CN113015532A - 包含β-内酰胺酶抑制剂的组合式组合物 - Google Patents
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Abstract
本文描述了包含β‑内酰胺酶抑制剂的组合式组合物。在某些实施方案中，本文所述的组合式组合物在细菌感染的治疗中是有用的。
Description
交叉引用
本申请要求2018年9月12日提交的系列号为62/730,289的美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
关于联邦政府资助的研究的声明
本发明是依照美国国立卫生研究院(NIH)授予的第HHSN272201300019C号合同，在美国政府的支持下做出的。美国政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
本发明涉及包含β-内酰胺酶抑制剂的组合式组合物及其在治疗细菌感染中的用途。
背景技术
抗生素是在临床上用于治疗细菌感染性疾病的最有效的药物。它们因抗菌效果良好和副作用有限的优点而具有广阔的市场。其中，β-内酰胺类抗生素(例如，青霉素、头孢菌素和碳青霉烯)因具有强抗菌效果和低毒性而得到广泛应用。
为了对抗各种内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β-内酰胺酶的β-内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内分享这一工具的能力方面进化。基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β-内酰胺酶分别归类为“丝氨酸的”或“金属的(metallo)”。这种细菌抗性机制的快速扩散能够严重地限制医院和社区中的β-内酰胺治疗选择。
发明内容
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：
(ii)铁载体抗生素。
在一些实施方案中，所述铁载体抗生素是铁载体头孢菌素抗生素。在一些实施方案中，所述铁载体抗生素是头孢地尔(cefiderocol)。在一些实施方案中，所述细菌感染是抗性细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由不动杆菌属的种(Acinetobacter spp.)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)或假单胞菌属的种(Pseudomonas spp.)或嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)或伯克氏菌属的种(Burkholderia spp.)引起的。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。在一些实施方案中，所述药物组合物以输注剂的形式施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约8小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约6小时施用。在一些实施方案中，施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用附加β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，该附加β-内酰胺抗生素是青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其任意组合。在一些实施方案中，该附加β-内酰胺抗生素是阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicinA)、替吉莫南或其任意组合。在一些实施方案中，该附加β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g至约2g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟。
本文还公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：
(ii)舒巴坦。
在一些实施方案中，所述细菌感染是抗性细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，其中所述细菌感染是由不动杆菌属的种引起的。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。在一些实施方案中，所述药物组合物以输注剂的形式施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约8小时施用。在一些实施方案中，其中所述药物组合物每约6小时施用。在一些实施方案中，施用约0.25g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g舒巴坦。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用两种β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺及其任意组合。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南或其任意组合。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为氨苄青霉素、头孢吡肟或其任意组合。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是氨苄青霉素和头孢吡肟。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是氨苄青霉素。在一些实施方案中，施用约1g至约2g氨苄青霉素。在一些实施方案中，施用约1g氨苄青霉素。在一些实施方案中，施用约2g氨苄青霉素。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g至约2g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟。
本文还公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：
(ii)他唑巴坦。
在一些实施方案中，所述细菌感染是抗性细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由不动杆菌属的种或铜绿假单胞菌引起的。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。在一些实施方案中，所述药物组合物以输注剂的形式施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约8小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约6小时施用。在一些实施方案中，施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约0.1g至0.5g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.375g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.25g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.5g他唑巴坦。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用两种β-内酰胺抗生素。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其任意组合。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南或其任意组合。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为哌拉西林、头孢吡肟或其任意组合。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是哌拉西林和头孢吡肟。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是哌拉西林。在一些实施方案中，施用约1g至约4g哌拉西林。在一些实施方案中，施用约1g哌拉西林。在一些实施方案中，施用约2g哌拉西林。在一些实施方案中，施用约3g哌拉西林。在一些实施方案中，施用约4g哌拉西林。在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g至约2g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本公开的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本公开的原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将会对本公开的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
图1显示了不同剂量比的头孢吡肟联合化合物1的人类模拟方案在肠杆菌科和铜绿假单胞菌头孢吡肟抗性临床分离株的嗜中性粒细胞减少大腿感染模型中的功效(n＝30)。
图2显示了头孢吡肟/化合物1的2g:0.5g q8h人类模拟方案在肠杆菌科和铜绿假单胞菌头孢吡肟抗性临床分离株的嗜中性粒细胞减少大腿感染模型中的功效(n＝30)。
具体实施方式
定义
在以下的描述中，阐述某些具体的细节以便提供对不同实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员应当理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况下，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变化形式，如“包含”和“含有”，应被解释为开放式的包含性含义，即“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅仅是为了方便起见，并非解释请求保护的发明的范围或含义。
贯穿本说明书提到的“一个实施方案”或“实施方案”意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并非必然全都指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另有明确规定。还应指出，除非上下文另有明确规定，否则术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用。
术语“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物的生长和增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指世代时间(即，细菌细胞分裂或群体加倍所需的时间)增加至少约2倍。优选的抗生素是可以使世代时间增加至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如全部细胞死亡)的抗生素。如在本公开中使用的，抗生素进一步拟包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。就本发明而言适用的抗生素的实例包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。
术语“β-内酰胺抗生素”是指包含β-内酰胺官能性的具有抗生性质的化合物。就本发明而言可用的β-内酰胺抗生素的非限制实例包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单环内酰胺类。
术语“β-内酰胺酶”是指能够使β-内酰胺抗生素失活的蛋白质。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环水解的酶。在此特别感兴趣的是微生物β-内酰胺酶。β-内酰胺酶可以是，例如，丝氨酸β-内酰胺酶或金属-β-内酰胺酶。感兴趣的β-内酰胺酶包括在监视β-内酰胺酶命名的正在运行的网站(www.lahey.org)上以及在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification ofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中公开的那些。在此特别感兴趣的β-内酰胺酶包括在细菌中发现的β-内酰胺酶，例如，包括SHV、CTX-M和KPC亚类在内的A类β-内酰胺酶，诸如VIM的B类β-内酰胺酶，C类β-内酰胺酶(染色体的和质粒介导的)，以及D类β-内酰胺酶。术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够抑制β-内酰胺酶活性的化合物。抑制β-内酰胺酶活性是指抑制A、B、C或D类β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用，在50％抑制浓度下的抑制优选在等于或低于约100微克/mL，或等于或低于约50微克/mL，或等于或低于约25微克/mL的浓度下实现。术语“A类”、“B类”、“C类”和“D类”β-内酰胺酶是本领域技术人员所理解的，并描述在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classificationofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中。
化合物1
如本文所用的，(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸如以下结构所示：
化合物1与舒巴坦的组合
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)舒巴坦。
在一些实施方案中，舒巴坦在单独施用时具有一定的抗细菌活性。
在一些实施方案中，所述细菌感染是抗性细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由不动杆菌属的种引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由鲍氏不动杆菌引起的。
在一些实施方案中，舒巴坦通过常用的途径以常用的量施用，因此与化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物同时或依次施用。在一些实施方案中，同时施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及舒巴坦。在一些实施方案中，依次施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及舒巴坦。在一些实施方案中，按照不同的重叠时间表施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及舒巴坦。
在一些实施方案中，使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在药学上使用的制品的药学上可接受的非活性成分，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.,Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的非活性成分。在其他实施方案中，所述药物组合物包含载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含其他化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)，如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。
本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用至受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体口服剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉末、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及立即释放和控制释放混合型制剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。
在一些实施方案中，所述药物组合物以输注剂的形式施用。在一些实施方案中，所述药物组合物以连续输注剂的形式施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约10小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约8小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约6小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时施用。
在一些实施方案中，施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.25g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.5g至约2g舒巴坦。在一些实施方案中，施用约0.5g舒巴坦。在一些实施方案中，施用约1g舒巴坦。在一些实施方案中，施用约1.5g舒巴坦。在一些实施方案中，施用约2g舒巴坦。
在一些实施方案中，施用约1g舒巴坦和约1g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g舒巴坦和约0.5g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g舒巴坦和约0.75g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g舒巴坦和约0.25g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
其他组合
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用抗生素。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用β-内酰胺抗生素。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用两种抗生素。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用两种β-内酰胺抗生素。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺及其任意组合。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南或其任意组合。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为氨苄青霉素、头孢吡肟或其任意组合。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是氨苄青霉素。
在一些实施方案中，施用约1g至约2g氨苄青霉素。在一些实施方案中，施用约1g氨苄青霉素。在一些实施方案中，施用约2g氨苄青霉素。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。
在一些实施方案中，施用约1g至约2g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是氨苄青霉素和头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g至约2g氨苄青霉素，并且施用约1g至约2g头孢吡肟。
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)舒巴坦；以及
(iii)氨苄青霉素。
在一些实施方案中，施用约2g氨苄青霉素、约1g舒巴坦和约1g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g氨苄青霉素、约1g舒巴坦和约0.75g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g氨苄青霉素、约1g舒巴坦和约0.5g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g氨苄青霉素、约1g舒巴坦和约0.25g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)舒巴坦；以及
(iii)头孢吡肟。
在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟、约1g舒巴坦和约1g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟、约1g舒巴坦和约0.75g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟、约1g舒巴坦和约0.5g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟、约1g舒巴坦和约0.25g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)舒巴坦；
(iii)氨苄青霉素；以及
(iv)头孢吡肟。
在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟、约0.5g舒巴坦、约1g氨苄青霉素和约0.5g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟、约1g舒巴坦、约2g氨苄青霉素和约0.5g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
化合物1与他唑巴坦的组合
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)他唑巴坦。
在一些实施方案中，他唑巴坦在单独施用时具有一定的抗细菌活性。在一些实施方案中，他唑巴坦以钠盐的形式施用。
在一些实施方案中，所述细菌感染是抗性细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由不动杆菌属的种或铜绿假单胞菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由不动杆菌属的种引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由鲍氏不动杆菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由铜绿假单胞菌引起的。
在一些实施方案中，他唑巴坦通过常用的途径以常用的量施用，因此与化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物同时或依次施用。在一些实施方案中，同时施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及他唑巴坦。在一些实施方案中，依次施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及他唑巴坦。在一些实施方案中，按照不同的重叠时间表施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及他唑巴坦。
在一些实施方案中，使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在药学上使用的制品的药学上可接受的非活性成分，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.,Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的非活性成分。在其他实施方案中，所述药物组合物包含载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含其他化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)，如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。
本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用至受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体口服剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉末、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及立即释放和控制释放混合型制剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。
在一些实施方案中，所述药物组合物以输注剂的形式施用。在一些实施方案中，所述药物组合物以连续输注剂的形式施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约10小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约8小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约6小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时施用。
在一些实施方案中，施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.1g至约0.5g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.1g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.15g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.2g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.25g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.3g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.35g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.375g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.4g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.45g他唑巴坦。在一些实施方案中，施用约0.5g他唑巴坦。
其他组合
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用抗生素。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用β-内酰胺抗生素。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用两种抗生素。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用两种β-内酰胺抗生素。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其任意组合。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南或其任意组合。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素独立地为哌拉西林、头孢吡肟或其任意组合。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是哌拉西林和头孢吡肟。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是哌拉西林。
在一些实施方案中，施用约1g至约4g哌拉西林。在一些实施方案中，施用约1g哌拉西林。在一些实施方案中，施用约2g哌拉西林。在一些实施方案中，施用约3g哌拉西林。在一些实施方案中，施用约4g哌拉西林。
在一些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。
在一些实施方案中，施用约1g至约2g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟。
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)他唑巴坦；以及
(iii)哌拉西林。
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)他唑巴坦；以及
(iii)头孢吡肟。
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)他唑巴坦；
(iii)哌拉西林；以及
(iv)头孢吡肟。
化合物1与铁载体抗生素的组合
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)铁载体抗生素。
如本文所用的，“铁载体抗生素”是指与三价铁结合并且经由细菌铁转运蛋白穿过外膜主动转运到细菌细胞中的抗生素，所述细菌铁转运蛋白用来引入这种对于细菌而言必需的营养物。
在一些实施方案中，所述铁载体抗生素是铁载体头孢菌素抗生素。在一些实施方案中，所述铁载体抗生素是头孢地尔(cefiderocol)。
在一些实施方案中，所述细菌感染是抗性细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在一些实施方案中，所述细菌感染是由不动杆菌属的种(Acinetobacter spp.)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)或假单胞菌属的种(Pseudomonasspp.)或嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)或伯克氏菌属的种(Burkholderia spp.)引起的。
在一些实施方案中，头孢地尔通过常用的途径以常用的量施用，因此与化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物同时或依次施用。在一些实施方案中，同时施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及头孢地尔。在一些实施方案中，依次施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及头孢地尔。在一些实施方案中，按照不同的重叠时间表施用化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，以及头孢地尔。
在一些实施方案中，使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在药学上使用的制品的药学上可接受的非活性成分，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.,Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的非活性成分。在其他实施方案中，所述药物组合物包含载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含其他化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)，如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。
本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用至受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体口服剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉末、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及立即释放和控制释放混合型制剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。
在一些实施方案中，所述药物组合物以输注剂的形式施用。在一些实施方案中，所述药物组合物以连续输注剂的形式施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约10小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约8小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约6小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时施用。
在一些实施方案中，施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.5g至约3g头孢地尔。在一些实施方案中，施用约0.5g头孢地尔。在一些实施方案中，施用约1g头孢地尔。在一些实施方案中，施用约1.5g头孢地尔。
在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔。在一些实施方案中，施用约2.5g头孢地尔。在一些实施方案中，施用约3g头孢地尔。
在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用附加抗生素。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用附加β-内酰胺抗生素。
在一些实施方案中，所述附加β-内酰胺抗生素是青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其任意组合。
在一些实施方案中，所述附加β-内酰胺抗生素是阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南或其任意组合。
在一些实施方案中，所述附加β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。
在一些实施方案中，施用约1g至约2g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟。
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)头孢地尔。
在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔和约0.5g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔和约0.25g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔和约0.125g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)头孢地尔；以及
(iii)头孢吡肟。
在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔、约2g头孢吡肟和约0.5g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔、约2g头孢吡肟和约0.25g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。在一些实施方案中，施用约2g头孢地尔、约2g头孢吡肟和约0.125g化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
化合物1与头孢吡肟的组合
本文公开了一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)((R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物，
(ii)头孢吡肟。
在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物每约12小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约10小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约8小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约6小时施用。在一些实施方案中，所述药物组合物每约4小时施用。
在一些实施方案中，施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用约2g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约1g头孢吡肟。在一些实施方案中，施用约0.5g头孢吡肟。
在一些实施方案中，施用重量比约为4:1的头孢吡肟:(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用重量比约为3:1的头孢吡肟:(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用重量比约为2:1的头孢吡肟:(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用重量比约为1:1的头孢吡肟:(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，施用重量比约为1:0.5的头孢吡肟:(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物以及头孢吡肟的量在下表中示出：
| 化合物1(g) | 头孢吡肟(g) | |
| 1 | 0.125 | 0.5 |
| 2 | 0.125 | 1 |
| 3 | 0.125 | 1.5 |
| 4 | 0.125 | 2 |
| 5 | 0.25 | 0.5 |
| 6 | 0.25 | 1 |
| 7 | 0.25 | 1.5 |
| 8 | 0.25 | 2 |
| 9 | 0.5 | 0.5 |
| 10 | 0.5 | 1 |
| 11 | 0.5 | 1.5 |
| 12 | 0.5 | 2 |
| 13 | 0.75 | 0.5 |
| 14 | 0.75 | 1 |
| 15 | 0.75 | 1.5 |
| 16 | 0.75 | 2 |
| 17 | 1 | 0.5 |
| 18 | 1 | 1 |
| 19 | 1 | 1.5 |
| 20 | 1 | 2 |
方法
本公开提供了通过例如降低细菌对β-内酰胺抗生素的抗性来抑制细菌生长的方法，此类方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或生物体与本文所述的药物组合物接触。优选地，通过施用本文所述的药物组合物而抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌。术语“抗性的”是本领域普通技术人员完全理解的(参见，例如Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772(1994)，Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126(1995))。
这些方法可用于在多种情境下抑制细菌生长。在某些实施方案中，将本文所述的药物组合物在体外施用至实验细胞培养物，以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。在某些其他实施方案中，将本文所述的药物组合物施用至哺乳动物，包括人，以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。
在另一方面，本文提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括向受试者施用包含本文所述的药物组合物的药物组合物。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
在一些实施方案中，所述细菌感染是急性细菌皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)、不复杂的UTI(uUTI)、复杂的UTI(cUTI)、复杂的腹内感染(cIAI)、发热性嗜中性粒细胞减少症、社区获得性细菌性肺炎(CABP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)、呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)或菌血症。在一些实施方案中，该细菌感染是急性细菌皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。在一些实施方案中，该细菌感染是不复杂的UTI(uUTI)。在一些实施方案中，该细菌感染是复杂的UTI(cUTI)。在一些实施方案中，该细菌感染是复杂的腹内感染(cIAI)。在一些实施方案中，该细菌感染是发热性嗜中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，该细菌感染是社区获得性细菌性肺炎(CABP)。在一些实施方案中，该细菌感染是医院获得性细菌性肺炎(HABP)。在一些实施方案中，该细菌感染是呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)。在一些实施方案中，该细菌感染是菌血症。
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括Elizabethkingiameningoseptica、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括Elizabethkingiameningoseptica、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、莫拉氏菌属(Moraxella)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)或内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
实施例
实施例1：化合物1加舒巴坦的组合制剂的体外功效。
为了确定测试化合物增强舒巴坦(目录号1623670，USP，Rockville，MD)和舒巴坦组合对不动杆菌的抗菌活性的能力，采用经典的基于细胞的肉汤微量稀释MIC试验。使用一组51种具有升高的舒巴坦MIC的不动杆菌分离株。在这些分离株中，有40种经过表征并已知会产生OXA-23样(Ambler D类碳青霉烯酶)和至少一种另外的β-内酰胺酶，而其余11种未表征。该试验在Cation Adjusted Mueller Hinton Broth(CAMHB，BD#212322，BD DiagnosticSystems，Sparks，MD)中进行。使细菌菌株在CAMHB液体培养基中生长3-5小时。在CAMHB、舒巴坦、氨苄青霉素(目录号A9518-5G，Sigma，St.Louis，MO)、头孢吡肟(目录号1097636，USP，Rockville，MD)中以2倍系列稀释度，将以下抗细菌测试物单独地或以固定比例添加到微量滴定板中。β-内酰胺酶抑制剂(BLI，例如化合物1)当相关时以4μg/mL的固定浓度添加。采用MIC读出对单独或组合的并且+/-BLI的抗菌剂的滴定指示了所述组合与独立物品相比所具有的增强作用(表1和表2)。一旦添加了测试物，就根据CLSI液体培养基微量稀释法对板进行接种。在接种后，将板在37℃下孵育16-20小时，然后目视确定测试化合物的最小抑制浓度(MIC)。
表1显示了舒巴坦(SUL)、氨苄青霉素(AMP)以及与化合物1的组合对一组多药耐药性鲍氏不动杆菌的最小抑制浓度(MIC)数据。使用2:1比例的AMP:SUL(可作为药物产品
商购获得)。
表1.舒巴坦(SUL)、氨苄青霉素(AMP)以及与化合物1(固定为4μg/mL)的组合的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。ND，未测定。
实施例2：化合物1加舒巴坦的组合制剂在头孢吡肟的存在下的体外功效。
表2显示了化合物1/头孢吡肟(FEP)/舒巴坦(SUL)/氨苄青霉素(AMP)组合与比较物相比对一组多药耐药性鲍氏不动杆菌的最小抑制浓度(MIC)数据。提供了所示固定比例的β-内酰胺抗生素的MIC值。
表2.头孢吡肟(FEP)、氨苄青霉素(AMP)、舒巴坦(SUL)以及与化合物1(固定为4μg/mL)的组合的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。ND，未测定。
实施例3：化合物1加头孢地尔的组合制剂的体外功效。
为了确定化合物1增强头孢地尔(FDC)对肠杆菌科的产β-内酰胺酶菌株的抗细菌活性的能力，采用经典的基于细胞的肉汤微量稀释MIC试验。使用一组30种表征的肠杆菌科分离株，其产生Ambler A、B、C和D类β-内酰胺酶。该试验在Cation Adjusted MuellerHinton Broth(CAMHB，BD#212322，BD Diagnostic Systems，Sparks，MD)中进行，并且在铁耗尽介质(IDM)中平行进行。通过将100g的chelex(一种螯合剂)添加到1L无菌CAMBH中并搅拌2小时来制备IDM。然后用0.2μm过滤器过滤经chelex处理的介质，并以相关浓度加回二价Ca、Mg和Zn。用HCl将pH调节至7.2，并再次过滤介质以确保无菌。这产生了不含铁但保留适当浓度的其他阳离子的介质，其对于评价由细菌铁转运蛋白摄取而引起的头孢地尔的活性是必要的。使细菌菌株在CAMHB和IDM中生长3-5小时。将头孢地尔在CAMHB中以2倍系列稀释度添加到微量滴定板中，并在IDM中平行进行。头孢地尔单独地以及与以4μg/mL或8μg/mL的固定浓度添加的β-内酰胺酶抑制剂(化合物1)一起测试。采用MIC读出对单独的或±BLI的头孢地尔的滴定指示了所述组合与单独的抗细菌剂相比所具有的增强作用，而在IDM中与在CAMBH中相比所见的增强作用则指示了头孢地尔在更多生理学相关条件下的增强作用(表3所示)。一旦添加了测试物，就根据CLSI液体培养基微量稀释法对板进行接种。在接种后，将板在37℃下孵育16-20小时，然后目视确定测试化合物的最小抑制浓度(MIC)。在一组40种MDR不动杆菌中，对于单独的以及与固定为4μg/mL或8μg/mL的化合物1组合的头孢地尔(表4所示)，并且在一组16种MDR铜绿假单胞菌中，对于单独的以及与固定为4μg/mL的化合物1组合的头孢地尔(表5所示)，仅在IDM(而非CAMHB)中重复该过程。
表3.单独的以及与化合物1(固定为4或8μg/mL)组合的头孢地尔(FDC)在表达β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌中的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。
表4.在IDM中进行的单独的以及与化合物1(固定为4或8μg/mL)组合的头孢地尔(FDC)在MDR不动杆菌中的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。
表5.在IDM中进行的单独的以及与化合物1(固定为4μg/mL)组合的头孢地尔(FDC)在MDR假单胞菌中的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。
实施例4：所提出的化合物1联合舒巴坦用于治疗鲍氏不动杆菌感染的临床研究。
对于化合物1、舒巴坦、氨苄青霉素和头孢吡肟的可能组合，进行I期药物-药物相互作用研究(DDI)，以确保各种组合的安全性和适当的药代动力学。此类研究分两个部分进行：1)随机化的交叉药物-药物相互作用研究(第1部分)，和2)重复剂量安全性和PK研究(第2部分)。第1部分由单剂量的给定组合组成，第2部分在重复剂量的给定组合和给药方案的7-10天内进行。完成这些DDI研究后，使用从DDI研究结果得出的剂量和方案进行上皮肺液和肾损害研究。
提出的药物比例、剂量和给药方案概述如下：
为了仅将化合物1与舒巴坦配对，在3小时输注期内给予所述组合。重复剂量研究通过在3小时输注期内每6小时给药来进行。计划了以下的剂量：1g舒巴坦加1g化合物1；1g舒巴坦加0.75g化合物1；1g舒巴坦加0.5g化合物1；和1g舒巴坦加0.25g化合物1。
对于联合使用头孢吡肟、舒巴坦和化合物1的研究，使用3小时输注期施用所述组合。重复剂量研究通过使用3小时输注期每8小时给药来进行。计划了以下组合的剂量：2g头孢吡肟加1g舒巴坦加1g化合物1；2g头孢吡肟加1g舒巴坦加0.75g化合物1；2g头孢吡肟加1g舒巴坦加0.5g化合物1；2g头孢吡肟加1g舒巴坦加0.25g化合物1。
对于联合使用头孢吡肟、舒巴坦、氨苄青霉素和化合物1的研究，使用2小时和3小时的输注时间施用所述组合。重复剂量研究通过每6小时给药来进行。计划了以下剂量：1g头孢吡肟加0.5g化合物1加1g氨苄青霉素，加0.5g舒巴坦；1g头孢吡肟加0.5g化合物1加2g氨苄青霉素加1g舒巴坦。
实施例5：所提出的化合物1联合头孢地尔用于治疗MDR肠杆菌科细菌感染的临床研究。
头孢地尔和化合物1的组合需要I期药物-药物相互作用研究来确保药物组合的安全性和适当的药代动力学。此类研究分两个部分进行：1)随机化的交叉药物-药物相互作用研究(第1部分)，和2)重复剂量安全性和PK研究(第2部分)。第1部分由单剂量的给定组合组成，第2部分在重复剂量的给定组合和给药方案的7-10天内进行。完成这些DDI研究后，使用从DDI研究结果得出的剂量和方案进行上皮肺液和肾损害研究。
头孢地尔和化合物1的联合给药使用2小时和3小时输注时间来进行。重复剂量研究通过每8小时给予输注来进行。计划了以下剂量：2g头孢地尔加0.5g化合物1；2g头孢地尔：0.25g化合物1；和2g头孢地尔加0.125g化合物1。
实施例6：所提出的化合物1联合头孢吡肟对于cUTI患者的临床研究。
本研究是3期、随机化、多中心、双盲、双模拟、活性对照的非劣效性研究，用来评价头孢吡肟/化合物1、药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物与美罗培南相比在成年cUTI患者中，包括在肾盂肾炎(AP)患者中的功效、安全性和耐受性。
患者以2:1的比例随机分配接受采用头孢吡肟/化合物1(2g/0.5g IV q8h)或活性比较物美罗培南(1g IV q8h)的研究治疗。
按感染类型(仅AP与有或无AP的复杂的下UTI)和地区(北美和西欧与东欧与世界其他地区)对患者进行分层。群体中的至少30％患有AP。
研究治疗以静脉内方式施用7天，并在研究第7天第三次剂量后视为完成。所有患者(不需要针对肾功能障碍进行给药调整)接受至少19剂和不超过21剂活性研究药物。
在进入研究时有菌血症的患者可以根据研究者的判断将治疗延长至多10天。患者在筛查时加入，并在静脉内治疗期间和EOT评估时留在研究地点或医院。在最后一剂静脉内研究药物后不超过24小时进行EOT访视。如果在临床上稳定并由研究者酌情决定，在EOT评估后，患者可以离开研究地点。
患者必须返回研究地点进行TOC评估(研究第12至17天)和LFU评估(研究第21至28天)。
比较物的选择和给药
选择美罗培南作为比较物，因为它已显示出对cUTI(包括肾盂肾炎)中分离出的革兰氏阴性病原体的功效。尽管在美国已批准将其用于其他适应症，包括复杂腹内感染、皮肤和软组织结构感染以及儿科患者中的细菌性脑膜炎，但在美国尚未被批准用于cUTI。然而，美罗培南在其他地理区域已被批准用于cUTI，并在plazomicin关键cUTI研究支持批准中用作比较物。此外，碳青霉烯类是对抗产生ESBL的革兰氏阴性病原体的所选药物，特别是在严重感染中。因此，当评价旨在用于治疗由携带丝氨酸-β-内酰胺酶的细菌引起的感染的新药时，它是合适的比较物。
美罗培南1g q8h作为活性比较物给予。在美国和其他地区，美罗培南的批准剂量为0.5或1g q8h(经15至30分钟静脉内输注给予)，具体取决于感染的类型。产品特点的概述指示，0.5或1g美罗培南q8h的剂量适用于cUTI。为了确保针对更难治疗的病原体的最佳疗法，已选择1g的剂量。尽管美罗培南在美国尚未被获准用于cUTI，但美国处方信息表明，1g美罗培南q8h适用于治疗由铜绿假单胞菌引起的cIAI以及皮肤和软组织结构感染的患者，这与在较难治疗的感染中使用较高剂量(即1g)的目的一致。
剂量施用和调整
每名患者每8小时一次(q8h)接受30分钟输注和2小时输注。如果只有一线可用于静脉内用药，则应在2小时输注之前进行30分钟输注。随机分配接受头孢吡肟/化合物1的患者接受在30分钟内静脉内输注美罗培南安慰剂(0.9％盐水)，之后立即在2小时内输注头孢吡肟/化合物1(2g/0.5g IV q8h)。随机分配接受美罗培南的患者接受在30分钟内静脉内输注美罗培南lg，之后立即在2小时内输注安慰剂(0.9％盐水)。如果使用两个单独的管线(lines)，则可以同时进行30分钟和2小时输注。
治疗持续时间
所有患者接受至少7天的静脉内治疗。所有患者在第7天最后一次剂量后被视为完成给药。所有患者(不需要针对肾功能障碍进行给药调整)接受至少19剂和不超过21剂活性研究药物。在进入研究时有菌血症的患者可以根据研究者的判断将治疗延长至多10天。
没有口服递降(stepdown)疗法，并且在完成静脉内研究治疗后，不允许患者在家中继续口服抗菌药。
主要目的和功效终点
这项非劣效性研究的主要目的是在试验测试(TOC)访视时评估头孢吡肟/化合物1与美罗培南相比在按患者的微生物学根除以及所有UTI核心体征和症状的症状消退(或恢复至发病前基线)方面的功效。对于在基线时无菌血症的患者，在治疗结束后5-10天进行TOC访视，而对于有菌血症且延长治疗时间的患者，至少在2天且不超过7天进行TOC访视。初步分析在微生物学ITT(microITT)人群中进行。
将每个治疗组的反应率计算为成功人数除以患者总数(成功人数+失败人数+不确定的人数)。要取得成功，患者必须在微生物学和临床结局方面都取得成功。在微生物学或临床结局方面失败的患者将被视为失败。一种结局成功但另一种结局不确定的患者将被视为主要结局不确定。
微生物学反应
在接受研究治疗之前，从所有患者获得尿液样本用于培养和体外抗菌药敏试验。装有留置导管的患者应在放置新导管后收集尿液样品，或者如果无法移除留置导管，则应通过适当消毒的采集口使用无菌技术。仅在预期在研究第5天之前永久停止使用导管的情况下，才应将装有留置导管的患者随机分组。
按照患者的微生物学结局以编程方式以盲法评估。它根据表6中的定义，基于按照初次访视时分离的病原体的结局(被认为是病因)和TOC时病原体的分离。对于在基线时存在一种以上病原体的患者，必须根除所有病原体才能归类为微生物学成功。
表6.微生物学反应标准
CFU＝菌落形成单位。
症状性临床反应
筛查评估包括在基线时进行的每日患者症状问卷调查(DPSQ)和病前患者症状问卷调查(PPSQ)。DPSQ在基线时、研究治疗期间每天以及EOT、TOC和LFU访视时进行，以确定cUTI体征和症状的存在和强度。PPSQ在基线时进行一次，以确定患者是否正常经历了可归因于其他疾病过程(例如，良性前列腺肥大)的尿道症状(即，在没有UTI的情况下)。
DPSQ和PPSQ是正式的问卷调查，将由训练有素的研究中心人员进行。问题将逐字大声朗读。不允许实施者为患者解读问题、向患者进一步解释问题或对患者的反应进行评论。以编程方式将在TOC访视时获得的DPSQ与在基线时获得的DPSQ以及PPSQ进行比较，以确定是否所有核心cUTI症状(排尿困难、尿急、尿频、胁腹疼痛/压痛、耻骨上疼痛/压痛)都已消退，并且/或者恢复到患者的病前(即在当前cUTI发作之前)状态，以便确定如表7中定义的症状性临床反应。
表7：症状性临床反应标准
症状性临床反应的定义基于FDA指南。值得注意的是，提出的标准与随机化后事件无关，并且不受TOC之前接受治疗cUTI的其他抗生素(即，由于临床状态恶化或研究药物过早停用)的影响。此外，在治疗访视结束(EOT)时(最后一剂研究药物后24小时内)的症状性临床失败不是TOC时失败的标准。
其他功效终点
次要疗效终点包括在若干分析群体(即microITT、CE、ME)中和不同时间点(即EOT、TOC和后期随访(LFU；研究第21-28天)，在微生物学(按患者和按病原体)结局和临床结局方面对头孢吡肟/化合物1与美罗培南的评价。
另外，对按照基线MIC和在头孢吡肟抗性病原体中的结局进行评价。评估基线后培养物的MIC升高，以研究药物(通过展示出高≥4倍的MIC的生物体来指示，以研究与基线相比在EOT或之后获得的尿液或血液培养物中接受的药物)、超级感染(在研究治疗期间从尿液中分离出需要额外治疗的新病原体)和新感染(在完成研究治疗后从尿液中分离出需要额外疗法的新病原体)。
统计学计划
在研究期间，成立独立的数据安全监视委员会(DSMB)来监视临时安全性数据。DSMB审查/会议的程序将在DSMB章程中定义。DSMB将按照章程中的定义，在研究期间的预定时间点审查适用的数据。
DSMB可以请求额外的数据。DSMB仅在封闭的会议中审查分组的和非盲法(应请求)的数据。作为每次审查/会议的结果，DSMB将就继续进行研究治疗的可行性以及继续、修改或终止该研究提出建议。
由DSMB以及VenatorRx和CRO医疗监护者审查的持续数据包括不良事件监测(通过LFU同意)、临床实验室评估(筛查/基线时、研究第4天、研究第8天(如果仍在接受研究治疗)、EOT时、TOC时和LFU时)和生命体征(筛查/基线时、研究治疗期间每天、EOT时、TOC时和LFU时)。会要求各地点收集ECG作为筛查的一部分，并在头孢吡肟/化合物1或头孢吡肟安慰剂输注完成后第4天立即(以及达到研究状态后)收集。研究者应审查所有ECG，随访任何异常情况，并报告作为AE的任何重大发现(如果符合AE标准)。ECG结果不会预先收集或进行中心分析，但是如果发生任何心脏事件，则该地点需在研究记录中提供可供审查的ECG。
实施例7：所提出的化合物1联合头孢吡肟对于具有由抗性病原体引起的感染的患者的临床研究
本研究是在由抗性病原体引起的cUTI、cIAI或菌血症(与cIAI或cUTI无关；cUTI或cIAI患者可患有并发的菌血症)患者中对头孢吡肟/化合物1疗法(与BAT(最佳可用疗法)相比)的前瞻性、3期、多中心、随机化、开放标签、活性对照的研究。对于本研究而言，抗性病原体是表现出对碳青霉烯的抗性的肠杆菌科或铜绿假单胞菌的分离株。本研究的主要目的是在治疗由碳青霉烯抗性肠杆菌科的种和铜绿假单胞菌引起的选定严重感染中，在试验测试(TOC)时评估对头孢吡肟/化合物1和BAT的反应。
本研究旨在在一段时间(24个月)内招募尽可能多的合格患者。该研究预计招募约75名患者(头孢吡肟/化合物1组合治疗组约50名患者，接受BAT的组约25名患者)。注射用盐酸头孢吡肟(2g/小瓶)和化合物1、其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物(0.5g/小瓶)各自独立重建，合并在一个IV袋中，并用注射用0.9％氯化钠稀释到250mL的总体积。头孢吡肟/化合物1在2小时内以2.1mL/min的速率施用。对于正在接受头孢吡肟/化合物1的cIAI患者，每次头孢吡肟/化合物1输注后立即施用0.5g甲硝唑。注射用甲硝唑在30分钟内以静脉内输注剂的形式施用。随机分组接受研究者确定的BAT的患者根据研究者的医护标准和当地标签推荐接受IV剂量。根据临床改善的证明，继续治疗研究者认为合适的一段时间(5整天至14整天)。
实施例8：用于剂量确定的体内大腿感染模型
计划用于临床功效研究的2g:0.5g剂量的头孢吡肟:化合物1得到嗜中性粒细胞减少鼠大腿感染模型研究的支持，该研究使用肠杆菌科和铜绿假单胞菌的30种头孢吡肟抗性临床分离株。
在这些研究中，单独的2g头孢吡肟q8h的人类模拟方案(HSR)在24h时是无效的(图1，B)，与T＝0对照(图1，A)相比平均允许约2.7log10CFU/大腿生长。当按照与头孢吡肟相同的q8h时间表以0.5g的HSR施用化合物1时，头孢吡肟活性得到最大程度地拯救：相对于初始细菌负荷，该方案平均达到了1.7log10细菌杀伤(图1，F)。这种体内杀伤程度超过了停滞，达到了1log10杀伤功效目标，其可预测在cUTI患者中的临床疗效。对于若干测试菌株，在较低剂量的化合物1联合头孢吡肟时观察到头孢吡肟活性的显著拯救(图1，C、D和E)，而头孢吡肟/化合物1 2g:0.5g HSR在所有30种测试菌株中可靠地保护了头孢吡肟杀菌活性，而无论其β-内酰胺酶含量如何。
当使用头孢吡肟2g:化合物1 0.5g的HSR对小鼠给药时，无论它们的头孢吡肟/化合物1MIC如何，该组合对30种测试菌株中的每一种都发挥至少1-log10的杀伤作用(图2)。未见适应性抗性的证据，其显现为在组合给药后感染菌株的生长。因此，嗜中性粒细胞减少鼠大腿感染模型数据支持用于临床研究的头孢吡肟2g:化合物1 0.5g剂量，因为它在所有测试菌株中可靠地保护了头孢吡肟杀菌活性，而无论其β-内酰胺酶含量或头孢吡肟/化合物1MIC如何，直到16μg/mL的最高测试MIC。
实施例9：三联组合的体外功效
为了更全面地评估测试化合物在含有β-内酰胺的三联组合中增强舒巴坦的能力，采用了额外的MIC试验。在化合物1和/或舒巴坦的存在下，针对一组141种表现出氨苄青霉素-舒巴坦MIC值升高的鲍氏不动杆菌-乙酸钙不动杆菌复合临床分离株，评价了头孢吡肟和美罗培南的抗菌活性。
表8.在全球收集的141种鲍氏不动杆菌临床分离株中，化合物1(4μg/mL)联合舒巴坦(SUL)或舒巴坦和美罗培南(MEM)或头孢吡肟(FEP)相对于单独的舒巴坦或氨苄青霉素-舒巴坦(AMP-SUL)的最小抑制浓度(MIC，μg/mL)。
实施例10：与批准的BL/BLI组合相比，化合物1加头孢地尔的组合制剂的体外功效。
与最近批准的BL/BLI组合相平行地，针对一组120种碳青霉烯抗性肠杆菌科细菌(CRE)，在另外的MIC试验中对头孢地尔(FDC)与化合物1进行了进一步的概况分析。在铁耗尽介质(IDM)中测试了单独的头孢地尔和头孢地尔与4μg/mL和8μg/mL的化合物1，而在阳离子调节的Mueller-Hinton Broth II(MHII)中测试了头孢他啶(CAZ)与4μg/mL的avibactam(AVI)以及美罗培南(MEM)与8μg/mL的vaborbactam(VAB)。生物体攻击组由表达IMP(n＝30)、NDM(30)、VIM(15)、KPC(n＝30)和AmpC(n＝15)的多种肠杆菌科种组成。
表9.头孢地尔与4和8μg/mL的化合物1以及比较物针对120种CRE分离株的攻击组的最小抑制浓度(μg/mL)。
实施例11：化合物1加头孢地尔的组合制剂的体外功效。
为了评估充分增强头孢地尔活性所必需的化合物1的浓度，使用了棋盘试验。在IDM中针对一组22种表达金属和丝氨酸-β-内酰胺酶的CRE进行了棋盘试验。如上文针对MIC试验所述制备细菌菌株和接种物。在深孔板上，在IDM中以2倍稀释方案滴定头孢地尔。在另一深孔板上，在IDM中也以2倍稀释方案向下滴定化合物1。然后将两种化合物稀释液以1:1的比例覆盖在96孔微量滴定板中，从而形成不同浓度比的阵列。一旦添加了两种测试物的矩阵，就根据CLSI液体培养基微量稀释法对板进行接种。接种后，将板在37℃下孵育16至20小时，然后目视读取，以确定在每种化合物1浓度下的头孢地尔MIC。这允许评估在整个菌株组中增强头孢地尔所必需的化合物1的最小浓度。
表10.在一组22种CRE分离株中，用头孢地尔和化合物1的组合在每种浓度下抑制的菌株的百分比。
Claims (107)
1.一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：
(ii)铁载体抗生素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述铁载体抗生素是铁载体头孢菌素抗生素。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述铁载体抗生素是头孢地尔。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是抗性细菌感染。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由不动杆菌属的种、肠杆菌科或假单胞菌属的种或嗜麦芽糖寡氧单胞菌或伯克氏菌属的种引起的。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以输注剂的形式施用。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约12小时施用。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约8小时施用。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约6小时施用。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
23.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中施用约2g头孢地尔。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其进一步包括施用附加β-内酰胺抗生素。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述附加β-内酰胺抗生素是青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其任意组合。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述附加β-内酰胺抗生素是阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A、替吉莫南或其任意组合。
28.根据权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述附加β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。
29.根据权利要求28所述的方法，其中施用约1g至约2g头孢吡肟。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中施用约1g头孢吡肟。
31.根据权利要求28或29所述的方法，其中施用约2g头孢吡肟。
32.一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：
(ii)舒巴坦。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述细菌感染是抗性细菌感染。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由不动杆菌属的种引起的。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。
37.根据权利要求32-36中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以输注剂的形式施用。
38.根据权利要求32-37中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。
39.根据权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。
40.根据权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。
41.根据权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。
42.根据权利要求32-38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。
43.根据权利要求32-42中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。
44.根据权利要求32-43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约12小时施用。
45.根据权利要求32-43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约8小时施用。
46.根据权利要求32-43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约6小时施用。
47.根据权利要求32-46中任一项所述的方法，其中施用约0.25g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
48.根据权利要求32-47中任一项所述的方法，其中施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
49.根据权利要求32-47中任一项所述的方法，其中施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
50.根据权利要求32-47中任一项所述的方法，其中施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
51.根据权利要求32-47中任一项所述的方法，其中施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
52.根据权利要求32-51中任一项所述的方法，其中施用约1g舒巴坦。
53.根据权利要求32-52中任一项所述的方法，其进一步包括施用β-内酰胺抗生素。
54.根据权利要求32-52中任一项所述的方法，其进一步包括施用两种β-内酰胺抗生素。
55.根据权利要求53或54所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素独立地为青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺及其任意组合。
56.根据权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素独立地为阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A、替吉莫南或其任意组合。
57.根据权利要求53-56中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素独立地为氨苄青霉素、头孢吡肟或其任意组合。
58.根据权利要求53-57中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是氨苄青霉素和头孢吡肟。
59.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是氨苄青霉素。
60.根据权利要求59所述的方法，其中施用约1g至约2g氨苄青霉素。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中施用约1g氨苄青霉素。
62.根据权利要求59或60所述的方法，其中施用约2g氨苄青霉素。
63.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。
64.根据权利要求63所述的方法，其中施用约1g至约2g头孢吡肟。
65.根据权利要求63或64所述的方法，其中施用约1g头孢吡肟。
66.根据权利要求63或65所述的方法，其中施用约2g头孢吡肟。
67.一种治疗细菌感染的方法，其包括施用药物组合物，该药物组合物包含：
(i)(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸：
(ii)他唑巴坦。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述细菌感染是抗性细菌感染。
69.根据权利要求67或68所述的方法，其中所述细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的。
70.根据权利要求67-69中任一项所述的方法，其中所述细菌感染是由不动杆菌属的种或铜绿假单胞菌引起的。
71.根据权利要求67-70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物被配制为适合于注射的液体。
72.根据权利要求67-71中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以输注剂的形式施用。
73.根据权利要求67-72中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时至约4小时的一段时间内施用。
74.根据权利要求67-73中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约1小时的一段时间内施用。
75.根据权利要求67-73中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约2小时的一段时间内施用。
76.根据权利要求67-73中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约3小时的一段时间内施用。
77.根据权利要求67-73中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在约4小时的一段时间内施用。
78.根据权利要求67-77中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约4小时至每约12小时施用。
79.根据权利要求67-78中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约12小时施用。
80.根据权利要求67-78中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约8小时施用。
81.根据权利要求67-78中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每约6小时施用。
82.根据权利要求67-81中任一项所述的方法，其中施用约0.125g至约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
83.根据权利要求67-82中任一项所述的方法，其中施用约0.125g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
84.根据权利要求67-82中任一项所述的方法，其中施用约0.25g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
85.根据权利要求67-82中任一项所述的方法，其中施用约0.5g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
86.根据权利要求67-82中任一项所述的方法，其中施用约0.75g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
87.根据权利要求67-82中任一项所述的方法，其中施用约1g的(R)-3-(2-(反式-4-(2-氨基乙基氨基)环己基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己烷-8-甲酸，其药学上可接受的盐、溶剂化物，或药学上可接受的盐和溶剂化物。
88.根据权利要求67-87中任一项所述的方法，其中施用约0.1g至0.5g他唑巴坦。
89.根据权利要求67-88中任一项所述的方法，其中施用约0.375g他唑巴坦。
90.根据权利要求67-88中任一项所述的方法，其中施用约0.25g他唑巴坦。
91.根据权利要求67-88中任一项所述的方法，其中施用约0.5g他唑巴坦。
92.根据权利要求67-91中任一项所述的方法，其进一步包括施用β-内酰胺抗生素。
93.根据权利要求67-91中任一项所述的方法，其进一步包括施用两种β-内酰胺抗生素。
94.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素独立地为青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其任意组合。
95.根据权利要求92-94中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素独立地为阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林、法罗培南、比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢、氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A、替吉莫南或其任意组合。
96.根据权利要求72-95中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素独立地为哌拉西林、头孢吡肟或其任意组合。
97.根据权利要求72-96中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是哌拉西林和头孢吡肟。
98.根据权利要求72-96中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是哌拉西林。
99.根据权利要求98所述的方法，其中施用约1g至约4g哌拉西林。
100.根据权利要求98或99所述的方法，其中施用约1g哌拉西林。
101.根据权利要求98或99所述的方法，其中施用约2g哌拉西林。
102.根据权利要求98或99所述的方法，其中施用约3g哌拉西林。
103.根据权利要求98或99所述的方法，其中施用约4g哌拉西林。
104.根据权利要求72-96中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢吡肟。
105.根据权利要求104所述的方法，其中施用约1g至约2g头孢吡肟。
106.根据权利要求104或105所述的方法，其中施用约1g头孢吡肟。
107.根据权利要求104或105所述的方法，其中施用约2g头孢吡肟。
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