CN113018261A - 一种具有多重释药功能的载药纳米胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有多重释药功能的载药纳米胶束及其制备方法。首先将羧基化改性的β‑CD化学接枝于PEG分子链上制得CD‑PEG单体。然后将胆固醇衍生物接枝于CD‑PEG的分子链上制备得到Chol‑PEG‑CD三元单体。采用超声乳化‑溶剂挥发法，在Chol‑PEG‑CD分子自组装的过程中包载抗癌药物以制备载药纳米胶束。本发明制备的载药胶束具有先突释以快速给药，后缓释以持续给药特点的多级释药功能。该载药纳米胶束可通过EPR效应将药物靶向递送至病灶部位，减少药物毒副作用。本发明制备的具有多重释药功能的载药纳米胶束在抗癌药物靶向递送及肿瘤治疗方面具有应用优势。

Description

一种具有多重释药功能的载药纳米胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，具体涉及一种具有多重释药功能的载药纳米胶束及其制备方法。
背景技术
化疗是目前最普遍使用的癌症治疗方法。大多数化疗药物虽然具有良好的抗癌效果，但在应用时存在水溶性差、生物利用度低等问题，导致其难以在病灶部位达到足够的治疗剂量。因此，如何提高疏水性化疗药物的生物利用度，降低其毒副作用，是肿瘤治疗领域研究的重点。近年来，纳米尺度的载药系统在化疗药物的递送方面显示出独特的优势。自1965年纳米脂质体提出以来，各类纳米载药系统层出不穷，包括纳米囊泡、共轭体、纳米颗粒、纳米胶束等。目前已经有十几种纳米载药系统已经被批准上市。当纳米载药系统进入人体后，由于其粒径大小以及所带电荷等物化性质，可以通过EPR效应富集于肿瘤部位。使用纳米载药系统可以减少了药物在其他正常组织的分布，从而减少了给药剂量和频率，增强了增强治疗效果和患者的顺应性，减轻了患者的痛苦。目前，通过对纳米载药系统进行表面修饰和改性，可以实现药物的靶向、可控或程序释放。
纳米胶束是利用具有表面活性的两亲性聚合物自组装形成的有序聚集体。与其他类型的纳米载药系统相比，胶束具有更大的增溶和载药空间，可以利用物理包裹、化学结合以及静电相互作用等多种方式对药物进行包载。其次胶束可以设计成为棒状、球状、层状等多种形态，可以根据药物性质和给药方式的不同进行个性化设计。同时，纳米胶束相比于其他载药系统具有更小的粒径，更有利于提高药物的组织渗透性和细胞穿透性。用于构建纳米胶束的材料需要具有两亲性特征。目前对于胶束载体材料的研究大多集中在对两亲性结构的化学改性上，但这些载体材料仍然存在长期毒性研究尚不明确、生物降解性差等劣势。同时当前所用的两亲性材料大多价格昂贵且合成过程复杂，严重限制了胶束的质量和产业化。因此，寻找低毒性、降解性能良好且具有经济效益的胶束载体材料是目前纳米胶束载药系统构建的主要问题。
研究发现，使用聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG)修饰的载药体系可以有效延长药物的半衰期，增强其稳定性并减少网状内皮系统对药物的吸收。同时，聚乙二醇属于生物相容性良好的惰性高分子，具有良好的亲水性，适合构建亲水-疏水的核-壳结构，广泛应用于药物传递和控释系统。通过聚乙二醇修饰的纳米颗粒，具有“隐形化效应”，可以更好地逃避体内网状内皮组织(MPS)的摄取，提高药物在体内的循环时间，使其能够到达靶部位。由于其良好的修饰效果，目前科学家依旧把聚乙二醇的性质定为亲水性聚合物的黄金标准。因此聚乙二醇是良好的纳米胶束载体构建基材。
β-环糊精(β-Cyclodextrin, β-CD)，是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的含有7个葡萄糖单元的环状低聚糖。环糊精分子具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，在其空洞结构中，外侧上端（较大开口端）由C2和C3的仲羟基构成，下端（较小开口端）由C6的伯羟基构成，具有亲水性，而空腔内由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区。具有疏水腔体结构的β-环糊精能够包和多种有机分子、无机离子和气体分子等。环糊精一直是化学和化工研究者感兴趣的研究对象，近年来广泛应用于载药系统的构建。
基于此，本发明以聚乙二醇分子为主链，通过接枝环糊精和胆固醇衍生物以制备两亲性嵌段共聚物。该嵌段共聚物通过分子自组装在形成纳米胶束的同时包载抗癌药物，以制得具有先突释后缓释特点的载药纳米胶束。该载药纳米胶束可通过EPR效应将抗肿瘤药物被动靶向至病灶部位，减少药物的毒副作用。因此，本发明制备的一种具有多重释药功能的载药纳米胶束在肿瘤药物递送及肿瘤治疗方面具有优势。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，提出以聚乙二醇分子为主链，通过接枝环糊精和胆固醇衍生物以制备两亲性嵌段共聚物。该嵌段共聚物通过分子自组装在形成纳米胶束的同时包载抗癌药物，以制得具有多重释药功能的载药纳米胶束。本发明制备的纳米载药胶束可通过EPR效应将抗癌药物靶向递送至肿瘤部位。在肿瘤微环境的刺激下，载药胶束快速释放负载于胶束腔体中的药物，缓慢释放包和于环糊精腔体中的药物，表现出先突释以快速给药，后缓释以持续给药的多重释药功能。有意义的是，接枝于聚乙二醇分子链上的胆固醇衍生物可以有效增强载药胶束的细胞摄取率，提高抗癌药物的生物利用度，减弱抗癌药物的毒副作用，解决了现有技术中存在的缺陷。
为了实现以上发明目的，本发明采取的技术方案如下：
一种具有多重释药功能的载药纳米胶束，其特征在于：首先采用四甲基哌啶/次氯酸钠/溴化钠(TEMPO/NaClO/NaBr)特异性地氧化β-环糊精(β-CD)，制得6-羧基-β-环糊精(β-CD-COOH)；然后在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/4-二甲氨基吡啶(EDC/DMAP)的催化作用下，将β-CD-COOH化学接枝于聚乙二醇(PEG)分子链上，制得β-环糊精-聚乙二醇(CD-PEG)单体；然后在熔融咪唑中将胆固醇衍生物(Chol)化学接枝于CD-PEG的分子链上，制得胆固醇-聚乙二醇-β-环糊精(Chol-PEG-CD)三元单体；采用超声乳化-溶剂挥发法，利用Chol-PEG-CD自组装以包载抗癌药物，制备具有多重释药功能的载药纳米胶束。
本发明还公开了一种具有多重释药功能的载药纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(1) β-CD的羧基化改性：配置质量浓度为0.5~2%的β-CD水溶液，在冰浴条件下按摩尔比为1:(0.5~5):(0.5~5)将β-CD、NaBr和TEMPO均匀混合；然后添加与β-CD摩尔比为(0.5~5):1的有效氯含量为6~14%的NaClO溶液；用0.5M NaOH溶液调节体系pH值至8~12，在冰浴条件下避光反应3~8 h后，加入无水乙醇终止反应；最后将混合液透析1~5 d，冻干以制得β-CD-COOH；
(2) CD-PEG单体的制备：配置质量浓度为0.5~2%的β-CD-COOH水溶液，将β-CD-COOH、EDC和DMAP按摩尔比为1:(0.5~3):(0.5~3)均匀混合，常温下搅拌0.5~2 h；然后添加与β-CD-COOH摩尔比为(0.2~3):1、相对分子质量为500~10000 Da 的PEG，常温下搅拌反应5~24 h；最后将混合液透析1~5 d，冻干以制得CD-PEG单体；
(3) Chol-PEG-CD三元单体的制备：将30~50质量份咪唑加热熔融，然后向熔融的咪唑中加入1质量份CD-PEG单体，搅拌0.5~2 h；然后按与CD-PEG单体摩尔比为(0.5~3):1加入胆固醇衍生物，于70~120 °C下反应1~5 h；最后将混合液透析3~5 d，冻干以制得Chol-PEG-CD单体；
(4) Chol-PEG-CD载药纳米胶束的制备：将1质量份抗癌药物与1~5质量份Chol-PEG-CD溶于二氯甲烷，在0~40 ℃下超声1~5 min以获得油相；将1体积份油相加入10~50体积份去离子水中，超声2~10 min形成乳液；将混合溶液搅拌2~10 h，充分挥发除去二氯甲烷，冻干以制得Chol-PEG-CD载药纳米胶束。
作为优选，所述胆固醇衍生物是胆固醇、胆固醇醋酸酯、胆固醇甲酰氯、胆固醇琥珀酸单酯、棕榈酸胆固醇酯中的一种或几种的混合物。
作为优选，所述抗癌药物是紫杉醇、多比柔星、5-氟尿嘧啶、姜黄素、甲氨蝶呤中的一种或几种的混合物。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1) 纳米胶束可以包载疏水性小分子药物，提高药物的水溶性、生物利用度，从而降低给药剂量，提高患者用药顺应性。
(2) 由于胶束腔体和β-CD腔体赋予纳米胶束双重包覆作用，在短时间内快速释放包裹在胶束腔体中的药物，随后缓慢释放包裹在β-CD腔体中的药物，从而实现突释快速给药与缓释持续给药相结合的多重给药模式。
(3) 本发明选取了无生物毒性的PEG、β-CD和胆固醇衍生物为原料制备载药纳米胶束。PEG能有效降低网状内皮系统对纳米胶束的摄取。β-CD可以通过包和抗肿瘤药物以缓释给药。胆固醇基团则具有靶向细胞膜，提高药物细胞摄取率的作用，配合EPR效应可以实现抗肿瘤药物的靶向递送。
附图说明
图1 为Chol-PEG-CD胶束的扫描电子显微镜照片；
图2 为Cur@Chol-PEG-CD胶束体外释放姜黄素的动力学曲线；
图3 为Hela细胞与姜黄素、Chol-PEG-CD和Cur@Chol-PEG-CD共培养24小时和48小时后存活率。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下列举实施例，对本发明做进一步详细说明。
本发明以生物相容性良好的高分子为原材料，首先采用TEMPO/NaClO/NaBr体系对β-CD特异性氧化得到β-CD-COOH，然后以EDC/DMAP作为催化剂，催化β-CD-COOH的羧基与PEG的羟基发生酯化反应，形成CD-PEG单体，然后在熔融咪唑中将胆固醇衍生物化学接枝于PEG的分子链上，制备得到Chol-PEG-CD三元单体。Chol-PEG-CD单体具有两亲性，采用乳化溶剂挥发法可以在水溶液中自组装形成外侧为亲水的PEG，内侧为疏水的胆固醇衍生物和β-CD的纳米胶束。通过调节乳化的过程中的油水比、油相浓度等参数，控制纳米胶束的粒径。分别利用胶束和环糊精的疏水腔体可以有效包和疏水性药物，进而实现突释和缓释相结合的多重给药。
实施例1
(1) β-CD的羧基化改性：配置质量浓度为1%的β-CD水溶液，在冰浴条件下按摩尔比为1:1:1将β-CD、NaBr和TEMPO均匀混合；然后添加与β-CD摩尔比为0.8:1的有效氯含量为10%的NaClO溶液；用0.5M NaOH溶液调节体系pH值至10，在冰浴条件下避光反应5 h后，加入无水乙醇终止反应；最后将混合液透析4 d，冻干以制得β-CD-COOH；
(2) CD-PEG单体的制备：配置质量浓度为0.5%的β-CD-COOH水溶液，将β-CD-COOH、EDC和DMAP按摩尔比为1:2:1均匀混合，常温下搅拌1 h；然后添加与β-CD-COOH摩尔比为2.1:1、相对分子质量为10000 Da 的PEG，常温下搅拌反应12 h；最后将混合液透析5 d，冻干以制得CD-PEG单体；
(3) Chol-PEG-CD三元单体的制备：将40质量份咪唑加热熔融，然后向熔融的咪唑中加入1质量份CD-PEG单体，搅拌1 h；然后按与CD-PEG单体摩尔比为1.8:1加入胆固醇醋酸酯，于100 °C下反应3 h；最后将混合液透析3 d，冻干以制得Chol-PEG-CD单体；
(4) Chol-PEG-CD载药纳米胶束的制备：将1质量份多比柔星与3质量份Chol-PEG-CD溶于二氯甲烷，在20 ℃下超声5 min以获得油相；将1体积份油相加入40体积份去离子水中，超声8 min形成乳液；将混合溶液搅拌5 h，充分挥发除去二氯甲烷，冻干以制得Chol-PEG-CD载药纳米胶束。
实施例2
(1) β-CD的羧基化改性：配置质量浓度为2%的β-CD水溶液，在冰浴条件下按摩尔比为1:3:2将β-CD、NaBr和TEMPO均匀混合；然后添加与β-CD摩尔比为4:1的有效氯含量为14%的NaClO溶液；用0.5M NaOH溶液调节体系pH值至12，在冰浴条件下避光反应8 h后，加入无水乙醇终止反应；最后将混合液透析5 d，冻干以制得β-CD-COOH；
(2) CD-PEG单体的制备：配置质量浓度为0.5%的β-CD-COOH水溶液，将β-CD-COOH、EDC和DMAP按摩尔比为1:0.5:0.8均匀混合，常温下搅拌0.5 h；然后添加与β-CD-COOH摩尔比为1.9:1、相对分子质量为8000 Da 的PEG，常温下搅拌反应24 h；最后将混合液透析5 d，冻干以制得CD-PEG单体；
(3) Chol-PEG-CD三元单体的制备：将50质量份咪唑加热熔融，然后向熔融的咪唑中加入1质量份CD-PEG单体，搅拌2 h；然后按与CD-PEG单体摩尔比为2.8:1加入胆固醇琥珀酸单酯，于120 °C下反应3 h；最后将混合液透析4 d，冻干以制得Chol-PEG-CD单体；
(4) Chol-PEG-CD载药纳米胶束的制备：将1质量份姜黄素与4质量份Chol-PEG-CD溶于二氯甲烷，在0 ℃下超声5 min以获得油相；将1体积份油相加入30体积份去离子水中，超声10 min形成乳液；将混合溶液搅拌9 h，充分挥发除去二氯甲烷，冻干以制得Chol-PEG-CD载药纳米胶束。
实施例3
(1) β-CD的羧基化改性：配置质量浓度为1.8%的β-CD水溶液，在冰浴条件下按摩尔比为1:4:2将β-CD、NaBr和TEMPO均匀混合；然后添加与β-CD摩尔比为4.5:1的有效氯含量为7%的NaClO溶液；用0.5M NaOH溶液调节体系pH值至9，在冰浴条件下避光反应7 h后，加入无水乙醇终止反应；最后将混合液透析3 d，冻干以制得β-CD-COOH；
(2) CD-PEG单体的制备：配置质量浓度为0.8%的β-CD-COOH水溶液，将β-CD-COOH、EDC和DMAP按摩尔比为1:1.2:2.5均匀混合，常温下搅拌2 h；然后添加与β-CD-COOH摩尔比为1.9:1、相对分子质量为1000 Da 的PEG，常温下搅拌反应20 h；最后将混合液透析5 d，冻干以制得CD-PEG单体；
(3) Chol-PEG-CD三元单体的制备：将50质量份咪唑加热熔融，然后向熔融的咪唑中加入1质量份CD-PEG单体，搅拌1.6 h；然后按与CD-PEG单体摩尔比为1.5:1加入胆固醇，于70 °C下反应5 h；最后将混合液透析3 d，冻干以制得Chol-PEG-CD单体；
(4) Chol-PEG-CD载药纳米胶束的制备：将1质量份紫杉醇与2质量份Chol-PEG-CD溶于二氯甲烷，在5 ℃下超声5 min以获得油相；将1体积份油相加入20体积份去离子水中，超声7 min形成乳液；将混合溶液搅拌6 h，充分挥发除去二氯甲烷，冻干以制得Chol-PEG-CD载药纳米胶束。
本发明提供以下实验数据：
如图1所示，超声乳化-溶剂挥发法制备的Cur@Chol-PEG-CD胶束呈近球形，颗粒分布较为均匀且具有良好的分散性，粒径约为200 nm。
如图2所示，释放曲线说明了Chol-PEG-CD胶束具有两阶段释放姜黄素的特点。第一阶段释放的主要是包载在胶束疏水腔体的姜黄素，因而释放速度较快；随后缓慢释放包合在环糊精腔体中的姜黄素。Chol-PEG-CD载药纳米胶束具有先突释后缓释药物的多重释药功能。
如图3所示，Cur@Chol-PEG-CD纳米胶束与Hela细胞共培养24小时和48小时后，Hela细胞的存活率仅为正常状态下的60%和40%，表明Cur@Chol-PEG-CD纳米胶束具有良好的抑制癌细胞增殖的能力。
本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的实施方法，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种具有多重释药功能的载药纳米胶束，其特征在于：首先采用四甲基哌啶/次氯酸钠/溴化钠(TEMPO/NaClO/NaBr)特异性地氧化β-环糊精(β-CD)，制得6-羧基-β-环糊精(β-CD-COOH)；然后在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/4-二甲氨基吡啶(EDC/DMAP)的催化作用下，将β-CD-COOH化学接枝于聚乙二醇(PEG)分子链上，制得β-环糊精-聚乙二醇(CD-PEG)单体；之后在熔融咪唑中将胆固醇衍生物(Chol)化学接枝于CD-PEG的分子链上，制得胆固醇-聚乙二醇-β-环糊精(Chol-PEG-CD)三元单体；采用超声乳化-溶剂挥发法，利用Chol-PEG-CD自组装以包载抗癌药物，制备具有多重释药功能的载药纳米胶束。
2.根据权利要求1所述的一种具有多重释药功能的载药纳米胶束，其特征在于包括如下步骤：
(1) β-CD的羧基化改性：配置质量浓度为0.5~2%的β-CD水溶液，在冰浴条件下按摩尔比为1:(0.5~5):(0.5~5)将β-CD、NaBr和TEMPO均匀混合；然后添加与β-CD摩尔比为(0.5~5):1的有效氯含量为6~14%的NaClO溶液；用0.5M NaOH溶液调节体系pH值至8~12，在冰浴条件下避光反应3~8 h后，加入无水乙醇终止反应；最后将混合液透析1~5 d，冻干以制得β-CD-COOH；
(2) CD-PEG单体的制备：配置质量浓度为0.5~2%的β-CD-COOH水溶液，将β-CD-COOH、EDC和DMAP按摩尔比为1:(0.5~3):(0.5~3)均匀混合，常温下搅拌0.5~2 h；然后添加与β-CD-COOH摩尔比为(0.2~3):1、相对分子质量为500~10000 Da 的PEG，常温下搅拌反应5~24h；最后将混合液透析1~5 d，冻干以制得CD-PEG单体；
(3) Chol-PEG-CD三元单体的制备：将30~50质量份咪唑加热熔融，然后向熔融的咪唑中加入1质量份CD-PEG单体，搅拌0.5~2 h；然后按与CD-PEG单体摩尔比为(0.5~3):1加入胆固醇衍生物，于70~120 °C下反应1~5 h；最后将混合液透析3~5 d，冻干以制得Chol-PEG-CD单体；
(4) Chol-PEG-CD载药纳米胶束的制备：将1质量份抗癌药物与1~5质量份Chol-PEG-CD溶于二氯甲烷，在0~40 ℃下超声1~5 min以获得油相；将1体积份油相加入10~50体积份去离子水中，超声2~10 min形成乳液；将混合溶液搅拌2~10 h，充分挥发除去二氯甲烷，冻干以制得Chol-PEG-CD载药纳米胶束。
3.根据权利要求2所述的一种具有多重释药功能的载药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述胆固醇衍生物是胆固醇、胆固醇醋酸酯、胆固醇甲酰氯、胆固醇琥珀酸单酯、棕榈酸胆固醇酯中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的一种具有多重释药功能的载药纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述抗癌药物是紫杉醇、多比柔星、5-氟尿嘧啶、姜黄素、甲氨蝶呤中的一种或几种的混合物。
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