CN112979610A - 一种双炔二醇类化合物及合成方法与应用 - Google Patents

一种双炔二醇类化合物及合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种双炔二醇类化合物及合成方法与应用，本发明提供的双炔二醇类化合物，如下式所示：

Description

一种双炔二醇类化合物及合成方法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种双炔二醇类化合物及合成方法与应用。
背景技术
连炔基结构广泛存在于天然植物中，因此单炔基的偶联反应在天然产物的合成中具有不可或缺的意义。双炔基结构是植物源次生代谢产物中的一种重要骨架，多种含此结构的天然产物提取物或其类似物表现出广泛的生物活性，天然烯二炔抗癌抗生素的首次报道可追溯到1980年代后期。从那时起，人们对该化合物家族的化学，生物学和潜在医学应用表现出了极大的兴趣并取得了显著成果。例如，具有代表性的光化学杀菌活性物质C1、植物源天然提取物C2、C3、C4、具有杀虫和抑菌等效果的天然产物C5、C6、C7等，有些化合物已经作为新的农药中间体，被开发成新的杀虫剂，在实际生产生活中产生了良好的应用效益。新天然产物开发中，越来越多的双炔类化合物在抗癌，抗真菌、细菌，新材料应用等方面等被广泛报道。因此，有关双炔二醇化合物的高效合成方法一直备受关注，尤其是如何高效、经济得获得具备分子多样性的双炔二醇类衍生物。
Figure BDA0002963297980000011
末端炔烃的偶联反应是有机合成领域的重要工具之一，目前已广泛应用于药物合成以及材料等方面。碳碳键偶联一直是有机合成中的热点，各种金属催化的碳碳键偶联反应已相继被报道。有机相中的碳碳偶联反应通常存在着过程复杂，存在需要助催化剂及过量的碱，反应温度高，反应时间长等缺点，需要得到进一步的改良。而有机溶剂通常污染环境，绿色化学要求条件温和环境友好，因此对绿色溶剂的开发已成为当今科学领域的重点问题。水是一种最理想的绿色溶剂，作为反应溶剂来讲可以大幅度减少污染，条件温和、绿色经济、工艺简单、聚合效率高、原子利用率高，有利于绿色和环境友好发展。
中国专利CN103896848A报道了以苯基-邻偕二溴乙烯基苯基乙炔和咪唑或苯并咪唑为原料，在醋酸钯和醋酸铜的共同催化下，以碳酸铯作为碱， 1,10-菲啰啉作为配体，100℃在甲苯中反应24小时制得具咪唑环结构大位阻双炔化合物得方法。
本发明专利使用的方法与上述合成方法比较，合成过程中不需要使用过渡金属和昂贵催化剂，同时温度较低，后处理方便，溶剂和试剂更加绿色环保。
发明内容
本发明的目的是提供一种双炔二醇类化合物及合成方法与应用。
本发明所述双炔二醇化合物的化学式如通式Ⅰ所示：
Figure BDA0002963297980000021
R1和R2彼此相同或者不同，独立地选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6环烷基、C1-6环烷基氧基、C1-6环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基；
每一个Ra独立选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6环烷基、C1-6环烷基氧基、C1-6环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基；
或通式I所示化合物的每一种对映异构体及盐。
进一步，所述双炔二醇化合物的化学式如通式Ⅰ中，
R1独立地选自H、羟基、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环己基、环氧乙烷基；
R2独立地选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基；
每一个Ra独立选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环氧乙烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、吡啶基；
或通式I所示化合物的每一种对映异构体及盐。
更进一步，所述双炔二醇化合物的化学式如通式Ⅰ中，
R1独立地选自乙烯基；
R2独立地选自苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-吡啶基；
R2独立地选自2-噻吩基、3-噻吩基；
每一个Ra独立选自H。
更进一步，所述双炔二醇化合物的化学式如通式Ⅰ中，
R1独立地选自乙烯基；
R2独立地选自2-噻吩基；
每一个Ra独立选自H；
或通式I所示化合物的每一种对映异构体及盐。
本发明提供的双炔二醇类化合物的合成方法如下：取代基仲醇类末端炔与取代基仲醇类炔基溴代物在偶联催化剂催化下，在不同的溶剂中反应得到双炔二醇类化合物，反应时间为0.5～2小时，反应温度为-20℃～10℃，优选0℃。
进一步，所述反应的具体操作为：向偶联催化剂和体积分数为30％的正丁胺的水溶液中加入盐酸羟胺，然后在溶剂的存在下缓慢加入取代基仲醇类末端炔和取代基仲醇类炔基溴代物。
进一步，所述取代基仲醇类末端炔与取代基仲醇类炔基溴代物的物质的量之比为(1.0～1.5):1，偶联催化剂的物质的量不超过取代基仲醇类炔基溴代物的物质的量的10％，优选2％。
以1mol取代基仲醇类炔基溴代物的物质的量为基准，需要体积分数为30％的正丁胺水溶液2.2mL，盐酸羟胺与取代基仲醇类炔基溴代物的物质的量之比为 0.01:1。
进一步，所述偶联催化剂为氯化铜、氯化亚铜、碘化铜或碘化亚铜。
进一步，所述溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N， N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇或水中的至少一种。
本发明提供的化合物(Ⅰ)的合成方法是由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ) 经偶联反应制备，反应方程式如下：
Figure BDA0002963297980000051
R1和R2彼此相同或者不同，独立地选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6环烷基、C1-6环烷基氧基、C1-6环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基；
每一个Ra独立选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6环烷基、C1-6环烷基氧基、C1-6环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基。
本发明所述的双炔二醇类化合物在杀菌剂中的应用。
本发明的有益效果是：本发明提出一种适应多种取代基范围，不需要高温和特殊压力，不需使用高毒溶剂和昂贵催化剂的方法，短时间制备了一类多样性修饰的双炔二醇结构的化合物。
本发明合成方法简单，产率高，其它方法相比不需要严格无水无氧操作；不需要昂贵的钯配体，成本更为低廉；不需使用特殊的配位化合物，产品不存在有毒溶剂污染；各取代集团原料的适用范围广泛；本发明合成的化合物对植物土传病害具有杀菌活性，可以作为新型杀菌剂的有效成分。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。
试剂及仪器
除非另有说明，所有试剂从试剂公司购得后未经任何纯化处理直接使用。快速柱层析使用青岛海洋化工厂生产的200-300目硅胶。1HNMR(300MHz)和13CNMR(100MHz)均以四甲基硅烷(TMS)为内标，氘代氯仿(CDCl3)为溶剂，采用Bruker-400型核磁共振仪测定。1HNMR谱，化学位移δ的单位是ppm，四甲基硅烷(TMS)呈单峰，采用它的化学位移作为测量基准，定义δTMS＝0ppm；耦合常数(J值)的单位Hz。13CNMR谱，其化学位移δ的单位是ppm，氘代氯仿(CDCl3)的峰形为三重峰，采用它的化学位移作为标准，定义δCDCl3＝77ppm。
实施例1：
Figure BDA0002963297980000061
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇(Ⅱ)(0.1658g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将 5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚 (1:1)的混合物，最终得到产物0.1854g。收率85％，呈黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.17(dt,J＝3.6,1.1Hz,1H), 6.98(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.99–5.89(m,1H),5.74–5.71(m,1H),5.48(dt,J＝ 17.1,1.2Hz,1H),5.27(dt,J＝10.1,1.2Hz,1H),4.95(dq,J＝5.5,1.3Hz,1H),2.85 –2.33(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.07,135.60,126.84,126.47, 125.91,117.48,79.02,69.97,69.90,63.42,60.54.HRMS(EI)calcd for C12H11O2S+ [M+H]+219.0474,found 219.0471.
实施例2：
Figure BDA0002963297980000071
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(2-噻吩基)丙-2-炔-1-醇 (Ⅱ)(0.1658g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将 (S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1)的混合物，最终得到黄棕色油状产物0.1746g，收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.35(dt,J＝4.7,2.2Hz,1H),7.20(d, J＝4.8Hz,1H),5.96(dddd,J＝15.2,10.1,5.4,1.6Hz,1H),5.58(s,1H),5.50(d,J＝ 17.1Hz,1H),5.29(d,J＝10.1Hz,1H),5.03–4.89(m,1H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.61,135.65,126.78,126.12,123.03,117.44, 79.07,78.67,70.09,69.65,63.41,60.79.HRMS(EI)calcd for C12H11O2S+[M+H]+ 219.0474,found 219.0472.
实施例3：
Figure BDA0002963297980000072
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(苯基)丙-2-炔-1-醇(Ⅱ) (0.1586g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将5-溴-1- 戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1) 的混合物，最终得到淡黄色油状产物0.1846g，收率87％。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.41–7.38(m,1H),7.37(s,1H),7.36–7.31(m,1H),5.93(ddd,J＝17.0,10.2,5.4Hz,1H),5.54–5.44(m,2H),5.30 –5.24(m,1H),4.93(d,J＝4.4Hz,1H),2.69(s,1H),2.39(s,1H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ139.38,135.64,128.74,128.71,126.63,117.42,79.32,70.45,70.18, 64.87,63.41.HRMS(EI)calcd for C14H13O2 +[M+H]+213.0910,found 213.0908.
实施例4：
Figure BDA0002963297980000081
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(2-甲基苯基)丙-2-炔-1- 醇(Ⅱ)(0.1754g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后, 将5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1)的混合物，最终得到黄色油状产物0.1969g，收率87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.24(q,J＝2.7,1.9Hz, 2H),7.20–7.16(m,1H),5.93(ddd,J＝16.9,10.1,5.3Hz,1H),5.66(s,1H),5.47 (dt,J＝17.0,1.1Hz,1H),5.26(dt,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.97–4.90(m,1H),2.42(s, 3H),2.37(d,J＝5.0Hz,1H),2.15(s,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 137.23,135.87,135.70,130.86,128.76,126.54,126.34,117.40,79.15,70.29,70.23, 63.46,62.77,29.68,18.90.HRMS(EI)calcd for C15H15O2 +[M+H]+227.1067,found 227.1066.
实施例5：
Figure BDA0002963297980000091
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(2-甲氧基苯基)丙-2-炔-1- 醇(Ⅱ)(0.1946g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后, 将5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1)的混合物，最终得到黄色油状产物0.2129g，收率88％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.35(td,J＝7.8,1.7Hz, 1H),7.00(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),5.96(ddd,J＝17.0,10.1,5.4 Hz,1H),5.72(s,1H),5.49(dt,J＝17.1,1.2Hz,1H),5.27(dt,J＝10.2,1.2Hz,1H), 4.95(d,J＝5.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.24(s,1H),2.32(s,1H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ156.65,135.79,129.99,127.90,127.61,120.93,117.23,110.97, 79.26,78.17,70.38,69.50,63.38,61.70,55.60.HRMS(EI)calcd for C15H15O3 + [M+H]+243.1016,found 243.1015.
实施例6：
Figure BDA0002963297980000101
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1- 醇(Ⅱ)(0.1946g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后, 将5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1)的混合物，最终得到黄色油状产物0.2132g，收率88％.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.00(ddt,J＝7.6,1.7, 0.8Hz,1H),6.97(t,J＝2.1Hz,1H),6.80(ddd,J＝8.2,2.6,1.0Hz,1H),5.85(ddd,J ＝17.1,10.2,5.4Hz,1H),5.42–5.35(m,2H),5.18(dt,J＝10.1,1.1Hz,1H),4.85(d, J＝5.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.85(s,1H),2.52(s,1H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ159.77,140.95,135.66,129.79,118.89,117.37,114.33,112.08, 79.24,78.70,70.34,70.14,64.73,63.38,55.32.HRMS(EI)calcd for C15H15O3 + [M+H]+243.1016,found 243.1017.
实施例7：
Figure BDA0002963297980000111
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(3-甲基苯基)丙-2-炔-1- 醇(Ⅱ)(0.1754g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后, 将5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1)的混合物，最终得到浅黄色油状产物0.1969g，收率87％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),6.81(ddd, J＝8.2,2.6,1.0Hz,1H),5.86(ddd,J＝17.1,10.2,5.4Hz,1H),5.43–5.37(m,2H), 5.19(dt,J＝10.2,1.2Hz,1H),4.87(t,J＝5.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.58(d,J＝6.1 Hz,1H),2.25(d,J＝6.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.36,143.23, 136.48,132.27,119.34,117.44,114.92,112.81,79.27,78.74,71.36,69.25,65.25, 62.93,56.61.HRMS(EI)calcd forC15H15O2 +[M+H]+227.1067,found 227.1066.
实施例8：
Figure BDA0002963297980000112
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(2-氟-苯基)丙-2-炔-1-醇(Ⅱ)(0.1802g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚 (1:1)的混合物，最终得到深黄色油状产物0.1911g，收率83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63–7.56(m,1H),7.35–7.29(m,1H),7.17(t,J＝7.5Hz, 1H),7.06(t,J＝9.3Hz,1H),5.98–5.87(m,1H),5.78(s,1H),5.46(d,J＝17.1Hz, 1H),5.25(d,J＝10.1Hz,1H),4.93(d,J＝5.3Hz,1H),2.74(s,2H).13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ161.17,158.70,135.62,130.54,128.32,126.82,124.48, 117.39,115.76,78.77,70.17,63.36,59.21.HRMS(EI)calcd for C14H12FO2 +[M+H]+ 231.0816,found 231.0815.
实施例9：
Figure BDA0002963297980000121
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-醇 (Ⅱ)(0.1999g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将 5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚 (1:1)的混合物，最终得到黄色油状产物0.2146g，收率87％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),5.94(td,J＝11.9,10.9,5.5Hz,1H),5.88(s,1H),5.47(d,J＝17.0Hz,1H), 5.26(d,J＝10.0Hz,1H),4.95(d,J＝5.4Hz,1H),3.42(s,1H),2.91(s,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ136.75,135.53,132.51,129.88,129.71,128.25, 127.31,117.45,78.68,78.26,70.22,70.09,63.33,61.99.HRMS(EI)calcd for C14H12ClO2 +[M+H]+247.0520,found247.0522.
实施例10：
Figure BDA0002963297980000131
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-醇 (Ⅱ)(0.2533g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将 5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚 (1:1)的混合物，最终得到浅黄色油状产物0.2387g，收率82％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t, J＝7.6Hz,1H),7.20(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),5.92(ddd,J＝17.0,10.2,5.3Hz,1H), 5.84(s,1H),5.46(d,J＝17.0Hz,1H),5.25(d,J＝10.1Hz,1H),4.93(d,J＝5.3Hz, 1H),3.17–2.68(m,1H),2.58–2.17(m,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ 138.42,135.63,133.02,130.16,128.48,127.95,122.48,117.41,78.75,78.32,70.35, 70.10,64.36,63.39.HRMS(EI)calcd for C14H12BrO2 +[M+H]+291.0015,found 291.0013.
实施例11：
Figure BDA0002963297980000141
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(4-甲基苯基)丙-2-炔-1- 醇(Ⅱ)(0.1754g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后, 将5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1)的混合物，最终得到黄色产物0.1969g，收率87％。1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ7.37(dd,J＝8.1,2.3Hz,2H),7.17(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H), 5.95–5.88(m,1H),5.45(dd,J＝9.6,7.4Hz,2H),5.24(dd,J＝10.2,2.1Hz,1H), 4.91(d,J＝5.4Hz,1H),3.08(d,J＝27.1Hz,1H),2.92(s,1H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ138.53,136.53,135.66,129.35,126.61,117.33, 79.50,78.57,70.23,70.19,64.61,63.31,63.29,21.12.HRMS(EI)calcd for C15H15O2 +[M+H]+227.1067,found 227.1065.
实施例12：
Figure BDA0002963297980000142
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(4-氟苯基)丙-2-炔-1-醇 (Ⅱ)(0.1801g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将 5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚 (1:1)的混合物，最终得到红棕色油状产物0.2026g，收率88％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.43(m,2H),7.09–7.00(m,2H),5.91(ddd,J＝17.1, 10.2,5.4Hz,1H),5.45(d,J＝18.2Hz,2H),5.25(d,J＝10.2Hz,1H),4.92(d,J＝ 5.4Hz,1H),3.28(d,J＝13.0Hz,1H),2.96(s,1H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ163.98,161.52,135.54,135.25,135.22,128.56,128.47,117.47, 115.68,115.47,79.05,78.87,70.53,69.99,64.04,63.33.HRMS(EI)calcd for C14H12FO2 +[M+H]+231.0816,found 231.0817.
实施例13：
Figure BDA0002963297980000151
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇 (Ⅱ)(0.1999g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将 5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚 (1:1)的混合物，最终得到黄色产物0.2196g，收率89％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),5.91(ddd,J＝ 17.1,10.1,5.4Hz,1H),5.45(d,J＝16.1Hz,2H),5.25(d,J＝10.2Hz,1H),4.92(d, J＝5.4Hz,1H),3.61–3.26(m,1H),3.16–2.76(m,1H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ137.82,135.49,134.46,128.82,128.00,117.52,78.92,78.83,70.63, 69.97,64.00,63.33.HRMS(EI)calcd for C14H12ClO2 +[M+H]+247.0520,found 247.0520.
实施例14：
Figure BDA0002963297980000161
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇 (Ⅱ)(0.2533g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚 (1:1)的混合物，最终得到黄色油状物产物0.2475g，收率85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.45(m,2H),7.37–7.31(m,2H),5.90(ddd,J＝17.0, 10.1,5.4Hz,1H),5.47–5.41(m,2H),5.24(d,J＝10.1Hz,1H),4.92(d,J＝5.4Hz, 1H),3.56(s,1H),3.19–2.96(m,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ138.31, 135.47,131.78,128.31,122.65,117.55,78.94,78.77,70.64,69.97,64.02,63.31. HRMS(EI)calcd for C14H12BrO2 +[M+H]+291.0015,found 291.0016.
实施例15：
Figure BDA0002963297980000171
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(2-烯)丙-2-炔-1-醇(Ⅱ) (0.0985g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将5-溴-1- 戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1) 的混合物，最终得到黄色油状产物0.1248g，收率77％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ5.94(ddd,J＝17.0,10.1,5.4Hz,2H),5.48(dt,J＝17.1,1.2Hz,2H),5.27(dt,J＝10.2,1.2Hz,2H),4.95(d,J＝5.3Hz,2H),2.32(s,2H).13C NMR (101MHz,Chloroform-d)δ135.70,117.41,78.43,70.08,63.43.HRMS(EI)calcd for C10H11O2 +[M+H]+163.0754,found 163.0756.
实施例16：
Figure BDA0002963297980000172
0℃下，向氯化亚铜(2.0mg,0.02mmol)和体积分数30％的正丁胺水溶液(2.2 mL)中加入盐酸羟胺(0.01mmol)，然后缓慢加入1-(3-吡啶)丙-2-炔-1-醇(Ⅱ) (0.1598g,1.2mmol)和甲醇(1mL)混合溶液。混合体系搅拌1min后,将5-溴-1- 戊烯-4-炔-3-醇(161.3mg,1.0mmol)和甲醇(1mL)的混合体系缓慢加入。滴加完毕后，继续反应60分钟，并用薄层色谱随时监测反应进程。反应结束后，体系用水淬灭，乙醚萃取水相，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。脱溶后，经柱层析纯化，柱层析纯化时的展开剂为乙酸乙酯和石油醚(1:1) 的混合物，最终得到黄色油状产物0.1342g，收率63％。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.87(dt,J＝ 7.9,2.1Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),5.94(ddd,J＝17.0,10.2,5.3Hz,1H),5.58(s,1H),5.46(d,J＝17.1Hz,1H),5.25(dd,J＝10.1,1.3Hz,1H),4.95(d,J＝ 5.4Hz,1H),3.83–3.46(m,1H),3.32–3.07(m,1H).13C NMR(126MHz, Chloroform-d)δ150.11,147.35,135.95,134.36,132.66,120.30,116.47,79.77, 78.32,70.91,70.88,63.55，60.50.HRMS(EI)calcd for C13H12NO2 +[M+H]+ 214.0863,found 214.0866.
化合物Ⅰ-17～20皆为化合物Ⅰ-1的光学异构体，其实施方式除所用反应物Ⅱ和Ⅲ为光学试剂外，流程相同化合物Ⅰ的实施方式。
实施例17：
Figure BDA0002963297980000181
产物0.1893g，收率86％，呈黄棕色油状物。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.23(m,1H),7.10(s,1H),6.91(s,1H),5.87(ddd,J＝15.3,7.4,3.6Hz,1H), 5.64(s,1H),5.41(d,J＝17.0Hz,1H),5.20(d,J＝10.1Hz,1H),4.88(s,1H),2.85(s, 1H),2.38(s,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ143.08,135.59,126.90, 126.55,126.02,117.60,79.05,78.43,70.09,70.00,63.47,60.56.HRMS(EI)calcd for C12H11O2S+[M+H]+219.0474,found 219.0473.
实施例18：
Figure BDA0002963297980000191
产物0.1855g，收率85％，呈黄棕色油状物。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.14–7.04(m,1H),6.97–6.86(m,1H),5.85(ddd,J＝ 16.9,10.1,5.4Hz,1H),5.63(s,1H),5.39(d,J＝17.0Hz,1H),5.19(d,J＝10.1Hz, 1H),4.86(s,1H),3.21(s,1H),2.74(s,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ 143.07,135.57,126.91,126.54,126.05,117.64,79.05,78.46,70.12,70.02,63.43, 60.49.HRMS(EI)calcd for C12H11O2S+[M+H]+219.0474,found 219.0473.
实施例19：
Figure BDA0002963297980000192
产物0.1861g，收率85％，呈黄棕色油状物。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.27–7.21(m,1H),7.09(s,1H),6.97–6.86(m,1H),5.85(ddt,J＝16.9,9.9,4.4Hz, 1H),5.63(s,1H),5.45–5.35(m,1H),5.23–5.14(m,1H),4.86(s,1H),3.14(s,1H), 2.67(s,1H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ143.00,135.50,126.81,126.44, 125.93,117.51,78.96,78.36,70.02,69.92,63.34,60.41.HRMS(EI)calcd for C12H11O2S+[M+H]+219.0474,found 219.0474.
实施例20：
Figure BDA0002963297980000201
产物0.1853g，收率85％，呈黄棕色油状物。1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ7.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.16–7.06(m,1H),6.96–6.86(m,1H),5.86(ddd, J＝16.8,10.1,5.4Hz,1H),5.64(s,1H),5.40(d,J＝17.0Hz,1H),5.19(d,J＝ 10.1Hz,1H),4.87(s,1H),3.14(s,1H),2.67(s,1H).13C NMR(126MHz, Chloroform-d)δ143.09,135.58,126.90,126.53,126.02,117.60,79.05,78.45, 70.12,70.01,63.43,60.50.HRMS(EI)calcd for C12H11O2S+[M+H]+219.0474, found 219.0475.
实施例20：化合物对小麦根腐病，小麦茎基腐病，小麦腐霉病等的杀菌活性测试
本发明合成的化合物对多种真菌病原引起的植物病害有一定防治效果，相关病原例子包括但不仅限于：卵菌，如腐霉属Pythium，假霜霉属 Pseudoperonospora，疫霉属Phytophthora，霜霉属Peronospora，霜疫霉属 Peronophythora，与其它属；半知菌，如镰孢属Fusarium，丝核菌属 Rhizoctonia，炭疽菌属Colletotrichum，弯孢属Curvularia，与其它属；子囊菌门，如旋孢腔菌属Cochliobolus，赤霉属Gibberella，白粉菌属Erysiphe，黑腐皮壳属Valsa，麦角菌属Claviceps，外囊菌属Taphrina，黑星菌属 Venturia，球腔菌属Mycosphaerella，尾孢黑粉菌属Neovossia，与其它属；以及其它如细菌等引起植物土传病害的病原物。相关病原所引起相关病害例子包括但不仅限于：小麦茎基腐病，小麦根腐病，小麦纹枯病，小麦赤霉病，小麦腐霉病，小麦全蚀病，玉米青枯病，玉米苗枯病，玉米茎基腐病，玉米腐霉病等土传病害。
采用菌丝生长法(NY/T 1156.2-2006)，化合物I-1～19分别配置成浓度为100,50,25,12.5,6.25,3.125,1.5625(ppm)并且对禾谷镰刀菌FG，假禾谷镰刀菌FP，芒果炭疽病菌CG，麦根腐平脐蠕孢BS，辣椒疫霉菌PC，小麦纹枯菌RC，杏褐腐菌MF，梨黑斑菌AKT等真菌的离体抑制中浓度如下：
实施方法：先测试每种化合物对不同离体菌株的抑制率I：
I＝(D1-D2)D1╳100％
其中I为抑制率，D1为空白对照样品的菌斑平均直径，D2为待测样品菌斑的平均直径。再由各浓度的抑制率在EXCEL软件中计算出抑制中浓度EC50。
Figure BDA0002963297980000211
Figure BDA0002963297980000221
多种实施例均对病原菌产生了较良好的抑制效果。化合物Ⅰ-1对杏褐腐菌的抑制中浓度达到了3ppm，对辣椒疫霉菌的抑制中浓度达到了5ppm。化合物Ⅰ-17 对杏褐腐菌的抑制中浓度达到了0.98ppm，对辣椒疫霉菌的抑制中浓度达到了 2.7ppm。化合物Ⅰ-18对杏褐腐菌的抑制中浓度达到了21ppm，对辣椒疫霉菌的抑制中浓度达到了3.3ppm。化合物Ⅰ-19对杏褐腐菌的抑制中浓度达到了28ppm，对辣椒疫霉菌的抑制中浓度达到了3.6ppm。化合物Ⅰ-20对杏褐腐菌的抑制中浓度达到了2.5ppm，对辣椒疫霉菌的抑制中浓度达到了31ppm。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种双炔二醇类化合物，其特征在于：所述双炔二醇化合物的化学式如通式Ⅰ所示：
Figure FDA0002963297970000011
R1和R2彼此相同或者不同，独立地选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6环烷基、C1-6环烷基氧基、C1-6环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基；
每一个Ra独立选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6环烷基、C1-6环烷基氧基、C1-6环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基；
或通式I所示化合物的每一种对映异构体及盐。
2.按权利要求1的双炔二醇类化合物，其特征在于：所述双炔二醇化合物的化学式如通式Ⅰ中，
R1独立地选自H、羟基、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环己基、环氧乙烷基；
R2独立地选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：苯基、萘基、噻吩基、吡啶基；
每一个Ra独立选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环氧乙烷基、苯基、苯氧基、噻吩基、吡啶基；
或通式I所示化合物的每一种对映异构体及盐。
3.按权利要求1的双炔二醇类化合物，其特征在于：所述双炔二醇化合物的化学式如通式Ⅰ中，
R1独立地选自乙烯基；
R2独立地选自苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-吡啶基；
R2独立地选自2-噻吩基、3-噻吩基；
每一个Ra独立选自H。
4.按权利要求1的双炔二醇类化合物，其特征在于：所述双炔二醇化合物的化学式如通式Ⅰ中，
R1独立地选自乙烯基；
R2独立地选自2-噻吩基；
每一个Ra独立选自H；
或通式I所示化合物的每一种对映异构体及盐。
5.根据权利要求1所述的双炔二醇类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
取代基仲醇类末端炔与取代基仲醇类炔基溴代物在偶联催化剂催化下，在不同的溶剂中反应得到双炔二醇类化合物，反应时间为0.5～2小时，反应温度为-20℃～10℃，所述取代基仲醇类末端炔的化学式如通式Ⅱ所示，所述取代基仲醇类炔基溴代物的化学式如通式Ⅲ所示：
Figure FDA0002963297970000021
Figure FDA0002963297970000031
其中R1和R2彼此相同或者不同，独立地选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6环烷基、C1-6环烷基氧基、C1-6环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基；
每一个Ra独立选自H、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6环烷基、C1-6环烷基氧基、C1-6环烷基硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基。
6.根据权利要求5所述的双炔二醇类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应的具体操作为：向偶联催化剂和体积分数为30％的正丁胺水溶液中加入盐酸羟胺，然后在溶剂的存在下缓慢加入取代基仲醇类末端炔和取代基仲醇类炔基溴代物，其中以1mol取代基仲醇类炔基溴代物的物质的量为基准，需要体积分数为30％的正丁胺水溶液2.2mL，盐酸羟胺与取代基仲醇类炔基溴代物的物质的量之比为0.01:1。
7.根据权利要求5所述的双炔二醇类化合物的合成方法，其特征在于：所述取代基仲醇类末端炔与取代基仲醇类炔基溴代物的物质的量之比为(1.0～1.5):1，偶联催化剂的物质的量不超过取代基仲醇类炔基溴代物的物质的量的10％。
8.根据权利要求5所述的双炔二醇类化合物的合成方法，其特征在于：所述偶联催化剂为氯化铜、氯化亚铜、碘化铜或碘化亚铜；所述溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇或水中的至少一种。
9.根据权利要求5所述的双炔二醇类化合物的合成方法，其特征在于：所述偶联催化剂的物质的量为取代基仲醇类炔基溴代物之物质的量的2％。
10.权利要求1所述的双炔二醇类化合物在杀菌剂中的应用。
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