CN113049478B - 基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置及工作方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置及工作方法，该装置包括微流体控制系统、光学系统、成像系统、微流控芯片、数据采集处理系统。微流体控制系统包括注射泵和样品池，用于对芯片中样本流和鞘液流的流速控制；光学系统包括激发光源单元和收集单元，激发光源用于将激发光引入到芯片通道的检测区域，收集单元用于前向散射光信号收集；成像系统包括CMOS相机和第二聚焦透镜；所述的微流控芯片置于方形卡槽中；所述的数据采集处理包括光电探测器和低噪声锁相放大器组成。本发明的优点是减少了系统的成本且保持小型化优势，同时具有光学和成像两种监测系统，样品和试剂的用量少，便携性强。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药和生物技术领域，特别是涉及一种蛋白质聚集体分析检测装置及工作方法。
背景技术
蛋白质聚集体的测量是评估蛋白药物分子质量属性的关键，这是因为蛋白药物聚集普遍存在于发酵、纯化、制剂以及储存等各个过程中。聚集体的形成可由多种机理引发，包括疏水基团之间的共价键相互作用以及二硫键的形成等。聚集体既可能以小的可溶性低聚物或片段存在，也可能发展成较大的亚可见或可见的颗粒(0.01～100μm)。
聚集体的出现会影响药物的生物活性，降低疗效，增加抗体的免疫原性，甚至会导致严重的免疫反应，引起一系列临床的不良反应。因此必须在整个生产过程中保证其均一性，彻底筛除产品的聚集体存在。
常用于表征聚集体大小的方法有尺寸排阻色谱法(SEC)和动态光散射法(DLS)。
当表征单体(约150kDa)与较高分子量聚集体(≥300kDa)时，SEC法具有较高分辨率和自动化能力，稳定性和重复性较好，可实现可靠的定量分析。但是当对单体和低分子量片段(约100kDa)进行分离表征时，往往因二者流体动力学半径比较接近而使分离表征难度加大。此外，SEC方法在常用条件下分析时间往往需要20min左右，因此极大的限制了其高通量的分析能力。
利用DLS法可表征粒径范围从1nm到1μm的聚集体，无法表征更大粒径的聚集体颗粒，且此种方法要求聚集体的尺寸尽量保持较低的多分散度，否则尺寸测定会有较大的偏差。
此外还有一些其它的表征技术可用于测量聚集体大小，如场流分级分离、分析超速离心、纳米颗粒跟踪分析技术、微流成像等。这些方法在表征聚集体大小时都受到一定的限制，无法对其在宽范围内进行尺寸表征，因此需要开发新的表征体系能够快速准确的对聚集体进行宽范围内的高通量测量。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置及工作方法。在微流控芯片上实现了对不同量程范围内聚集体颗粒的计数检测，操作简便，灵敏度高，样品消耗少并且具有高度的便携性，生产及维护费用极低。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案具体如下：
一种基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置，包括微流体控制系统、光学系统、成像系统、微流控芯片及数据采集处理系统；
所述微流体控制系统包括注射泵和样品池，用于对芯片中流体的流速控制；
所述光学系统包括激发光源单元和收集单元，所述激发光源单元包括激光光源和依次排列的反射镜、柱面镜，所述的收集单元包括依次排列的光阑、第一聚焦透镜、滤光片及狭缝；，激发光源单元用于将激发光引入到芯片通道的检测区域，收集单元用于前向散射光信号收集；
所述成像系统包括CMOS相机和第二聚焦透镜，用于监测芯片的动态；
所述微流控芯片位于方形卡槽中，作为样品检测载体；所述方形卡槽的两侧分别为柱面镜和光阑；所述微流控芯片中设有三个进样通道和一个检测通道，其中，位于中间的进样通道上设有样品进样口，两侧的进样通道上分别设有第一鞘液进样口及第二鞘液进样口，三个进样通道均于层流聚焦区处与所述检测通道相连通，所述检测通道中一部分为检测窗口，所述检测通道的末端为芯片出口；
所述数据采集处理系统包括光电探测器和低噪声锁相放大器，所述光电探测器位于狭缝的后方。
其中，两侧的进样通道与中间的进样通道之间的夹角相同，均为30°-60°。
其中，所述注射泵包括通过注射泵控制器进行控制的第一注射泵及第二注射泵，所述第一注射泵连接三通阀，控制微流控芯片的两侧的进样通道中的鞘液流进样；所述第二注射泵连接检测通道的末端，控制整体液流及样品流的速度。所述样品流即含有蛋白质聚集体的样品。其中，第一注射泵采用是推的进样方式，第二注射泵控制样品流是采用吸的进样方式。
其中，所述样品池的下方设有震动马达，防止颗粒沉降；样品池通过管路连接所述样品进样口。
其中，所述反射镜可90°旋转。
其中，所述柱面镜包括第一柱面镜和第二柱面镜；第一柱面镜和第二柱面镜均固定于滑轨上，可前后、左右调节距离、位置。通过移动滑轨调整焦距，可将1mm圆形光斑整形为10X75μm大小的椭圆光斑。
其中，所述成像系统位于反射镜的后方。当需要观测芯片中的检测通道时，可翻转反射镜镜架，移动柱面镜位置。
其中，所述第一注射泵及第二注射泵均为可编程控制注射泵；所述微流控芯片的材质为PDMS、玻璃或者PMMA；激光光源的波长为488nm。
或者，也可将上述方案中的光电探测器替换为光电倍增管或者雪崩光电二极管。
本发明所述的基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置的工作方法，包括以下步骤：
(1)确认微流控芯片通道及连接管路是否通畅，然后开启激光光源；
(2)通过观察确认激光是否与洗液液流相正交；
(3)将洗液换成标准聚苯乙烯PS颗粒，即样品，通过CMOS相机观察高速进样下PS颗粒顺利流出后，切换到低速进样；
(4)调整鞘液流和样品流之间流速，使样品流在外侧的鞘液流夹击下形成20μm大小左右的层流，颗粒逐一通过；
(5)调整激光光束的和柱面镜的位置使得激光光斑打样品流的正中心而发出明显的蓝色散射光；
(6)打开检测器电源，打开数据采集软件开始采集数据，根据散光信号对光路进行微调后，即可开始进行样本的实样数据采集，采样时间为60s；
(7)采集完成后关闭检测器电源，用丙酮或洗液冲洗5分钟以上；
(8)待通道冲洗干净后，依次关闭激光器，利用数据处理软件对数据进行处理和分析。
同现有技术相比，本发明的突出效果在于：
本发明的基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置能够实现对亚微米范围的蛋白质聚集体颗粒进行高灵敏度、精准定量检测。采用基于微流控芯片技术为核心技术的检测装置对比现有商用的流式细胞仪，其制造成本有更大的优势，整体设计更为小型化和便携性，维护也较为容易，同时具有光学和成像两种监测系统，样品和试剂的用量少，便携性强，具有较高的实用价值和商业价值。
下面结合附图说明和具体实施例对本发明所述的基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置及工作方法作进一步说明。
附图说明
图1为本发明基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置的整体结构示意图；
图2中，左图为芯片结构示意图，右图为装置工作时CMOS相机在左图中虚线圆圈处拍照的照片；
图3为本发明装置检测50μm粒径微球结果信号；
图4为本发明装置检测1μm粒径微球结果信号；
图5为本发明装置检测0.5μm粒径微球结果信号。
其中，1、激光光源；2、反射镜；3、第一柱面镜；4-第二柱面镜；5、方形卡槽；6、微流控芯片；7、光阑；8、第一聚焦透镜；9、滤光片；10、狭缝；11、光电探测器；12、第一注射泵；13、第二注射泵；14、CMOS相机；15、第二聚焦透镜；16、低噪声锁相放大器；17、注射泵控制器；18、震动马达；19、样品池；20、滑轨；21、样品进样口；22、第一鞘液进样口；23、第二鞘液进样口；24、芯片出口；25、层流聚焦区；26、检测窗口；27、28：鞘液流；29、样品流。
具体实施方式
下列实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等如无特殊说明，均可从商业途径购得。
实施例1
如图1-2所示，一种基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置，包括微流体控制系统、光学系统、成像系统、微流控芯片6及数据采集处理系统；微流体控制系统包括注射泵和样品池19；光学系统包括激发光源单元和收集单元，所述激发光源单元包括激光光源1和依次排列的反射镜2、柱面镜，所述的收集单元包括依次排列的光阑7、第一聚焦透镜8、滤光片9及狭缝10；激光光源1的波长为488nm。
柱面镜包括第一柱面镜3和第二柱面镜4；第一柱面镜3和第二柱面镜4均固定于滑轨20上，可前后、左右调节距离、位置。通过移动滑轨调整焦距，可将1mm圆形光斑整形为10X75μm大小的椭圆光斑。
成像系统包括CMOS相机14和第二聚焦透镜15；成像系统位于反射镜2的后方。反射镜2可90°旋转。
微流控芯片6位于方形卡槽5中，所述方形卡槽5的两侧分别为柱面镜和光阑7；所述微流控芯片6中设有三个进样通道和一个检测通道，其中，位于中间的进样通道上设有样品进样口21，两侧的进样通道上分别设有第一鞘液进样口22及第二鞘液进样口23，三个进样通道均于层流聚焦区25处与所述检测通道相连通，所述检测通道中一部分为检测窗口26，所述检测通道的末端为芯片出口24；两侧的进样通道与中间的进样通道之间的夹角相同，均为60°。在其他有益变形实施例中，该角度也可以为30°-60°。
数据采集处理系统包括光电探测器11和低噪声锁相放大器16，所述光电探测器11位于狭缝10的后方。
注射泵包括通过注射泵控制器17进行控制的第一注射泵12及第二注射泵13，所述第一注射泵12连接三通阀，控制微流控芯片6的两侧的进样通道中的鞘液流进样；所述第二注射泵13连接检测通道的末端，控制整体液流及样品流29的速度。结合图1，图中的鞘液流是从下往上流，第一注射泵12采取是推的进样方式；第二注射泵13控制样品流采用是吸的进样方式。
样品池19的下方设有震动马达18，样品池19通过管路连接所述样品进样口21。
第一注射泵12及第二注射泵13均为可编程控制注射泵；所述微流控芯片6的材质为PDMS、玻璃或者PMMA。
实施例2
一种基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置，具体为：将实施例1中的光电探测器替换为光电倍增管或者雪崩光电二极管。
实施例3
以实施例1的装置为例。样品为PS微球(大小：50μm、1μm、0.5μm)鞘液为PBS缓冲液或纯水。
基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置的工作方法为：加样→进样→样本流聚集→颗粒检测→后期数据处理。
详细过程包括以下步骤：
(1)实验前，确认微流控芯片通道及连接管路是否通畅，然后开启激光光源(488nm)；
(2)通过观察确认激光是否与洗液液流相正交；其中，洗液用于清洗管路及校准激光位点；
(3)将洗液换成标准聚苯乙烯PS颗粒，即样品，通过CMOS相机观察高速进样下PS颗粒顺利流出后，切换到低速进样；其中，标准PS颗粒可用来验证实验的可行性，说明建立的系统可实现不同大小范围内颗粒的检测。
(4)调整鞘液流和样品流之间流速，使样品流在外侧的鞘液流夹击下形成20μm大小左右的层流(形成外周层为鞘液流、内芯层为样品流的双层结构)，颗粒逐一通过；如图2所示。
(5)调整激光光束的和柱面镜的位置使得激光光斑打样品流的正中心而发出明显的蓝色散射光；
(6)打开检测器电源，打开数据采集软件开始采集数据，根据散光信号对光路进行微调后，即可开始进行样本的实样数据采集，采样时间为60s；
(7)采集完成后关闭检测器电源，用丙酮或洗液冲洗5分钟以上；
(8)待通道冲洗干净后，依次关闭激光器，利用数据处理软件对数据进行处理和分析，结果如图3-5所示。
通过上述实验结果可以看出，本发明方案可大大缩减样品检测时间以及宽范围内(0.5～50μm)颗粒检测，且降低了系统生产成本。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (6)
1.一种基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置，其特征在于：包括微流体控制系统、光学系统、成像系统、微流控芯片（6）及数据采集处理系统；
所述微流体控制系统包括注射泵和样品池（19）；
所述光学系统包括激发光源单元和收集单元，所述激发光源单元包括激光光源（1）和依次排列的反射镜（2）、柱面镜，所述的收集单元包括依次排列的光阑（7）、第一聚焦透镜（8）、滤光片（9）及狭缝（10）；
所述成像系统包括CMOS相机（14）和第二聚焦透镜（15）；所述成像系统位于反射镜（2）的后方；
所述微流控芯片（6）位于方形卡槽（5）中，所述方形卡槽（5）的两侧分别为柱面镜和光阑（7）；所述微流控芯片（6）中设有三个进样通道和一个检测通道，其中，位于中间的进样通道上设有样品进样口（21），两侧的进样通道上分别设有第一鞘液进样口（22）及第二鞘液进样口（23），三个进样通道均于层流聚焦区（25）处与所述检测通道相连通，所述检测通道中一部分为检测窗口（26），所述检测通道的末端为芯片出口（24）；两侧的进样通道与中间的进样通道之间的夹角相同，均为60°；
所述数据采集处理系统包括光电探测器（11）和低噪声锁相放大器（16），所述光电探测器（11）位于狭缝（10）的后方；
所述样品池（19）的下方设有震动马达（18），样品池（19）通过管路连接所述样品进样口（21）；
所述注射泵包括通过注射泵控制器（17）进行控制的第一注射泵（12）及第二注射泵（13），所述第一注射泵（12）及第二注射泵（13）均为可编程控制注射泵，第一注射泵（12）采用推的进样方式；第二注射泵（13）控制样品流采用吸的进样方式；所述微流控芯片（6）的材质为PDMS、玻璃或者PMMA；激光光源（1）的波长为488 nm；
所述蛋白质聚集体分析检测装置检测样品颗粒的粒径范围为0.5~50 μm。
2.根据权利要求1所述的基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置，其特征在于：所述第一注射泵（12）连接三通阀，控制微流控芯片（6）的两侧的进样通道中的鞘液流进样；所述第二注射泵（13）连接检测通道的末端，控制整体液流及样品流（29）的速度，所述样品流即含有蛋白质聚集体的样品。
3.根据权利要求2所述的基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置，其特征在于：所述反射镜（2）可90°旋转。
4.根据权利要求3所述的基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置，其特征在于：所述柱面镜包括第一柱面镜（3）和第二柱面镜（4）；第一柱面镜（3）和第二柱面镜（4）均固定于滑轨（20）上，可前后、左右调节距离、位置。
5.一种基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置，其特征在于：将权利要求1-4中的光电探测器替换为光电倍增管或者雪崩光电二极管。
6.权利要求1-5任一所述的基于微流控芯片的蛋白质聚集体分析检测装置的工作方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）确认微流控芯片通道及连接管路是否通畅，然后开启激光光源；
（2）通过观察确认激光是否与洗液液流相正交；
（3）将洗液换成标准聚苯乙烯PS颗粒，即样品，通过CMOS相机观察高速进样下PS颗粒顺利流出后，切换到低速进样；
（4）调整鞘液流和样品流之间流速，使样品流在外侧的鞘液流夹击下形成20μm大小左右的层流，即形成外周层为鞘液流、内芯层为样品流的双层结构，颗粒逐一通过；
（5）调整激光光束的和柱面镜的位置使得激光光斑打样品流的正中心而发出明显的蓝色散射光；
（6）打开检测器电源，打开数据采集软件开始采集数据，根据散光信号对光路进行微调后，即可开始进行样本的实样数据采集，采样时间为60s；
（7）采集完成后关闭检测器电源，用丙酮或洗液冲洗5分钟以上；
（8）待通道冲洗干净后，依次关闭激光器，利用数据处理软件对数据进行处理和分析。
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| 基于牺牲层工艺的微流控亚微米粒子计数器研究;刘建涛等;《分析试验室》;20191130;1278-1281 * |
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