CN112980945B - 一种利用神经网络模型预测低碳饮食减重干预效果的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用神经网络模型预测低碳饮食减重干预效果的方法。获取待评估者减重前属水平上肠道菌群的相对丰度和减重指标，将相对丰度数据和减重指标作为神经网络模型的参数输入，利用神经网络模型预测低碳饮食减重干预效果。低碳饮食干预会导致体重明显减轻，某些肠道菌群会升高。利用先进的计算算法，例如随机森林和人工神经网络(ANNs)，我们发现在低碳饮食干预下，产生丁酸盐的细菌。我们证明了拟杆菌科细菌的相对丰度是低碳饮食干预后个体体重减轻的积极结果预测指标。此外，利用基线处这些独特的肠道微生物结构，我们建立了一个基于神经网络算法的预测模型，以评估每项临床试验的减肥潜力，目的是开发有效的减肥策略。

Description

一种利用神经网络模型预测低碳饮食减重干预效果的方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种利用神经网络模型预测低碳饮食减重干预效果的方法。
背景技术
肥胖是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，包括但不限于食用廉价且热量密集的食物，身体活动减少，胰岛素抵抗，抑郁和社交焦虑。肥胖症或与肥胖症有关的慢性病影响全球超过20亿人。根据《2020年中国居民慢性病与营养报告》，超重或肥胖困扰着一半以上的中国成年人。尽管在多个方面都取得了进步，但肥胖仍然是一系列慢性疾病(例如心血管疾病(CVD)，糖尿病和癌症)的高危因素，并且会对机体健康产生不利影响。在肥胖人群中，与BMI相关的CVD导致41％的死亡和34％的残疾，这是不良事件的主要原因。
肥胖症严重危害人民群众健康且大幅增加了医疗的支出。因此，寻找治疗肥胖的有效干预策略迫在眉睫，例如，生活方式干预，肥胖症药物治疗和减肥手术已被写入《肥胖症管理指南》。生活方式减肥的干预措施是肥胖治疗的首选方案。在所有生活方式干预中，饮食干预是促进减肥的最佳选择。据报道，有许多不同的饮食方法，例如低碳饮食，高蛋白饮食，低脂饮食，低血糖指数饮食，平衡饮食，素食，纯素食和地中海式饮食等。饮食限制治疗肥胖症近年已开始引起公众的关注，尽管尚未将大量营养素与低碳饮食的比例标准化。部分研究证实，碳水化合物的限制与血浆胰岛素水平的降低密切相关，随后是脂肪氧化，能量消耗和体重减轻的增加。此外，低碳饮食是一种有效且可行的减肥策略，尤其是对于那些与肥胖相关的慢性疾病(例如2型糖尿病)的人而言。然而，在其他临床研究中，低碳饮食干预后的体重减轻并不那么显着。因此，在不同的研究中，低碳饮食干预对体重管理的功效是不一致的。
尽管在不同的临床试验中已经报道了与低碳饮食干预相关的减肥方法，但是确切的益处和可持续性仍然存在诸多的挑战。缺乏足够的证据和有效的方法来评估低碳饮食干预下减肥有效性。
发明内容
本发明的第一个目的是提供Bacteroidaceae Bacteroides、PorphyromonadaceaeParabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira作为评估和指导低碳饮食干预减重的菌群标志物的应用。
本发明的第二个目的是提供检测Bacteroidaceae Bacteroides、Porphyromonadaceae Parabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira含量的试剂在制备评估和指导低碳饮食干预减重效果的试剂中的应用。
所述的检测Bacteroidaceae Bacteroides、PorphyromonadaceaeParabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira含量的试剂是检测Bacteroidaceae Bacteroides、PorphyromonadaceaeParabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira相对丰度的试剂。
进一步优选是检测Bacteroidaceae Bacteroides、PorphyromonadaceaeParabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira在肠道菌群中的相对丰度的试剂。
本发明的第三个目的是提供一种利用神经网络模型预测低碳饮食减重干预效果的方法，包括以下步骤：
获取待评估者减重前属水平上肠道菌群的相对丰度和减重指标，将相对丰度数据和减重指标作为神经网络模型的参数输入，利用神经网络模型预测低碳饮食减重干预效果。
所述的属水平上肠道菌群是拟杆菌类细菌的相对丰度。
所述的减重指标是BMI、腰围、腰臀比(Waist to hip ratio，WHR)、体脂率(bodyfat rate，BFR)、内脏脂肪面积(Visceral fat area，VFA)。
在低碳饮食干预下体重减轻结果不一致是由不同的肠道菌群组成引起的。我们发现，短期(12周)低碳饮食干预会导致体重明显减轻，某些肠道菌群会升高。利用先进的计算算法，例如随机森林和人工神经网络(ANNs)，我们发现在低碳饮食干预下，产生丁酸盐的细菌，例如：Porphyromonadaceae Parabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas和Ruminococcaceae Oscillospira的相对丰度显著增加。此外，拟杆菌类细菌的较高相对丰度与基线时的明显减肥效果相关。从目前的调查中，我们证明了拟杆菌科细菌的相对丰度是低碳饮食干预后个体体重减轻的积极结果预测指标。此外，利用基线处这些独特的肠道微生物结构，我们建立了一个基于神经网络算法的预测模型，以评估每项临床试验的减肥潜力，目的是开发有效的减肥策略。
附图说明
图1：低碳饮食减重临床实验规划和减重效果数据；
低碳饮食减重临床实验规划和减重效果数。A、NDs组和LCDs组三大营养素的组成比例(分别以百分比表示)；B、NDs组的碳水化合物比例约为50％，LCDs组的碳水化合物比例约为20％；C、通过食物转化计算平均摄入能量，NDs组普遍高于LCDs组；D、与NDs组相比，LCDs组在试验结束时BMI、腰围、WHR、BFR和VFA均明显下降。(*p<0.05,p<0.01,***p<0.001,N.S.：无统计学差异；碳水化合物比例、能量摄入根据受试者提供的每周3天24小时膳食记录计算获得)。
图2：低碳饮食干预后显著富集减重相关的菌群标记物；
低碳饮食干预后显著富集减重相关的菌群标记物。A、NDs组、LCDs组在基线和第12周相对丰度前10的菌群组成情况(门级别)，横轴为各样品，纵轴为相对丰度比例；B、属级别α-多样性分析(Richness、Shannon和Simpson指数)，基线及第12周的组间差异均无统计学意义；C、属级别β-多样性，PCoA分析提示NDs组和LCDs组在两个不同时间点的肠道菌群组成没有显著性差异；D、基线最优随机森林模型seed 131对应的折线图，菌的数量为4的时候，该模型具有最小的错误率及标准差之和，即具有最大的准确性和稳定性；E、Baseline最优随机森林模型seed 131对应的菌属；F、基线和第12周随机森林筛选出的所有菌种相对丰度情况,低碳干预12周后，Porphyromonadaceae Parabacteroides,RuminococcaceaeOscillospira和Odoribacteraceae Butyricimonas相对丰度升高。
图3：在不同的饮食干预下，个体的减肥效果不同；
在不同的饮食干预下，个体的减肥效果不同。A减重测量参数(腰围，BMI,VFA,BFR,WHR)的变化值聚类热图，根据热图在每个饮食组分别进一步分为两个亚组：减重效果一般组(MG)和减重效果显著组(DG)。B、NDs组，与NDs_MG相比，NDs_DG组的减重参数(BMI、腰围、WHR、BFR、VFA)略有降低。C、LCDs组，LCDs_DG的BMI、腰围、WHR、BFR、VFA等减重参数显著低于LCDs_MG组(p＜0.05)。
图4：在低碳饮食干预下，核心微生物组成是决定减肥效果的决定性因素；
在低碳饮食干预下，核心微生物组成是决定减肥效果的决定性因素。A、LCDs亚组间α-多样性分析(属级别)，在基线和第12周差异无统计学意义；B、基于属Binary Jaccard算法的PCoA分析，LCDs_DG和LCDs_MG在基线时β多样性差异具有统计学意义(p＝0.0481)(属级别)。C-F)共发生网络，与LCDs_MG相比，LCDs_DG肠道菌群的网络交互复杂度更高；G、LCDs_DG和LCDs_MG在基线最优随机森林模型Seed 128对应的折线图，菌的数量为6的时候，该模型具有最大的准确性和稳定性；H、基线最优随机森林模型Seed 128对应的菌属；D、LCDs_DG和LCDs_MG两个亚组在第12周的随机森林按MDA排序结果；I、BacteroidaceaeBacteroides是随机森林优势菌中唯一在基线时组间差异具有统计学意义的菌属(p＝0.037)；J-N、Bacteroidaceae Bacteroides基线相对丰度与LCDs减重参数变化比值(指标变化值/该指标的基线值)的相关性分析；O、根据Bacteroidaceae Bacteroides基线相对丰度与减重指标参数建立的ROC模型。
图5：基于神经网络预测临床减重效果的数学模型和效果图；
基于神经网络预测临床减重效果的数学模型和效果图。A、利用基线菌群相对丰度对基线BMI、腰围、WHR、BFR、VFA等减重参数进行预测验证了ANN预测模型的准确性较高。B-C、在高精度ANN预测模型中，通过基线肠道菌群相对丰度预测减重参数(BMI、腰围、WHR、BFR、VFA)变化值(B)和变化值比率(C)进行预测。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的方法和设备为本技术领域常用方法和设备。
实施例1：
一、实验方法
1研究对象
本研究受试者来自南方医科大学珠江医院内分泌代谢科牵头开展的前瞻性临床研究：《低碳水化合物饮食和热量限制饮食干预对超重/肥胖患者体重控制的策略研究——DISCOVER研究》(以下简称《DISCOVER研究》)中的正常饮食对照组与不限热量低碳水化合物饮食组。本研究符合赫尔辛基宣言伦理准则，通过南方医科大学珠江医院伦理委员会审批，并提前在中国临床试验注册中心注册(临床试验批准号:ChiCTR1800015156)。受试者自愿参与本研究，并签署书面知情同意告知书。试验时间为2018年4月至2018年10月。
2诊断标准
超重/肥胖的诊断，依据《中国成人超重和肥胖防治指南》(2003)诊断标准。超重：24.0kg/m2≤BMI＜28.0kg/m2，肥胖：BMI≥28.0kg/m2。
2.1纳入标准
1)年龄18-65岁，男性或女性；
2)依据《中国成人超重和肥胖防治指南》(2003)诊断标准，BMI≥24.0kg/m2；
3)在过去30天内体重无明显变化；
4)参与试验前3个月未使用抗生素或药物；
5)不符合排除标准中的任意一项。
2.2排除标准
(1)妊娠、哺乳期妇女、在研究期间有妊娠计划的妇女；
(2)过去30天内曾有减重史；
(3)糖尿病(包括各种分型)、Cushing病或Cushing综合征、甲状腺相关疾病及其他内分泌系统疾病；
(4)重度高血压患者，即收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg；
(5)在过去6个月内患有严重高血压或任何其他心脑血管疾病，包括但不限于：心肌梗死、不稳定型心绞痛、心脏手术或者血运重建(冠状动脉旁路搭桥术/经皮腔内冠状动脉成形术)、充血性心力衰竭(纽约心脏学会分级III或IV级)、短暂性脑缺血发作、脑血管疾病等；
(6)胃肠道疾病或手术史，包括但不限于：胃肠道溃疡、穿孔，肠梗阻、减重手术或束带手术等；
(7)肝胆疾病，包括但不限于：急、慢性活动性肝炎、肝功能不全、肝硬化，谷丙转氨酶/丙氨酸氨基转移酶(glutamic-pyruvic transaminase/alanine aminotransferase，GPT/ALT),或谷草转氨酶/天冬氨酸转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase/aspartate aminotransferase，GOT/AST)>3倍正常上限(150U/L)或血清总胆红素(totalbilirubin,TB)>34.2μmol/L(>2mg/dL)等；
(8)急、慢性肾病史，包括但不限于：不稳定或快速进展肾病史，中/重度肾损伤或终末期肾病(尿毒症)患者，肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtrationrate，eGFR)<60mL/min/1.73m2，尿白蛋白肌酸酐比值(urinary albumin to creatinineratio，UACR)>1800mg/g，女性血清肌酸酐(creatinine，Cr)≥124μmol/L(>1.40mg/dL)，男性：Cr≥133μmol/L(≥1.50mg/dL)等；
(9)免疫功能低下，包括但不限于：器官移植史、获得性免疫缺陷综合征(Acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS)患者；
(10)多器官功能障碍患者；
(11)恶性肿瘤患者；
(12)过去6个月有急性或慢性感染、手术或严重创伤史；
(13)过去6个月有药物滥用、酗酒或吸毒史；
(14)过去30天内曾服用其他试验药物，或在其他试验药物5个半衰期内者；
(15)从事重体力劳动者；
(16)经研究者判定：存在可能影响有效性或安全性的生理或心理疾病患者；
(17)因其他因素无法配合及完成整个试验过程者。
3临床试验研究方法
研究方法遵循《DISCOVER研究》研究方案。
3.1研究分组及饮食干预方案
首先由统计学专业人员通过SAS9.12计算机软件产生一套流水号，然后将流水号按等比例(对照组：每个饮食组＝1:1)随机分组，即每个流水号得到对应的饮食方案。受试者采用相邻顺序入组法进行编号，即每位受试者入组时获得一个自己的编号(序列号)，序列号从1开始排序。相同的序列号与流水号进行匹配，即可获得该序列号的受试者对应的饮食干预方案。每个序列号仅对应1位受试者，如受试者退出研究，则序列号作废，不作重复使用。
ND组：不限制能量正常饮食组，根据中国居民膳食指南，主食至少240g/天(800kcal)，碳水化合物提供的热量约占总热量的55％-65％。
LCD组：不限制热量低碳水化合物饮食组，该组受试者限制碳水化合物饮食比例但不限制热量摄入，碳水化合物功能约占总热量的10-25％。受试者饮食要求：避免进食水果、面包、面食等谷物；避免进食培根、午餐肉等加工肉类；避免红肉，如猪肉、肥牛、肥羊及禽类的皮等；烹调用油选择植物油为主。早餐：避免进食禁忌食物，忌暴饮暴食。为保证LCD饮食结构，本研究采用标准化营养棒代替每日午餐、晚餐的主食，标准化营养棒由广州南大菲特营养健康咨询有限公司馈赠，每份营养棒的三大营养素含量：碳水化合物含量13.14g；脂肪7.065g；蛋白质14.49g，45g/份，可提供总能量约185kcal/份。受试者每日午餐、晚餐各一份标准化营养餐替代主食，避免进食禁忌食物，其余食物数量不限，忌暴饮暴食。每日饮水量约2L。
标准化营养棒的主要配方为：乳清蛋白、大豆分离蛋白、奇异籽、低聚糖、胶原蛋白、魔芋提取物、γ-氨基丁酸，具体如下：
表1标准化营养棒成分表
Figure BDA0003043245380000091
每位受试者的饮食均由营养师监督，以确定是否符合标准。受试者每周提供3天24小时的膳食记录，用于计算平均能量摄入量和碳水化合物的比例。试验期间不得进食或服用益生菌或相关产品。
3.2研究计划
每位受试者正式干预时间为12周，正式干预第一天为基线(baseline)。在基线前2周为受试者筛查期，研究者根据纳入和排除标准筛选符合条件的受试者。符合入组条件者领取膳食概览手册、菜单样本、推荐食谱、关于计算卡路里和碳水化合物的资料等，营养师对受试者进行相关宣教。基线前3天，研究人员再次审核受试者的数据，确认受试者是否合格，对于合格的受试者签署知情同意书、完成受试者编号、确定受试者分组、发放对应编号的基线粪便样本采集保存管、指导受试者学习粪便样本采集。受试者根据《DISCOVER研究》的要求完成相应访视时间点血液样本的留取工作，本试验中受试者需在正式试验基线(baseline)和试验结束(第12周)最后一天留取粪便样本。试验期间，参与者需在研究中心完成8次面对面的随访(前4周每周1次，然后在第6、8、10、12周各随访一次)，在其他时间，研究人员及营养师通过电话等通讯设备与受试者联系，随时反馈不良反应事件。受试者每周3天(选择固定的两个工作日及一个休息日)通过微信向营养师汇报饮食情况并记录膳食记录表，由营养师对其进行指导和监督。第12周试验结束之后，指导受试者进行过渡饮食，进入随访期，继续电话随访4周，以记录不良事件。
3.3临床资料收集
详细记录受试者的年龄、性别、生命体征等一般信息，受试者隔夜禁食至少10小时后，于来访上午完成实验室检查项目，来访前一天避免进行剧烈运动。人体测量参数：BMI、腰围、腰臀比(Waist to hip ratio，WHR)、体脂率(body fat rate，BFR)、内脏脂肪面积(Visceral fat area，VFA)，基础代谢率(basal metabolic rate，BMR)等通过IOI353人体成分分析仪进行测量，测量时，要求受试者空腹、脱鞋、着单衣。血液生化指标：糖代谢指标：空腹血糖、空腹胰岛素；脂代谢指标：高密度脂蛋(high-density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋(low-density lipoprotein，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，T-Cho)等；肝功能指标：ALT、AST；肾功能指标：尿素、Cr、尿酸等。血液生化指标由检验科医学部技术员完成检测，本试验通过检验检查系统查询，仅采集受试者基线及试验结束时(End stage)生化指标结果。
以下参数通过计算获得：
胰岛素抵抗指数(homa insulin-resistance,HOMA-IR)＝空腹血糖((mmol/L)x空腹胰岛素(mIU/L))/22.5
3.4粪便样本采集
(1)样本收集时间点：试验第一天即基线(baseline stage)和第12周试验结束时(End stage)；
(2)研究人员在正式试验开始前将粪便样本采集保存管(含保存液，可用于常温条件下保存粪便中微生物DNA)发放给拟入组受试者，并做好标记，粪便采集由受试者完成；
(3)受试者选择干净的马桶或蹲厕，排便前于便池垫2-3层干净纸巾；
(4)将粪便排在便池纸巾上之后，立即取样，取出粪便样本采集保存管，用取样勺挖取适量粪便，将取样勺连同粪便样本放回管内；
(5)拧紧保存管盖子后摇晃混匀约30秒；
(6)受试者留取粪便样本后及时运送给研究者(通常为当日)，研究者接收粪便样本后，立即保存至-80℃冰箱。
4粪便DNA提取
粪便DNA提取采用美国Zymo Research公司的粪便DNA提取试剂盒：zymo D6110 ZRFecal DNAKitTM。
(1)往ZR BashingBeadTM裂解管中加入150mg粪便样品，并加入750μl裂解缓冲液；
(2)将裂解管固定在装有2ml试管支架的搅拌器中，以最大速度搅拌5分钟；
(3)离心：将(3)搅拌处理之后的ZR BashingBeadTM裂解管置于离心机，10000xg离心1分钟；
(4)转移400μl的上清液至Zymo-SpinTM IV旋转过滤器(Orange Tops)，7000xg离心1分钟；
(5)往第(4)步之后的收集管中加入1200μl粪便DNA结合缓冲液；
(6)将800μl(5)得到的混合液转移至带收集管的Zymo-SpinTM IIC柱中，10000xg离心1分钟；
(7)丢弃收集管中的液体，并重复步骤(6)；
(8)在带收集管的新Zymo-SpinTM IIC柱中加入200μlDNAPre-Wash Buffer10000xg离心1分钟；
(9)向Zymo-SpinTM IIC色谱柱中加入500μl粪便DNA洗涤缓冲液，然后10000xg离心1分钟；
(10)将Zymo-SpinTM IIC柱转移至洁净的1.5ml EP管中，将100μl DNAElutionBuffer直接添加到柱子中，10000xg离心30秒以洗脱DNA；
(11)将离心管步骤(10)中洗脱的DNA转移到准备好的Zymo-SpinTM IV-HRC自旋过滤器(GreenTops)中，置于干净的1.5ml EP管中，8000xg离心1分钟；
(12)EP管中得到的便是过滤后的DNA。
5建库测序
本研究采用常用的338F-806R通用引物序列对16S rDNA基因V3-V4区进行扩增，区域长度约465bp，利用Illumina高通量测序平台进行二代测序。引物序列如下：
338F TCCCTACACGACGCTCTTCCGATCTACTCCTACGGGAGGCAGCA
806R AGACGTGTGCTCTTCCGATCTGGACTACHVGGGTWTCTAAT
6生物信息学分析
分析工具平台环境：QIIME 1.91、R 4.0.3、Rstudio 1.3.1093、pyThon 3.6.1。
6.1物种注释分析
下机文件经VSEARCH过滤嵌合体序列后，采用QIIME 1.91标准化流程进行分析。按97％的阈值将OTU(operational taxonomic units，即操作分类单元)进行聚类，并使用RDP分类器与Greengenes ver.13.5数据库进行比对注释[54]。对于所有后续分析，除特别说明外，均在属水平以min_relative＝0.001，min_ratio＝0.7作为过滤条件，对数据进行过滤后再作下一步分析，即保证每个样本中每种细菌的相对丰度至少为0.1％，每一种细菌至少在一个组内的70％样本中有出现。
6.2稀释曲线(丰富度曲线)
对序列进行随机抽样，以抽取的序列数及其代表OTU的数目构建稀释曲线，用于评价测序量是否充分以覆盖所有类群，并反映样品的物种丰度。本研究计算了Shannon和Simpson稀释曲线。当曲线趋于平缓或者达到平台期时提示测序深度已经基本覆盖样品中所有的物种，增加测序数据OUT不会继续增加。
6.3样品菌落组成分析
样品菌落组成分析是对各个样品在不同分类层级上的相对丰度的分析，从宏观反映在该分类水平的物种组成比例情况，并通过堆叠图反映其结构与差异。本研究在门级别对两个饮食干预组在基线及试验结束时的样品菌落组成进行分析，将相对丰度排名前10的物种以堆叠图形式展示。
6.4α多样性分析(αdiversity analysis)
α多样性为特定区域或生态系统内的多样性，本研究计算了常用的菌群多样性(Community diversity)指数：Shannon、Simpson和Richness指数。统计学差异通过独立样本t检验进行计算。
Shannon指数：用于估算样品中微生物多样性指数之一，结合物种数目和均匀度进行分析，Shannon值越大，说明多样性越高。
Simpson指数：由Edward Hugh Simpson提出，指随机抽取的两个个体属于不同种的概率，亦是估算样品中微生物多样性的指数之一，在生态学中常用来定量描述一个区域的生物多样性，Simpson指数越大，提示群落多样性越高。
Richness指数：用于反映样品中物种的丰富度，Richness指数越大说明样品中的物种数越多。
6.5β多样性分析(βdiversity analysis)
β多样性用于度量时空尺度上的物种组成变化,是生物多样性的重要组成部分,本研究根据Binary Jaccard算法，通过柱坐标分析图PCoA(principal co-ordinatesanalysis)在二维空间中对数据降维、可视化，根据距离矩阵中最主要的坐标，选取PCoA1轴和PCoA2轴进行绘图。本研究采用R语言“vegan”包对数据进行降维，通过“ggplot2”包进行PCoA图与箱型图的绘制，统计学差异通过最小显著性差异法(Least—SignificantDifference，LSD)进行计算。
6.6共发生网络分析(Co-occurrence network analysis)
共发生网络分析是基于图论(Graphy theory)，将系统中的每个对象视为节点，利用节点之间相互关系形成整体网络，在微生物研究中可体现群落中菌群之间的生态学关系。所有节点的颜色根据门级别进行分类(剔除孤立节点)，相同颜色节点代表同一门级别的菌，节点标签是其所属菌群分类(本研究中为属级别)，网络边缘按Spearman秩相关系数(abs(r)>0.3,p<0.05)进行估计，采用R语言“igraph”包进行绘图。
6.7线性回归分析(Linear regression analysis)
线性回归是研究预测变量与自变量之间关系的一种预测建模方法，利用最小二乘法对回归线进行拟合，即最佳拟合直线通过对每个数据点与预测直线的垂直误差平方和进行最小化而得到。回归直线对观测变量的拟合程度用拟合优度R2进行评估，0≤R2≤1，R2的值越接近于1，提示回归直线对观测变量的拟合程度越好。
6.8接收者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)
ROC曲线反映曲线上每个数据点对同一信号刺激的感受性，综合提现变量的敏感性和特异性。本研究ROC曲线横坐标为特异性Specificity，即准确性；纵坐标为Sensitivity，即敏感性，采用R语言“pROC”包进行绘图。
曲线下面积(Area Under Curve，AUC)是ROC曲线下的面积值，用于评估ROC作为分类器的效果，AUC数值通常小于1，0.5＜AUC＜1时，说明模型预测优于随机猜测，具有预测价值；AUC＝0.5时，说明模型预测与随机猜测无明显差别，不具有预测价值；AUC<0.5时，说明模型预测劣于随机猜测；若反预测而行则优于随机猜测。
6.9随机森林(Random forest)
随机森林是机器学习中包含多个决策树的一种常用分类器，利用多个分类树对数据进行判别与分类，同时对变量重要性进行评分，评估各个变量在分类中所起的作用。本研究对关键微生物特征进行五倍交叉验证和随机森林分析，以估算各分类单元的重要性，采用R语言“randomForest”包进行绘图。
6.10人工神经网络(artificial neural network，ANN)
人工神经网络是通过模拟人类大脑神经系统处理复杂信息的一种数学模型，其基于生物学中神经网络基本原理，模仿人脑结构和外界刺激响应机制，以网络拓扑知识为理论基础建立模型，用于对函数进行估计或近似，其具有联想记忆、分类与识别、优化计算和非线性映射等功能。本研究采用网格搜索和五倍交叉验证等创新策略，利用pyThon3.6.1环境下pyTorch、sklearn和numpy软件包训练神经网络预测模型，并选择学习速率、激活函数、层次、神经元和dropout等作为优化参数。
7其他统计分析方法
临床数据资料统计分析采用IBM SPSS Statistics 20.0进行统计学分析，基线数据比较采用独立样本t检验进行比较，同一组内试验前后自身比较采用配对样本t检验。本研究取p＜0.05为差异具有统计学意义。
二、实验结果
1、超重/肥胖受试者接受短期LCD干预减重效果明显
本研究纳入了51名合格的超重/肥胖受试者，BMI在26.2-40.94kg/m2之间，年龄为21-59岁。整个减重试验分为两个阶段，阶段I：基线阶段(Baseline stage)；阶段II：结束阶段(Endstage)即第12周，整个试验研究概况如图1A所示。本研究将受受试者随机分为两组(ND组，n＝25；LCD组，n＝26)。在本研究中，根据受试者提供的每周3天24小时膳食记录表和食物能量换算表，我们计算了他们的能量摄入和三大营养素比例。ND和LCD组中三大营养素(脂肪、蛋白质和碳水化合物)的平均比例见图1B。ND组受试者摄入碳水化合物的比例约为50％，而LCD组受试者在整个研究期间这一比例约为20％(图1C)。此外，ND组的平均膳食摄入能量普遍高于LCD组(图1D，上面一排的圆圈是ND，下面一排的圆圈是LCD)。为了评估所有受试者的减重效果，本研究对人体测量参数进行了分析，结果表明，12周的LCD干预显著改善了受试者体型参数，如BMI、腰围、WHR、BFR和VFA。LCD组BMI下降2.15±1.24kg/m2，而ND组仅为0.81±0.69kg/m2(p<0.001)。此外，LCD组腰围、WHR、BFR、VFA均明显降低(图1E，每个图左侧柱子为ND，右侧柱子为LCD)。
2、短期LCD干预不影响肠道菌群整体结构
饮食干预不仅可以影响体重变化，特殊饮食亦可能会影响肠道菌群的组成，但在既往研究中几乎仅关注菌群的整体组成变化，并未得出基于肠道菌群指导LCD干预减重的结论性意见。本研究收集了受试者在Baseline和End两个时间点的粪便样本进行16s rDNA高通量测序。通过对16S rDNA测序结果的分析，本研究共获得2478112个高质量reads，平均每个样本23828reads(最小值：12583，最大值：32846，中位数：23833)(注：reads即读长，测序得到的碱基序列)。随着样品测序量的增大，Shannon和Simpson稀释曲线趋于平坦，提示测序深度捕获了样本中的所有细菌种类，测序数据量合理，符合下游分析要求。各组细菌群落在门级别的总体组成和相对丰度无明显差异(图2A)。为评估肠道菌群多样性，本研究在属级别水平对两组在基线和第12周时的α-多样性相关指数进行了比较，包括Richness、Shannon和Simpson指数(图2B，每张图从左往右分别为ND_Baseline、LCD_Baseline、ND_End、LCD_End)。三个指数的组间差异均无统计学意义(p>0.05)，表明LCD干预不影响微生物组的总体组成和多样性。此外，在属级别水平上根据Binary Jaccard算法，通过PCoA降维分析，评价不同菌群之间的β-多样性，从分析结果无法明显地分离ND和LCD两组间在两个不同时间点的肠道菌群结构，提示肠道菌群组成没有显著性差异(图2C中的上图从下往上分别为ND_Baseline、LCD_Baseline、ND_End、LCD_End，图2C中的右下侧图左到右分别为ND_Baseline、LCD_Baseline、ND_End、LCD_End)。
基于上述分析，我们使用5倍交叉验证和随机森林算法，在兼顾错误率和标准差之和最小以保证最高准确性和稳定性的情况下，分析了ND和LCD组受试者在试验前后的16SrDNA序列数据，以识别潜在的菌群生物标志物，进一步分析在不改变肠道菌群整体组成和多样性的情况下，是否有不同的细菌在LCD的干预下发生改变，影响饮食-宿主-微生物组的相互作用，进而影响减重效果。为识别特定的菌群，在ND和LCD组的基线数据中，在属级别水平选择10个随机数试验进行菌群标志物的筛选。以同样的方法对第12周的数据进行分析，其最优随机森林模型seed 125对应筛选结果如图2D、E所示。对随机森林模型在基线及第12周数据筛选出的所有菌属进一步分析发现Ruminococcaceae Oscillospira、Odoribacteraceae Butyricimonas和Porphyromonadaceae Parabacteroides在为期12周的LCD干预之后，其相对丰度明显升高，差异具有统计学意义(p<0.05)(图2F)。根据已有的研究报道，这三种菌属参与肠道中丁酸盐的产生，提示LCD干预减重的过程中可能存在影响体重变化的其他因素。
3、两种饮食方案干预措施的减重效果存在个体化差异
进一步分析每位受试者的减重情况，根据BMI、腰围、WHR、BFR和VFA的变化情况将每组分为两个亚组：减重效果一般组(moderatedweight loss group，MG)和减重效果显著组(distinct weight loss group，DG)(图3A)。各亚组基线临床特征分析提示，LCD_DG平均年龄33.36±5.90岁，LCD_MG受试者平均40.33±10.10岁，在数学上差异具有统计学意义，其余指标差异均无统计学意义。各亚组的减重参数BMI、腰围、WHR、BFR和VFA变化情况如图3B-C(B图的每个图中左侧柱子为LCD-MG、右侧柱子LCD-DG，C图中每个图中的左侧柱子为ND-MG，右侧柱子为ND-DG)所示。LCD干预条件下，与MG受试者相比，DG受试者减重指标下降更为显著(BMI：1.44±0.62v.s.2.75±1.34kg/m2，BFR(％)：3.28±1.94v.s.7.05±3.21，腰围：2.73±1.11vs.7.05±3.21cm，VFA：8.39±4.92v.s.25.83±12.33cm2，WHR：0.01±0.01v.s.0.04±0.02)。此外，ND条件下，两个亚组间减重指标差异较小(BMI：0.43±0.46v.s.1.11±0.7kg/m2，BFR(％)：0.14±0.94v.s.1.71±1.17，腰围：0.06±1.43v.s.3.12±2.42cm，VFA：0.64±7.69v.s.10.73±6.53cm2，WHR：-0.01±0.02v.s.0.02±0.01)。在ND和LCD条件下，各亚组的能量摄入和饮食中碳水化合物的百分比几乎相同。这些数据表明，除了饮食中碳水化合物的比例外，减重的个体化差异可能是由其他因素造成的。
4、肠道菌群是影响LCD减重效果的重要因素
上述结果提示LCD干预具有较好的减重效果，但存在个体差异。因此，本研究分析了两个亚组的肠道菌群数据，进一步探究是否存在菌群相关的潜在因素导致了该饮食模式中两个亚组的减重差异。结果表明，在属级别水平，LCD_MG和LCD_DG之间肠道菌群的α-多样性(Richness、Shannon和Simpson指数)在基线和第12周差异均无统计学意义(图4A，每张图从左往右分别为LCD_MG_Baseline、LCD_DG_Baseline、LCD_MG_End、LCD_DG_End)。基于Binary Jaccard算法的PCoA分析表明，LCD_MG和LCD_DG之间的菌群之间在基线明显不同，差异具有统计学意义(p＝0.0481)(图4B的上图从下往上分别为MG_Baseline、DG_Baseline、MG_End、DG_End，图4B中的右下侧图左到右分别为MG_Baseline、DG_Baseline、MG_End、DG_End)。一项关于素食饮食模式干预减重的研究认为，素食模式可引起体重下降，但不改变肠道菌群多样性。此外，由于肠道菌群受到多种其他混杂因素的影响，故如果仅关注多样性的变化是有局限性的。因此，本研究采用了属级别水平的共发生网络进一步探讨LCD亚组中肠道菌群之间的相互作用。从图4C-F可看出，在LCD干预12周之后，虽然LCD_DG和LCD_MG两个亚组的网络交互复杂度均有所下降，但LCD_DG在基线及第12周均表现出比LCD_MG更密集、更广泛更丰富的网络交互复杂度。以上结果表明，除了菌群组成和多样性的差异外，菌群结构和菌群相互联系的复杂度之间的差异可能是导致减重效果存在个体化差异的重要原因。
为筛选可应用于临床评估和指导LCD干预减重的菌群标志物，本研究对LCD亚组基线和第12周的16S rDNA序列数据应用了前述的5倍交叉验证和随机森林做进一步分析。基线最优随机森林模型Seed 128在LCD_MG和LCD_DG亚组筛选出6个菌群标志物(图4G-H)。仅基线时Bacteroidaceae Bacteroides的相对丰度在LCD亚组间差异具有统计学意义(p＝0.037)(图4I，柱子从左往右分别为LCD_MG_Baseline、LCD_DG_Baseline、LCD_MG_End、LCD_DG_End)。为了解Bacteroidaceae Bacteroides与LCD减重效果的关系，本研究利用线性回归的方法进一步分析了Bacteroidaceae Bacteroides的基线相对丰度与LCD组受试者减重指标的相关性。从线性回归分析结果可看出，Bacteroidaceae Bacteroides的基线相对丰度与短期LCD减重参数减少值/基线相应指标的比值呈正相关关系(BMI：R2＝0.126，p＝0.076；腰围：R2＝0.190，p＝0.026；WHR：R2＝0.111，p＝0.026；BFR：R2＝0.249，p＝0.010；VFA：R2＝0.289，p＝0.005)(图4J-N)。基于此，本研究通过BacteroidaceaeBacteroides在基线时的相对丰度建立ROC模型计算AUC值，进一步了解该菌对于减重效果的预测作用。从图中可看出，该模型的Bacteroidaceae Bacteroides的相对丰度阈值为0.263，AUC值达到73.2％，95％CI为66.7％-78.6％，具有较高的预测价值(图4O)。
5、构建用于预测LCD减重效果的ANN模型
基于上述发现，由于人体肠道中的菌群不是一个独立的个体，细菌之间存在错综复杂的联系，故仅仅关注Bacteroidaceae Bacteroides的预测模型作用是有限的。因此，我们引入了ANN模型进一步分析，ANN是一种更强大的深度学习模型，其被训练并用于模拟生物神经网络。本研究通过将LCD组减重指标(BMI、腰围、WHR、BFR和VFA)的基线数据整合到ANN模型中，并纳入基线时属水平上所有肠道菌群的相对丰度，获得了较高的决定系数(图5A-E)。我们通过对基线减重指标参数的预测，证实ANN模型对这些参数的预测具有较高的准确性。之后，我们将减重参数的变化值、减重参数变化值与其基线值的比率分别纳入ANN模型，与基线的肠道菌群相对丰度数据进行预测模型的构建。结果表明，纳入基线整体肠道菌群相对丰度的ANN模型可获得较高的决定系数(R2)，提示预测效果好(图5F-O)(变化值：BMI：R2＝0.307，MAE＝0.780；腰围：R2＝0.316，MAE＝1.869；WHR：R2＝0.491，MAE＝0.010；BFR：R2＝0.470，MAE＝0.980；VFA：R2＝0.322，MAE＝7.705。变化值比率：BMI：R2＝0.344，MAE＝0.022；腰围：R2＝0.219，MAE＝0.020；WHR：R2＝0.449，MAE＝0.013；BFR：R2＝0.577，MAE＝0.028；VFA：R2＝0.571，MAE＝0.051)。(MAE：平均绝对误差，MeanAbsolute Error)。

Claims (4)

1.Porphyromonadaceae Parabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira在随机森林模型中作为评估和指导低碳饮食干预减重的菌群标志物的应用。
2.检测Porphyromonadaceae Parabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira含量的试剂在制备评估和指导低碳饮食干预减重效果的试剂中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的检测PorphyromonadaceaeParabacter oides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira含量的试剂是检测Porphyromonadaceae Parabacteroides,OdoribacteraceaeButyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira相对丰度的试剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的试剂是检测PorphyromonadaceaeParabacteroides,Odoribacteraceae Butyricimonas或Ruminococcaceae Oscillospira在肠道菌群中的相对丰度的试剂。
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