CN113024615A - 一种含芳胺nh的三齿氮膦配体、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含芳胺NH的三齿氮膦配体、制备方法及其应用，属于有机合成技术领域。本发明的三齿氮膦配体是目前第一例既含喹啉胺结构又含手性二茂铁的三齿氮膦配体，该类型配体的贵金属配合物在不对称氢化反应中表现出好的选择性和极高的催化活性，同时该配体的廉价金属配合物在不对称氢化反应中也能表现出好的选择性和催化活性，且无论从电子效应还是空间结构上都非常容易修饰，因此，该配体具有巨大的潜在应用价值。该配体与过渡金属络合物形成的催化剂能够用于催化多种反应，且可以用于多种药物的合成，具有重要的工业应用价值。

Description

一种含芳胺NH的三齿氮膦配体、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种含芳胺NH的三齿氮膦配体、制备方法及其应用。
背景技术
手性化合物在医药、农药、食品、材料、精细化工等领域应用十分广泛，因此手性化合物的合成具有重要的理论和现实意义。随着人们生活质量的提高，人们对医药和精细化学品的需求与日俱增。据调查，2010年，全球药物产值达到8800亿美元，仿制药物达到1030亿美元。手性药物占药物总数的比例已超过50％，而其中有85-90％的手性药物仍以消旋体销售，重要的是手性单一异构体药物均是高值产品，其产值近几年来迅速增长。因而科学家们需要探索更加高效、环保的方法来设计和选择性合成单一手性的分子，提高手性药物合成的效率，降低药物生产成本。不对称催化反应是一种经济、高效合成手性化合物的方法，通过运用少量的手性催化剂就可以得到大量的手性产物(Book,Ojima,I.,Ed.CatalyticAsymmetric Synthesis,VCH,New York,1993and Noyori,R.Asymmetric Catalysis InOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.)。
1938年，M.Calvin等报道了首例均相催化氢化，他们利用醋酸亚铜盐作为均相催化剂在喹啉溶液里可以催化氢化醌类化合物，((a)Calvin,M.；Polanyi,M.Trans.FaradaySoc.1938,34,1181；(b)Calvin,M.J.Am.Chem.Soc.1939,61,2230.)；1966年，G.Wilkinson发现RhCl(PPh3)3作为催化剂能催化氢化烯烃，这个发现被看作是均相不对称催化氢化的开端(Osborn,J.A.；Jardine,F.H.；Young,J.F.；Wilkinson,G.J.Chem.Soc.A,1966,1711)。孟山都公司的W.S.Knowles和L.Horner分别独立地在1968年首次报道了金属铑与手性单齿膦配体的络合物均相不对称催化氢化烯烃，随后Knowles进一步将Rh(DIPAMP)络合物成功地用于治疗帕金森病的氨基酸L-DOPA的工业合成((a)Knowles,W.S.；Sabacky,M.J.Chem.Commun.(London),1968,22,1445；(b)Horner,L.；Siegel,H.；Buethe,H.Hydrogen transfer.XXII.Angew.Chem.,Int.Ed.1968,7(12),942)。该开创性的工作开启了均相不对称催化氢化的大门，自此许多含C＝C键和C＝X(X＝O、N、S等)键的化合物的不对称催化氢化有被化学家们探索和研究，并且取得了很好的效果，其中许多不同金属与配体的络合物被尝试用于双键的不对称催化氢化。1987年，R.Noyori及其同事发现了第一个高效的过渡金属催化剂Ru(II)X2-BINAP络合物，并将其用于β--酮酸酯的不对称氢化获得了极优秀的结果(S/C>1 000,达到99％产率和>98％ee值)，随后Ru(II)X2-BINAP络合物也被用于许多其它官能团化酮的不对称氢化并取得了很好的结果((a)Noyori,R.；Ohkuma,T.；Kitamura,M.；Takaya,H.；Sayo,N.；Kumobayashi,H.；Akutagawa,S.J.Am.Chem.Soc.1987,109,5856；(b)Noyori,R.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2008)。R.Noyori在经过八年的努力后，又于1995年发现[RuCl2(phosphane)2(diamine)]络合物和碱的催化体系可以很好的催化氢化不带能与催化剂金属中心作用地路易斯碱官能团的简单酮(Ohkuma,T.；Ooka,H.；Hashiguchi,S.；Ikariya,T.；Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.1995,117,2675.)。随后，许多不同位阻和电性的双膦或双胺配体被用于该体系，实现了广泛的简单酮和官能团化酮的不对称氢化，极大地拓宽了不对称催化氢化的底物范围。该催化体系也被成功地用于许多手性化合物的工业合成((a)Noyori,R.；Takaya,H.Acc.Chem.Res.1990,23,345；(b)Ohkuma,T.；Ishii,D.；Takeno,H.；Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.2000,122,6510；(c)Ohkuma,T.；Koizumi,M.；Ikehira,H.；Yokozawa,T.；Noyori,R.Org.Lett.2000,2,659；(d)Ager,D.J.；de Vries,AndréH.M.；de Vries,J.G.Chem.Soc.Rev.2012,41,3340)。Knowles和R.Noyori也因在均相不对称催化氢化中的杰出贡献而被授予2001诺贝尔化学奖。工业应用中具有代表性的成功实例如；Norvatis公司的(S)-Metolachlor的合成(亚胺的不对称氢化达到80％ee,1,000,000TON)(Spindler,F.；Pugin,B.；Jalett,H.-P.,Buser,H.-P.；Pittelknow,U.；Blaser,H,-U.,Altanta,1996；Chem.Ind.(Dekker),1996,63；Tongni,A.Angew.Chem.Int.Ed.1996,356,14575)。尤其在2012年，BASF公司运用不对称氢化反应成功实现了10,000吨L-Menthol的合成。L-DOPA的工业合成：
Figure BDA0002965653070000021
因此，手性配体的设计与合成是不对称催化研究的核心，在过渡金属催化不对称反应中占据着极其重要的地位。在手性配体的设计中，不仅需要考虑手性配体的骨架，而且还需要通过位阻效应和电子效应来调节配体，这些因素会影响反应的活性。Korenaga教授设计的MeO-F12-BIPHEP配体就是个很好的例子，相比BINAP，这个配体具有更强的吸电子性。对于环状烯烃的不对称氢化，用BINAP/Rh时TON只有33，但是当采用MeO-F12-BIPHEP/Rh时，TON增加到320,000(Patent JP2010-173958)。手性配体的微小的变化就会影响决速步骤中的ΔG，而很小的ΔG的变化就会对产物起很大影响，因此对于一个特定的反应或者底物，选用哪个配体更有效往往很难预测。所以，发展新型的手性配体在高选择性过渡金属催化中起到基石的作用，设计与合成更多的手性配体为不对称催化反应提供了有力保障。
在不对称催化反应中，与双齿配体相比，三齿配体在过去很长一段时间里没有引起化学家们的重视，即便在1989年，由Nishiyama合成的三齿配体Pybox成功的催化了很多反应(Nishiyama,H.；Sakaguchi,H.；Nakamura,T.；Horihata,M.；Kondo,M.；Itoh,K.Organometallics,1989,8,846)。从机理上看，与双齿配体相比，手性三齿配体通常能够给催化反应的作用位点(过渡金属)处提供更深、更好的“手性口袋”。三齿配体骨架通常更加稳定不易变形，并且通常具有更强的给电性。因此，从理论上推测，三齿配体在不对称催化反应中应该效果更佳。在1998年，张绪穆教授设计并合成了双噁唑啉胺(ph-Ambox)配体，该配体的Ru(II)络合物成功的实现了不对称催化转移氢化简单酮的反应，获得了很高的ee值(Jiang,Y.；Jiang Q.；Zhang,X.J.Am.Chem.Soc.1998,120,3817.)。2007年，张绪穆教授再次突破完成了indan-ambox配体，这个配体的Ru(II)络合物成功的实现了不对称催化直接氢化简单酮的反应(Li,W.；Hou,G.；Wang,C.；Jiang,Y.；Zhang,X.Chem.Commun.2010,46,3979)。在2011年，周其林教授成功地设计与合成SpiroPAP配体，并成功应用于不对称氢化芳香酮的反应(Xie,J.；Liu,X.；Xie,J.；Wang,L.；Zhou,Q.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7329)。但相较而言，SpiroPAP配体，合成路线更加复杂。2016年，张绪穆教授团队又用二芳基膦取代的面手性二茂铁来代替C2对称的双噁唑啉类型三齿配体ambox中的一个噁唑啉，从而得到更具位阻和更富电性的三齿PNN配体f-amphox。该类配体可以成功地用于多种酮的不对称氢化反应，具有高的催化活性和选择性，同时配体具有合成步骤简单、稳定的特点，极大的推动了三齿配体催化剂不对称催化在工业上的应用(Wu,W.L.；Liu,S.D.；Duan,M.；Tan,X.F.；Chen,C.Y.；Xie,Y.；Lan,Y.；Dong,X.Q.；Zhang,X.M.Org.Lett.2016,18(12),2938-2941)。经典的三齿配体的例子：
Figure BDA0002965653070000031
2017年，Clarke等人首次将手性三齿PNN配体Mn催化剂用于大位阻芳基叔丁基酮的不对称氢化，在tBuOK、50bar H2、S/C＝100、50℃条件下，达到97％ee和96％产率(Widegren,M.B.；Harkness,G.J.；Slawin,A.M.Z.；Cordes,D.B.；Clarke,M.L.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,5825)。同一年，Beller团队用膦手性三齿PNP配体催化烷基酮的不对称氢化，在tBuOK、30bar H2、S/C＝100、40℃条件下，达到84％ee和>99％产率(Garbe,M.；Junge,K.；Walker,S.；Wei,Z.；Jiao,H.；Spannenberg,A.；Bachmann,S.；Scalone,M.；Beller,M.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,11237)。2019年，丁奎岭研究团队合成了膦手性三齿PNN配体Mn配合物，该催化剂在tBuOK、30-50bar H2、室温至60℃条件下，可以实现芳基烷基酮、双芳基酮、苯并环烷基酮等多种酮的不对称氢化，TON达到9800和85-98％ee。最值得注意的是该催化剂可以很好地用于手性药物rivastigmine、phenylephrine(Yan,P.C.；Zhu,G.L.；Xie,J.H.；Zhang,X.D.；Zhou,Q.L.；Li,Y.Q.；Shen,W.H.；Che,D.Q.；Org.Process Res.Dev.2013,17,307)、Duloxetine(McGarrity,J.F.；Zanotti-Gerosa,A.Tetrahedron:Asymmetry,2010,21,2479)、ezetimibe(Deeter,J.；Frazier,J.；Staten,G.；Staszak,M.；Weigel,L.Tetrahedron Lett.1990,31,7101)、和montelukast(Bhupathy,M.；McNamara,J.M.；Sidler,D.R.；Volante,R.P.；Bergan,J.J.EP 0737186,1995)的重要中间体手性醇的合成(Zhang,L.；Tang,Y.；Han,Z.；Ding,K.Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,4973)。随后，钟为慧研究组报道了基于二茂铁和咪唑的手性三齿PNN配体，其与Mn的配合物在2-取代苯基芳基酮的不对称氢化中表现好的催化活性和对映选择性(76％->99％ee,96％-99％yield,13000TON)((a)Ling,F.；Hou,H.；Chen,J.；Nian,S.；Yi,X.；Wang,Z.；Song,D.；Zhong,W.Org.Lett.2019,21,3937-3941；(b)Ling,F.；Chen,J.；Nian,S.；Hou,H.；Yi,X.；Wu,F.；Xu,M.；Zhong,W.Synlett.2020,31,A–E)。三齿配体锰配合物催化酮的不对称氢化取得了一定成功，初步证明了廉价金属锰催化剂在不对称催化领域具有潜在的工业应用性。具有代表性的三齿配体廉价金属Mn配合物的例子：
Figure BDA0002965653070000041
发明内容
本发明的目的是提供一种含芳胺NH的三齿氮膦配体、制备方法及其应用，以解决上述现有技术存在的问题，使三齿配体对底物具有优异的选择性，提高了催化剂的催化活性，且合成路线更加简单，适合于大量生产。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明的目的之一是提供一种含芳胺NH的三齿氮膦配体，具有通式(Ⅰ)-(III)的任一结构：
Figure BDA0002965653070000051
其中，R1独立为H，R，Ar，OR，OAr，卤素，SO2R，SO2H，SO2NHR，NR2中的任意一种；
R2独立为H，R，Ar，OR，OAr，卤素，NR2中的任意一种；
R3独立为H，R，Ar，OR，OAr，卤素，SO2R，SO2H，SO2NHR，NR2中的任意一种；
Y独立为
Figure BDA0002965653070000052
中的任意一种；
其中，R为烷基或取代烷基，Ar为芳基。
进一步地，R2与P成环。
进一步地，R构成环状结构。
本发明的目的之二是提供一种上述含芳胺NH的三齿氮膦配体的制备方法，包括以下步骤：
化合物a与R0NH2在甲醇存在的条件下，加热反应得到对应通式结构为(Ⅰ)-(III)的含芳胺NH的三齿氮膦配体，其中R0为氮杂芳基或环烷基，化合物a的结构为：
Figure BDA0002965653070000061
本发明的目的之三是提供一种上述含芳胺NH的三齿氮膦配体与过渡金属络合物形成的催化剂。
进一步地，所述过渡金属络合物中的过渡金属为Ru，Rh，Ir，Fe，Co，Ni，V，Re，Mo，Ti或Mn中的任意一种。
进一步地，过渡金属络合物为：(Rh(NBD)2)+BF4 -；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]X；Rh(acac)(CO)2；Rh(CH2＝CH2)2(acac)；(Rh(CH2＝CH2)2Cl)2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；RuHX(L)2(双膦配体)；RuX2(L)2(双膦配体),Ru(芳烃)X2(双膦配体)；Ru(芳基)X2；Ru(RaCOO)2(双膦配体)；Ru(2-甲代-1-烯丙基)2(双膦配体)；Ru(芳基)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(甲基异丙基苯)；Ru(COD)n；Ru(芳基)X2(双膦配体)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(双膦配体)；RuCl2(＝CHRa)(PR’3)2；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(2-甲代-1-烯丙基)2；(Ir(NBD)2Cl)2；(Ir(NBD)2)X；(Ir(COD)Cl)2；Ir(COD))X；Ni(acac)2；NiX2；(Ni(allyl)X)2；Ni(COD)2；MoO2(acac)2；Ti(O-iPr)4；VO(acac)2；MnX2；Mn(acac)2；Mn(CO)5X；FeX2；Fe(OAc)2；CoX2；Co(OAc)2中的任意一种；
其中，Ra和R’分别独立的选自取代Ar，ORb，OAr，COOEt，卤素，SO2Rb，SO3H，SO2NHRb，NRb中的一种；Rb为烷基或取代烷基，Ar为芳基，L为溶剂；
所述X为对应阴离子，包括BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，CF3SO3 -，RbCOO-，B(Ar)4 -，Cl-，Br-，I-中的任一种。
本发明的目的之四是提供一种上述催化剂在不对称催化反应中的应用，所述不对称催化反应包括不对称氢化反应，不对称转移氢化，氢甲酰化反应，酯和酰胺的还原反应，氢羟基化反应，氢氰基化反应，氢氨甲基化反应，烯丙基烷基化反应，硅氢化反应，硼氢化反应，烯烃复分解反应，异构化反应，Diels-Alder反应，Heck反应，Aldol反应，Michael加成反应，不对称环氧化反应，动力学拆分和[m+n]环化反应。
本发明的目的之五是提供一种上述催化剂在度洛西汀、阿瑞匹坦、依泽替米贝、达泊西汀、卡巴拉汀、托莫西汀、伊折麦布、艾司利卡西平和克唑替尼药物合成中的应用。
有益效果：
本发明三齿配体中芳胺“NH”基团的引入使配体具有双官能团化作用机制，该“NH”中的氢具有更强的酸性，有利于与极性双键中N/O结合。因此，此催化剂的双官能团化作用可以大大提高催化剂与底物之间的相互作用，从而使反应能获得更高的催化活性和立体选择性。
同时，本发明中引入的芳胺中氨基N原子参与配位，促使“NH”中H原子更正电性，磷和芳杂环氮原子具有高的给电性，因此，配体使得催化剂中心的金属电子云密度更大，更容易生成氢负离子，负氢与“NH”中更正电性的H通过双官能团化机制，共同促使该类催化剂具有更高的催化活性。
通常配体的可修饰性在很大程度上决定了配体的应用性大小，因为对于不同的底物和反应，需要用不同的空间构型和电性来保证高的立体选择性和反应效率，本发明的配体无论从电子效应还是空间结构上都非常容易修饰，因此本发明的三齿PNN配体具有很广的底物和反应类型适用性。
本发明中的配体合成路线简单，原料廉价易得，配体的手性控制和不同构型配体的合成简单，并且其廉价金属配合物具有高的催化活性和手性控制，因而，本发明的新型三齿PNN配体具有巨大的潜在应用价值。
相较于现有技术的手性三齿配体，本发明的含芳胺NH的三齿配体，具有更稳定、易合成、手性环境好的特点，不仅保证了对底物的优异选择性，更提高了催化剂的催化活性，同时，本发明的合成路线更加简单，适合于大量生产，具有更好的工业应用价值。
本发明的含芳基NH的新型手性三齿氮膦配体与过渡金属络合物混合反应后所得的催化剂可用于催化不对称氢化反应，不对称转移氢化，氢甲酰化反应，酯和酰胺的还原反应，氢羟基化反应，氢氰基化反应，氢氨甲基化反应，烯丙基烷基化反应，硅氢化反应，硼氢化反应，烯烃复分解反应，异构化反应，Diels-Alder反应，Heck反应，Aldol反应，Michael加成反应，不对称环氧化反应，动力学拆分和[m+n]环化反应。
同时，本发明中的三齿PNN配体与金属形成的配合物，可以用于多种重要药物中间体的合成，如用于度洛西汀(Duloxetine)、阿瑞匹坦(Aprepitant)、依泽替米贝(Ezetimibe)、达泊西汀(Dapoxetine)、卡巴拉汀(Rivastigmine)、托莫西汀(Atomoxetine)、伊折麦布(Ezetimine)、艾司利卡西平(Eslicarbazepine)、克唑替尼(Crizobinib)等药物的合成。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明中所述的“份”如无特别说明，均按质量份计。
本发明的三齿氮膦配体包括以下种类(L1-L35)，其中每一个配体对应两个异构体：
Figure BDA0002965653070000091
所述过渡金属络合物中金属盐包括：Ru，Rh，Ir，Fe，Co，Ni，V，Re，Mo，Ti或Mn中的任意一种。
过渡金属络合物包括：
(Rh(NBD)2)+BF4 -；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]X；Rh(acac)(CO)2；Rh(CH2＝CH2)2(acac)；(Rh(CH2＝CH2)2Cl)2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；RuHX(L)2(双膦配体)；RuX2(L)2(双膦配体)；Ru(芳烃)X2(双膦配体)；Ru(芳基)X2；Ru(RaCOO)2(双膦配体)；Ru(2-甲代-1-烯丙基)2(双膦配体)；Ru(芳基)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(甲基异丙基苯)；Ru(COD)n；Ru(芳基)X2(双膦配体)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(双膦配体)；RuCl2(＝CHRa)(PR’3)2；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(2-甲代-1-烯丙基)2；(Ir(NBD)2Cl)2；(Ir(NBD)2)X；(Ir(COD)Cl)2；Ir(COD))X；Ni(acac)2；NiX2；(Ni(烯丙基)X)2；Ni(COD)2；MoO2(acac)2；Ti(O-iPr)4；VO(acac)2；MnX2；Mn(acac)2；Mn(CO)5X；FeX2；Fe(OAc)2；CoX2；Co(OAc)2中的任一种。
其中，Ra和R’分别独立的选自取代Ar，ORb，OAr，COOEt，卤素，SO2Rb，SO3H，SO2NHRb，NRb中的一种；Rb为烷基或取代烷基，Ar为芳基，L为溶剂，如THF等；
所述X为对应阴离子，包括BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，CF3SO3 -，RbCOO-，B(Ar)4 -，Cl-，Br-，I-中的任一种。
优选的，Ra、R’和X中的Ar为3,5-二三氟甲基苯或氟苯。
本发明配体的Mn、Ir等金属配合物可以用于高效高选择性的酮、亚胺盐等的氢化反应及类似反应；另外，该类型配体的Ir、Rh等贵金属配合物在不对称氢化反应中表现出好的选择性和极高的催化活性，同时该配体的Mn、Co等廉价金属配合物在不对称氢化反应中也能表现出好的选择性和催化活性。本发明合成的手性三齿氮膦配体的锰配合物可以将β-酮酯不对称还原为β-醇酯(合成分子药度洛西汀和托莫西汀的原料)，将α-酮酯不对称氢化α-羟基酯，将苯乙酮不对称氢化为苯乙醇。
所述的含芳基NH的新型手性三齿氮膦配体与过渡金属络合物混合反应后所得的催化剂可用于催化不对称氢化反应，不对称转移氢化，氢甲酰化反应，酯和酰胺的还原反应，氢羟基化反应，氢氰基化反应，氢氨甲基化反应，烯丙基烷基化反应，硅氢化反应，硼氢化反应，烯烃复分解反应，异构化反应，Diels-Alder反应，Heck反应，Aldol反应，Michael加成反应，不对称环氧化反应，动力学拆分和[m+n]环化反应。
本发明中的三齿PNN配体与金属形成的配合物，可以用于多种重要药物中间体的合成，可以将本发明中的含芳基NH的三齿PNN配体的金属配合物用于度洛西汀(Duloxetine)、阿瑞匹坦(Aprepitant)、依泽替米贝(Ezetimibe)、达泊西汀(Dapoxetine)、卡巴拉汀(Rivastigmine)、托莫西汀(Atomoxetine)、伊折麦布(Ezetimine)、艾司利卡西平(Eslicarbazepine)、克唑替尼(Crizobinib)等药物的合成。合成路线如下：
Figure BDA0002965653070000111
手性配体L28合成的具体实施方式：
Figure BDA0002965653070000121
实施例1配体(S)-L28的合成：
Figure BDA0002965653070000122
N2保护下，将正丁基锂的正己烷溶液(12.4mL,1.4M)滴加入(S)-1(3.6g,14mmol)的无水乙醚(20mL)溶液中，保持反应液在0℃，并控制滴加时间约20分钟滴加完毕，反应液在室温搅拌1.5h，然后将二苯基氯化膦(6.2g,28mmol)在10mL的乙醚溶液缓慢滴加入反应体系。滴加完成后，回流4h。冷却反应液到室温，并放入冰水浴，将碳酸氢钠的饱和水溶液缓慢滴加，并用乙醚萃取橙黄色的产物，合并有机相，经过水洗，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到橙色油状液体。经过色谱柱提纯，并用乙醇重结晶，得到2.97g产物，产率48％。
Figure BDA0002965653070000123
在N2保护下，在密封的玻璃反应管中加入(S,R)-2(1g)和2.0mL的乙酸酐在100℃下反应2h。冷却至室温后，真空减压除去溶剂，得橙色固体。得到的粗产物，可直接用于下一步反应，不需进一步提纯。
Figure BDA0002965653070000124
将(S,R)-3(1g,2.19mmol)和8-氨基喹啉(0.48g,3.3mmol)加入密封的玻璃反应管中，并用氮气保护。然后，向封管中加入无水甲醇(3mL)溶解，并封好反应管。反应回流过夜，旋干溶剂，粗产品用柱层析色谱提纯(洗脱剂DCM:MeOH体积比200/1)，得淡黄色粉末，1.0g产品，产率86％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.53(td,J＝7.7,3.4Hz,2H),7.34(dd,J＝3.9,2.2Hz,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.00–6.91(m,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.79–6.67(m,3H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),5.95(d,J＝7.6Hz,1H),4.96–4.82(m,1H),4.60(s,1H),4.32(t,J＝2.3Hz,1H),4.09(s,5H),3.86–3.77(m,1H),1.73(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ146.12,143.02,137.91,135.59,135.11,134.90,132.61,132.42,129.00,128.72,128.20,128.12,127.77,127.53,127.46,127.32,120.94,112.86,103.86,97.48,97.24,71.88,71.84,69.94,69.77,69.73,68.87,46.75，20.94.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-24.65(s).HRMS(ESI)calcd for C33H30FeN2P[M+H]+:541.1496；Found:541.1411。
实施例2含8-氨基-6-甲氧基喹啉和二茂铁的三齿PNN配体6-MeO-(S)-L28的合成：
Figure BDA0002965653070000131
将(S,R)-3(1g,2.19mmol)和8-氨基-6-甲氧基喹啉(0.57g,3.3mmol)加入密封的玻璃反应管中，并用氮气保护。然后，向封管中加入无水甲醇(3mL)溶解，并封好反应管。反应回流过夜，旋干溶剂，粗产品用柱层析色谱提纯(洗脱剂DCM:MeOH体积比200/1)，得产物，淡黄色粉末，0.81g，产率65％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.49(m,2H),7.40–7.30(m,3H),7.17(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,2H),6.77(t,J＝7.3Hz,3H),6.30(s,1H),6.22(s,1H),6.00(d,J＝6.7Hz,1H),4.83(s,1H),4.59(s,1H),4.32(d,J＝9.9Hz,1H),4.07(s,5H),3.89(s,3H),3.82(s,1H),1.70(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例3含5-氨基喹喔啉和二茂铁的三齿PNN配体(S)-L5的合成：
Figure BDA0002965653070000141
将(S,R)-3(1g,2.19mmol)和5-氨基喹喔啉(0.48g,3.3mmol)加入密封的玻璃反应管中，并用氮气保护。然后，向封管中加入无水甲醇(3mL)溶解，并封好反应管。反应回流过夜，旋干溶剂，粗产品用柱层析色谱提纯(洗脱剂DCM:MeOH体积比200/1)，得产物，淡黄色粉末，0.82g，产率69％。
实施例4含2-(2-吡啶基)苯胺和二茂铁的三齿PNN配体(S)-L10的合成：
Figure BDA0002965653070000142
将(S,R)-3(0.46g,1mmol)和5-氨基喹喔啉(0.26g,1.5mmol)加入密封的玻璃反应管中，并用氮气保护。然后，向封管中加入无水甲醇(2mL)溶解，并封好反应管。反应回流过夜，旋干溶剂，粗产品用柱层析色谱提纯(洗脱剂DCM:MeOH体积比200/1-50/1)得产物，淡黄色泡沫固体，0.42g，产率75％。
实施例5含芳亚胺和二茂铁的三齿PNN配体(S)-L15的合成：
Figure BDA0002965653070000143
将(S,R)-3(0.46g,1mmol)和2-氨基苯甲醛(0.18g,1.5mmol)加入密封的玻璃反应管中，并用氮气保护。然后，向封管中加入无水甲醇(2mL)溶解，并封好反应管。反应回流过夜，旋干溶剂，粗产品用柱层析色谱提纯(洗脱剂DCM:MeOH体积比300/1-100/1)得产物(S,R)-4，淡黄色固体，0.40g，产率78％。
将(S,R)-4(0.40g,0.78mmol)和2-氨基苯甲醛(0.076g,0.82mmol)加入密封的玻璃反应管中，并用氮气保护。然后，向封管中加入无水甲醇(2mL)溶解，并封好反应管。反应回流过夜，旋干溶剂，粗产品用三乙胺碱化后的硅胶进行柱层析色谱提纯(洗脱剂DCM:MeOH体积比300/1-50/1)得产物L15，淡黄色固体，0.26g，产率56％。
实施例6含8-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉和二茂铁的三齿PNN配体(S)-L19及非对映异构体de-(S)-L19的合成：
Figure BDA0002965653070000151
将(S,R)-3(0.92g,2mmol)和8-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉(0.44g,3mmol)加入密封的玻璃反应管中，并用氮气保护。然后，向封管中加入无水甲醇(3mL)溶解，并封好反应管。反应回流过夜，旋干溶剂，粗产品用柱层析色谱提纯(洗脱剂DCM:MeOH体积比400/1-50/1)，得产物(S,R,R)-L19黄色粉末(0.34g,31％产率)及非对映异构体de-(S,S,S)-L19黄色粉末(0.31g,28％产率)。
实施例7含1-甲基-1H-苯并[d]咪唑基-4-胺和二茂铁的三齿PNN配体(S)-L21的合成：
Figure BDA0002965653070000152
将(S,R)-3(0.46g,1mmol)和1-甲基-1H-苯并[d]咪唑基-4-胺(0.22g,1.5mmol)加入密封的玻璃反应管中，并用氮气保护。然后，向封管中加入无水甲醇(2mL)溶解，并封好反应管。反应回流过夜，旋干溶剂，粗产品用柱层析色谱提纯(洗脱剂DCM:MeOH体积比300/1-50/1)，得产物(S)-L21黄色粉末(0.39g,71％产率)。
配体L1-L35的合成均可利用实施实例1-7中合成配体L5、L10、L15、L19、L21的方法进行合成，关于本申请中上述配体的合成步骤在此不再赘述。
实施例8三齿PNN配体(S)-L28锰配合物的合成
Figure BDA0002965653070000161
室温，N2下将Mn(CO)5Br(274.9mg,1mmol)加入到盛有配体(S)-L28(594.3mg,1.1mmol)的封管中，加入12mL脱气无水甲苯，拧紧封管。混合液加热回流达16h，混合物冷却至室温，减压浓缩至2-3mL，加入正己烷使沉淀析出，过滤，所得固体用冷的正己烷洗涤，最后得橘红色固体粉末即Mn-PNN络合物，660.5mg，产率87％。直接用于催化反应。
实施例9含8-氨基-6-甲氧基喹啉的三齿PNN配体6-MeO-(S)-L28锰配合物的合成
Figure BDA0002965653070000162
室温，N2下将Mn(CO)5Br(274.9mg,1mmol)加入到盛有配体6-MeO-(S)-L28(625.9mg,1.1mmol)的封管中，加入12mL脱气无水甲苯，拧紧封管。混合液加热回流达12h，混合物冷却至室温，减压浓缩至2-3mL，加入正己烷使沉淀析出，过滤，所得固体用冷的正己烷洗涤，最后得橘红色固体粉末即Mn-PNN络合物，702.4mg，产率89％。直接用于催化反应。
实施例10三齿PNN配体(S)-L28金属Ru配合物的合成
Figure BDA0002965653070000163
室温，N2下将(S)-L28(62.6mg,0.11mmol)溶于干燥四氢呋喃(1.5mL)中，放入微波反应瓶，然后向微波反应瓶中加入[Ru(DMSO)4Cl2](48.7mg,0.1mmol)，反应在微波中加热120℃反应15min，反应完毕后，减压除去溶剂，然后向固体中加入干燥的THF(1mL)和正己烷(5mL)，过滤，所得固体用冷的正己烷洗涤，最后得黄色固体粉末即Ru-PNN络合物，64.1mg，产率78％。直接用于催化反应。
实施例11用Mn-PNN催化剂不对称氢化苯乙酮
在手套箱内，将Mn cat.1催化剂(3.8mg,0.005mmol)和底物苯乙酮(120mg,1mmol)加入5mL透明玻璃小瓶内，随后加入碳酸钾(1.4mg,0.01mmol)和无水乙醇(3mL)，室温搅拌5min。最后将氢化瓶放入高压反应釜内，氢气置换三次后充入30bar H2，在50℃下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物(R)-1-苯基乙醇，无色透明液体，>99％conversion，95％yield,77％ee,[α]D 25＝37.8(c＝1.0,CHCl3)；HPLC条件，Chiralcel OD-H column，流动相n-hexane/isopropanol＝95/5，流速＝1.0mL/min,210nmUV detector；tR(major):8.576min；tS(minor):9.954min。
实施例12用Ru-PNN催化剂不对称氢化苯乙酮
在手套箱内，将Ru cat.1催化剂(4.1mg,0.005mmol)和底物苯乙酮(120mg,1mmol)加入5mL透明玻璃小瓶内，随后加入叔丁醇钾(1.2mg,0.01mmol)和异丙醇(1mL)，室温搅拌5min。最后将氢化瓶放入高压反应釜内，氢气置换三次后充入30bar H2，在50℃下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物(R)-1-苯基乙醇，无色透明液体，>99％conversion，95％yield,29％ee,[α]D 25＝21.1(c＝1.0,CHCl3)；HPLC条件，Chiralcel OD-H column，流动相n-hexane/isopropanol＝95/5，流速＝1.0mL/min,210nmUV detector；tR(major):8.356min；tS(minor):9.644min。
实施实例13用Ir-(S)-L28催化剂不对称氢化苯乙酮
在氩气的手套箱内，配体(S)-L28(5.7mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2mL的小玻璃瓶内，用iPrOH(1mL)溶解后室温搅拌2h。将原料苯乙酮(1mmol)放入4mL的氢化瓶里。紧接着依次向氢化瓶中加入0.1mL原位络合的催化剂溶液和4mg的NaOH固体粉末，最后加1mL iPrOH溶解反应物,然后将反应瓶放入氢化釜，用氢气置换釜体三次后充入20bar H2，在室温下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物(R)-1-苯基乙醇，无色透明液体，>99％conversion，>99％yield,75％ee,[α]D 25＝35.9(c＝1.0,CHCl3)；HPLC条件，Chiralcel OD-H column，流动相n-hexane/isopropanol＝95/5，流速＝1.0mL/min,210nm UV detector,tR(major):8.576min；tS(minor):9.803min。
实施实例14用Rh-(S)-L28催化剂不对称氢化苯乙酮
在氩气的手套箱内，配体(S)-L28(5.7mg,0.0105mmol)和[Rh(COD)Cl]2(2.5mg,0.005mmol)加入2mL的小玻璃瓶内，用iPrOH(1mL)溶解后室温搅拌2h。将原料苯乙酮(1mmol)放入4mL的氢化瓶里。紧接着依次向氢化瓶中加入0.1mL原位络合的催化剂溶液和4mg的NaOH固体粉末，最后加1mL iPrOH溶解反应物,然后将反应瓶放入氢化釜，用氢气置换釜体三次后充入20bar H2，在室温下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物(R)-1-苯基乙醇，无色透明液体，>99％conversion，>99％yield,77％ee,[α]D 25＝39.2(c＝1.0,CHCl3)；HPLC条件，Chiralcel OD-H column，流动相n-hexane/isopropanol＝95/5，流速＝1.0mL/min,210nm UV detector,tR(major):8.857min；tS(minor):10.013min。
实施例15用Mn-PNN催化剂不对称氢化苯甲酰乙酸乙酯
在手套箱内，将Mn cat.1催化剂(2.5mg,0.0033mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(192mg,1mmol)加入5mL透明玻璃小瓶内，随后加入乙醇钠(1.4mg,0.02mmol)和无水乙醇(2mL)，室温搅拌5min。最后将氢化瓶放入高压反应釜内，氢气置换三次后充入30bar H2，在50℃下反应24h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物(R)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯，无色粘稠液体，>99％conversion，90％yield,,82％ee,[α]D 25＝47.5(c＝1.0,CHCl3)；HPLC条件,Chiralcel AD-H column，流动相n-hexane/isopropanol＝96/4，流速＝1.0mL/min,210nm UV detector,tR(major):20.994min；tS(minor):22.255min。
实施例16 Mn-PNN催化剂催化简单酮的不对称氢化
在手套箱内，将Mn cat.1催化剂(3.8mg,0.005mmol)和底物酮(1mmol)加入5mL透明玻璃小瓶内，随后加入碳酸钾(1.4mg,0.01mmol)和无水乙醇(3mL)，室温搅拌5min。最后将氢化瓶放入高压反应釜内，氢气置换三次后充入30bar H2，在50℃下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物醇用HPLC测定对映选择性。
Figure BDA0002965653070000181
所述
Figure BDA0002965653070000182
包括以下结构中的任一种：
Figure BDA0002965653070000191
实施例17用Mn-PNN催化剂不对称氢化苯甲酰乙酸乙酯
在手套箱内，将Mn cat.1催化剂(2.5mg,0.0033mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(192mg,1mmol)加入5mL透明玻璃小瓶内，随后加入乙醇钠(1.4mg,0.1mmol)和无水乙醇(3mL)，室温搅拌5min。最后将氢化瓶放入高压反应釜内，氢气置换三次后充入30bar H2，在50℃下反应24h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物醇，计算产率，用HPLC测定对映选择性。
Figure BDA0002965653070000192
所述
Figure BDA0002965653070000201
包括以下结构中的任一种：
Figure BDA0002965653070000202
实施例18 Mn-PNN催化剂催化3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的不对称氢化
在手套箱内，将Mn cat.1催化剂(3.8mg,0.005mmol)和底物3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(1mmol)加入5mL透明玻璃小瓶内，随后加入碳酸钾(139.6mg,1.01mmol)和无水乙醇(3mL)，室温搅拌5min。最后将氢化瓶放入高压反应釜内，氢气置换三次后充入30bar H2，在50℃下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物(R)-3-(二甲氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，浅黄色固体，>99％conversion，97％yield,,74％ee,[α]D 25＝67.5(c＝1.0,CHCl3)；HPLC条件,Chiralcel AD-H column，流动相n-hexane/isopropanol＝95/5，流速＝1.0mL/min,210nm UV detector,tS(major):8.615min；tR(minor):9.547min。二氯甲烷和正己烷重结晶两次得白色固体产物，对映选择性95％ee。
实施例19用Ir-L28催化剂不对称氢化-羟基苯乙酮
在氩气的手套箱内，配体L28(7.5mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2mL的小玻璃瓶内，用iPrOH(1mL)溶解后室温搅拌2h。将原料α-羟基苯乙酮(1mmol)放入4mL的氢化瓶里。紧接着依次向氢化瓶中加入0.1mL原位络合的催化剂溶液和13.8mg的K2CO3固体粉末，最后加1mL iPrOH溶解反应物,然后将反应瓶放入氢化釜，用氢气置换釜体三次后充入20bar H2，在室温下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物醇，无色黏稠液体，HPLC测定反应，>99％conversion，>99％yield，76％ee。
实施实例20用Mn-PNN催化剂不对称氢化-羟基苯乙酮
在手套箱内，将Mn cat.1催化剂(3.8mg,0.005mmol)和底物α-羟基苯乙酮(136mg,1mmol)加入5mL透明玻璃小瓶内，随后加入碳酸钾(1.4mg,0.01mmol)和无水乙醇(3mL)，室温搅拌5min。最后将氢化瓶放入高压反应釜内，氢气置换三次后充入30bar H2，在50℃下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物醇，无色黏稠液体，HPLC测定反应，>99％conversion，95％yield,80％ee。
实施例21用Mn-PNN催化剂不对称氢化苯基环己酮
在手套箱内，将Mn cat.1催化剂(1.5mg,0.002mmol)和底物4-苯基环己酮(174mg,1mmol)加入5mL透明玻璃小瓶内，随后加入叔丁醇钾(2.2mg,0.02mmol)和无水乙醇(3mL)，室温搅拌5min。最后将氢化瓶放入高压反应釜内，氢气置换三次后充入30bar H2，在50℃下反应16h。反应完毕小心释放氢气后，减压旋干溶剂，过硅胶柱纯化得氢化产物醇，白色固体，HPLC测定反应，>99％yield，cis/trans＝3:1。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种含芳胺NH的三齿氮膦配体，其特征在于，具有通式(Ⅰ)-(III)的任一结构：
Figure FDA0002965653060000011
其中，R1独立为H，R，Ar，OR，OAr，卤素，SO2R，SO2H，SO2NHR，NR2中的任意一种；
R2独立为H，R，Ar，OR，OAr，卤素，NR2中的任意一种；
R3独立为H，R，Ar，OR，OAr，卤素，SO2R，SO2H，SO2NHR，NR2中的任意一种；
Y独立为
Figure FDA0002965653060000012
中的任意一种；
其中，R为烷基或取代烷基，Ar为芳基。
2.根据权利要求1所述的含芳胺NH的三齿氮膦配体，其特征在于，R2与P成环。
3.根据权利要求1所述的含芳胺NH的三齿氮膦配体，其特征在于，R构成环状结构。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的含芳胺NH的三齿氮膦配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
化合物a与R0NH2在甲醇存在的条件下，加热反应得到对应通式结构为(Ⅰ)-(III)的含芳胺NH的三齿氮膦配体，其中R0为氮杂芳基或环烷基，化合物a的结构为：
Figure FDA0002965653060000013
5.一种如权利要求1-3任一项所述的含芳胺NH的三齿氮膦配体与过渡金属络合物形成的催化剂。
6.根据权利要求5所述的催化剂，其特征在于，所述过渡金属络合物中的过渡金属为Ru，Rh，Ir，Fe，Co，Ni，V，Re，Ti，Mo或Mn中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的催化剂，其特征在于，过渡金属络合物为：(Rh(NBD)2)+BF4 -；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]X；Rh(acac)(CO)2；Rh(CH2＝CH2)2(acac)；(Rh(CH2＝CH2)2Cl)2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；RuHX(L)2(双膦配体)；RuX2(L)2(双膦配体)；Ru(芳烃)X2(双膦配体)；Ru(芳基)X2；Ru(RaCOO)2(双膦配体)；Ru(2-甲代-1-烯丙基)2(双膦配体)；Ru(芳基)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(甲基异丙基苯)；Ru(COD)n；Ru(芳基)X2(双膦配体)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(双膦配体)；RuCl2(＝CHRa)(PR’3)2；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(2-甲代-1-烯丙基)2；(Ir(NBD)2Cl)2；(Ir(NBD)2)X；(Ir(COD)Cl)2；Ir(COD))X；Ni(acac)2；NiX2；(Ni(烯丙基)X)2；Ni(COD)2；MoO2(acac)2；Ti(O-iPr)4；VO(acac)2；MnX2；Mn(acac)2；Mn(CO)5X；FeX2；Fe(OAc)2；CoX2；Co(OAc)2中的任意一种；
其中，Ra和R’分别独立的选自取代Ar，ORb，OAr，COOEt，卤素，SO2Rb，SO3H，SO2NHRb，NRb中的一种；Rb为烷基或取代烷基，aryl为芳基，L为溶剂；
所述X为对应阴离子，包括BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，CF3SO3 -，RbCOO-，B(Ar)4 -，Cl-，Br-，I-中的任一种。
8.一种如权利要求5-7任一项所述的催化剂在不对称催化反应中的应用，其特征在于，所述不对称催化反应包括不对称氢化反应，不对称转移氢化，氢甲酰化反应，酯和酰胺的还原反应，氢羟基化反应，氢氰基化反应，氢氨甲基化反应，烯丙基烷基化反应，硅氢化反应，硼氢化反应，烯烃复分解反应，异构化反应，Diels-Alder反应，Heck反应，Aldol反应，Michael加成反应，不对称环氧化反应，动力学拆分和[m+n]环化反应。
9.一种如权利要求5-7任一项所述的催化剂在度洛西汀、阿瑞匹坦、依泽替米贝、达泊西汀、卡巴拉汀、托莫西汀、伊折麦布、艾司利卡西平和克唑替尼药物合成中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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武卫龙等: "含芳胺NH的手性三齿PNN配体的合成及其催化酮的不对称氢化研究", 《河南省化学会2020年学术年会论文摘要集》 *

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