CN112946269B - Abca1与cd68作为预后标记物在制备肝癌预后预测试剂盒中的应用 - Google Patents

Abca1与cd68作为预后标记物在制备肝癌预后预测试剂盒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了ABCA1与CD68作为预后标记物在制备肝癌预后预测试剂盒中的应用。本发明研究表明，通过检测CD68和ABCA1共表达比例可辅助临床有效预测患者的预后生存。本发明还提供一种用于肝癌切除术后预后预测的双抗体联合荧光检测试剂盒，包括ABCA1与CD68的抗体的组合的第一抗体，包括辣根过氧化物酶标记的第二抗体，还包含酪胺信号放大试剂。所述试剂盒采用双抗体联合酪胺信号放大的方法可以检测组织中巨噬细胞ABCA1的表达比例，具有客观准确高效的特点。应用于检测肝癌肿瘤组织中浸润的巨噬细胞ABCA1的表达模式，可预测患者生存预后。

Description

ABCA1与CD68作为预后标记物在制备肝癌预后预测试剂盒中 的应用
技术领域
本发明涉及疾病预后诊断技术领域，具体地，涉及ABCA1与CD68作为预后标记物在制备肝癌预后预测试剂盒中的应用。
背景技术
原发性肝细胞肝癌(以下简称为肝癌)是我国最常见和预后最差的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤的前列。目前治疗肝癌最有效的方法仍是手术切除和肝移植；然而多数患者在确诊时已处于中晚期，不具备手术的条件，加上术后的高复发率，导致肝癌的五年总体生存率仍较低。因此，有效预测患者术后总体生存将可以帮助选择合适的治疗人群和方式，为有效诊治提供有力的支持。
目前临床常用病理诊断以及单独分子标记物对患者术后预后进行判断，包括：(1)肝癌临床特征(如肿瘤数目和大小等)；(2)组织病理指标(如肿瘤细胞分化程度)；(3)免疫学指标，主要集中于淋巴细胞，或单个髓系细胞标记。然而，现有技术存在以下不足：(1)以上传统临床病理诊断或单一的分子标记物对患者术后预后判断的效力较低，精确度较差；(2)单个髓系细胞标记虽然也可以一定程度上预测患者预后，但实际上并不能全面反映肿瘤中髓系细胞功能的实际情况。
ABCA1为三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporterA1)编码基因。该蛋白以ATP为能源，促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出，在胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的起始步骤中起重要作用。ABCA1基因的多态性与家族性高胆固醇血症患者甘油三酯水平和高密度脂蛋白胆固醇水平相关联，对家族性胆固醇血症患者是否早发冠心病起重要影响。CD68是一种相对分子质量为110 000的细胞浆糖蛋白，与溶酶体颗粒有关，是巨噬细胞标记的一种。CD68表达于以下细胞中：单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、嗜碱性粒细胞、大淋巴细胞、破骨细胞、肥大细胞、滑膜细胞、朗格汉斯巨细胞、树突状网织细胞肉瘤和黑色素瘤。此抗体可用于真性组织细胞淋巴瘤、AML、粒细胞肉瘤、Kikucki病中浆样单核细胞和肥大细胞增多症的诊断。周启胜等公开了ABCA1与CD68在胆囊壁中的表达呈负相关性，脂质调节蛋白ABCA1功能的下降，导致胆囊壁脂质吸收和转运功能障碍，脂质沉积，诱导巨噬细胞的增加，加剧了胆汁中胆固醇的过饱和状态，促进胆固醇结石的形成(周启胜.ABCA1和CD68在胆囊壁中的表达及意义[D].南昌大学医学院.)。中国专利CN107385034A公开了ABCA1与CD68可用于治疗、诊断和监控类风湿性关节炎的方法。目前关于ABCA1和CD68在肝癌患者预后生存中的研究还鲜有报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供ABCA1与CD68作为预后标记物在制备肝癌预后预测试剂盒中的应用。
本发明的第二个目的在于提供ABCA1与CD68的抗体的组合作为第一抗体在制备用于肝癌切除术后预后的免疫组化检测试剂盒的应用。
本发明的第三个的目的在于提供一种用于肝癌切除术后预后预测的免疫组化检测试剂盒。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
本发明研究表明，CD68和ABCA1共表达比例可辅助临床有效预测患者的预后生存，并采取合适的治疗手段。因此本发明首先请求保护ABCA1与CD68作为预后标记物在制备肝癌预后预测试剂盒中的应用。
优选地，所述肝癌预后预测为肝癌切除术后患者生存期预测。
优选地，所述试剂盒为免疫组化检测试剂盒。
本发明还提供ABCA1与CD68的抗体的组合作为第一抗体在制备用于肝癌切除术后预后的免疫组化检测试剂盒的应用。具体为在制备预测肝细胞肝癌患者接受切除术后总体生存的双抗体组合的免疫组化检测试剂盒中的应用。
本发明还提供一种用于肝癌切除术后预后预测的免疫组化检测试剂盒，包括第一抗体和第二抗体，所述第一抗体为ABCA1与CD68的抗体的组合。通过检测上述两种第一抗体所特异性标记的抗原在肝癌标本中的表达水平，再通过综合分析，达到评估组织中ABCA1的表达模式和水平。
优选地，所述第二抗体是辣根过氧化物酶标记的第二抗体。
更优选地，还包含酪胺信号放大试剂(TSA)。由于ABCA1表达水平较低，目前采用常规的免疫组化方法较难准确全面反映其表达模式。本发明试剂盒采用的双抗体联合酪胺信号放大可客观准确高效检测组织原位巨噬细胞ABCA1的表达。所述试剂盒采用双抗体联合酪胺信号放大的方法可以检测组织中巨噬细胞ABCA1的表达比例，具有客观准确高效的特点。应用于检测肝癌肿瘤组织中浸润的巨噬细胞ABCA1的表达模式，可预测患者生存预后。
优选地，还包含免疫组化检测所需试剂。
本发明还提供利用上述试剂盒进行肝癌切除术后预后生存期预测的方法：
首先，利用基于免疫组织化学技术的酪胺信号放大技术检测ABCA1和CD68两种分子标记物在肝癌切除术患者石蜡切片肿瘤区域中的表达情况。然后，利用专业图像分析软件分析ABCA1在肝癌癌巢组织中的表达模式，分析ABCA1与CD68分子双阳性信号占CD68分子的单阳性信号的比例：采用最小p值法确定阈值(根据不同的样本数会有变化)，例如，在本发明中，通过最小p值法确定ABCA1与CD68分子双阳性信号占CD68分子的单阳性信号的比例大于等于10％为巨噬细胞ABCA1阳性的阈值。并以此阈值对样本进行“高”与“低”的分组。若高于阈值则预测患者较差预后生存期，若低于阈值则预测患者预后较好生存期。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了ABCA1与CD68作为预后标记物在肝癌预后预测中的新用途。
(2)本发明提供的检测试剂盒采用免疫多标技术便于客观准确的检测巨噬细胞ABCA1的表达水平，优于传统免疫组织化学技术的检测手段，试验方法非常成熟，检测过程简便，直观，易于重复，由普通技术员即可完成。
附图说明
图1为免疫荧光多标检测肝癌组织中ABCA1的表达。绿色荧光显示ABCA1分子，红色荧光显示CD68分子，合并图像显示CD68与ABCA1的定位情况。
图2为生存曲线分析肝癌患者肿瘤组织中巨噬细胞ABCA1的表达模式与患者总体生存情况的关系。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1
一种原发性肝癌患者接受肝癌切除术肿瘤组织样本中ABCA1、CD68表达评估的组合抗体检测试剂盒，其中包括两个第一抗体所检测的蛋白分子分别为：CD68，ABCA1，辣根过氧化物酶标记的第二抗体，酪胺信号放大试剂TSA。
具体使用步骤包括以下3个部分：
1、标本检测
(1)选取包含肿瘤区域的肝癌石蜡切片，并确保无大片坏死；
(2)获取4μm的石蜡切片8片，在60℃烤片2小时，取出，略冷；
(3)室温下用二甲苯脱蜡2次，每次10分钟；
(4)在100％乙醇中洗去二甲苯，再依次经过95％酒精、80％酒精、70％酒精，每次5分钟；
(5)双蒸水中洗5分钟；
(6)用0.3％H2O2封闭内源性过氧化物酶活性，室温10分钟；
(7)双蒸水中洗4次，每次5分钟；
(8)抗原修复：10mM柠檬酸缓冲液(pH6.0)，高压热修复10分钟；
(9)室温自然冷却30分钟；
(10)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液洗4次，每次3分钟；
(11)用含5％BSA，0.1％Triton-100的PBS溶液室温封闭30min；
(12)将第一抗体ABCA1(购自NOVUS，货号为NB400-105S)滴加在组织切片上，室温孵育1小时；
(13)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液冼4次，每次5分钟；
(14)滴加辣根过氧化物酶标记的第二抗体(购自Dako公司，货号为K5007)，室温孵育20分钟；
(15)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液冼4次，每次5分钟；
(16)滴加酪胺信号放大试剂(购自PerkinElmer，货号为NEL741001KT)，室温避光孵育10分钟；
(17)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液冼4次，每次5分钟；
(18)将切片置抗原修复液中，置微波炉中高火5分钟低火15分钟；
(19)室温自然冷却30分钟；
(20)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液洗4次，每次3分钟；
(21)用含5％BSA，0.1％Triton-100的PBS溶液室温封闭30分钟；
(22)将第二个第一抗体CD68(购自中杉金桥，货号为ZM-0464)滴加在组织切片上，室温孵育1小时；
(23)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液冼4次，每次5分钟；
(24)滴加辣根过氧化物酶标记的第二抗体(购自Dako公司，货号为K5007)，室温孵育20分钟；
(25)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液冼4次，每次5分钟；
(26)滴加酪胺信号放大试剂(购自PerkinElmer，货号为NEL741001KT)，室温避光孵育10分钟；
(27)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液冼4次，每次5分钟；
(28)滴加细胞核染料；
(29)含0.1％Tween-20的TBS缓冲液冼2次，每次5分钟
(30)防淬灭剂封片。
2、图像采集
(1)在荧光显微镜的高倍视野(200倍)下获取癌巢区域的图片5张；
(2)采用分析软件分别识别CD68(红色荧光)和ABCA1(绿色荧光)的单阳性信号图像以及两者双阳性信号图像(如图1)；
(3)分析ABCA1和CD68双阳性信号数量，以及CD68单阳性信号，计算ABCA1和CD68双阳性信号占CD68单阳性信号的比例(即巨噬细胞表达ABCA1的比例)；
(4)最终结果为5张照片的平均值。
3、结果分析
将上述分析结果最小p值法确定阈值，在本案例中为按10％的阈值将样本分为巨噬细胞高与低表达ABCA1两组；巨噬细胞表达ABCA1的比例大于等于10％则记这例样本为“1”(高)，反之则为“0”分(低)，用于后续统计。生存分析表明不同分组的患者总体生存有显著差异(巨噬细胞：P<0.01，如图2)。最后，在70例接受原发性肝癌切除术患者中，通过生存分析，可获得巨噬细胞高低ABCA1两组患者的总体生存率都具有显著差异(P<0.05)，表明CD68和ABCA1共表达比例可辅助临床有效预测患者的预后生存。

Claims (4)

1.ABCA1与CD68的抗体的组合作为第一抗体在制备用于肝癌切除术后预后的免疫组化检测试剂盒的应用，通过分析ABCA1和CD68双阳性信号数量，以及CD68单阳性信号，计算ABCA1和CD68双阳性信号占CD68单阳性信号的比例，以ABCA1与CD68分子双阳性信号占CD68分子的单阳性信号的比例等于10％为巨噬细胞ABCA1阳性的阈值，若高于阈值则预测患者较差预后生存期，若低于阈值则预测患者预后较好生存期。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述试剂盒还包括第二抗体，所述第二抗体是辣根过氧化物酶标记的第二抗体。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述试剂盒还包括还包含酪胺信号放大试剂。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述试剂盒还包含免疫组化检测所需试剂。
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