CN112921062A - 一种非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽及其制备方法与应用。该制备方法包括:将酪蛋白粉末与水混匀,调节pH值,加入由具有疏水性氨基酸酶切位点的内切酶和外切酶组合的复合蛋白酶,酶解处理,灭酶,离心取上清液,冷冻干燥,得到该酪蛋白肽。该制备方法所得酪蛋白肽游离支链氨基酸尤其是亮氨酸含量丰富,其中游离亮氨酸含量:2‑4g/100g,游离支链氨基酸含量:3‑5g/100g。同时,该酪蛋白肽通过非胰岛素依赖途径降低糖尿病的空腹高血糖,不仅减轻糖尿病患者的胰岛素分泌负担,还能与胰岛素依赖途径的降糖产品协调降糖。该酪蛋白肽安全,易吸收,制备工艺简单,可广泛应用于糖尿病的预防和治疗。
Description
技术领域
本发明涉及功能性食品技术领域,具体涉及一种非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽及其制备方法与应用。
背景技术
糖尿病的发病率逐年升高,已经成为第三位严重威胁人类健康的慢性病。临床药物常伴有体重增加、低血糖及胃肠道不良反应等副作用,且其长期服用安全性还有待进一步证实。因此,开发一种安全、有效、无副作用的降血糖产品,具有重要应用价值。
目前已有大量酪蛋白源降糖肽被报道,主要通过胰岛素依赖途径发挥作用,包括抑制DPP-Ⅳ活性,促进胰岛素释放,改善胰岛素抵抗等。然而,糖尿病患者在患病的中后期,胰岛素抵抗加重,对胰岛素的需求增加。增加的胰岛素需求会加剧胰岛的负担,导致胰岛的进一步损伤。因此,通过非胰岛素依赖途径降低糖尿病的高血糖,不仅减轻胰腺的负担,还可以与胰岛素依赖途径的降糖产品协同作用。然而,目前缺乏对具有非胰岛素依赖降糖途径产品的开发和报道。
疏水性氨基酸中的支链氨基酸具有改善糖尿病患者高血糖的效果,尤其亮氨酸对糖尿病的改善效果最强。而且,亮氨酸的降糖作用涉及非胰岛素依赖途径。也有研究表明,分子量较小的肽,吸收利用和功能活性更强。酪蛋白是一种支链氨基酸含量较高的蛋白。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足,本发明的目的是提供一种非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽及其制备方法与应用。
本发明针对上述现有技术的不足,提供一种改善糖尿病的酪蛋白肽,其具有通过非胰岛素依赖途径降血糖的功能。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
本发明提供的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽是通过一种复合蛋白酶酶解制备得到的。该复合蛋白酶由具有疏水性氨基酸酶切位点的内切酶和外切酶组成,其中具有疏水性氨基酸的酶切位点的内切酶可以将酪蛋白分子内部支链氨基酸有效释放至肽链两端,再经外切酶的作用,将酪蛋白中的疏水性氨基酸和小分子肽有效释放。该酪蛋白肽还可以通过非胰岛素依赖途径降低糖尿病的空腹高血糖,不仅减轻糖尿病患者的胰岛素分泌负担,还可以与胰岛素依赖途径的降糖产品协调降糖。该酪蛋白肽安全,易吸收,制备工艺简单,可广泛应用于糖尿病的预防和治疗。
本发明提供的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,包括如下步骤:
(1)将酪蛋白粉末与水混合均匀,得到蛋白溶液,调节所述蛋白溶液的pH值为6.0-9.0,然后加入复合蛋白酶,进行酶解反应,得到酶解液;
(2)将步骤(1)所述酶解液升温进行灭酶处理,然后离心处理,取上清液,冷冻干燥,得到所述非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽。
进一步地,步骤(1)所述酪蛋白粉末与水的质量比为1:8-1:15。
进一步地,步骤(1)所述复合蛋白酶包括具有疏水性氨基酸酶切位点的内切酶和外切酶。
进一步地,所述内切酶为木瓜蛋白酶、碱性蛋白酶、中性蛋白酶和胃蛋白酶中的一种以上;所述外切酶为风味蛋白酶、氨肽酶和羧肽酶。
进一步地,所述内切酶与外切酶的质量比为1:4-4:1。
进一步地,步骤(1)所述复合蛋白酶的质量为酪蛋白粉末质量的0.5%-4%。
进一步地,步骤(1)所述酶解反应的温度为45-65℃,酶解反应的时间为2-8h。
进一步地,步骤(2)所述灭酶处理的温度为90-100℃,灭酶处理的时间为10-15min;所述离心处理的速率为8000-10000rpm,离心处理的时间为5-15min。
优选地,步骤(2)所述灭酶处理的温度为100℃,灭酶处理的时间为10min;所述离心处理的速率为8000rpm,离心处理的时间为10min。
本发明提供一种由上述的制备方法制得的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽中,分子量>3000Da的组分占总组分0-10%,1000Da<分子量≤3000Da的组分占总组分20%-30%,分子量≤1000Da的组分占总组分40%-60%;游离亮氨酸含量为2-4g/100g,支链氨基酸含量为3-5g/100g;本发明提供的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽在制备糖尿病保健品(具有降低糖尿病高血糖保健品)中的应用。
本发明通过一种具有疏水性氨基酸酶切位点的内切酶将蛋白内部的疏水性氨基酸释放至肽链两端,再通过外切酶将肽链两端的疏水性氨基酸水解下来,实现疏水性氨基酸的有效释放。同时,在内切酶和外切酶的共同作用下,可以促进小分子肽的产生。因此,本产品通过蛋白酶的选择和酶解工艺的优化,实现活性物质的有效释放,开发出一种通过非胰岛素依赖途径降糖的活性肽产品。
与现有技术相比,本发明具有如下优点和有益效果:
(1)本发明提供的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽可以降低糖尿病的高血糖,可广泛应用于糖尿病的预防和治疗;
(2)本发明提供的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽,发挥降糖的机制为非胰岛素依赖途径,不仅可以与胰岛素途径协同降糖,还可以减少糖尿病患者对胰岛素的依赖,减轻胰腺的负担;
(3)本发明提供的制备方法,使得酪蛋白中小分子肽和支链氨基酸(尤其是亮氨酸)有效释放;
(4)本发明提供的制备方法,通过食源性蛋白制备,安全,无副作用;
(5)本发明的制备工艺简单,设备要求低,可操作性强,具有一定的应用价值。
附图说明
图1本发明实施例和对比例中分子量分布图;
图2为本发明实施例和对比例中游离氨基酸含量图;
图3为本发明实施例和对比例中糖尿病大鼠空腹血糖图;
图4a和图4b为本发明实施例与对比例中胰岛素依赖途径与非胰岛素依赖途径中关键蛋白表达水平图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步说明,但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是,以下若有未特别详细说明之过程,均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
一种非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,包括如下步骤:
(1)将酪蛋白加入水中,酪蛋白与水的质量比为1:8,混合均匀,得到酪蛋白溶液;
(2)调节步骤(1)所述酪蛋白溶液的pH值为7.0;
(3)在步骤(2)的酪蛋白溶液中加入复合蛋白酶,使得复合蛋白酶的质量为酪蛋白粉末质量的2%,然后进行酶解反应,酶解温度:50℃,酶解时间:6h;
(4)步骤(3)所述复合蛋白酶包括木瓜蛋白酶和风味蛋白酶,所述木瓜蛋白酶和风味蛋白酶的质量比为1:1;
(5)将步骤(3)酶解结束后的溶液,在100℃沸水浴10min灭酶,得到酶解液;
(6)将步骤(5)所述酶解液在离心速率为8000rpm的条件下离心10min,静置,获取上清液;
(7)将步骤(6)所述上清液,冷冻干燥,得到所述非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽。
实施例2
一种非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,包括如下步骤:
(1)将酪蛋白加入水中,酪蛋白与水的质量比为1:10,混合均匀,得到酪蛋白溶液;
(2)调节步骤(1)所述酪蛋白溶液的pH值为9.0;
(3)在步骤(2)的酪蛋白溶液中加入复合蛋白酶,使得复合蛋白酶的质量为酪蛋白粉末质量的4%,然后进行酶解反应,酶解温度:65℃,酶解时间:2h;
(4)步骤(3)所述复合蛋白酶包括木瓜蛋白酶和风味蛋白酶,所述木瓜蛋白酶和风味蛋白酶的质量比为4:1;
(5)将步骤(3)酶解结束后的溶液,在100℃沸水浴10min灭酶,得到酶解液;
(6)将步骤(5)所述酶解液在离心速率为8000rpm的条件下离心10min,静置,获取上清液;
(7)将步骤(6)所述上清液,冷冻干燥,得到所述非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽。
实施例3
一种非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,包括如下步骤:
(1)将酪蛋白加入水中,酪蛋白与水的质量比为1:15,混合均匀,得到酪蛋白溶液;
(2)调节步骤(1)所述酪蛋白溶液的pH值为6.0;
(3)在步骤(2)的酪蛋白溶液中加入复合蛋白酶,使得复合蛋白酶的质量为酪蛋白粉末质量的0.5%,然后进行酶解反应,酶解温度:45℃,酶解时间:8h;
(4)步骤(3)所述复合蛋白酶包括木瓜蛋白酶和风味蛋白酶,所述木瓜蛋白酶和风味蛋白酶的质量比为1:4;
(5)将步骤(3)酶解结束后的溶液,在100℃沸水浴10min灭酶,得到酶解液;
(6)将步骤(5)所述酶解液在离心速率为8000rpm的条件下离心10min,静置,获取上清液;
(7)将步骤(6)所述上清液,冷冻干燥,得到所述非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽。
对比例1:一种酪蛋白肽
按照实施例1的方法制备酪蛋白肽,与实施例1的区别仅在于:步骤(3)中使用的蛋白酶仅为木瓜蛋白酶,木瓜蛋白酶的质量为酪蛋白粉末质量的2%。其余步骤均与实施例1相同。
对比例2:一种酪蛋白肽
按照实施例1的方法制备酪蛋白肽,与实施例1的区别仅在于:步骤(3)中使用蛋白酶仅为碱性蛋白酶,碱性蛋白酶的质量为酪蛋白粉末质量的2%。其余步骤均与实施例1相同。
效果验证例1:所述实施例与对比例分子量分布
分子量测定方法如下:采用凝胶色谱法测定样品的分子量分布:标准肽样品为:三肽GGG(相对分子质量189Da)、四肽GGYR(相对分子质量451Da)、抑肽酶(相对分子质量6512Da)、细胞色素C(相对分子质量12 384Da)、牛血清白蛋白(相对分子质量66 463Da),以各标准品的分子量与高效液相色谱法检测的各标准品的保留时间拟合直线方程为:y=-2.1862x+16.272(R2=0.9923),其中y为标准品的分子量对数,x为保留时间。通过比较样品的保留时间计算样品的分子量分布。高效液相色谱条件:色谱柱TSK-GEL G2000 SWXl7.8mm×300mm,检测波长220nm,流速0.5mL/min,流动相为20%乙腈,79.2%甲酸和0.8%超纯水。
实验结果如图1,与对比例相比,实施例1中<1000Da的组分明显的增加,而>1000Da的组分,尤其是>3000Da的组分显著的减少,说明复合酶的使用,使得实施例1小分子量(<1000Da)的组分明显增加。
效果验证例2:所述实施例与对比例游离氨基酸含量
游离氨基酸测定方法如下:采用A300氨基酸自动分析仪进行游离氨基酸组成分析。取4ml样品加入1mL 15wt%的磺基水杨酸溶液,充分混匀,在4℃下静置1h,然后离心,去上清,稀释5倍,溶液经0.22μm滤膜过滤后装入液相小瓶中上机分析。氨基酸的含量用g/100g表示。
实验结果如图2所示,与对比例1,2相比,实施例1,2,3中的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的游离亮氨酸,游离支链氨基酸和游离疏水性氨基酸的含量显著的增加。结果说明,实施例1,2,3的酪蛋白肽的制备方式可以明显的促进样本中支链氨基酸尤其是亮氨酸的释放。
效果验证例3:所述实施例与对比例对糖尿病大鼠空腹高血糖的影响
试验样本:将本发明实施例1,2,3的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽和对比例1,2的酪蛋白肽分别配制成溶液,每天灌胃200mg/kg/大鼠体重。
实验方法:4周龄大鼠以普通饲料适应性饲养一周后,随机分为两部分,在整个实验期间正常组以普通饲料喂养,其他鼠以高脂饲料诱导喂养。一个月后进行造模:大鼠禁食12h后进行造模,正常组大鼠连续3天腹腔注射无菌柠檬酸盐缓冲液,其余大鼠连续3天注射25mg/kg链脲佐菌素溶液。3天后,禁食12h测量大鼠空腹血糖,将空腹血糖值大于或等于11mM为造模成功。
造模成功后,正常组与模型组的大鼠灌胃生理盐水,样品组每日灌胃等体积的样本溶液,在第十周,大鼠禁食12h,采用尾静脉取血的方式,使用血糖仪测量血糖。使用SPSS16.0软件,进行统计学分析,*:P<0.05(与正常组比较);#:P<0.05(和模型组比较)。
实验结果:图3各组大鼠的空腹血糖结果表明,实施例1,2,3,对比例1和对比例2相对于模型组血糖都降低了。其中实施例1,2,3血糖含量与模型组有显著的差异。结果表明,实施例1,2,3的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽具有显著的降低糖尿病大鼠空腹血糖的效果。
效果验证例4:所述实施例与对比例对糖尿病大鼠胰岛素和非胰岛素依赖信号通路的影响
实验样本:将本发明实施例1,2,3的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽和对比例1的酪蛋白肽、对比例2的酪蛋白肽配制成溶液,每天灌胃200mg/kg/大鼠体重。
实验方法:动物实验进行第十周时,大鼠禁食12小时,腹腔注射戊巴比妥钠麻醉大鼠。处死大鼠后,取其肝脏组织,用生理盐水冲洗。将肝脏组织使用细胞裂解液匀浆后于4℃、10000g下离心20min收集上清液。将上清液与还原性样品缓冲液(60mmol/L、PH6.8Tris-HCL缓冲液,2wt%SDS,25wt%甘油,14.4mmol/Lβ-巯基乙醇,0.05wt%溴酚蓝)按1:1比例充分混合后加热15min,加热的温度为100℃,制得凝胶电泳样品。
蛋白质样品加入电泳凝胶中进行分离后,转膜。转膜完成后使用5wt%牛血清蛋白在室温下封闭2h。孵育一抗2h,一抗为p-AKT(胰岛素信号通路关键蛋白),p-AMPK(非胰岛素信号通路关键蛋白)。洗膜3次后孵育二抗1h。蛋白条带采用生物分析成像仪成像并使用Image J软件分析。使用SPSS16.0,进行统计学分析,*:P<0.05(与正常组比较);#:P<0.05(和模型组比较)。
实验结果:图4a和图4b的结果表明,实施例和对比例的p-Akt的相对表达量与模型组相比没有明显变化,表明实施例和对比例都无法影响胰岛素依赖的降糖通路。相反,实施例1,2,3的p-AMPK的相对表达量显著增加,而对比例1和对比例2对p-AMPK的表达量没有影响,说明只有实施例可以影响AMPK通路,即非胰岛素依赖的降糖通路。结果说明,实施例1,2,3所制备的酪蛋白肽可以通过非胰岛素依赖途径降糖。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式,仅用于解释本发明,而非限制本发明,本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将酪蛋白粉末与水混合均匀,得到蛋白溶液,调节所述蛋白溶液的pH值为6.0-9.0,然后加入复合蛋白酶,进行酶解反应,得到酶解液;
(2)将步骤(1)所述酶解液升温进行灭酶处理,然后离心处理,取上清液,冷冻干燥,得到所述非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽。
2.根据权利要求1所述的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述酪蛋白粉末与水的质量比为1:8-1:15。
3.根据权利要求1所述的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述复合蛋白酶包括具有疏水性氨基酸酶切位点的内切酶和外切酶。
4.根据权利要求3所述的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,其特征在于,所述内切酶为木瓜蛋白酶、碱性蛋白酶、中性蛋白酶和胃蛋白酶中的一种以上;所述外切酶为风味蛋白酶、氨肽酶和羧肽酶。
5.根据权利要求3所述的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,其特征在于,所述内切酶与外切酶的质量比为1:4-4:1。
6.根据权利要求1所述的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述复合蛋白酶的质量为酪蛋白粉末质量的0.5%-4%。
7.根据权利要求1所述的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述酶解反应的温度为45-65℃,酶解反应的时间为2-8h。
8.根据权利要求1所述的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述灭酶处理的温度为90-100℃,灭酶处理的时间为10-15min;所述离心处理的速率为8000-10000rpm,离心处理的时间为5-15min。
9.一种由权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽,其特征在于,分子量>3000Da的组分占总组分0-10%,1000Da<分子量≤3000Da的组分占总组分20%-30%,分子量≤1000Da的组分占总组分40%-60%;游离亮氨酸含量为2-4g/100g,支链氨基酸含量为3-5g/100g。
10.权利要求9所述的非胰岛素依赖途径降糖的酪蛋白肽在制备糖尿病保健品中的应用。
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Title |
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FERNANDO RIVERO-PINO等: "Antidiabetic Food-Derived Peptides for Functional Feeding: Production, Functionality and In Vivo Evidences", 《FOODS》 * |
JIA-JIA SONG等: "Casein glycomacropeptide hydrolysates ameliorate hepatic insulin resistance of C57BL/6J mice challenged with high-fat diet", 《JOURNAL OF FUNCTIONAL FOODS》 * |
印虹 等: "酪啡肽及酪蛋白水解肽对糖尿病大鼠血糖的影响", 《南京农业大学学报》 * |
罗永新: "牛奶提取酪蛋白对糖尿病患者血糖影响的初步研究", 《现代诊断与治疗》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN112921062B (zh) | 2023-03-28 |
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