CN113039123B - 填充针系统 - Google Patents

Abstract

一种填充针系统(414)，用于在无菌腔室(420)中无菌地配药一药物流体，包括填充针管，经由挠性管(405)与药物流体源(401)连通并延伸通过填充针毂；填充针配药针尖，设置在填充针管的配药端；填充针护套(503’)，成形和布置以可卸地配合并无菌密封至填充针毂，以形成围绕配药针尖的无菌密封体积；以及流体压力脉冲生成系统(513)，配置以压缩挠性管，以在药物流体停止配药后，去除残留在配药针尖上的药物流体的液滴(708)。一种配药药物流体的方法，包括操作流体压力脉冲生成系统以去除液滴。所述系统可以包括控制器，用于自动控制配药和去除液滴。

Description

填充针系统

技术领域

本发明关于例如IPC A61类的医疗领域，更具体来说，关于对药物材料和药物容器进行灭菌和无菌处理的装置和相关方法，其包含将药物向医学或兽医学的患者给药的形式。在一方面中，本发明关于这种装置的编程和自动操作，所述装置配置且布置以用预定量的液体或其他材料填充药物容器。

背景技术

受控环境罩在本领域中是已知的。举例而言，这种罩用于容纳危险材料。在其他示例中，受控环境罩用于提供限制杂质数量的受控环境。

本领域中，受控环境罩通常配有端口，用于使材料进出该罩，并且端口装有手套，用于手动操作罩内的设备、零件或材料。这种手套有被刺穿的危险性。

在本领域中已知的一些示例中，受控环境罩亦用于限制与微生物的接触。这种受控环境罩可以用于细胞培养的无菌处理以及用于制造药品、医疗装置、食品或食品成分。在这些情况下，需要对受控环境罩去污。可以使用蒸汽进行热消毒或者使用化学试剂进行化学消毒。本领域已知的合适化学试剂包含过氧化氢、臭氧、β-丙内酯、氮丙啶、甲醛、二氧化氯、环氧乙烷、环氧丙烷和过氧乙酸。在大多数情况下，去污和灭菌操作前必须进行清洁处理。这种清洁处理具有借由简单机械和化学作用去除主要污染的功能。

在先前技术的一些示例中，受控环境还包含自动化设备。这种自动化设备包含用于填充药瓶的机器。位于受控环境中的自动化设备通常具有相当的大小和复杂度，其没有人力介入就无法完全自动操作。这种人力介入通常需要使用有被刺穿的危险性的手套。

受控环境罩内的流体通道可以由挠性管材制成，因此可以具有明显的透气性。众所周知，空气中自然存在的气体，诸如氧气和二氧化碳，以及化学去污剂会扩散到这些管材中。这些药剂在挠性管中累积和随后的释放会是操作过程中的主要污染问题。这特别影响对烷基化剂、氧化剂、自由基或二氧化碳敏感的产物或溶液。涉及戴手套的人力介入的典型例是去污完成后对流体通道或多个流体通道的安装。

鉴于上述情况，仍然需要一种受控环境，所述受控环境不需要使用手套的人力介入，并且其中的药物流体可以准确且无菌地配药到容器中。在当今药品、设计药物和定制基因治疗制剂非常昂贵的时代，将药物流体以非常精确的分量无菌配药到药物容器中会非常重要。因为这些药物非常昂贵并且经常少量提供会使其变得更重要。在药量少的时候，配药循环结束时残留在填充针中的药物流体量可能占总配药量的大部分，同样的，吊在填充针针尖的残留未释放流体滴也会如此。

发明内容

本发明的一方面提供一种用于在受控环境罩内安装流体通道的方法，其包括：保护流体信道不受流体信道外部的环境的影响；将流体通道安装在受控环境罩中；将受控环境罩去污；以及机械地解除受控环境罩中流体通道的保护。可以借由机械臂操纵系统进行机械地解除保护。在流体通道安装进受控环境罩后，将自动对受控环境罩去污。在受控环境罩去污后自动解除保护。

本发明的一方面提供一种用于在受控环境罩内沿流体通道将流体传输到受控环境罩内的目的地的方法，其包括：保护流体信道不受流体信道外部的环境的影响的步骤；将流体通道安装在受控环境罩中的步骤；将受控环境罩去污的步骤；机械地解除受控环境罩中的流体通道的保护；以及沿着流体通道将流体传输到目的地。可以借由机械臂操纵系统进行机械地解除保护。流体通道可以包括预灭菌的管子。所述方法可以进一步包括过滤流体通道中的流体，并且过滤可以是无菌过滤。目的地可以是细胞培养物、组织培养物、酶溶液、固定化酶的悬浮液、活性成分的混合物以及赋形剂的至少其中之一处。流体可以是无菌流体。受控环境罩可以是隔离器。目的地可以是药物产品的微孔板或微孔容器。

本发明的一方面提供一种用于从受控环境罩中解除流体通道安装的方法，其包括：机械地保护受控环境罩内的流体通道；使受控环境罩去污；开启受控环境罩；以及从受控环境罩中移除流体通道。可以借由机械臂操纵系统进行机械地保护。在保护流体通道之后，可以自动执行对受控环境罩的去污。对受控环境罩去污后，可以自动开启受控环境罩。

本发明的一方面提供一种用于将具有流体通道的受控环境罩去污的方法，其包括：借由机械动作机械地保护受控环境罩内的流体通道；对受控环境罩灭菌；以及开启和关闭受控环境罩。在对受控环境罩去污之前或之后，可以开启和关闭受控环境罩。可以借由机械臂操纵系统进行机械地保护。在机械地保护流体通道之后，可以自动执行对受控环境罩的去污。

本发明的一方面提供一种用于保护和解除保护受控环境罩内流体信道的装置，其包括：流体信道以及远程操作操纵系统，流体信道的终端为具有可卸除护套的填充针，远程操作操纵系统用于保护和/或解除保护流体通道。远程操纵系统可以包含机械臂操纵系统。所述装置可以进一步包括防拆存迹装置，其定位以揭示护套和填充针之间的密封被破坏。所述装置可以进一步包括卸除站，其包含可操作以与护套的一部分互相作用的表面。远程操纵系统可以包含机器人末端工具，其包含至少一个成形以固定填充针的表面。流体信道可以是预灭菌的单元。

本发明的一个方面提供一种用于在受控环境罩内安装流体信道的装置，其包括：用于输送流体的装置以及远程操作装置，远程操作装置用于保护和/或解除保护用于输送流体的装置。

发明人设想了设计紧凑且设计精良的自动化设备，其可以在封闭的受控环境中操作，而无需使用任何手套，从而消除手套破漏的风险。本发明提供一种在不使用手套的情况下将流体通道安装在受控环境罩内的方法。此方法要求在去污过程中保护流体通道，而在使用流体通道之前解除保护。此外，使用后流体通道可以自动关闭。

封闭的流体通道于之后可以重新开启并重新使用。这对于在需要破坏封闭的受控环境的完整性的意外事件发生后继续使用流体通道会是有用的。另外，在已使用流体通道传输危险物质的情况下，关闭流体通道会是特别有用。关闭流体通道后，可以清洁和去污封闭的环境；之后可以将流体通道移除。

本发明的第一方面提供一种流体处理组件，其用于在无菌环境中自动执行流体处理过程，所述组件包括第一护套部分，其包含设置在第一护套部分内用于所述过程的工具部分、第一锁固机构部分和第一密封部分；第二护套部分，其包含第二锁固机构部分和第二密封部，第二锁固机构部分配置以与第一锁固机构部分的正向掣动配合，第二密封部分设置以当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分相互配合时，与第一密封部分无菌密封，其中，第一护套部分和第二护套部分界定密封腔室，当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分相互配合时，密封腔室无菌封装工具部分。所述组件可以是填充组件，并且工具部分包括填充针的近端配药部分，填充针包括流体导管，其延伸通过第一护套部分到远程流体供应端，因此，当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分相互配合时，填充针的近端配药部分位于腔室内部，而流体导管的远程流体供应端位于腔室外部。流体导管可以包含与填充针的近端配药部分流体连通的挠性管。所述组件可以是拭子组件，其具有包含拭子的工具部分，当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分相互配合时，工具部分设置在腔室内部。

所述组件可以进一步包括受控环境罩和铰接机械臂，受控环境罩配置以无菌隔离所述过程并固定流体处理组件，铰接机械臂设置在罩内以操作流体处理组件。第一护套部分和第二护套部分可以分别包括第一接合部分和第二接合部分。所述组件可以进一步包括用于机械臂的机械臂末端件以及固定台，所述末端件配置以借由与第一接合部分正向掣动接合以承载第一护套部分，固定台包括第一固定夹具以固定第二护套部分，所述夹具配置以与第二接合部份接合。固定台可以包括角度指部，其设置以与第二护套部分的第二接合部分接合，以从第二护套部分释放第一护套部分。固定台可以包括第二固定夹具，其配置以悬挂相互接合的第一护套部分和第二护套部分。

第一护套部分和第二护套部分可以是分开注塑成型部件，以及其中，锁固机构部分包含至少一个一体成型的弹簧构件。所述组件可以进一步包含防拆指示器，其机械地连接到其中一个锁固机构部分上，并且包含构造成响应于第一密封表面和第二密封表面的机械分离而不可逆地撕裂的一部分。

第一锁固机构部分和第二锁固机构部分可以配置成当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分沿着锁固轴线朝向彼此移动时会相互配合。第一护套部分可以进一步包含第一负载表面，其定位在至少大体上垂直于锁固轴线，而第二护套部分可以进一步包含第二负载表面，其定位在至少大体上垂直于锁固轴线并面向第一负载表面。

另一方面提供一种用于在受控环境罩中自动执行流体处理过程的方法，所述方法包括：提供在第一密封护套内部的第一工具，第一护套由第一护套上的掣动式密封机构密封，以使第一护套围绕第一工具保持无菌密封；将第一护套放置在受控环境罩中；在放置步骤之后，对第一护套周围的受控环境罩去污；致动密封机构以开启第一护套；以及在受控环境罩中以工具进行流体处理过程中的至少一个步骤。提供的步骤可以包括提供填充针，以及其中执行步骤包括执行填充操作。去污步骤可以在执行填充操作步骤之前进行，进一步包含再次致动密封机构以密封第一护套的步骤。

所述方法可以进一步包括在执行填充操作并再次致动密封机构的步骤之后对受控环境腔室去污的附加步骤。所述方法可以进一步包括：在第二密封护套内提供拭子；在第二护套上提供第二掣动式密封机构，以使第二护套围绕拭子保持密封；将第二护套放置在受控环境罩中，其中，去污步骤对第二护套外部去污，以及在填充操作步骤后，擦拭填充针。

所述方法可以进一步包括：从受控环境罩中移除第一工具和第一护套的步骤；丢弃第一工具和第一护套的步骤；在第二密封护套内部提供第二工具的步骤；在第二护套上提供第二掣动式密封机构，以使第二护套围绕第二工具保持密封的步骤；将第二护套放置在受控环境罩中的步骤；对第二护套周围的受控环境罩去污的步骤；以及在无菌环境中以工具进行另一轮流体处理过程中的至少一个步骤。

致动第一密封机构和执行填充操作的步骤可以至少部分地由设置在受控环境罩内的机械臂执行。所述方法可以进一步包括提供无菌密封到填充针的预灭菌管的步骤。进行填充操作的步骤可以包括将流体输送至细胞培养物、组织培养物、酶溶液、固定化酶的悬浮液、活性成分的混合物以及赋形剂的至少其中之一处。进行填充操作的步骤可以包括将流体输送到微孔板和药物容器的至少其中之一。

另一方面提供一种用于在受控环境罩中自动执行流体处理过程的方法，包括：提供多个抛弃式工具，每个抛弃式工具无菌密封在多个抛弃式护套的其中之一的内部，将含有多个工具中的第一个的多个密封护套中的第一个放置在受控环境罩中；在放置第一护套步骤之后，对第一护套周围的受控环境罩去污；开启第一护套；在受控环境罩中以第一工具进行流体处理过程中的至少一个步骤；从受控环境罩中移除第一护套和第一工具；丢弃第一工具和第一护套；将含有多个工具中的第二个的多个密封护套中的第二个放置在受控环境罩中；在放置第二护套步骤之后，对第二护套周围的受控环境罩去污；开启第二护套；在受控环境中以第二工具进行另一轮流体处理过程中的至少一个步骤；以及对多个抛弃式工具中的连续下一个和多个抛弃式护套中对应的一个进行重复放置、去污、开启、移除和丢弃的步骤。提供步骤可以提供多个抛弃式工具，每个抛弃式工具皆包含完整的防拆指示器。放置第一护套、第二护套和其他护套的步骤可以皆包含放置用于所放置护套的完整的防拆指示器，以及开启第一护套、第二护套和其他护套的步骤可以皆包含对打开的护套破坏防拆指示器。

另一方面提供一种用于在无菌环境中自动执行流体处理过程的流体处理组件，包括：第一护套部分，其包含设置在第一护套部分内用于所述过程的工具部分、第一锁固机构部分、第一密封部分、以及第一承载表面，位于至少大体垂直于锁固轴线；第二护套部分，其包含：第二锁固机构部分，配置以当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分沿着锁固轴线朝向彼此移动时与第一锁固机构部分配合、第二密封部分，设置以当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分互相配合时与第一密封部分无菌地密封、以及第二负载表面，位于至少大体垂直于锁固轴线并面向第一负载表面，其中，第一护套部分和第二护套部分界定密封腔室，当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分相互配合时，密封腔室无菌封装工具部分。

另一方面提供一种用于在无菌环境中自动执行流体处理过程的流体处理组件，包括：第一护套部分，其包含设置在第一护套部分内用于所述过程的拭子和第一密封部分；以及第二护套部分，包含第二密封部分，设置以与第一密封部分无菌密封，其中，第一护套部分和第二护套部分界定密封腔室，当第一密封部分和第二密封部分相互配合时，密封腔室无菌封装拭子。

另一方面提供一种用于在受控环境罩中自动执行流体处理过程的方法，包括：在第一无菌密封护套内部提供拭子；，将第一护套放置在受控环境罩中；在放置步骤之后，对第一护套周围的受控环境罩去污；开启第一护套；以及用拭子在受控环境罩中擦拭流体处理过程中使用的工具。

另一方面提供一种用药物流体无菌填充药物容器的方法，所述方法包括：在能够维持无菌状态的腔室中，提供填充针，所述填充针包括具有配药针尖的填充针管；在腔室中建立无菌状态；在腔室中提供至少一个无菌药物容器，所述容器包括容器开口；移动填充针和至少一个容器中的至少一个，以将填充针设置在容器开口上方；将药物流体通过所述配药针尖和容器开口配药到所述至少一个容器；停止配药，以将终端药物流体部分保留在填充针内；以及在停止配药后自动将终端药物流体部分从填充针移除到所述容器中。所述方法可以进一步包括提供控制器。控制器可以自动启动和停止移除。

自动移除终端药物流体部分可以包括将无菌气体注入填充针管中。提供填充针可以包括在靠近配药针尖的填充针管中提供具有进气孔的填充针；以及将无菌气体注入到填充针管中可以包括经由孔注入无菌气体。将无菌气体注入到填充针管中可以包括注入无菌氮气、无菌空气和无菌氦气中的至少一种。将无菌气体注入到填充针管中可以包括过滤气体使其无菌。所述方法可以包括维持气体流动，直到没有更多的药物流体从填充针中移除为止。在另一个实施例中，自动移除终端药物流体部分可以包括使配药针尖内的气囊膨胀。

提供填充针可以包括提供设置在配药针尖内的挠性终端管和设置以压缩挠性终端管的压缩致动器；以及自动移除终端药物流体部分可以包括自动操作压缩致动器以压缩挠性终端管。操作致动器可以包括压电地致动致动器或机电地致动致动器。

提供填充针可以包括提供具有振动致动器的填充针管，振动促动器设置在填充针管上用于摇动配药针尖，以及自动移除终端药物流体部分可以包括自动操作振动致动器以摇动配药针尖。提供填充针可以包括提供具有围绕填充针管的气体通道的填充针，气体通道具有相对并且靠近配药针尖的环形开口；以及其中自动移除终端药物流体部分可以包括在终端药物流体部分环形地吹无菌气体。提供填充针可以包括提供具有气体通道的填充针，气体通道具有相对并且靠近配药针尖的环形开口；以及其中自动移除终端药物流体部分可以包括通过环形开口在终端药物流体部分吹无菌气体。

提供填充针可以包括提供具有第一末端执行器的第一机械臂；以及移动填充针可以包括使填充针与第一末端执行器接合并操作机械臂。提供第一机械臂可以包括提供第一铰接机械臂。提供至少一个容器可以包括提供容器巢套，其承载至少一个容器。提供容器巢套可以进一步包括提供具有第二末端执行器的第二机械臂；以及移动至少一个容器可以包括使容器巢套与第二末端执行器接合并操作第二机械臂。提供第二机械臂可以包括提供第二铰接机械臂。在另一实施例中，提供容器巢套可以包括提供固定在旋转台的定位结构中的容器巢套，以及移动至少一个容器可以包括使旋转台旋转。

提供填充针可以包括提供用填充针护套封闭的填充针；使腔室灭菌以在腔室内建立无菌状态；以及使填充针从填充针护套分离并移除。所述方法可以进一步包括从填充针移除终端药物流体部分后，使填充针与填充针护套接合。

另一方面提出一种填充针系统，用于在能够维持无菌状态的腔室中无菌配药一药物流体，所述系统包括：填充针毂；填充针管，与药物流体源流体连通并延伸通过填充针毂；填充针配药针尖，设置在填充针管的配药端；填充针护套，成形和布置以可拆卸地配合并无菌密封至填充针毂，以形成围绕配药针尖的无菌密封体积；以及终端流体喷射器，其设置并配置用于从配药针尖移除终端药物流体部分。

终端流体喷射器可包括气体通道，其经由孔与配药针尖流体连通，所述孔位于填充针管中并且流体上紧接在配药针尖中的上游。所述系统可以进一步包括气体源，用于将无菌气体供应到气体通道。所述系统可以进一步包括气体过滤器，其设置以过滤来自气体源的气体，以便向气体通道供应无菌气体。

在另一个实施例中，终端流体喷射器可以包括气囊，其设置和布置以当在气压的作用下膨胀时，从配药针尖移除终端药物流体部分。在另一个实施例中，终端流体喷射器可以包括挠性终端管以及机电致动器或压电致动器，其设置和布置以压缩挠性终端管。

在其他实施例中，终端流体喷射器可以包括围绕填充针管的气体信道，气体信道具有相对于并靠近配药针尖的环形开口，其设置以经由气体通道将气体引导向配药针尖。在其他实施例中，终端流体喷射器可以包括振动致动器，其设置在填充针管上并布置以摇动配药针尖。

所述系统可以进一步包括控制器，其配置以控制经由配药针尖将药物流体配药。控制器可以配置以在药物流体停止配药后自动操作终端流体喷射器以移除终端药物流体部分。

另一方面提供一种用药物流体无菌填充药物容器的方法，所述方法包括：在能够保持无菌状态的腔室中提供填充针系统，填充针系统包括填充针，填充针包括填充针管，填充针管与配药针尖流体连通；在腔室中建立无菌状态；在腔室中提供至少一个包含容器开口的无菌药物容器；移动填充针和至少一个容器的至少其中之一，以将填充针设置在容器开口上方；将药物流体经由挠性管通过配药针尖和容器开口配药到至少一个容器；停止配药，以将终端药物流体部分保留在配药针尖；以及在填充针管中的流体内生成压力脉冲，以将液滴从配药针尖移入容器中。

提供填充针系统可以包括提供流体压力脉冲生成系统和与填充针管和配药针尖流体连通的挠性管，并且压力脉冲生成系统可以设置并配置以压缩挠性管。在流体中生成压力脉冲可以包括操作流体压力脉冲生成系统以压缩挠性管。压缩挠性管可以包括环形压缩挠性管。

所述方法可以进一步包括提供控制器，控制器可操作地耦接至流体压力脉冲生成系统，用于控制填充针管中的流体内的压力脉冲的生成。填充针管中流体的配药和压力脉冲的生成可以由控制器自动控制。

所述方法可以进一步包括移动填充针和至少一个容器中的至少其中之一，以将填充针设置在容器开口上方。所述方法可以进一步包括提供填充针可以包括在腔室中提供具有第一末端执行器的第一机械臂，以及移动填充针可以包括使填充针与第一末端执行器接合并操作机械臂。提供第一机械臂可以包括提供第一铰接机械臂。提供至少一个容器可以包括在一容器巢套中提供至少一个容器。所述方法可以进一步包括提供具有一第二末端执行器的一第二机械臂，其中移动至少一个容器包括使容器巢套与第二末端执行器接合并操作第二机械臂。提供第二机械臂可以包括提供第二铰接机械臂。

提供至少一个容器可以包括提供固定在一旋转台的一定位结构中的一容器巢套中的至少一个容器，并且移动至少一个容器可以包括旋转旋转台。

提供填充针可以包括提供用填充针护套封闭的填充针；使腔室灭菌以在腔室内建立无菌状态；以及使填充针从填充针护套分离并移除。所述方法可以进一步包括在将液滴从配药针尖去除之后，使填充针与填充针护套接合。

在另一方面，用于在无菌腔室中无菌配药药物流体的填充针系统包括：填充针管，其经由挠性管与药物流体源流体连通并延伸通过填充针毂；填充针配药针尖，其设置在填充针管的配药端；填充针护套，填充针护套成形和布置以可拆卸地配合并无菌密封至填充针毂，以形成围绕配药针尖的无菌密封体积；以及流体压力脉冲生成系统，其设置且配置以压缩挠性管，以在流体停止配药后去除残留在配药针尖上的药物流体液滴。

所述系统可以包括控制器，其配置以控制经由配药针尖将药物流体配药。控制器可以配置以在药物流体停止配药后操作流体压力脉冲生成系统以自动压缩挠性管。控制器可以配置以在药物流体停止配药后在填充针管中产生一个预定的流体幅度和持续时间的压力脉冲，以选择仅去除残留在配药针尖上的药物流体的一个液滴。

流体压力脉冲生成系统可以设置并配置以压缩挠性管。流体压力脉冲生成系统可以是压电致动、气动致动、机电致动或磁致动。

借由下文对本发明的优选实施例的详细描述，本发明的其他特征、组件、步骤、特征和优点将变得更加明显。

附图说明

附图中，不一定按比例绘制，并且相同的标记可以在不同的图式中描述相同的组件。具有不同后缀字母的相同数字可以代表相同组件的不同示例。图式通过示例而非限制的方式大体上显示本说明书所讨论的各种实施例。

图1显示用于保护和解除保护受控环境罩中的流体信道的装置。

图2显示用于保护和解除保护受控环境罩中的流体信道的装置的末端件的细节。

图3显示用于保护和解除保护受控环境罩中的流体信道的装置的机械臂形成部分的细节。

图4是典型先前技术的方法的流程图。

图5显示本发明的一方面的方法的流程图。

图6显示本发明的另一方面的方法的流程图。

图7显示本发明的另一方面的方法的流程图。

图8显示本发明的另一方面的方法的流程图。

图9A和图9B分别显示填充针和填充针护套的组合的等角视图和剖面图，而图9C显示具有防拆指示器的填充针和填充针护套的组合。

图10显示与图12的护套卸除站和图11的机械臂末端件一起使用的拭子、拭子护套和拭子护套盖。

图11显示根据本发明的一个实施例的机械臂末端件，其与图12的护套卸除站以及图9A和图9B的填充针和填充针护套一起使用。

图12显示根据本发明的一个实施例的护套卸除站。

图13显示图2的护套卸除站，具有使用前悬挂在护套卸除站上的拭子包装件和填充针包装件。

图14A显示图9A和图9B的填充针包装件，其被图11的机械臂末端件握持。

图14B显示图9A和图9B的填充针包装件，以及被图11的机械臂末端件握持的图10的拭子包装件。

图15显示(a)用于在受控环境罩内沿流体通道将流体传送到受控环境罩内的目的的方法以及(b)用于在受控环境罩内安装流体通道的方法的流程图。

图16显示用于从受控环境罩中卸载包括填充针的流体通道的方法的流程图。

图17显示可吹扫的填充针，其布置以安装在图9A、图9B和图9C中所示的填充针护套中。

图18显示可吹扫的填充针的另一实施，其布置以安装在图9A、图9B和图9C中所示的填充针护套中。

图19显示可吹扫的填充针的另一实施，其布置以安装在图9A、图9B和图9C中所示的填充针护套中。

图20显示采用压缩致动器的可吹扫的填充针的实施，压缩致动器用于将流体从针的配药针尖上去除。

图21显示采用环状引导气体的可吹扫的填充针的实施，环状引导气体将流体滴从针的配药针尖上吹除。

图22显示采用振动致动器的可吹扫的填充针的实施，振动致动器用于将附着的流体滴从针的配药针尖上摇动。

图23是在能够维持无菌状态的腔室中用药物流体无菌填充药物容器的方法的流程图。

图24显示填充针系统的实施，其使用流体冲击引导系统以将流体滴从填充针的配药针尖上去除。

图25显示流体脉冲生成系统的实施。

图26是在能够维持无菌状态的腔室中用药物流体无菌填充药物容器的另一方法的流程图。

具体实施方式

图1显示用于保护和解除保护受控环境罩420中的流体信道404的装置的实施例。本发明所用的术语“流体”表示具有诸如常温常压下具有流动性质或具有明显的流动性的流体特性的任何液体、气体、液气混合物以及固体在液体中的混合物，包含但不限于，固体在液体中的分散体、乳液、浆料、微乳液、胶体悬浮液、悬浮液、脂质体的悬浮液以及微胶粒的悬浮液等等。本发明所用术语“流体通道”表示用于输送流体的任何单信道管或多信道管或其他通路或结构，其具有刚性或可挠性。

流体通道404在容器401处开始。本发明所用的术语“容器”表示适合容纳流体的任何容器，其包含但不限于，任何药瓶、注射器、安瓿、卡普耳、瓶子、长颈瓶、烧杯、袋子、多孔板中的孔、盆子或管子。容器401装有空气过滤器402。容器401可以配有可选的传感器(未显示)以测量流体的体积、重量或其他参数。在一些实施例中，可以是互相并联或串联的多个容器。可以沿着流体通道404设置可选的测量装置(未显示)，其用于测量包含但不限于，压力、流量、温度、密度和导电率中的任一个以上。流体信道404可以装有过滤组件403。过滤组件403可以选择为适合对流体无菌过滤。

在图1中，流体通道404包括挠性管405，并且经由密封开口(未显示)进入受控环境罩420。举例而言，可以通过使用合适的无菌密封凸缘(未显示)以实现密封，例如但不限于，可以通过无菌三夹钳将其密封。如图1所示，容器401和空气过滤器402可以位于受控环境罩420外部。在本发明的其他实施例中，容器401和空气过滤器402可以位于受控环境罩420内部。流体冲击引导子系统406可以存在或不存在于流体通道404内，下文将参见图24详细描述。

受控环境罩420配有入口过滤器430、入口阀431、吹送机432、出口过滤器433和出口阀434。选择吹送机432、入口过滤器430和出口过滤器433的特性以在受控环境罩420内部产生受控环境。如本领域技术人员所理解的，各种其他过滤器和吹送机的布置能够在受控环境罩420内部建立受控环境。例如但不限于，可以通过乱流、水平单向气流和垂直单向气流中的任一种以上得到合适的受控环境。

来自容器401的流体可以借由一种以上不同的机构通过流体通道404传输，其包含但不限于如图1所示的蠕动泵410，容器401与受控环境罩420之间的压力差、容器401与流体通道404的末端的静态高度差、齿轮泵、凸轮泵、隔膜泵、活塞泵或注射泵。在图1中，泵410显示为设置在受控环境罩420内部。在其他实施例中，泵410可以设置在受控环境罩420外部。

流体通道404的挠性管405可以终止于末端件414。合适的末端件可以是，例如但不限于，填充针、移液配药系统、注射配药系统、阀门配药系统、快速连接器、无菌连接器、配药尖端和用于刺穿弹性体的针。图1中，末端件414选择以包含填充针。

末端件414可以在受控环境罩420内部机械式的操纵，例如，以机械臂操纵系统415操纵。一种合适的机械臂操纵系统415可以是铰接的机械臂。用于机械操纵末端件414的合适机械臂操纵系统，包含但不限于，6轴机械臂、选择顺应性关节机械臂(SCARA)系统、r-theta机器人、或线性制动器和旋转制动器的组合。

流体沿着流体通道404传输到目的地，其可以是诸如位于图1中的基座412具有药瓶411的托盘的容器。目的地可以是药物产品的微孔板。

流体通道404可用于各种目的，其包含但不限于，装满空容器、清洗和冲洗容器、用冷冻干燥粉末向容器添加流体、向装有赋形剂和/或有效成分的容器中添加液体、向细胞或组织或微生物中添加培养基、接种细胞或微生物、将底物添加到酶溶液或固定化酶的悬浮液中、加入诸如氩气或氮气的气体以在容器中形成惰性的顶部空间、向细胞添加诸如氮气或空气或二氧化碳气体以及通过抽吸将液体从容器中移除。本发明所用的术语「赋形剂」表示用作药物的稀释剂或载体的惰性物质。

在一些应用中，流体的无菌传输可能需要流体通道404。在这种情况下，在安装到受控环境罩420中之前，可以先对流体通道404灭菌。流体通道404的无菌部分可以从容器401或过滤器403开始。无菌流体通道404的安装需要末端件414的密封。

图4是显示在先前技术的在先前受控环境罩中安装流体通道的流程图。先前技术方法需要在流体通道用于其使用目的[130]之前依序进行以下步骤：将先前技术的受控环境罩去污[100]；将流体通道输送[110]到先前技术的受控环境罩中；以及在先前技术的受控环境罩中以手安装[120]流体通道。

本发明的一方面提供一种用于在受控环境罩420中安装流体通道404的方法。参见图1的装置和图5的流程图，所述方法包括保护[301]流体通道404不受流体通道404外部环境影响、将流体通道404引入[302]受控环境罩420中、将受控环境罩420去污[303]、以及机械地解除[304]流体通道404保护。然后，流体通道404在未保护状态下可以用于将流体输送[305]到目的地411，其中流体可以是无菌或无菌流体。这种流体的输送[305]可以包括使用过滤器组件403过滤流体信道404中的流体，并且所述过滤可以是无菌过滤。在本说明书中，术语“灭菌”和“无菌”可以互换使用。本发明所用的术语“去污”是指将污染物(包含但不限于病毒、细菌、孢子、病原性蛋白颗粒、霉菌、酵母、蛋白质、热原和内毒素)去除或杀菌到可接受水平的程序。本发明所用的“去污”包含灭菌(亦即，破坏所有包括细菌孢子的微生物，使生物存活的机率通常小于1：10⁶)以及消毒(亦即，破坏和消除特定类型的微生物)。

在图2中，显示用于机械解除[304]流体通道404保护的适合的布置，其包括填充针式的流体通道404的末端件414以及填充针护套503。填充针414包括填充针管501和填充针毂502。填充针管501与图1的流体通道404流体连通并无菌连接到流体通道404。当流体通道404在受控环境罩420内时，填充针护套503可以储存在图1所示的受控环境罩420的护套卸除站413中。

填充针毂502和填充针管501可以胶合或焊接在一起。在替代实施例中，填充针毂502和填充针管501可以由固体材料制成一体。填充针护套503可以使用具有不同热膨胀系数的材料制造，以使其在热膨胀之后在填充针毂502滑进滑出。另外，填充针护套503可以设计成使用多孔PTFE或蒸汽可渗透的弹性体材料，以与填充针毂502滑动配合。

保护[301]流体通道404包括将填充针护套503密封地放置在填充针414上，以使填充针护套503与填充针毂502密封。填充针护套503和填充针毂502可以配备一个以上防拆存迹特征504，其提供填充针毂502和填充针护套503之间的密封被破坏的证据。可能的防拆存迹特征504包含但不限于热收缩带、胶带密、易碎环、可撕式连接器和卡扣连接可撕式连接器。解除[304]流体通道404保护包括从填充针414上取下填充针护套503，从而将填充针414曝露在受控环境罩420内的环境。当填充针414在受控环境罩420中使用时，填充针护套503储存在护套卸除站413中。

当填充针414在受控环境罩420内时，机械解除[304]填充针414保护可以包括使用图1所示的机械臂操纵系统415。图3显示图1的机械臂操纵系统415的一部分，其中，前臂601连接到腕部602，而腕部602连接到工具凸缘603。图3中显示叉形的末端工具604，其具有部分开口的孔，此孔的直径使末端工具604可以围绕填充针毂502的狭窄管状部分滑动并且末端工具604可以向上移动以建立与填充针毂502配合的精确定位。为了解除[304]填充针414保护，末端工具604移动填充针414和填充针护套503，并将填充针414和填充针护套503放置在护套卸除站413中。

在装置和方法的一个实施例中，护套卸除站413加热填充针护套503，从而使填充针护套503膨胀并释放填充针毂502的握持或密封。本领域技术人员将理解，可以借由各种不同的程序和方法将填充针护套503从填充针414上取下。末端工具604借由机械臂操纵系统415的动作，将填充针414从填充针护套503中移出。填充针护套503可保留在护套卸除站413中，同时机械臂操纵系统415将填充针414移动到目的地。在装置和方法的一个实施例中，所示的目的地是在图1中的基座412上具有药瓶411的托盘。

末端工具604和填充针毂502可以具有各种不同的其他形状，从而允许使用各种其他的闭合系统，例如但不限于，塞子、具有滑动配合的O形环以最小的封闭表面积而密封的盖、具有可撕密封膜的盖或旋盖。如本领域技术人员所理解的，有些封闭系统比其他封闭系统更适合用于特定的灭菌方法。

可以用较小渗透性的材料制造挠性管405，但这并不总是一种选择。也可以通过在管道上增加额外的层以降低管道的渗透性。用于在挠性管405周围建立这样的附加层的示例方法，包含但不限于，与诸如FEP的非渗透性聚合物热收缩、与非渗透性聚合物的多层共挤、通过诸如聚对二甲苯的聚合物涂层产生扩散屏障、用胶带层包住以及套上套管。

本发明的另一方面提供一种用于从受控环境罩420卸载流体通道404的方法。参见图1的装置和图6的流程图，所述方法包括一旦流体通道404的使用完就机械地保护[306]受控环境罩420内的流体通道404、将受控环境罩420去污[303]、从受控环境罩420中移除[307]流体通道404。机械保护[306]填充针414可以包括使用图1所示的机械臂操纵系统415。

在受控环境罩420内机械保护[306]填充针414可以包括使用图1所示的机械臂操纵系统415。机械臂操纵系统415的末端工具604(参见图3)用于将填充针414移动并放置在填充针护套503中，其容纳在护套卸除站413中。护套卸除站413加热填充针护套503，直到冷却后填充针护套503可以在填充针414上滑动以适当密封至填充针毂502为止，从而进行保护[306]在受控环境罩420内的填充针414。然后，机械臂操纵系统415可以根据需求进一步移动受保护的流体通道404。

在本发明的另一方面，使用机器臂操纵系统415可以自动执行机械地解除[304]保护与机械地保护[306]填充针414。例如，经由控制管线450与受控环境罩420传达控制指令的合适的控制器440(见图1)，可以编程为一旦完成将受控环境罩420去污[303]，就进行使用机械臂操纵系统415自动解除[304]填充针414保护。此自动化在机械解除[304]填充针414保护的步骤中避免了人力介入。在所述方法的实施例中，受控环境罩420的去污[303]步骤中也可以由控制器440管理。这使除了将流体通道404引入[302]受控环境罩420中以外，其他安装填充针414的步骤可以使用控制器440自动进行，包含将填充针使用于安装目的，以及使用后对填充针414机械保护[306]。

在本发明的另一方面，提供一种对具有流体通道404的受控环境罩420去污的方法。所述方法包括借由将填充针护套503密封地放置在填充针414上以使填充针护套503与填充针毂502密封，以机械保护[306]受控环境罩内的流体通道404；对受控环境罩420去污[303]；以及开启[308]与关闭[309]受控环境罩420。如果目的地411的流体或材料是危险的话，可以在对受控环境罩420去污[303]之后，执行打开[308]与关闭[309]受控环境罩420。如图7所示。或者，可以在对受控环境罩420去污[303]之前，执行开启308]和关闭[309]受控环境罩420。如图8所示，外部环境可能会有污染目的地411的流体或材料的可能性。如前文所述，机械保护[306]填充针414可以包括使用图1所示的机械臂操纵系统415。

可以经由控制器440(见图1)自动执行使用机械臂操纵系统415保护[306]填充针414。在开启[308]和关闭[309]受控环境罩420之前，可以编程控制器440以使用机械臂操纵系统415自动机械地保护[306]填充针414。可以同样由控制器440自动化开启[308]和关闭[309]受控环境罩420。

到目前为止，本发明已描述图1的护套卸除站413的实施例，其基于以热将填充针414从填充针护套503中固定或释放的实施例。现在来看子系统的另一个实施例，其包括参见图9A、图9B、图10和图11描述的护套卸除站413’、填充针414’、填充针护套503’以及机械臂操纵系统415。在这个实施例中，将描述替代的护套去除系统和相关的护套卸除站413’，并且提供有关填充针414’、填充针护套503’和机械臂操纵系统415的更多详细信息。

图9A和图9B分别提供此实施例的填充针护套503’和填充针414’的组合900的等角视图和剖面图。在本说明书中使用术语“无菌密封的填充针包装件”900描述互相无菌密封的填充针护套503’和填充针414’的这种组合。尽管图9A提供立体图，图9B的简化能清楚表示与编号更多的组件。填充针护套503’包括大致上圆柱状的容器部分910以及两个夹持构件930a和930b，容器部分910配置以容纳填充针414’的配药端，夹持构件930a和930b分别借由弹力负载构件920a和920b附接至容器部分910。在一实施例中，如图9A和图9B所示，借由构件920a和920b的自然可挠弹性以制造弹力负载。为此，填充针护套503’可以由具有适当固有弹性并且与无菌系统的要求兼容的聚合物材料制成。定位孔950a和950b分别设置在夹持构件930a和930b中。如下文更详细描述，夹持构件930a和930b进一步包括夹持夹960a和960b，其分别设置为与填充针414’接合。

填充针414’可以由各种不同的方式配置。在本非限制性的示例性实施例中，填充针头414包括填充针管501和填充针毂502。填充针414’包括配药部分506’，其为填充针414'的配药针尖。填充针管501与图1的流体通道404流体连通并无菌连接到流体通道404。填充针毂502’与填充针头护套503'在由可弹性压缩O形环940提供的无菌压力密封中轴向面对面配合。填充针毂502’进一步包括定位凸缘508a’和508b’，以与填充针414’的夹持夹960a和960b接合。在制造上，弹力负载构件920a和920b制造成当夹持夹960a和960b与定位凸缘508’接合时会受弹力负载。当用可弹性压缩O形环940在适当压缩下将填充针414’包覆在填充针护套503’中时，夹持夹960a和960b与定位凸缘508’接合，并且夹持夹960a和960b受到指向彼此的张力。在这些情况下，填充针护套503’中的张力包含在弹力负载构件920a和920b中。会注视到当填充针414’套在填充针护套503'中时将夹持夹960a和960b朝向彼此推动的其他实施例，其包含使用分开的弹簧提供构件920a和920b弹力负载的实施例。

填充针护套503’可以由适合的聚合物材料的注塑成型制造。为了使单位成本下降，可以特别将其注塑成型为一个一体式单元。在本说明书中，术语“一体式”用于描述一个物体，其为由一块材料制成没有接点或接缝的连续整体，无论此物是否通过铸造、模制或沉积，或其他方式。注塑成型领域中的单一模具通常产生一体式物体。填充针毂502’和填充针护套503’的锁固构件部分可以特别一体成型。其特别包括弹力负载构件920a和920b。

填充针毂502’包括两个接合夹510a’和510b’，用于与图11的机械臂末端件1100接合。这些操作将在下文参见图11进行描述。接合夹510a’和510b’能够挠曲，使得其顶端可以偏转以互相靠近，而接合夹510a’和510b’可以反推任何将接合夹510a’和510b’推向一起的物体。为此，接合夹510a’和510b’可以受弹力负载。在图9A和图9B所示的填充针毂502’的实施例中，接合夹510a’和510b’由弹性材料制成以具有可挠性，弹性材料例如但不限于与无菌处理要求兼容的合适的聚合物材料。接合夹510a’和510b’成形为夹在图11的机械臂末端件1100上并被末端件1100朝向彼此偏转。

在图9A和图9B所示的实施例中，填充针毂502’显示为包括多个内部子结构。这种方法允许将同一模具用于所有填充针毂的注塑成型，而内部子结构则适用于不同尺寸的填充针管501’。这可以使成本降低。也可以考虑其他子结构布置，其包括但不限于，整个填充针毂502’是借由合适的聚合物材料注塑成型制成的一个整体实体的实施例。基于上文，填充针包装件900包括第一护套部分和第二护套部分，一起界定密封腔室，当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分相互配合时，密封腔室无菌封装工具部分。

有鉴于此，如本实施例提供所使用的图1的流体通道404包括挠性管405、用于将流体通道404无菌密封到受控环境腔室420的无菌密封法兰、以及无菌密封的填充针包装件900。

现在转到图9C，无菌密封的填充针包装件900可以具有防拆指示器970，其机械地连接到填充针包装件900的锁固机构部分之一。图9C中，防拆指示器970包括横跨弹力负载构件920a和920b的可撕条。当定位孔950a和950b分开时，跨过弹力负载构件920a和920b设置的防拆指示器970的部分不可逆地撕裂。由于分开定位孔950a和950b的相同动作导致填充针毂502’和填充针护套503’之间的密封表面分离，防拆指示器970的破损是填充针毂502’与填充针护套503’之间的无菌密封被破坏的直接指示。可以为下文描述的拭子系统设置相同的防拆存迹布置。

作为用药物填充药物容器的过程的一部分，规定的要求可能在某些情况下存在于即使用适合的拭子擦拭填充针414、414’的配药针尖以收集潜在的污染物质。通常由适当合格的实验室对此拭子进行评估，以评估配药过程的无菌状态。为此，本发明的另一方面提供一种无菌可密封/不可密封的拭子子系统。图10中，拭子子系统1000包括拭子固定器1003，其可以为图9A和图9B的填充针护套503’相同的有用设计。拭子1006安装在拭子固定器1003内，其中拭子1006的收集针尖1008突出于拭子固定器1003的顶部上方。这种布置借由配药针尖接触拭子1006的收集针尖1008以擦拭填充针414、414’的配药针尖。拭子固定器1003可以是一体注塑成型的聚合物拭子固定器。

拭子子系统1000进一步包括拭子固定器盖1002，其可以为与图9A和图9B的填充针毂502’相同的有用设计，有了这个修改，拭子固定器盖1002不具有填充针毂502’，而是拭子固定器盖1002在顶部永久密封。关于所有其他机械操作方面，填充针护套503’和填充针414’的组合900和拭子子系统1000可以是相同的。为此原因，拭子子系统1000的机械设计方面将不在此处进一步讨论。然而，下文参考关于拭子固定器盖1002的接合夹1010a’和1010b’与图11的机械臂末端件1100的接合。并且，下文参考关于分别设置在夹持构件1030a和1030b中的定位孔1050a和1050b与指部的接合。在本说明书中将使用术语“无菌密封拭子包装件”1000描述互相无菌密封的拭子固定器盖1002和包含拭子1006的拭子固定器1003的组合。拭子1006以无菌密封拭子包装件1000的形式提供使用。基于上文，拭子包装件1000包括第一护套部分和第二护套部分，一起界定密封腔室，当第一锁固机构部分和第二锁固机构部分相互配合时，密封腔室无菌封装工具部分。拭子固定器盖1002和拭子固定器1003的锁固构件部分可以特别地一体成型。其特别包含弹力负载构件的结构。

图11显示用于图1的机械臂415的末端件1100的一个实施例，配置以与图10的拭子子系统1000接合并与图9A和图9B的填充针护套503’和填充针414’的组合900接合。凸缘1110设置并成形以将末端件1100接到图1的机械臂415。开口1120和1140设置和成形以分别固定填充针414’和拭子固定器盖1004。对于填充针414’，填充针毂502’的接合夹510a’和510b’与末端件1100的末端头接合表面1120a和1120b接合。

填充针414’依序如下与末端件1100接合。末端件1100在填充针501’突出到填充针414’之外的部分上向前移动，并连接到填充针501’的流体通道404的任何相关部分直到开口1120在填充针414’的正上方。在这个过程中，开口1120c允许末端件1100穿过填充针501’。然后末端件1100可以下降，使得接合表面1120a和1120b的底边缘与接合夹510a’和510b’的倾斜部分接合。当末端件1100进一步下降时，接合夹510a’和510b’皆朝向彼此可挠地偏转，直到接合表面1120a和1120b通过接合夹510a’和510b’的倾斜部分，并且接合夹510a’和510b’扣回以使其平坦表面与末端件1100的接合表面1120a和1120b接合。这将填充针414’牢固地定位在末端件1100中。当填充针414’与末端件1100接合时，将夹紧构件930a和930b分别设置在插槽1130a和1130b中，以使定位孔950a和950b接近。

如果是拭子固定器盖1004，接合以相同的方式进行，除了不需要类似1120c的开口的填充针管501’。末端件1100简单地移动，直到开口1140直接位于拭子固定器盖1004的上方，然后末端件1100下降，使接合夹1010a’和1010b’的平坦表面以类似上述接合夹510a’和510b’的方式与开口1140的表面1140a和1140b接合。当拭子固定器盖1004与末端件1100接合时，夹紧构件1030a和1030b分别设置在插槽1150a和1150b中，以使定位孔1050a和1050b接近。

当首次使用填充针414、414’和流体通道404时，首先将要配药到容器中的药物穿过流体通道404和填充针414、414’，以建立稳定而可靠的流动。药物的初始体积可以配药到待处理的填充瓶。末端件1100上的把手1160可以采用作为用于固定的一般工具，例如用于填充瓶等的塞子。

为了描述将填充针护套503’从填充针414’移除的方法，此处参见图12，其中，护套卸除站413’包括护套接合指部1220a和1220b，以与填充针护套503’的定位孔950a和950b接合。无论填充针414’是否接合，当填充针护套503’压在护套接合指部1220a和1220b上时，护套接合指部1220a和1220b相互成角度的方向使填充针护套503’的夹持构件930a和930b分开。此动作迫使夹持夹960a和960b分开并使夹持夹960a和960b脱离填充针毂502’的定位凸缘508’的定位。从而让O形圈940膨胀到其未压缩状态，并使填充针414'从填充针护套503'释放。填充针护套503’因此能解除填充针414’的密封。如图13所示，不使用时，填充针护套503’使填充针414’无菌密封，并可以从悬挂短柱1240a和1240b悬挂下来。如稍后将描述的，操作员可以将流体通道404安装在腔室420中。在这个过程中，填充针护套503’和无菌密封其中的填充针414’位于悬挂短柱1240a和1240b上。

护套卸除站413’进一步包括护套接合指部1230a和1230b，用于与拭子固定器1003的定位孔1050a和1050b接合。无论拭子固定器盖1002是否接合，当拭子固定器1003压在护套接合指部1230a和1230b上时，护套接合指部1230a和1230b相互成角度的方向使拭子固定器1003的夹持构件1030a和1030b分开。此动作使拭子固定器盖1002与拭子固定器1003脱离。因此，拭子固定器1003可拆卸地密封到拭子固定器盖1002。如图13所示，不使用时，拭子固定器1003使拭子固定器盖1002无菌密封，并可以从悬挂短柱1250a和1250b悬挂下来。如下文所述，在腔室420中用药物填充药物容器的过程开始时，操作者可以依图13将拭子固定器1003无菌密封地安装到拭子固定器盖1002上的悬挂短柱1250a和1250b上。

图14A显示借由填充针毂502’的接合夹510a’和510b’固定无菌密封的填充针包装件900的机械臂末端件1100。图14B显示借由拭子固定器盖1002的接合夹1010a和1010b固定无菌密封的拭子包装件1000的机械臂末端件1100。

在运作时，如图13所示，流体通道404无菌密封到受控环境罩420，并且填充针包装件900悬挂在护套卸除站413’的悬挂短柱1240a和1240b上。如图13所示，拭子包装件1000引入受控环境罩420中并悬挂在护套卸除站413’的短柱1250a和1250b上。现在可以使用先前所述的各种方式中的任何一种以对受控环境罩420去污。此时，可以借由解封填充针414’和填充针护套503’解除流体通道的保护。如上文参见图12所解释，这可以使用机械臂415来操作。此步骤留下位于护套接合指部1220a和1220b上的填充针护套503’以及填充位于机械臂末端件1100上的填充针414’。

拭子固定器盖1002可以类似地从拭子固定器1003上移除，以将拭子1006暴露在罩420中的环境。此过程使拭子固定器1003的拭子2006位于护套卸除站413’的护套接合指部1230a和1230b上。此时，机械臂415可以继续借由填充针414’以流体填充位于图1中的基座412上的药瓶411。填充过程中，填充针414’和拭子固定器盖1002留在机械臂末端件1100上。

当填充完成后，机械臂415自动将具有填充针414’和拭子固定器盖1002的机械臂末端件1100移动到护套卸除站413’，以使填充针414'的配药端506’接触拭子1006的暴露针尖1008。

使用机械臂415、填充针护套503’的孔950a和950b与护套接合指部1220a和1220b接合，以使填充针414’无菌密封到填充针护套503'，从而保护流体通道404。拭子固定器1003的孔1050a和1050b可以类似地与护套卸除站413’的护套接合指状物1230a和1230b接合，以使拭子固定器1003和拭子固定器盖1002互相无菌密封，从而保护拭子2006。此时，可以从受控环境罩420中移除流体通道404和密封的拭子包装件1000。

如图14B所示，机械臂末端件1100没有移动的部件，并能够同时承载填充针包装件900和拭子包装件1000。尽管机械臂末端件1100和护套卸除站413’均不具有移动的部件，但其能够共同开启和关闭填充针包装件900和拭子包装件1000。这借由护套卸除站413’的接合指部1220a、1220b、1230a、1230b与填充针护套503’的孔950a和950b以及拭子固定器1003的孔1050a和1050b之间的交互作用结合填充针护套503’和拭子固定器1003部分的弹力负载或可挠性得以实现。

参见图15，本发明的一方面提供一种用于在受控环境罩内将流体沿流体通道传输[1500]到受控环境罩内的目的地的方法，所述方法包括提供[1510]包括无菌密封填充针包装件的无菌密封流体通道；无菌密封[1520]受控环境罩的流体通道；在流体通道无菌密封到受控环境罩之后，对受控环境罩去污[1530]；自动解除受控环境罩内的流体通道的保护[1540]；在自动解除保护后，将流体沿着流体通道输送[1550]到目的地；在将流体输送到目的地后进行处理，而不重新使用[1570]流体通道。

可以借由自动操作机械臂以自动解除保护[1540]。在流体通道密封[1530]到受控环境罩后，可以自动对受控环境罩去污。提供无菌密封的流体通道[1510]可以包括提供填充针与护套，填充针可拆卸且无菌地密封至填充针护套，护套可以是一体式注塑成型的聚合物填充针护套。提供无菌密封的流体通道[1510]可以包括提供预灭菌管，其无菌密封至填充针。将流体输送[1550]到目的地可以包括将流体传输至细胞培养物、组织培养物、酶溶液、固定化酶的悬浮液、活性成分的混合物以及赋形剂的至少其中之一处。输送[1550]流体可以是输送无菌流体。在受控环境罩内输送[1550]可以是在隔离器中传输。将流体输送[1550]到目的地可以包括将流体转移到微孔板和药物容器的其中至少一种。

所述方法可以进一步包括在流体输送到目的地后以及在流体通道配药之前自动保护[1560]流体通道。输送[1550]流体可以包括过滤流体通道中的流体。过滤可以是无菌过滤。

作为上述方法的一部分，提供一种用于将流体通道安装在受控环境罩中的方法[1500a]，其包括提供[1510]无菌密封的流体通道，所述流体通道包括无菌密封的填充针包装件；将流体通道无菌密封[1520]到受控环境罩；在流体通道无菌密封到受控环境罩后，对受控环境罩进行去污[1530]；以及自动解除受控环境罩内的流体通道的保护[1540]。可以借由自动操作机械臂以自动解除保护。在流体通道密封到受控环境罩后，可以自动对受控环境罩去污。提供填充针可以包括提供填充针，其可拆卸且无菌地密封到填充针护套。提供填充针可以包括提供填充针，其可拆卸除且无菌地密封到一体式注塑成型聚合物填充针护套。

参见图16描述的本发明的另一方面，提供一种用于将包含填充针的流体通道从受控环境罩中卸载[1600]的方法，所述方法包括自动将填充针无菌密封[1610]到受控环境罩内的一体式注塑成型聚合物填充针护套中；在流体通道无菌密封[1610]后对受控环境罩去污[1640]；去污[1640]后，开启[1650]受控环境罩；以及从受控环境罩中移除[1660]流体通道。所述方法可以进一步包括对受控环境去污[1640]之前以拭子自动擦拭[1620]填充针的配药端以及将拭子[1630]自动密封在拭子包装件；以及在开启受控环境罩后从受控环境罩移除[1670]拭子包装件。

可以借由自动操作机械臂以自动无菌密封流体通道[1610]。在密封[1610]流体通道后，可以自动执行对受控环境罩的去污[1640]。对受控环境罩去污[1640]后，自动开启[1650]受控环境罩。可以借由自动操作机械臂以自动擦拭[1620]。可以借由自动操作机械臂以自动无菌密封[1610]流体通道。在密封流体通道[1610]和密封拭子[1630]之后，可以自动去污[1640]受控环境罩。擦拭[1620]可以用拭子，其设置在一体式注塑成型的聚合物拭子固定器中。

作为上述方法的一部分，提供一种用于对容纳具有填注针的流体通道的受控环境罩去污的辅助方法，所述方法包括自动将填充针无菌密封[1610]到受控环境罩内的一体式注塑成型聚合物填充针护套中；以及在无菌密封[1610]流体通道后对受控环境罩灭菌[1620]。可以借由自动操作机械臂以自动无菌密封[1610]流体通道。进一步提供一种用于对包含放置在拭子固定器中的拭子的受控环境罩去污的辅助方法，所述方法包括自动将拭子固定器无菌密封到受控环境罩内的拭子固定器盖[1630]上；以及在拭子固定器无菌密封到拭子固定器盖后对受控环境罩去污[1640]。可以借由自动操作机械臂将拭子固定器自动无菌密封[1630]到拭子固定器盖。

在上述实施例中，一对注塑零件使用一体成型的板状弹簧构件与定位凸缘接合的夹持夹扣在一起。此动作提供正向机械掣动，可以确保工具可靠地密封在护套内。但本领域任一普通技术人员将理解，可以使用各种其他类型的机构以提供此类型的动作，包含但不限于凸轮式机构、棘轮机构、双稳态连杆、弹力负载球、卡扣和闩销。

上述实施例中的机构以允许凹形护套和盖状毂沿垂直轴互相接合的配置呈现，但是也可以由其他几何配置实现。例如，一对凹形护套部分可以皆以向下翻盖式结构部分地包覆工具。尽管，护套及其相应的毂如上述较佳制造成两个完全分离的部件，但是它们也可以制造为复合的单元，诸如借由铰炼或系绳将其连接。

上述实施例还提供夹持夹和孔上的承载表面，其分别与机械臂上的末端件和固定台上的突起相互作用，其允许机械臂自动打开和关闭护套。但是本领域普通技术人员将理解，也可以采用承载表面的许多其他组合和布置。

另一方面，提供图17所示的填充针装置，用于无菌配药，药物流体702沿着图1的流体通道404进入腔室420内的药物容器411中，腔室420能够保持无菌状态。在描述所述方法和相关系统时，尽管所述方法可适用于其他配药系统，将参考图1所示的组件和子系统，包含在共同待决的美国专利公开US2018-0072446A1(2018年3月15日发布)、US 2018-0071168A1(发布于2018年3月15日)以及US 2018-0282008 A1(于2018年10月4日发布)以及PCT国际专利公开WO/2018/049516(于2018年3月22日发布)中所述的旋转台填充系统，其全文引用且并入本发明。此外，尽管图1显示蠕动泵410位于无菌腔室420内，但是蠕动泵410可以位于无菌腔室420外部，以便借由移动部件减少污染，并且在腔室420灭菌期间限制生物种可能躲藏的范围。在描述方法和相关系统时，将参考图9A、图9B和图9C中所示的填充针和填充针护套，尽管所述方法可以应用于填充针和填充针护套的其他实施方式。

图17显示可吹扫填充针的实施，其采用与上文参见图9A、图9B和图9C所述的填充针毂502’相同的总体布置的填充针毂502a，填充针毂502a成形和布置以使其与图9A、图9B和图9C的护套503’相同的总体布置的填充针护套(图17中未显示)配合。在此实施中，填充针管501a设置进气孔509A，气体通过进气孔509A可以注入到配药针尖506a附近的针管501a中。气体可以从位于腔室420外的气体源经气体管线464通过气体管507a而提供。针管501a和气体管507a设置在填充针毂502a内，以使组合件与图9A、图9B和图9C中的护套503’相同类型的护套配合并装进护套中。如图17示意地显示，气体管线464和挠性管(也参见图1)借由连接器505a分别连接到气体管507a和填充针管501a。如前所述，挠性管405通过合适的无菌密封凸缘进入腔室420(见图1)，因此，腔室420中的流体通道404的外部无菌密封到室420的内部。气体管线464通过合适的无菌密封凸缘(未显示)进入腔室420，因此，腔室420中的气体管线464的外部无菌密封到腔室420的内部。

填充针管501a的末端与进气孔509A之间的配药针尖506a的末端区域的至少内部512a可以是衬有疏水材料、涂装疏水材料以及处理为具有疏水性之中的至少一种，或者可以由疏水管的单独部分组成。这降低水性或其他极性药物流体黏附到配药针尖506a的内壁的能力。降低这种流体对配药针尖506a的内壁的吸引力增强将流体从配药针尖506a清除。在本说明书中，术语“疏水性”与“低表面能”同义。

在运作中，当通过填充针管501a的药物流体停止时，会有药物流体量残留在或附着在配药针尖506a，药物流体量在图17中显示为704a，并且本说明书中称为“终端药物流体部分”。这可以是以流体形式介于填充针管Ola的末端与气体入口孔509A之间，和/或以药物流体液滴形式残留附着在填充针尖端。发明人依经验发现，去除残留在配药针尖506a的配药端附近的末端药物流体704a的动作导致明显更可重复的配药体积。

在图17的填充针布置中，经由流体通道404(由图17中的管道部分405表示)的药物流体流动停止之后，将合适的无菌气体，例如但不限于空气或氮气，通过气体管507a和气体管线464注入到填充针管501a中以形成气体袋706a。随着气体流动的继续以及气体袋706a向配药针尖506a的末端膨胀，终端流体704a从配药针尖506a移出。移除的终端流体704a可以由液滴的方式从配药针尖506a的末端释放，例如液滴708a。气体流动可以在控制器的控制下借由合适的阀门466自动打开和关闭，例如图1的控制器440。为此，阀466可以通过阀控制管线452与控制器440连通。本说明书使用术语“终端流体喷射器”以描述用于去除终端药物流体部分704a的布置。可以使用气体管线464中的过滤器468以过滤供应到气体管507a的气体。

填充针可以由机械臂定位，机械臂可以是铰接机械臂，如图1所示的铰接机械臂415的类型。如图14A所示，机械臂415可以具有末端执行器以接合填充针毂502’，例如图11的末端执行器1100。在图1中，容器411显示为位于基座412上的托盘中。在其他实施例中，可以将容器放在巢套中，然后用机械臂移动巢套，在一些实施例中，机械臂是铰接机械臂。美国专利申请15,729,655中提供这种布置的非限制性示例，其中，此申请的图9显示巢套500中的容器510，并且巢套500由铰接机械臂800移动。容器和填充针其中之一或之二可以移动，以确保填充针配药针尖506a位于容器上方。

图18显示可吹扫填充针的另一实施例，其采用与上文参见图9A、图9B和图9C所述的填充针毂502’相同的总体布置的填充针毂502b，填充针毂502b成形和布置以使其与图9A、图9B和图9C的护套503’相同的总体布置的填充针护套(图18中未显示)配合。与图17所示实施例的不同在于气体沿着围绕填充针管501b的环形护套507b引导。本说明书使用术语“气体通道”以描述图18的环形护套507b和图17的气体管507a。然后，气体在进气孔509B进入填充针管501b，以形成气体袋706b。如在图17的实施例中，终端药物流体部分704b以液滴的形式从配药针尖506b中挤出，例如液滴708b。填充针管501b的末端与进气孔509B之间的配药针尖506b的末端区域的至少内部512b可以是衬有疏水材料、涂装疏水材料以及处理为具有疏水性之中的至少一种，或者可以由疏水管的单独部分组成。如图17的实施例，本说明书使用术语“终端流体喷射器”以描述用于去除终端药物流体部分704b的组件的布置。如图18示意性所示，气体管线464和挠性管405(参见图1)借由连接器505b分别连接到环形护套507b和填充针管501b。可以使用气体管线464中的过滤器468以过滤供应到环形护套507b的气体。

尽管图17和图18中的填充针的实施配置为与图9A、图9B和图9C的护套503’相同类型的护套配合，其可以与任何其他合适的护套布置一起使用，但包含不限于图2的布置。

图19显示可吹扫填充针的另一实施例，其采用与上文参见图9A、图9B和图9C所述的填充针毂502’相同的总体布置的填充针毂502c，填充针毂502c成形和布置以使其与图9A、图9B和图9C的护套503’相同的总体布置的填充针护套(图18中未显示)配合。配药针尖506c配置以产生药物流体702的液滴708c。在这个实施例中，配药针尖506c包括可膨胀的环形气囊511，其可以通过控制气囊511中的气压以膨胀或缩小。如在图18的实施例中，所述气压可以通过控制管线453至阀467由控制器440控制。举例而言，阀467可以借由注入气体以使气囊511膨胀，所述气体来自气体管线462通过环形气体通道507c并穿过进气孔509C。举例而言，相反的，阀467可以借由从环形气体通道507c释放气体以使气囊511缩小。当环形气囊511膨胀时，可以从配药针尖506’c气动地去除终端药物流体部分704c。与图18的实施例相同，配药针尖506c可以至少部分地衬有疏水性材料、涂装疏水性材料或处理为具有疏水性。如图17和图18的实施例，本说明书使用术语“终端流体喷射器”以描述用于去除终端药物流体部分704c的组件的布置。

如图19示意性所示，气体管线462和挠性管405(也参见图1)借由连接器505c分别连接到环形气体通道507c和填充针管501c。气体管线462通过合适的无菌密封凸缘(未显示)进入腔室420，因此，腔室420内的气体通道507c的外部和气体管线462的外部无菌密封到腔室420的内部。在运作中，只要伸缩囊保持完整，图19实施例使用的气体就不会直接与药物流体接触，并且不受与图17和图18的实施例中使用的气体相同的无菌要求的限制。

图20显示可吹扫填充针的另一实施例，其采用与上文参见图9A、图9B和图9C所述的填充针毂502’相同的总体布置的填充针毂502d，填充针毂502d成形和布置以使其与图9A、图9B和图9C的护套503’相同的总体布置的填充针护套(图18中未显示)配合。如图19示意性所示，挠性管405(也参见图1)借由连接器505d接合连接填充针管501d。配药针尖506d配置以产生药物流体702的液滴708d。在这个实施例中，配药针尖506d内部包括可挠性终端管515和压缩致动器513，挠性终端管515连接到填充针管501d，压缩致动器513配置用于驱动压缩组件517以压缩可挠性终端管515以便去除终端药物流体部分704d。控制器440可以经由控制管线454控制致动器513。控制管线454可以可连接地穿过连接器505d。这可以允许无需操作员直接介入自动去除终端药物流体部分704d。挠性终端管515可以至少部分地衬有疏水性材料、涂装疏水性材料或处理为具有疏水性。挠性终端管515可以由疏水材料制成。

可以实现用于致动器513的多种布置。在一实施例中，压缩致动器513可以压电式的驱动。杠杆式压电致动器能够以1毫米的量级位移，这对于致动器513的压缩组件517是足够的位移。在其他实施例中，致动器513可以机电式的驱动。在这两个实施例中，压缩组件517可由致动器513内的合适的电枢或杠杆结构(未显示)驱动。两种致动器在本领域中是众所皆知的，并且在此不详细讨论。如图17、图18和图19的实施例，本说明书使用术语“终端流体喷射器”以描述用于去除终端药物流体部分704d的组件的布置。

图21和图22显示两种实施，其中，终端药物流体部分基本上由药物流体的液滴组成，其在停止流体配药后仍残留附着在填充针的配药针尖上。图21显示图18所示的实施例的变形例，其中只有填充针的配药端与图18所示的不同。图21中的可吹扫填充针，采用与上文参见图9A、图9B和图9C所述的填充针毂502’相同的总体布置的填充针毂502e，填充针毂502e成形和布置以使其与图9A、图9B和图9C的护套503’相同的总体布置的填充针护套(图21中未显示)配合。气体沿着填充针管501e周围的环形护套507e引导。本说明书中使用术语“气体通道”以描述环形护套507e。然后，将气体通过环形出气孔509B引导过填充针管501e的出口，以将形成终端药物流体部分704e的液滴以无附着液滴从配药针尖506e吹出，例如液滴708e。配药针尖506e的终端区域的至少内部512e可以衬有疏水材料、涂装疏水材料、或处理为具有疏水性，或者可以由疏水管的单独部分组成。本说明书使用术语“终端流体喷射器”以描述用于去除终端药物流体部分704e的组件的布置。如图21示意地所示，气体管线464和挠性管405(参见图1)借由连接器505b分别连接到管507e和填充针管501e。可以使用气体管线464中的过滤器468以过滤供应到环形护套507e的气体。

图22中显示的可吹扫填充针的另一实施例，其采用与上文参见图9A、图9B和图9C所述的填充针毂502’相同的总体布置的填充针毂502f，填充针毂502f成形和布置以使其与图9A、图9B和图9C的护套503’相同的总体布置的填充针护套(图21中未显示)配合。致动器519设置为使填充针管501e振动，以将终端药物流体部分704f从配药针尖506f移除，在此实施例中，终端药物流体部分704f是液滴704f。然后这产生分离的液滴，例如液滴708f。配药针尖506f的终端区域的至少内部512f可以衬有疏水材料、涂装疏水材料以及处理为具有疏水性之中的至少一种，或者可以由疏水管的单独部分组成。本说明书使用术语“终端流体喷射器”以描述用于去除终端药物流体部分704f的组件的布置。控制器440可以经由控制管线455控制致动器519。这可以允许无需操作员直接介入自动去除终端药物流体部分704f。致动器519可以由任何合适方式致动，包含但不限于机电式和压电式。如图21示意性所示，挠性管405(也参见图1)借由连接器505f分别接合连接填充针管501e。控制管线455可以可连接地穿过连接器505f。

参见图23所示的流程图所述，另一方面提供一种使用图17、图18、图19或图20的可吹扫填充针将药物流体702无菌填充到药物容器411中的方法，所述方法包括：在能够保持无菌状态的腔室420(见图1)中提供[2310]填充针，其包括具有配药针尖506a、506b、506c、506d、506e、506f的填充针管501a、501b、501c、501d、501e、501f；在腔室420中建立[2320]无菌状态；在腔室420中提供[2330]至少一个无菌药物容器411，其包括容器开口；移动[2340]填充针和至少一个容器中的至少一个，以将填充针设置在容器开口上方；将药物流体702配药[2350]，其通过配药针尖506a、506b、506c、506d、506e、506f以及容器开口进入至少一个容器411中；停止[2360]配药，以将终端药物流体部分704a、704b、704c、704d、704e、704f保留在填充针内；以及在停止[2360]配药后自动将终端药物流体部分704a、704b、704c、704d、704e、704f从填充针移除[2370]到容器中。所述方法可以进一步包括提供控制器，例如图1的控器440。控制器可以自动启动和停止移除[2370]

根据图17和图18的系统，自动移除终端药物流体部分704a、704b可以包括将无菌气体填充到填充针管501a，501b中。提供填充针可以包括在配药针尖506a、506b附近于填充针管501a、501b中提供具有进气孔509A、509B的填充针；将无菌气体填充到填充针管501a、501b中的步骤包括将无菌气体通过孔509A、509B注入。所述方法可以包括维持气体流动，直到没有更多的药物流体702从填充针中移除为止。根据图19，在另一实施例中，自动移除[2370]终端药物流体部分704c可以包括使配药针尖506c内的气囊511膨胀。

注入无菌气体可以包括注入无菌氮气、无菌空气或无菌氦气。注入无菌气体可以包括过滤气体以使其无菌。注入无菌气体可以包括操作气阀，例如操作图17和图18的阀466。操作气阀466可以包括借由图1的控制器440经由阀控制管线452自动控制阀466。

根据图20，提供[2310]填充针可以包括提供设置在配药针尖506d内的可挠性终端管515和设置以压缩可挠性终端管515的压缩致动器513；以及自动移除[2370]终端药物流体部分704d可以包括自动操作压缩致动器513以压缩可挠性终端管515。操作致动器513可以包括压电致动致动器或机电致动致动器513。

提供[2310]填充针可以包括提供具有振动致动器的填充针管，振动促动器设置在填充针管上用于摇动配药针尖，并且自动移除[2370]终端药物流体部分包括自动操作振动致动器以摇动配药针尖。

提供[2310]填充针可以包括提供具有围绕填充针管的气体通道的填充针，气体通道具有相对并且靠近配药针尖的环形开口；以及自动移除[2370]终端药物流体部分可以包括通过环形开口在终端药物流体部分环形地吹无菌气体。

提供[2310]填充针可以包括提供第一机械臂，例如，图1的机械臂415具有第一末端执行器，例如图14B的末端执行器1100；移动填充针可以包括使填充针与第一末端执行器1100接合并操作机械臂415。提供第一机械臂可以包括提供第一铰接机械臂415。

提供[2330]至少一个容器411可以包括提供容器巢套，其承载至少一个容器411。提供容器巢套可以进一步包括提供具有第二末端执行器的第二机械臂；以及移动至少一个容器可以包括使容器巢套与第二末端执行器接合并操作第二机械臂。提供第二机械臂可以包括提供第二铰接机械臂。美国专利申请15,729,655号全部内容并入本发明，其图9显示在巢套500中的容器510，并且巢套500由铰接机械臂800移动，其在本说明书中作为第二机械臂。在另一实施例中，提供容器巢套可以包括提供固定在旋转台的定位结构中的容器巢套，以及移动至少一个容器可以包括使旋转台旋转。美国专利公开案US2018-0072446A1(于2018年3月15日发布)、US 2018-0071168 A1(于2018年3月15日发布)和US 2018-0282008A1(于2018年10月4日发布)以及PCT国际专利公开WO/2018/049516(于2018年3月22日发布)中详细描述用于固定和移动容器巢套的适合的旋转台，其全部内容并入本发明。

提供[2310]填充针可以包括提供封闭在填充针护套的填充针，例如填充针护套，如图9A的护套503’；使腔室420灭菌以在腔室420内建立无菌状态；以及使填充针从填充针护套503’分离并移除。所述方法可以进一步包括从填充针移除终端药物流体部分704a、704b、704c、704d、704e、704f后，使填充针与填充针护套503’接合。

图24显示采用例如图9A、图9B和图9C所示的无菌密封填充针包装件900的填充针414’的填充针系统的实施。填充针414包括填充针管501’和填充针毂502’。填充针管501’经由挠性管405与药物流体源流体连通，例如图1的容器401，并且延伸通过填充针毂502’，填充针414’具有填充针配药针尖506’，其设置在填充针管405的配药端。可以采用适合用药物流体702以填充容器的任何其他填充针，包含图1和图2的填充针414。如已参见图1所述，挠性管405通过无菌密封凸缘(未显示)进入腔室420，因此，腔室420中的流体通道404的外部相对腔室420的内部是无菌密封的。泵410将相关流体沿着挠性管405中的流体通道404推动。图24的任何组件均未按比例绘制。

如图24所示，流体压力脉冲生成系统406沿着流体通道404设置，并且布置和配置成在填充循环结束时在挠性管405内的流体中造成流体压力脉冲。流体压力脉冲确保在填充循环结束时残留在填充针管501’针尖的任何流体704g的液滴通过挠性管405沿着流体通道404喷射到由泵410提供的流体所填充的容器中。借由适当调整压力脉冲生成系统406，可以校准流体压力脉冲并且设置为仅去除流体液滴704g，而没有去除其他流体液滴。

已考虑流体压力脉冲生成系统406的不同实施例。图24显示两个压力构件407a和407b。如图24所示，这两个压力构件可以通过不同的方式致动以分别如箭头408a和408b所示地移动。在其他实施例中，当致动时，构件407a和构件407b的其中一个可以是静止，而构件407a和构件407b的其中另一个可以如所指示的那样运动。在这些实施例中的任何一个中，挠性管405在压力构件407a和407b之间压缩以在挠性管405内流体中生成流体压力脉冲。作用在构件407a和407b上的力；压力脉冲的持续时间；压缩管子405的长度；几何形状的压力构件407a和407b；构件407a和407b关闭管道405的角度之中的一个以上可以适用于产生所需脉冲的幅度和持续时间。

压力构件407a和/或407b可以由机电方式、气动方式、磁感应换能器、压电转换器或者由可控、可重复且可校准的方式压缩挠性管405的任何其他方式致动。本发明所述的任何流体压力脉冲生成系统406皆可以由图1的控制器440控制。控制器440可以预编程以经由流体压力脉冲生成系统406产生填充针管501’内预定的流体压力脉冲幅度和持续时间。填充针管501’中的预定流体压力脉冲幅度和持续时间可以在停止配药后选择仅去除残留在配药针尖506’上的药物流体的一个液滴704。

在流体压力脉冲生成系统406的其他实施例中，可以采用两个以上的压力构件来压缩挠性管405。在流体压力脉冲生成系统406的其他实施例中，压力构件可以布置成围绕挠性管405环形收缩。为此，如图25所示，挠性管405可以配置通过压电激活管407。如箭头所示，向压电激活管407施加致动电压会使管407呈环形收缩，从而在挠性管405中造成流体压力脉冲。

流体压力脉冲生成系统406可以沿着腔室420外部的流体通道404设置，以减少腔室420内的移动部件的数量，其可能在腔室420中产生灰尘和碎屑。

参见图26所示的流程图所述，在另一方面，提供用于使用图24的填充针系统将药物流体702无菌填充到药物容器411中的方法2400，所述方法包括：在能够保持无菌状态腔室420(见图1)提供[2410]包括填充针414’的填充针系统，其包括与配药针尖506流体连通的填充针管501的填充针414’；在腔室420中建立[2420]无菌状态；在腔室420中提供[2430]至少一个无菌药物容器411，其包括容器开口；借由配药针尖506’和容器开口将药物流体702向至少一个容器411中配药[2440]；停止[2450]配药以将药物流体液滴704g残留在配药针尖506上；以及生成在填充针管501中的流体702内的压力脉冲[2460]，以将液滴704g从配药针尖506移入容器411中。

所述方法可以进一步包括提供控制器，例如图1的控器440。停止[2450]配药和生成[2460]压力脉冲可以由控制器440自动控制。

提供[2410]填充针系统可以包括提供流体压力脉冲生成系统406和提供与填充针管501和配药针尖506流体连通的挠性管405，其中压力脉冲生成系统406设置并配置以压缩挠性管405。生成[2460]流体702中的压力脉冲可以包括操作流体压力脉冲生成系统406以压缩挠性管405。压缩挠性管405可以包括环形压缩挠性管405。

分配[2440]药物流体702可以包括移动填充针414’和至少一个容器411中的至少一个，以将填充针414’设置在容器开口上方。

提供[2410]填充针系统可以进一步包括提供第一机械臂，例如图1的机械臂415，第一机械臂具有第一末端执行器，例如图14B的末端执行器1100。移动填充针414’可以包括使填充针414’与第一末端执行器1100接合并且操作机械臂415。提供第一机械臂可以包括提供第一铰接机械臂415。

提供[2430]至少一个容器411可以包括提供容器巢套，其承载至少一个容器411。提供容器巢套可以进一步包括提供具有第二末端执行器的第二机械臂；并且移动至少一个容器411可以包括使容器巢套与第二末端执行器接合并操作第二机械臂。提供第二机械臂可以包括提供第二铰接机械臂。美国专利公开US 2018-0282008全部内容并入本发明，其图9显示在巢套500中的容器510，并且巢套500由铰接机械臂800移动，其本说明书中作为第二机械臂。在另一实施例中，提供容器巢套可以包括提供固定在旋转台的定位结构中的容器巢套，并且移动至少一个容器可以包括使旋转台旋转。美国专利公开案US 2018-0072446A1(于2018年3月15日发布)、US 2018-0071168 A1(于2018年3月15日发布)和US 2018-0282008 A1(于2018年10月4日发布)以及PCT国际专利公开WO/2018/049516(于2018年3月22日发布)中详细描述用于固定和移动容器巢套的适合的旋转台，其全部内容并入本发明。

提供[2410]填充针可以包括提供封闭在填充针护套的填充针，例如图9A的填充针护套503’；使腔室420灭菌以在腔室420内建立无菌状态；以及使填充针414’从填充针护套503’分离并移除。所述方法可以进一步包括在将药物流体液滴704g从填充针414’去除到自动容器411中后，使填充针414’与填充针护套503’接合。

补充注释

上文详细描述包含对附图的引用，这些附图形成具体实施方式的一部分。附图以说明的方式显示可以实施本发明的特定实施例。这些实施例在本发明中也称为“示例。”本发明引用的所有公开、专利和专利文件都通过引用使其全文并入本发明说明书中，如同单独以引用并入。如果本文与通过引用以并入的文献之间存在不一致的用法，引用的参考文献中的用法应视为对本文的补充；对于不相容的不一致处，应以本文档中的用法为准。

在本文中，如专利文件中常见的，术语“一个”或“一种”用于包括一个或一个以上，其独立于“至少一个”或“一个以上”的任何其他情况或用法。在本文中，除非另有说明，否则术语“或”用于表示非排他性的或，使得“A或B”包含“A但非B”、“B但非A”和“A和B”。在所附权利要求中，术语“包含”和“其中”用作分别对应的术语“包括”和“其中”的普通英语等效词。并且，在以下权利要求中，术语“包括”和“包含”是开放式的，亦即，系统、装置、物品或过程除权利要求中此术语之后列出的组件之外还包括其他组件，仍被认为属于所述权利要求的范围。此外，在所附权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅用为标示，并且不旨在对其对象要求数字上的限制。

本发明描述的方法示例可以至少部分以机器或计算器实现。一些示例可以包含有形计算器可读媒体或机器可读媒体，其编码的指令可用于配置电子装置，以执行上述示例中所述的方法。此方法的实现可以包含代码，例如微代码、汇编语言代码、高级语言代码等。这样的代码可以包含用于执行各种方法的计算器可读指令。代码可以构成计算器程序产品的一部分。此外，代码可以在执行期间或其他时间实存在一个以上挥发性或非挥发性计算器可读媒体上。这些计算器可读媒体可以包含，但不限于，硬盘、可移动磁盘、可移动光盘(例如：光盘和数字视频磁盘)、盒式磁带、存储卡或存储棒，随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)等。

上述旨在说明而非限制。例如，上述示例(或其一个以上的方面)可以互相组合使用。本领域的普通技术人员可以在阅读以上描述后使用其他实施例。提供摘要以符合37C.F.R.§1.72(b)，以便读者快速确定技术公开的性质。提交的摘要应理解为不会将其用于解释或限制权利要求的范围或含义。另外，上述具体实施方式中，各种特征可以分组在一起以简化本公开。这不应解释为意图使未要求保护的公开特征为任何权利要求不可少的特征。而是，发明目标事项可以在于少于特定公开实施例的所有特征。因此，以下权利要求特此结合到具体实施方式中，其中每个权利要求作为独立的实施例独立存在。本发明的范围应参考所附权利要求以及权利要求所主张的同等的全部范围以确定。

Claims (41)

1.一种用药物流体无菌填充药物容器的方法，其特征在于，包括：

在能够保持无菌状态的一腔室中提供一填充针系统，所述填充针系统包括具有一填充针管的一填充针，所述填充针管与一配药针尖流体连通；

在所述腔室中建立无菌状态；

在所述腔室中提供至少一个无菌药物容器，所述至少一个无菌药物容器包括一容器开口；

移动所述填充针和所述至少一个容器中的至少一个，以将所述填充针设置在所述容器开口上方；

经由挠性管将所述药物流体通过所述配药针尖和所述容器开口配药到所述至少一个容器中；

通过停止所述药物流体至所述填充针的流动来停止所述配药；以及

在停止所述配药之后，在所述填充针管中的所述流体内生成压力脉冲。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

提供所述填充针系统包括提供一流体压力脉冲生成系统和一挠性管，所述挠性管与所述填充针管和所述配药针尖流体连通，以及

所述流体压力脉冲生成系统设置并配置以压缩所述挠性管。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在所述流体中生成所述压力脉冲包括操作所述流体压力脉冲生成系统以压缩所述挠性管。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，压缩所述挠性管包括环形地压缩所述挠性管。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，进一步包括提供一控制器，所述控制器可操作地耦接至所述流体压力脉冲生成系统，用于控制在所述填充针管中的所述流体内的压力脉冲的生成。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在所述填充针管中所述流体内的配药和压力脉冲的生成由所述控制器自动控制。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括移动所述填充针和所述至少一个容器中的两者，以将所述填充针设置在所述容器开口上方。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，进一步包括在所述腔室中提供具有一第一末端执行器的一第一机械臂，其中，移动所述填充针包括使所述填充针与所述第一末端执行器接合并且操作所述第一机械臂。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，提供一第一机械臂包括提供一第一铰接机械臂。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，提供所述至少一个容器包括在一容器巢套中提供所述至少一个容器。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，进一步包括提供具有一第二末端执行器的一第二机械臂，其中移动所述至少一个容器包括使所述容器巢套与所述第二末端执行器接合并操作所述第二机械臂。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，提供一第二机械臂包括提供一第二铰接机械臂。

13.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：

提供所述至少一个容器包括提供固定在一旋转台的一定位结构中的一容器巢套内的所述至少一个容器，以及其中移动至少一个容器包括旋转所述旋转台。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，提供所述填充针包括：

将所述填充针以一填充针护套封闭；

将所述腔室灭菌以在所述腔室内建立无菌状态；以及

将所述填充针从所述填充针护套上分离并移除。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，进一步包括在将一液滴从所述配药针尖去除之后，使所述填充针与所述填充针护套接合。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生成压力脉冲由一压电致动流体压力脉冲生成系统执行。

17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生成压力脉冲由一机电致动流体压力脉冲生成系统执行。

18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生成压力脉冲由一磁致动流体压力脉冲生成系统执行。

19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生成压力脉冲由一气动致动流体压力脉冲生成系统执行。

20.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述控制器在所述填充针管中生成具有预定流体幅度和持续时间的一压力脉冲。

21.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述控制器操作所述流体压力脉冲生成系统，以在所述药物流体停止配药后自动压缩所述挠性管。

22.一种填充针系统，用于在能够维持无菌状态的一腔室中无菌配药一药物流体，其特征在于，所述系统包括：

一填充针毂，

一填充针管，经由一挠性管与一药物流体源流体连通并延伸通过所述填充针毂；

一填充针配药针尖，设置在所述填充针管的一配药端；

一填充针护套，成形和布置以可拆卸地配合并无菌密封至所述填充针毂，以形成围绕所述配药针尖的一无菌密封体积；以及

一流体压力脉冲生成系统，设置并配置以在停止所述药物流体至所述填充针管的流动之后压缩所述挠性管。

23.根据权利要求22所述的填充针系统，其特征在于，进一步包括一控制器，配置以控制经由所述配药针尖将所述药物流体配药。

24.根据权利要求23所述的填充针系统，其特征在于，所述控制器配置以操作所述流体压力脉冲生成系统，以在所述药物流体停止配药后自动压缩所述挠性管。

25.根据权利要求24所述的填充针系统，其特征在于，所述控制器配置以在所述填充针管中生成预定流体幅度和持续时间的一压力脉冲。

26.根据权利要求22所述的填充针系统，其特征在于，所述流体压力脉冲生成系统设置并配置以环形地压缩所述挠性管。

27.根据权利要求22所述的填充针系统，其特征在于，所述流体压力脉冲生成系统是压电致动、机电致动、磁致动和气动致动中的一种。

28.一种填充针，用于在能够维持无菌状态的一腔室中无菌配药一药物流体，所述腔室具有一药物流体源和具有相连一挠性管的一流体压力脉冲生成系统，所述填充针包括：

一填充针毂，

一填充针管，与所述药物流体源流体连通并延伸通过所述填充针毂；

一填充针配药针尖，设置在所述填充针管的一配药端；

一填充针护套，成形和布置以可拆卸地配合并无菌密封至所述填充针毂，以形成围绕所述配药针尖的一无菌密封体积；以及

一填充针流体喷射器，其可操作地耦接至所述流体压力脉冲生成系统，以操纵通过所述填充针配药针尖将所述药物流体配药，

其中，所述流体压力脉冲生成系统设置并配置以在停止所述药物流体至所述填充针的流动之后压缩所述挠性管。

29.根据权利要求28所述的填充针，其特征在于，所述腔室包括一控制器并进一步包括一致动器，其配置以在所述控制器致动时控制经由所述配药针尖的所述药物流体的配药。

30.根据权利要求29所述的填充针，其特征在于，所述控制器配置以操作所述流体压力脉冲生成系统，以在所述药物流体停止配药后自动压缩所述挠性管。

31.根据权利要求28所述的填充针，其特征在于，所述流体压力脉冲生成器是压电致动、机电致动、磁致动和气动致动中的一种。

32.根据权利要求28所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器包括一振动致动器。

33.根据权利要求32所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器包括在所述振动致动器附近的疏水材料。

34.根据权利要求28所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器包括一气体注射器。

35.根据权利要求34所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器包括在所述气体注射器附近的疏水材料。

36.根据权利要求28所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器包括用于挤压所述填充针管的机构。

37.根据权利要求36所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器进一步包括一气囊。

38.根据权利要求37所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器将气体注入所述气囊。

39.根据权利要求38所述的填充针，其特征在于，所述气囊设置在靠近所述填充针配药针尖的所述填充针管周围。

40.根据权利要求28所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器包括一杠杆式压电致动器。

41.根据权利要求40所述的填充针，其特征在于，所述填充针流体喷射器包括一气囊，并且所述杠杆式压电致动器设置以在致动时压缩所述气囊。