CN113008809A - 用于减少从微孔板井的液体蒸发的方法 - Google Patents

用于减少从微孔板井的液体蒸发的方法 Download PDF

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Abstract

一种用于减少来自微孔板的井的液体蒸发的培养盒(1)，包括用于接收具有井的微孔板的框架(4)。框架(4)包括中心第一开口(5)以及外壁(8)，该中心第一开口被内壁(6)包围，并且内壁的尺寸被设计成用于在其中放置微孔板，外壁(8)基本上平行于内壁(6)延伸，并且经由中间底部与内壁(6)邻接，使得用于容纳液体的液体储集器(9)由两个壁(6、8)和中间底部形成，所述液体储集器围绕第一中心开口(5)。形成液体储集器(9)的培养盒(1)的至少一部分至少部分设置有至少一个透明部分(TA)。

Description

用于减少从微孔板井的液体蒸发的方法
本发明涉及一种用于减少从微孔板井到微孔板、到培养盒以及到微孔板读取器的液体蒸发的方法。
通过它可以对微孔板的一个或多个井的内容物进行光学测定或分析的微孔板读取器已经长期被熟知。结合本发明，微孔板是具有例如布置在阵列中的多个井或容器的任何多井板。根据如由美国国家标准协会(ANSI)发布的SBS标准，特别优选的微孔板至少大致具有微孔板的尺寸和足迹。例如，已知的微孔板是那些标准的微孔板，这些微孔板具有配备有圆形底部、平坦底部或V形底部的井。具有极大变化井形状的所有这些标准微孔板的一个共同特征是，在每种情况下被布置在阵列中的井的轴向间距也是标准化的(参见来自2006年的针对微孔板尺寸的ANSI_SBS 1-2-3-4-2004标准)。例如，在24井(4×6)板的情形中，轴向间距为18mm，在96井(8×12)板情形中，轴向间距为9mm，在384井(16×24)板的情形中，轴向间距为4.5mm，而在1536孔(32×48)板的情形中，轴向间距为2.25mm。标准微孔板的高度可取决于类型而变化很大，通常在10.4mm(例如1536V-底部深井板)到44mm(例如来自Greiner的96井
Figure BDA0002845064310000011
)之间。
已知的微孔板读取器配备有合适的光源和/或检测器，用于基于微孔板的吸收、荧光和/或发光来对微孔板的井中的样品或提供有测试溶液的样品进行测定。作为示例，样品位于暴露于环境影响的测试溶液中。特别是在使用井中细胞培养的长期实验系列的情形中，这通常在独立的微孔板读取器中进行数小时甚至数天，并且还可能在与室温相比提高的温度下进行，样品或含有样品的测试溶液可能出现蒸发问题。测试溶液的蒸发导致增稠，并且因此导致待测定缓冲物质和分子(分析物)的浓度的变化。例如，这改变了基于细胞的实验的生长条件和/或细胞对实验诱导的影响的反应。还已经观察到，布置在标准微孔板的角落中的井的测试溶液比布置在微孔板中间的井的测试溶液更容易出现此类蒸发问题。这进而意味着，在同一系列实验内，增稠并不是以在微孔板的所有井上同样地分布的方式发生的，而是导致差异，并且因此导致不可比较的结果。
用于防止或减少此类蒸发问题的设备在现有技术中是已知的。例如，专利EP2943797 B1公开了一种用于减少来自微孔板的井的液体蒸发的培养盒，其中该培养盒包括用于接收微孔板的框架。培养盒还提供了可用液体填充的储集器，所述储集器以液体通道的形式围绕所插入的微孔板。结果，微孔板的井附近的大气也相应地得到了富集，从而因蒸发而引起的样品液体的任何增厚可被延迟。
然而，在现有技术中，液体通道中的液体可能完全蒸发，其结果是微孔板井附近的大气不再富集。因此，必须频繁地检查液体通道中的液体液位或液体量，并且必须手动加满液体以便保持其功能性。液体通道的检查和手动加满需要花费大量的时间和精力。另一个缺点是，在某些测量过程中，特别是在长期测量的情况下,液体通道不能在不中断实验的情况下被加满液体。
因此，本发明的目的是提出一种用于减少来自微孔板的井、微孔板、培养盒和微孔板读取器的液体蒸发的方法，其中现有技术中已知的缺点被消除。
该目的由根据权利要求1所述的用于减少从微孔板孔的井中的液体蒸发的方法来实现。该目的还通过根据进一步的权利要求的微孔板、培养盒和微孔板读取器来实现。
根据本发明的用于减少从微孔板的井中的液体蒸发的方法包括：
a)提供微孔板，
b)将样品添加至微孔板的至少一个井，
c)将微孔板或配备有微孔板的培养盒推入到微孔板读取器中，
d)将液体注入到在微孔板和/或培养盒中提供的液体储集器中，
e)对相应井中的样品进行测量，
f)测量微孔板和/或培养盒的液体储集器中的液体液位，
g)如果液体液位低于预定阈值，则将液体重新注入到微孔板和/或培养盒的液体储集器中，
h)重复步骤e)至g)，直到达到预定数量的测量周期，
i)将微孔板或配备有微孔板的培养盒从微孔板读取器中拉出。
根据本发明的方法的步骤的顺序可以被改变。作为示例，液体也可以被注入到微孔板的液体储集器和/或微孔板读取器外部的培养盒的液体储集器中，也就是说，在微孔板或配备有微孔板的培养盒被推入到微孔板读取读器之前。
根据本发明的用于减少从微孔板的井的液体蒸发的培养盒包括用于接收具有井的微孔板的框架，其中该框架包括中心第一开口，该中心第一开口被内壁围绕，并且该中心第一开口的尺寸被设计成用于将微孔板放置在其中，并且框架包括外壁，该外壁基本上平行于内壁延伸，并且经由中间底部与内壁邻接，使得用于容纳液体的液体储集器由两个壁和中间底部形成，所述液体储集器围绕第一中心开口，其中形成液体储集器的培养盒的至少一部分至少部分设置有至少一个透明部分。
进一步的优选和创造性特征将从进一步的权利要求中产生。
本发明的优点包括：
·无论实验历时如何，通过间隔测量微孔板的井中的样品，可按自动方式实现对微孔板和/或培养盒的液体储集器中的液体液位的监控。
·归因于培养盒的透明部分和/或放置在培养盒中的微孔板的透明部分，这些可以从下方在光学上可进入，以便光学测量可被用于确定液体储集器中的液体液位。用于相应光学测量的光穿过相应的透明部分。
·一在液体储集器中检测到液体液位低于预定液体液位，就用液体手动或通过诸如注射器以自动方式填充和/或加满微孔板和/或培养盒的液体储集器。因此，液体储集器可靠地保持充满液体。
·将液体重新注入到微孔板和/或培养盒的液体储集器中可通过已包含在微孔板读取器中的注射器来进行。因此，样品或设置有测试溶液的样品有利地暴露在温度和/或大气中减少的波动。
·为了以自动方式监控液体液位，可以使用至少一个光学测量设备，尤其是吸光度测量设备。
·微孔板或培养盒的透明部分使光线能够从下方照射到液体上，以便借助于例如吸光度测量来光学地测量液体液位。
·用于光学地测量微孔板和/或培养盒的液体储集器中的液体液位的适当设备可能已经包括在微孔板读取器中，诸如举例而言，用于光学地分析微孔板的井中的样品，尤其是用于测量吸光度的设备。这在成本和空间方面提供了节省，因为可以使用已经包括在微孔板阅读器中的设备。
·通过确定光吸光度，可精确地确定微孔板或培养盒的液体储集器中的液体的液体液位。一般来说，液体吸收的光的量使得推断出液体的浓度和/或液体液位成为可能。
·培养盒的尺寸和设计使得其轻松地插入到微孔板阅读器的运输支架中(手动或使用机器人手段)，并且也可以容易地从所述运输支架再次移除(手动或使用机器人手段)。
·为了将富集的大气与周围环境屏蔽，可以在培养盒上放置盖子。这个盖子可被提起并重新放回到微孔板读取器内部，以便微孔板井在执行所有必要操作所需的时间内可以自由接触。当使用没有培养盒的微孔板时，也可以在微孔板上放置盖子。
·细胞培养和基于细胞的实验所必需的微孔板井与周围环境之间的气体交换可由培养盒的盖子或微孔板的盖子由操作人员、机器人或微孔板读取器中的适当设备偶尔提起来协助。
·任何类型的微孔板可被放置到培养架或培养盒中，根据ANSI_SBS 1-2-3-4-2004标准，优先选用标准微孔板。因此,无需使用特殊的微孔板来为了进行使用细胞培养的试验或基于细胞的实验。
·由于培养盒和/或微孔板的储集器中的液体以及储集器以自动方式被加满的可能性，即使在高温(例如37℃)下也可以有利地在微孔板读取器中进行长期实验。
本发明将在附图中的示意图的帮助下作为示例来示出。附图旨在记录本发明主题内容的所选实施例，但不限制本发明的范围。在附图中：
图1示出了在微孔板读取器的运输支架上移除盖子的培养盒的视图，该培养盒具有透明部分；
图2A、B示出了具有不同填充的液体储集器的微孔板的详细视图；
图3A、B在从上的视角示出了其中放置有微孔板的培养盒的框架的视图，以及培养盒的框架的透明部分的详细视图；
图4示出了其中放置有微孔板的培养盒的框架的透视图，该微孔板的盖子已经部分地被提起；
图5A、B示出了在不同实施例中通过覆盖的培养盒的部分垂直部分，每个垂直部分具有示意性示出的透明部分；
图6示出了微孔板读取器的垂直部分，其中具有培养盒的运输支架被放置在其上，并且置于后者中的微孔板被拉出；
图7示出了通过另一微孔板读取器的垂直部分，其中具有放置在其上的微孔板的运输支架被拉出；
图8A、B示出了在根据时间绘制的每种情形中的液体储集器中的液体在不同波长处的吸光度测量曲线；
图9A、B示出了一种用于减少从放置在培养盒中的微孔板的井的液体蒸发的方法的流程图；以及
图10A、B示出了一种用于减少从微孔板的井的液体蒸发的方法的流程图。
图1示出了根据本发明的培养盒1的实施例，该培养盒1被放置在用于运输培养盒1的微孔板读取器3的运输支架2上。微孔板(未示出)，例如标准微孔板，可依次被插入到培养盒1中。
根据本发明的培养盒1包括框架4，其上可放置盖子(未示出)。框架4包括中心第一开口5，其尺寸被设计成用于将微孔板完全置于其中。中心第一开口5被优选基本上垂直的内壁6包围，其中多个基本上水平的支撑表面7被优选地至少部分地布置在其下端。所述支撑表面7用于支撑放置在其中的微孔板(未示出)。培养盒1的框架4附加地包括外壁8，其优选地与内壁6基本平行地延伸，并且经由中间底部与内壁6邻接，使得由两壁6、8和中间底部形成用于容纳液体的通道(也称为液体储集器9)，所述通道围绕中心第一开口5(也参见图3A、5A、B)。
液体储集器9部分设置有至少一个透明部分TA。换言之，形成液体储集器9的培养盒1的至少一部分，优选是中间底部，至少部分设置有至少一个透明部分TA。如这里所使用的，液体储集器9的各部分包括内壁6、外壁8和/或中间底部。透明部分TA被布置成使得它与液体储集器9中容纳的液体接触。在示出的示例中并且优选地，透明部分TA被布置在中间底部中。尽管未示出，透明部分TA可被布置在壁6、8中的至少一者中。透明部分TA包含光学透明材料，该材料可以对例如来自用于测量液体的吸光度并且因此用于确定所容纳的液体的光路径长度或液位的测量设备的光透明。透明部分TA因此使得借助于光学测量来监控液体储集器9中的液体量或液体液位成为可能。用于光学测量的相应光从培养盒1下方穿过透明部分TA。光学测量可以以自动化方式进行，也就是说，与在微孔板的井中分别测量或分析样品的历时无关。
图2A、B示出了微孔板10的详细视图。微孔板10包含多个井，这些井从微孔板10的底部向上突出，并在顶部打开。微孔板10进而被壁向外侧界定。由此形成的中间空间形成用于容纳液体F的储集器，也称为液体储集器。在附图中示出的微孔板10中，平行于壁延伸的外井由网状物12连接。这些网状物12将液体储集器分为两个子储集器。如附图中所见，第一子储集器位于微孔板10中网状物12(和外井)与壁之间的部分中并且在图2A中被示为填充有液体F。另一子储集器由微孔板10的剩余(内部)部分形成，并且在图2B中被示为填充有液体F。尽管未示出，两个子储集器也可均填充有液体F。微孔板10可全部或部分由透明材料制成。
图3A示出了在从上视角中其中放置有微孔板10的培养盒1的框架4的视图(例如384井标准微孔板)，并且图3B示出了培养盒1的框架4的透明部分TA的详细视图。在液体储集器9的区域中(也请参见图1中的视图)，培养盒1的框架4设置有例如六个透明部分TA，通过这些透明部分TA，用于确定培养盒1的液体储集器9中的液体液位的光学测量可以进行(从下方)。微孔板10本身可以是完全透明的，因此另外或者作为替代，可以通过微孔板10检测微孔板10的液体储集器中保存的液体的液体液位。
图4示出了其中放置有微孔板10的培养盒1的框架4的透视图，其中盖子11已经被部分地提起。培养盒1的盖子11用于覆盖其中放置有微孔板10的框架4。盖子11可以手动或借助于机器人被置于微孔板读取器(未示出)的内部或外部上或从微孔板读取器(未示出)的内部或外部提起。所示的盖子11包括具有可磁化表面13的面板12，该可磁化表面13仅覆盖面板12的一部分。替换地，可以提供多个这样的小的可磁化表面或单个大的可磁化表面，其至少大致覆盖整个面板12。可磁化表面13可选自包括自粘性金属箔、包覆模制金属板和通过胶合施加的金属板的组，并且其中金属可包括：铁、镍及其合金。微孔板读取器可包括集成在外壳中的磁铁设备，用于将放置在运输支架上的培养盒1的盖子11提起并放置。在替换示例中，盖子11可以借助于夹持器或吸盘(未示出)提起并放置。盖子11优选由化学惰性塑料制成，并且例如通过注射模制来生产。
图5A、B各自示出了通过培养盒1的部分垂直部分的示意图，该培养盒1由盖子11’；11”覆盖，并具有插入的微孔板10。内壁6经由中间底部14连接至外壁8。外壁8、中间底部14和内壁6定义了液体储集器9，可将液体F填充到其中。如图5A、B中示意性示出的，中间底部10设置有透明部分TA，光可以例如从合适的测量设备(未示出)通过该透明部分以用于光学测量。在示出的两个实施例中，培养盒1的液体储集器9中填充有液体F。所述液体F的液体液位可通过透明部分TA来测量和/或监控。
在这里示出的培养盒1中，内壁6可包括下降区域15，以便当盖子11’；11”被盖上时，每个下降区域15将微孔板10连接到其周围的液体储集器9。可以规定与外壁8相比，培养盒1的内壁6的高度始终减小，以便当盖子11’；11”被盖上时，周向间隙将微孔板10连接到其周围的液体储集器9。这导致在液体储集器9和微孔板10的井上方形成连续的气体环境。
培养盒1被设计成使得用于光学测量的光能够以不受阻碍的方式从下方穿过透明部分TA。换言之，不应存在能够在向下方向阻挡穿过相应透明部分TA延伸的光轴的部分。培养盒1优选由化学惰性塑料制成，并且例如通过注射模制来生产。(诸)透明部分TA可与培养盒1一体形成。图5A中示出的培养盒1的盖子11’包括基本平坦的面板12和向下突出的周向边缘16’，该边缘优选地整体形成在所述面板12上。借助于此边缘16’，盖子11’可以可靠且居中的方式被放置和提起，例如在培养盒1的侧向位移的情况下不会移位。
图5B示出了由孵化盒1和放置在其上的盖子11”组成的组装件的示例，其中盖子11”包括向下突出的周向边缘16”，该边缘与整体形成在培养盒1上的周向切口17接合。向下突出的周向网状物18也可整体形成在盖子11”上，该网状物可与与培养盒1的外壁8相对的表面邻接。因此，盖子11”可进一步以可靠且居中的方式放置和提起，例如在培养盒1侧向位移的情况下不会移位。培养盒1上的盖子11”可靠地居中被实现。同时，防止已经就位的盖子11”在培养盒1上滑动。
图6示出了用于将培养盒1推入到测量室19中的穿过微孔板读取器3的垂直部分，其中微孔板10(例如96井标准微孔板)被放置到培养盒1中。尽管未示出，培养盒1可能被盖子覆盖。微孔板10包括例如包含生物结构的井。关于本发明，术语“生物结构”涵盖：组织部分，例如人类、动物或植物；细胞培养物或其部分；个体细胞；细胞器；大分子，诸如核酸或蛋白质，以及单个分子，诸如核苷酸、氨基酸、激素和代谢物。
微孔板读取器3包括用于容纳培养盒1的运输支架2。运输支架2优选能够从微孔板读取器3的测量室19中拉出到使得培养盒1可以被手动或借助于微孔板处置机器人(未示出)放置到运输支架2上和/或从运输支架2提起的程度。这里，运输支架2被示为已经被部分插入，因为很明显微孔板10和围绕微孔板10的培养盒1被推入到微孔板读取器3中。当培养盒1被推入或拉出时，挡板(flap)是打开的，处于关闭状态的挡板优选地以不透光和/或不透气的方式关闭测量室19，以便周围环境中可能影响实验的光不能进入测量室19和/或无论周围环境如何，测量室19中的气体浓度都可被可靠地调节。
除了容纳配备有微孔板10的培养盒1以外，所述运输支架2还用于相对于光源21、22.1以及相对于微孔板读取器3的测量设备22.3、23和/或相对于测量设备22.3、23的光轴24’、24”来定位具有包含生物结构(例如代谢物、大分子、细胞或细胞培养物)的井的微孔板10。光源21、22.1例如用于在这些光源21、22.1中的至少一者与微孔板10的特定井中的生物结构之间产生相互作用，并且产生或生成可测量的信号。此类信号包括例如荧光发射、发光发射、反射光和/或透射光。
在所示的示例性实施例中，微孔板读取器3包含具有第一光源22.1的荧光模块22，该第一光源22.1包括波长选择设备(未示出)，例如单色仪或波长滤波器，用于沿第一光轴24’辐照样品(激发光)。荧光模块22另外包含半透明或二向色反射镜22.2，用于耦合离开激发光的路径(＝第一光轴24’)从样品反射回来的光(发射光)。通过反射镜22.2，发射光朝向第一测量设备22.3。在荧光顶部读取(top reading)模式中，由荧光模块22直接从上方辐照井中的样品，并且发射光由样品向上反射回来。在底部读取模式中，激发光通过微孔板下方的光波导25引导，并且样品从下方穿过相应的井的底部辐照。发射光被样品向下反射，并通过光波导25朝向荧光模块22。
在示出的示例性实施例中，包括波长选择设备(未示出)、例如单色仪或波长滤波器的第二光源21用于使光穿过所述微孔板10的井中的样品或生物结构，并且第二测量设备23(这里例如以光电二极管的形式)用于测量样品相对于第二光轴24”的吸收。通过将穿过样品到第二测量设备23的光的强度与所透射的参考光的强度进行比较来计算吸光度。相反，如果要检测样品的发光，甚至可以省略光源，并且可以借助于例如光电倍增管来测量光信号。
此类光源例如从包括弧光放电灯泡、闪光灯、白炽灯泡(诸如举例而言卤素灯泡)、激光器、激光二极管和发光二极管(LED)的组中选择。用于激发荧光的适当波长，以及适当的荧光团及其发射特性对于本领域技术人员是已知的，并且将取决于应用来选择。光通过细胞或细胞培养物以检测吸光度的非侵入性传递，以及用于检测吸光度的光源对于本领域技术人员也是已知的。用于检测已经由(诸)光源21、22.1在微孔板10的特定井中的生物结构中或其上产生或生成的至少一个积分信号的测量设备22.3、23优选地选自包括光电倍增管、光电二极管、光电二极管阵列和雪崩二极管的组。测量设备22.3、23和光源21、22.1和/或其光学输入和/或输出优选通过诸如光纤或光纤束的光波导25耦合。微孔板读取器3的第二测量设备23可另外被用于监控和/或确定微孔板10和/或培养盒1的液体储集器中的液体液位。为此，培养盒1可以相对于微孔板读取器3的第二光轴24”移动，使得第二光轴24”在每种情况下延伸通过培养盒1和/或微孔板10的透明部分之一。因此，测量设备23还可以可靠地测量培养盒1和/或微孔板10的液体通道中的液体液位。优选地，由光源21和第二测量设备23组成的组装件被用于测量培养盒1的液体储集器和/或微孔板10的液体储集器中液体的吸光度。
如上所述，培养盒1设置有透明部分TA，培养盒1中的液体液位可通过该透明部分TA被监控。作为替代或另外地，在透明微孔板10的情况下，微孔板10的液体储集器中的液体液位可以通过所述微孔板10的透明材料来监控。如已经描述的，包括第二光源21和第二测量设备23的组装件被优选地用于测量培养盒1和/或微孔板10的液体储集器中的液体的吸光度。关于这里优先使用的吸光度测量的进一步细节将结合图8A、B来描述。
例如，微孔板读取器3包含两个注射器26’、26”，其中经由第一注射器(也称为测试溶液注射器26’)将测试溶液TL分配到微孔板的井中，并且液体F经由第二注射器(也称为液体注射器26”)被填充或加满到培养盒1和/或微孔板10的液体储集器中。例如，一旦例如通过微孔板读取器3的测量设备23，例如借助于吸光度测量检测到培养盒1和/或微孔板10的液体储集器中的液体F的液位已降至预定水平以下，就以自动方式加满液体储集器。可被设计为例如控制第一光源21、第一测量设备23、微孔板读取器3的运输支架2的移动等的控制器27也可被设计成控制第二注射器26”，用于将液体F自动分配到培养盒1和/或微孔板10的液体储集器中。因此，可以确保培养盒1和/或微孔板10的液体储集器始终足够充满液体F，即使是在例如长期分析的情况下。
微孔板读取器3另外包括内部或集成处理器28，或者其被设计成能够被连接到外部处理器(未示出)。这样的处理器因此可以是集成在微孔板读取器3的电子控制器中的微处理器，或者是提供的个人计算机。
图7示出了通过微孔板读取器3的垂直部分，用于将微孔板10(没有培养盒)推入到测量室19中。微孔板10可以是完全透明的。在示出的实施例中，使用包括具有光学/透镜系统29的成像模块和照明源30的组装件。所述照明源30从上方照亮微孔板10。具有光学/透镜系统29的成像模块通过微孔板10的井的透明底部从下方捕捉图像。光学/透镜系统29可以被设计成在光学上增加或减小图像的大小。微孔板读取器3除了照明源30和具有光学/透镜系统29的成像模块外，还可以具有如图6中所示的测量模块。作为示例，可以通过测量液体的吸光度来确定液体液位。
图8A、B分别示出了在根据时间绘制的每种情况下的测量的吸光度(在不同波长下)以及液体储集器中容纳的液体的给定路径长度或填充液位的曲线。图8A解说了分别针对波长900nm和977nm绘制的根据时间的测量的液体的吸光度。正如预期的那样，由于蒸发，液体液位随时间降低。
在这里优先使用吸光度测量的情况下，比尔-朗伯定律可根据以下公式被应用：A＝εcl。样品的吸光度(A)可由消光系数(ε)与样品浓度(c)以及样品通过其被测量的路径长度(l)的乘积来确定。在该方法中，可以使用液体(例如水)在室温(977nm)下的吸收峰和在900nm处的背景测量(参见如图8A中绘制的测量值)。光密度差(即977nm–900nm)可除以0.18，即水在1cm处的光密度。上述计算结果给出了液体在液体储集器中的路径长度或液体液位。
通过应用比尔-朗伯定律，可通过在900nm处测量液体(水样)以便获得吸光度基线，并在977nm处测量以便获得液体(水样)的特定吸光度，通过以下公式确定路径长度(即填充液位或液体液位)：
Figure BDA0002845064310000121
其中：
A977->水样品在977nm处的吸光度
A900->水样品在900nm处的吸光度
A水->1cm试管(cuvette)中的A977-A900水
通过应用该公式，可以确定液体储集器中的液体的填充液位或液体液位，如图8B中所绘制的。在示出的示例中，在大约18小时内，测量了从最初约1.1cm到0cm的填充液位的下降。通过以此方式精确测量填充液位，液体储集器中的液体可被及时加满，例如在0.6cm、0.4cm、0.2cm等测量的填充液位处。
图9A、B示出了用于减少从放置在培养盒中的微孔板的井的液体蒸发的方法的流程图。图10A、B示出了用于减少从微孔板的井的液体蒸发的方法的流程图。
关于图9A、B中示出的流程图，参考图6和7中分别示出的微孔板读取器，将培养盒推入其中，进而将微孔板放入所述培养盒中(图6)，或简单地将微孔板(没有培养盒)推入到微孔板读取器中(图7)。该方法从步骤S9_1开始，其中微孔板读取器的运输支架被拉出。在步骤S9_2中，培养盒被放置在运输支架上。然而，培养盒也可被永久放置在上面。在步骤S9_3中，微孔板被置入培养盒中。在步骤S9_4中，盖子随后被置于培养盒上。在步骤S9_5中，带有由此准备的培养盒的运输支架被推入到微孔板读取器中。在微孔板读取器中，使用机器人装置将盖子取下(步骤S9_6)。在微孔板读取器中，还测量气体浓度(例如O2、CO2等的浓度)，并且在步骤S9_7中，等待直到达到预定的气体浓度。在微孔板读取器中，还测量温度，并且在步骤S9_8中，等待直到达到预定目标温度，例如37℃。一旦达到预定气体浓度和/或目标温度，就在步骤S9_9中借助于注射器将测试溶液添加到微孔板的预定的含有物质的井。然而，也可以在较早的时间点添加测试溶液，例如在微孔板读取器外部，也就是说在将微孔板推入到微孔板读取器之前。此外，在该步骤中，液体可被添加到培养盒和/或微孔板的液体储集器中。然而，液体也可以被较早地添加，例如在微孔板读取器外部，也就是说，在将带有微孔板的培养盒推入到微孔板读取器之前。
在步骤S9_10中，通过诸如例如吸光度、荧光、成像等的测量方法测量井中的样品。然后，在步骤S9_11中，盖子被置于培养盒上。这减少了微孔板的井中的液体蒸发。在步骤S9_12中，等待预定时间间隔，例如1h(小时)、2h(小时)等。一旦已经经过预定时间间隔，就在步骤S9_13中使用机器人装置将盖子提起。在步骤S9_14中，测量相应井中的样品。然后，在步骤S9_15中，测量培养盒的液体储集器和/或微孔板的液体储集器中的液体的填充液位。在步骤S9_16中，基于填充液位测量的结果来确定填充液位是否已降到预定阈值以下。
如果在步骤S9_16中确定填充液位已经落到阈值以下(是)，则该方法在步骤S9_17处继续，其中培养盒的液体储集器和/或微孔板的液体储集器借助于运输支架移动到注射器的注射管线出口，以便添加液体。一旦达到该位置，所讨论的液体储集器就被注射器所填充或加满(步骤S9_18)。然后，该方法在步骤S9_19处继续，将在下面描述。
如果在步骤S9_16中确定填充液位尚未落到阈值以下(否)，则该方法在步骤S9_19处继续，其中使用机器人装置将盖子放回到培养盒上。在随后的步骤S9_20中，确定是否已超过预定的最大测量周期数。如果在步骤S9_20中确定尚未超过最大测量周期数(否)，则该方法返回到步骤S9_12。如果在步骤S9_20中确定已超过最大测量周期数(是)，则该方法在步骤S9_21处继续，其中带有培养盒和放置在其中的微孔板的运输支架从微孔板读取器中拉出。在此之后，可以结束该方法。
应该提及的是，流程图中的步骤顺序可被更改。另外，流程图中描述的方法不应被视为限于培养盒、放置在其中的微孔板和放置在培养盒上的盖子，如上文通过示例所述。除了具有放置其上的盖子的所述培养盒之外，还可以使用例如没有盖子的培养盒。例如，在这种情况下，没有必要使用机器人装置来提起盖子。在这种情况下，微孔板不包含(诸)液体储集器是可能的。在这种情况下，微孔板读取器的测量室应尽可能小。除了通过注射器的自动加满储集器之外，如这里所述，还可以手动加满。
关于图10A、B中示出的流程图，参考图6和7中分别示出的微孔板读取器，将培养盒推入其中，进而将微孔板放入所述培养盒中(图6)，或简单地将微孔板(没有培养盒)推入到微孔板读取器中(图7)。该方法从步骤S10_1开始，其中微孔板的运输支架被拉出。在步骤S9_2中，微孔板被放置在运输支架上。在步骤S10_3中，具有放置在其上的微孔板的运输支架被推入到微孔板读取器中。在微孔板读取器中，还测量气体浓度(例如O2、CO2等的浓度)，并且在步骤S10_4中，等待直到达到预定的气体浓度。在微孔板读取器中，还测量温度，并且在步骤S10_5中，等待直到达到预定目标温度。一旦达到预定气体浓度和/或目标温度，在步骤S10_6中，通过测量方法(诸如举例而言，吸光度、荧光、成像等)来测量微孔板的相应井中的样品，以便为随后的测量生成“空白”值。在步骤S10_7中，借助于注射器将测试溶液添加到微孔板的预定的含有物质的井中。然而，也可以在较早的时间点添加测试溶液，例如在微孔板读取器外部，也就是说在将微孔板推入到微孔板读取器之前。此外，在该步骤中，液体可被添加到微孔板的液体储集器中。然而，液体也可被较早添加，例如在微孔板读取器的外部，也就是说，在微孔板被推入微孔板读取器之前。在步骤S10_8中，可以等待预定时间t。在步骤S10_9中，测量在相应井中提供有测试溶液的样品。然后，在步骤S10_10中，测量微孔板的液体储集器中的液体的填充液位。在步骤S10_11中，基于上述测量的结果来确定填充液位是否已降到预定阈值以下。
如果在步骤S10_11中确定填充液位已降到阈值以下(是)，则该方法在步骤S10_12处继续，其中可以向微孔板读取器的用户输出警报。在步骤S10_13中，运输支架被拉出微孔板读取器。一旦运输支架从微孔板读取器中拉出，就在步骤S10_14中，例如借助于手动吸液管手动将微孔板的液体储集器加满液体。然后运输支架被推入到微孔板读取器中(步骤S10_15)。然后，该方法在步骤S9_16处继续，将在下面描述。
如果在步骤S10_11中确定填充液位尚未落到阈值以下(否)，则该方法在步骤S10_16处继续，其中确定是否超过预定的最大测量周期数。
如果在步骤S10_16中确定尚未超过最大测量周期数(否)，则该方法返回到步骤S10_8。如果在步骤S10_16中确定已超过最大测量周期数(是)，则该方法在步骤S10_17处继续，其中带有放置在其上的微孔板的运输支架从微孔板读取器中拉出。在此之后，可以结束该方法。
应该提及的是，所描述的流程图中的步骤顺序可被更改。另外，流程图中描述的方法不应被视为仅限于没有放置在其上的盖子的微孔板，如上文通过示例所述。除了所述的没有放置在其上的盖子的微孔板外，还可以例如使用带有盖子的微孔板。该微孔板具有至少一个储集器。当使用没有放置在其上的盖子的微孔板时，微孔板读取器中不需要机器人装置用于提起盖子。同样在这种情况下，微孔板读取器的测量室应尽可能小。可借助于注射器或手动地加满储集器。
所有描述的流程图都将被视为示例并用于解释本发明。本文所述的方法步骤并不限于所述的顺序。可以更改相应的顺序。方法步骤可能与描述的顺序不同。
图中相同的附图标记表示相同或至少相似的特征，即使在每种情况下没有详细描述这些特征。
附图标记
1 培养盒
2 运输支架
3 微孔板读取器
4 框架，培养框架
5 中心第一开口
6 内壁
7 4的支撑表面
8 外壁
9 液体储集器
10 微孔板
11 盖子
11’,11” 盖子
12 面板
13 可磁化表面
14 中间底部
15 下降区域
16’11’ 的边缘
16”11” 的边缘
17 切口
18 网状物
19 测量室
21 第二光源
22 荧光模块
22.1 第一光源
22.2 半透明或二向色镜
22.3 第一测量设备
23 第二测量设备
24’ 第一光轴
24” 第二光轴
25 光波导
26’ 第一注射器
26” 第二注射器
27 控制器
28 处理器
29 具有光学/透镜系统的成像模块
30 照明源
31 光轴
F 液体
TA 透明部分
TL 测试溶液

Claims (18)

1.一种用于减少来自微孔板(10)的井中的液体蒸发的方法，所述方法包括：
a)提供所述微孔板(10)，
b)将样品添加至所述微孔板(10)的至少一个井，
c)将所述微孔板(10)或配备有所述微孔板(10)的培养盒(1)推入到微孔板读取器(3)中，
d)将液体(F)注入到在所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)中提供的液体储集器(9)中，
e)对相应井中的样品进行测量，
f)测量所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中的液体液位，
g)如果所述液体液位低于预定阈值，则将所述液体(F)重新注入到所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中，
h)重复步骤e)至g)，直到达到预定数量的测量周期，
i)将所述微孔板(10)或配备有所述微孔板(10)的培养盒(1)从所述微孔板读取器(3)中拉出。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中的所述液体液位通过所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的基本透明部分来被光学地测量。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述液体通过包括在所述微孔板读取器(3)中的液体注射器(26’)或手动地被注入或重新注入到所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中。
4.如前述权利要求中任一者所述的方法，其特征在于，步骤c)后是步骤c1)：将测试溶液注入到所述微孔板(10)的所述井中的样品中。
5.如前述权利要求中任一者所述的方法，其特征在于，所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中的所述液体液位是通过光学测量来测量的。
6.如前述权利要求中任一者所述的方法，其特征在于，所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中的所述液体液位是通过光学地测量所述液体(F)的吸光度来测量的。
7.如权利要求4到6中任一者所述的方法，其特征在于，所述样品或具有添加的测试溶液的所述样品是通过测量所述吸光度、荧光或发光，或者通过对所述样品成像来测量的。
8.一种具有多个井的微孔板(10)，其中所述微孔板(10)被形成用于如权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述微孔板(10)设置有液体储集器(9)并且包括至少一个透明部分(TA)。
9.如权利要求8所述的微孔板(10)，其特征在于，所述液体储集器(9)设置在所述井之间并且被所述微孔板(10)的壁界定，并且被形成以容纳液体(F)。
10.如权利要求8或9所述的微孔板(10)，其特征在于，进一步包括设置在外部井之间的网状物(18)，其在每种情况下平行于所述壁延伸，并且被设计成将所述液体储集器(9)分为至少两个子储集器。
11.一种用于减少从微孔板(10)的井的液体蒸发的培养盒(1)，其中所述培养盒(1)包括用于接收具有井的微孔板(10)的框架(4)，其中所述框架(4)包括中心第一开口(5)，所述中心第一开口被内壁(6)围绕，其尺寸被设计成用于将微孔板(10)放置在其中，并且其中所述框架(4)包括外壁(8)，所述外壁基本上平行于所述内壁(6)延伸，并且经由中间底部(14)与所述内壁(6)邻接，使得用于容纳液体(F)的液体储集器(9)由所述两个壁(6，8)和所述中间底部(14)形成，所述液体储集器围绕所述第一中心开口(5)，其中形成所述液体储集器(9)的所述培养盒(1)的至少一部分(6，8，14)至少部分设置有至少一个透明部分(TA)。
12.如权利要求11所述的培养盒(1)，其特征在于，所述至少一个透明部分(TA)对于来自光学测量设备，尤其是用于测量吸光度的测量设备的光是光学透明的。
13.一种包括外壳和能从所述外壳拉出的运输支架(2)的微孔板读取器(3)，其中所述运输支架(2)包括用于放置如权利要求8到10中任一项所述的微孔板(10)或如权利要求11或12所述的培养盒(1)的支承表面。
14.如权利要求13所述的微孔板读取器(3)，其特征在于，进一步包括液体注射器(26”)，用于以自动方式将液体(F)分配到所述微孔板(10)或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中。
15.如权利要求13或14所述的微孔板读取器(3)，其特征在于，进一步包括第二测量设备(23)，其被设计成监测所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中的所述液体液位，其中能被拉出的所述运输支架(2)被设计成以如下方式相对于所述第二测量设备(23)的第二光轴(24”)来定位所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)：所述第二光轴(24”)通过所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的透明部分(TA)延伸。
16.如权利要求15所述的微孔板读取器(3)，其特征在于，所述微孔板读取器(3)的所述第二测量设备(23)被设计成测量所述微孔板(10)和/或所述培养盒(1)的所述液体储集器(9)中的所述液体(F)的所述吸光度。
17.如权利要求15或16所述的微孔板读取器(3)，其特征在于，进一步包括控制器(50)，其被设计成控制所述第二测量设备(23)、与所述第二测量设备(23)交互的第二光源(21)、用于以自动方式分配液体的所述液体注射器(26”)、和/或所述微孔板读取器(3)的所述运输支架(2)的移动。
18.如权利要求13到17中任一项所述微孔板读取器(3)，其特征在于，进一步包括用于提起和放置被放置在所述运输支架(2)上的所述培养盒(1)的盖子(11)的设备。
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