CN112891353A - 药物组合及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了在有需要的患者中治疗癌症例如血液恶性肿瘤或实体瘤的方法，其包括向患者施用Bcl‑2抑制剂与第二抗癌剂的组合。

Description

药物组合及其用途
背景技术
细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的重要生物学 过程。在哺乳动物中，已证明它可以调节早期胚胎发育。在生命的 后期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制可以清除潜在危险的 细胞，例如携带致癌性缺陷的细胞。几种已知的凋亡途径中，最 重要的细胞凋亡途径之一涉及Bcl-2家族蛋白，它们是细胞线粒体凋 亡(也称为“内在”)途径的关键调节因子。结构同源域BH1，BH2， BH3和BH4是Bcl-2家族蛋白的特征。Bcl-2蛋白家族可以进一步 分为三个亚家族，这取决于每种蛋白包含多少个同源结构域及其生 物学活性，即它是否具有促凋亡或抗凋亡功能。
下调的细胞凋亡(尤其是蛋白的Bcl-2家族)可能与癌性恶性肿 瘤的发作有关。抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多类型癌细胞中过 表达。这种失调的作用是改变细胞的存活，否则这些细胞在正常情 况下会发生凋亡。这些与增殖失控有关的缺陷的重复被认为是癌变 的起点。另外，当在患病动物中表达时，仅BH3蛋白可以充当肿 瘤抑制因子。
抗凋亡Bcl-2家族蛋白成员的天然表达水平在不同细胞类型中 变化。例如，在年轻的血小板中，Bcl-xL蛋白高表达并在调节血小 板的细胞死亡(寿命)中起重要作用。而且，在某些癌细胞类型中， 癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过 表达引起的凋亡途径的失调。鉴于Bcl-2家族蛋白在调节癌细胞和正 常细胞(即非癌细胞)凋亡中的重要作用，以及公认的Bcl-2家族蛋 白细胞间类型表达的变异性，对于具有选择性靶向并优选结合一种 或多种抗凋亡Bcl-2蛋白的小分子抑制剂，例如，结合至在某种癌 症类型中过表达的抗凋亡Bcl-2家族成员。例如通过提供选择给药方 案的灵活性，在正常细胞中降低的靶上毒性作用等，这种选择性化 合物还可以在临床环境中赋予某些优势，例如在Bcl-2缺陷小鼠中观 察到淋巴细胞减少。
针对选择性抑制一种或一种Bcl-2蛋白亚型活性的化合物存在 持续的需求，以治疗过度增生性疾病，例如癌症，包括血液系统恶 性肿瘤。
发明内容
本公开提供在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包 括向患者施用如本文所述的式(V)的化合物，以及施用由下式代表 的第二化合物
Figure BDA0002818846330000021
或者药学上接受的盐；将有效量的化合物1和2施用于患者。
在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤 的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药学上 可接受的盐；并向患者施用FLT3抑制剂。
在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药学上可 接受的盐；向患者施用选自CDK4/6抑制剂和/或他莫昔芬的第二种 化合物。
在另一方面，本文描述了在有需要患者中治疗选自以下的癌症 的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴 细胞性白血病，包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药 学上可接受的盐；并向患者施用PI3K抑制剂。
在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液系统恶性 肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药 学上可接受的盐；并向患者施用PI3K抑制剂。
在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤 或实体瘤癌症的方法，其包括施用：式(V)的第一化合物或其药学 上可接受的盐；和如下所示的第二个合物：
Figure BDA0002818846330000031
或其药学上可接收的盐。
在另一方面，本文描述了在其需要的患者中治疗选自以下的癌 症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和慢性淋 巴细胞性白血病，包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其 药学上可接受的盐；并给患者服用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
在另一方面，本文描述了一种在有需要的患者中治疗血液恶性 肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药 学上可接受的盐；向患者施用选自硼替佐米，来那度胺和泊马度胺 的第二种化合物。
在另一方面，本文描述的是一种药物上可接受的组合物，包括: 式(V)所示的第一化合物或其药学上可接受的盐；从组中选择的第二 种化合物，包括:
Figure BDA0002818846330000032
或其药学上可接受的盐，FLT3抑制剂，CDK4/6抑制剂和PI3K 抑制剂；和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括施用：本文所述的式(I)，(II)或(III)的第一化 合物；和给予如下所示的第二化合物：
Figure BDA0002818846330000041
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括施用：选自以下的，包括式(I)，(II)或(III)的 第一化合物，本文所述的式(IV)化合物及其药学上可接受的盐； 以及施用CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；将有效量的第一 和第二化合物施用于患者。
在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括向患者施用：选自以下的第一化合物：式(I)，(II) 或(III)，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐；并给患者服 用他莫昔芬。
在另一方面，本文描述了一种在有需要的患者中治疗血液恶性 肿瘤的方法，其包括：第一化合物，其选自：式(I)，(II)或(III) 的化合物，式(IV)化合物及其药学上可接受的盐；给予第二化合 物，所述第二化合物选自：硼替佐米，来那度胺，泊马度胺和地塞 米松。
在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤 或实体瘤癌症的方法，其包括施用选自以下的第一化合物：式(I)， (II)的化合物或(III)，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐； 和给予如下所示第二化合物：
Figure BDA0002818846330000042
或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于 患者。
在另一方面，本文描述了在有此需要的患者中治疗选自以下的 癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和慢性 淋巴细胞性白血病。第一化合物，其选自：式(I)，(II)或(III) 的化合物，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐；并向患者施 用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
在另一方面，本文描述了在其需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括：向患者施用式(V)的第一化合物，以及向患者施用 MCL-1抑制剂。
在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实 体瘤癌症的方法，其包括：向患者施用选自以下的第一化合物：式 (I)，(II)或(III)，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐， 并向患者施用MCL-1抑制剂或CDK9抑制剂。
在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实 体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用选自以下的第一化合物： 式(I)，(II)或(III)，式(IV)的化合物及其药学上可接受的 盐，以及选自式(V)的化合物和安洛替尼的第二化合物；将有效量 的第一和第二化合物施用于患者。
在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗血 液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括向患者施用选自以下的第一化 合物：式(I)，(II)或(III)，式(IV)的化合物及其药学上可 接受的盐以及由以下化合物代表的第二种化合物：
Figure BDA0002818846330000051
或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于 患者。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，该方法包括给予：选自式(I)，(II)或(III)的化 合物的第一化合物，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐，以 及第二种化合物，其表示为：
Figure BDA0002818846330000061
或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于 患者。
在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗血 液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括给予：选自式(I)，(II)或 (III)的化合物的第一化合物，式(IV)化合物及其药学上可接受 的盐，和为JAK2抑制剂的第二种化合物；将有效量的第一和第二化 合物施用于患者。
在另一方面，本公开内容提供了在有需要的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，该方法包括给予：选自式(I)，(II)或(III)的化 合物的第一化合物，式(IV)的化合物，及其药学上可接受的盐， 和第二化合物，其为EGFR抑制剂；将有效量的第一和第二化合物 施用于患者。
在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗血 液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括：对所述患者给药式(V)的第 一化合物或其药学上可接受的盐，以及对所述患者给药选自阿糖胞 苷和次甲基化剂的第二种化合物。
在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实 体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或 其药学上可接受的盐，以及向所述患者施用为患者提供第二种化合 物，该化合物是HER2抑制剂。
在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实 体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或 其药学上可接受的盐，以及为患者提供抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体 的第二种化合物。
附图说明
图1描绘了肿瘤大小随时间变化的曲线图，说明化合物A和化 合物C的组合在s.C.MV-4-11AML异种移植物中实现了协同抗肿瘤 效果。
图2柱状图，其说明化合物A和化合物C的组合在s.c MV-4-11 AML异种移植物中达到了协同的抗肿瘤作用。图2显示，在治疗的 第19天，联合治疗组的肿瘤重量显著小于单一药物组。
图3A线形图描绘了在治疗过程中的存活百分比，其显示出了化 合物C和化合物A以100mg/kg的组合时获得最长的存活时间，随 后是化合物C和化合物A以50mg/kg的组合，以及化合物C作为 MV-4-11AML异种移植中的单一治疗剂。
图3B描绘了在MV-4-11AML异种移植模型中，随着治疗天数 的体重变化的曲线图。
图4A描绘了治疗天数的存活百分数的线图，其说明了化合物C 和化合物A的组合在MOLM-3AML异种移植模型中实现了最长的 存活时间。
图4B描绘了在MOLM-3AML异种移植模型中体重随治疗天变 化的曲线图。
图5A和图5B各自描绘了化合物A+化合物C的组合，在24h 处理后，增强了抑制Kasumi-1 AML细胞活力的线形图。
图6柱状图说明在Kasumi-1 AML细胞中联合处理20小时后， 化合物A+化合物C的组合增强了细胞凋亡的诱导。
图7柱状图，说明了在合物A和化合物C的组合物处理20h后， Kasumi-1 AML细胞中的凋亡诱导被增强。
图8说明单药显示中等抗肿瘤活性，联合治疗则显著增强ER+ MCF-7乳腺癌异种皮下移植肿瘤的抑制能力。
图9柱状图，显示了在s.c ER+MCF-7乳腺癌异种移植物模型 中，治疗结束时组合治疗达到的最低肿瘤重量。
图10线型图描绘了在治疗的几天中肿瘤体积的变化，说明帕博 西尼单一药剂在ER+MCF-7乳腺癌异种皮下移植模型中，显示出中 等的抗肿瘤活性。另外，图10说明化合物A加帕博西尼达到协同的 抗肿瘤作用。另外，图10说明帕博西尼加氟维司琼作为治疗标准，显示出良好的肿瘤抑制。它们与化合物A的组合可增强抗肿瘤活性。
图11描绘了肿瘤体积曲线的线型图，显示了帕博西尼单药在s.c ER+BR5496乳腺癌患者源异种移植(PDX)模型中，显示出中等的 抗肿瘤活性，而化合物A显示出良好的抗肿瘤活性。。
图12描绘了肿瘤体积随时间变化的曲线图，显示出了作为单一 药剂的化合物A没有显示出抗肿瘤活性，化合物A+帕博西尼实现 了协同的抗肿瘤作用，帕博西尼+氟维司琼显示出了肿瘤抑制作 用，并且化合物A在SC ER+他莫昔芬抗性MCF-7乳腺癌异种移植 模型中增强了帕博西尼+氟维司琼的抗肿瘤作用。。
图13描绘了治疗天中肿瘤体积的线图，其说明了作为单一药剂 的化合物A在s.cER+MCF-7乳腺癌异种移植模型中显示出中等的 抗肿瘤活性。联合治疗可显著提高ER+MCF-7乳腺癌异种移植模型 中肿瘤抑制率。
图14描绘了条形图，显示出了在s.c ER+MCF-7乳腺癌异种移 植模型中，来自联合治疗组的肿瘤重量最低。。
图15A和图15B描绘了细胞活力对化合物浓度的变化结果，说 明了联合治疗导致较少数量的活细胞。联合处理72小时后，化合物 A加CAL-101(PI3Ki)增强了OCI-LY8细胞的细胞活力抑制能力。
图16描绘了细胞活力对化合物浓度的图，说明了联合治疗导致 较少数量的活细胞。联合处理72小时后，化合物A加CAL-101 (PI3Ki)增强了OCI-LY10细胞的细胞活力抑制能力。
图17描绘了细胞活力对化合物浓度的图，其说明了联合治疗导 致活细胞数量减少。联合处理72小时后，化合物A加CAL-101 (PI3Ki)增强了OCI-LY10细胞的细胞活力抑制能力。
图18A和18B描绘了细胞活力对化合物浓度的图，说明了联合 治疗导致活细胞数量减少。联合处理72小时后，化合物A加CAL-101 (PI3Ki)增强了DOHH-2细胞的细胞活力抑制作用。
图19描绘了说明作为单一药剂的化合物A显示出中等抗肿瘤活 性，联合治疗增强的肿瘤抑制的图。
图20描绘了说明组合治疗结果较低活细胞百分比的图。图20 还说明了24小时治疗后，化合物A加化合物E在Z138套细胞淋巴 瘤中增强了细胞活力抑制。
图21描绘了说明用膜联蛋白V+测量的组合治疗结果较高凋亡 水平的图，表明该组合增强了Z138套细胞淋巴瘤的凋亡诱导。
图22说明50mg/kg的化合物E和作为单一药剂的化合物A在 MCL Z138异种移植物中显示出中等抗肿瘤活性的图。另外图22说 明了作为单一药剂的100mg/kg的化合物E在MCL Z138异种移植 物中显示出显著的抗肿瘤活性。图22还显示出了在MCL Z138异种 移植物中，化合物E与化合物A的组合处理显示出显著的抗肿瘤作 用。
图23描述了在TP53wt乳腺癌MCF-7异种移植模型中，作为单 一药物的化合物E和化合物A分别显示出一周的抗肿瘤活性，和联 合治疗显示出协同的抗肿瘤作用的图。
图24描绘了说明在TP53 wt乳腺癌MCF-7异种移植模型中，与 作为单一药物的化合物E和化合物A相比，组合治疗结果肿瘤重量 最低的图表。
图25描绘了说明作为单一试剂的化合物E和化合物A均未显示 出抗肿瘤活性的图，并且组合治疗在抗ER+他莫昔芬的MCF-7乳腺 癌异种移植物中显示了协同的抗肿瘤作用。
图26描绘了说明作为单一药物的化合物E和化合物A在抗利妥 昔单抗的DLBCLPDX模型中显示出良好的抗肿瘤活性，并且联合 治疗在抗CD20的DLBCL PDX模型中显示了协同的抗肿瘤作用。
图27描绘了说明化合物A和ICE-R中的每一个作为单一药物没 有显示出抗肿瘤活性，然而联合治疗在s.c抗CD20的DLBCL PDX 模型中显示出协同抗肿瘤作用。。
图28A，图28B，图28C，图28D，图28E，图28F，图28G， 图28H，图28I和图28J描绘了说明化合物A加硼替佐米+/-地塞米 松在原发性多发性骨髓瘤细胞中显示出增强的细胞活力抑制的图。
图29说明用指定的药物/浓度治疗后定量的细胞存活力的图，并 且三联疗法显示原发性多发性骨髓瘤细胞中存活细胞的显著减少。
图30描绘了说明化合物A加来那度胺+/-地塞米松在原发性多 发性骨髓瘤细胞中显示出增强的细胞活力抑制的图。
图31描绘了显示在用原发性多发性骨髓瘤细胞中的指定药物/ 浓度治疗后定量的细胞生存力的图。图31说明了与来那度胺单药相 比，化合物A+来那度胺抑制细胞活力，并且三联疗法显示了与来那 度胺+地塞米特相比，显著减少活细胞数量。
图32描绘了说明在原发性多发性骨髓瘤细胞中显示出增强的细 胞生存力抑制的化合物A加上波马洛度胺+/-地塞米松的图。
图33描绘了显示在用原发性多发性骨髓瘤细胞中的指定药物/ 浓度治疗后定量的细胞生存力的图。图33说明了与泊马度胺单药相 比，化合物A+泊马度胺抑制细胞活力，并且三联疗法显示与泊马 度胺+地塞米特相比，活细胞数量显著减少。
图34描绘了说明组合治疗结果的结果，与单一试剂相比，组合 治疗结果的活细胞数量较少，IC50值较低，并且化合物B加化合物 C在72h组合处理后增强了MV-4-11细胞的细胞存活率。
图35描绘了说明联合治疗结果的结果，与单一试剂相比，联合 治疗结果的活细胞数量更少，IC 50值更低，并且化合物B加化合物 C增强了72h联合处理后ML-2细胞的细胞生存能力。
图36描绘了说明组合治疗结果的结果，与单一药物相比，组合 物治疗的活细胞数量更少，IC50值更低，并且化合物B加化合物C 增强了72h组合治疗后MOLT-4细胞的细胞生存能力。
图37描绘了说明与单药相比，联合治疗结果的活细胞数量更少， IC50值更低的图，并且化合物B加化合物C增强了联合治疗72h后 对NCI-H1993细胞(肺腺癌)的细胞活力抑制。
图38描绘了说明与单一试剂相比，组合治疗结果的活细胞数 量更少，IC50值更低的图，并且化合物B加化合物C增强了72h联 合治疗后在NCI-H2170细胞(肺鳞状细胞)中的细胞活力抑制。
图39描绘了说明帕博西尼单一药剂在乳腺癌的ER+MCF-7皮 下模型中显示出中等抗肿瘤活性的图，并且化合物B加帕博西尼实 现了明显的协同抗肿瘤作用。
图40描绘了说明他莫昔芬和化合物B作为单一药剂显示出适度 的抗肿瘤活性，然而联合治疗显著增强了乳腺癌的ER+MCF-7皮下 模型中的肿瘤阻抑的图。
图41描绘了说明在乳腺癌的ER+MCF-7皮下模型中，他莫昔 芬和化合物B在联合治疗中在治疗结束时达到最低肿瘤重量的图。
图42示出了72h联合处理后NCI-H446细胞中增强的细胞活力 抑制，以及化合物D加帕博西尼联合处理72h后增强了细胞活力抑 制SCLC细胞系NCI-H446细胞。
图43描绘了说明化合物B和CDK4/6抑制剂(帕博西尼)在 联合治疗中导致较少数量的活细胞，并且化合物B加CDK4/6抑制 剂(帕博西尼)联合治疗24小时后增强了TNBCMDA-MB-468细胞 活力的抑制作用的图(图43)。
图44描绘了说明化合物D和CDK4/6抑制剂(palbociclib)在 联合治疗中导致较低数目的活细胞，以及化合物D加CDK4/6抑制 剂(palbociclib)在24h联合治疗后增强了2LMP细胞中细胞活力抑 制的图。
图45说明与单药相比，联合治疗显示较低的细胞生存力的图， 并且化合物D加硼替佐米在联合治疗24h后增强了KMS26细胞的细 胞生存力抑制。
图46描绘了曲线图，该曲线图示出了与单药相比，联合治疗显 示出较低的细胞生存力，并且化合物D加DXMS联合治疗24h后增 强了在NCI-H929中的细胞生存力抑制。
图47描绘了说明在单一皮下Z138 MCL异种移植物中，化合物B作为单一试剂显示出中等抗肿瘤活性，并且化合物E与化合物B 的联合治疗显示出显著的抗肿瘤作用。
图48描绘了说明50mg/kg的化合物E和100mg/kg的化合物 B的图，因为单一药剂显示中等的抗肿瘤活性，并且化合物E与化 合物B的联合处理显示皮下RS4；11TP53wt ALL异种移植模型中 具有增强的抗肿瘤作用。。
图49描绘了说明与单一药剂相比，在化合物D和化合物E联合 处理中显示较低的细胞生存力，并且在联合处理24h后，化合物D 加化合物E增强了Z138细胞的细胞生存力抑制。
图50说明化合物D和化合物E在联合治疗中的结果，活细胞数 量减少，在联合治疗组中记录的IC 50降低，表明有协同作用，并且 化合物D加化合物E在联合治疗72h后增强了DMS114细胞的细胞 活力抑制作用的图。
图51说明化合物B和化合物E在联合治疗中的结果，活细胞数 量减少，联合治疗组记录的IC 50降低，表明有协同作用，并且化合 物B加化合物E在联合治疗72h后增强了对NCI-H146的细胞活力 的抑制作用。
参考图52A，图52B，图52C，图52C以及图52D说明化合物 D和化合物E在联合治疗中的结果，活细胞数量减少，在联合治疗 组中记录的IC 50降低，表明具有协同作用，并且化合物D加化合 物E联合处理24h后，增强了在 A549,NCL-H1975,NCL-H1650,KMS-26中的细胞抑制能力。
图53说明了化合物D加化合物E联合处理72h后，在RS4；11 细胞和RS4；11-RABT-199细胞中细胞活力抑制能力增强。
图54描绘了说明R-ICE和化合物B作为单一药剂没有显示出抗 肿瘤活性，并且联合治疗提高在耐CD20的DLBCL PDX模型中肿瘤 抑制能力。。
图55A说明化合物E与化合物A协同作用以诱导IMR-32中的 细胞生长抑制的图。
图55B示出了化合物E与化合物A协同作用以诱导SH-SY5Y (神经母细胞瘤)中的细胞生长抑制。
图56说明在Z138细胞中用化合物D和化合物E联合处理的体 外细胞凋亡诱导的图。
图57A说明化合物E与化合物D协同以诱导IMR-32中的细胞 生长抑制的图。
图57B说明化合物E与化合物D协同作用以诱导SH-SY5Y(神 经母细胞瘤)中的细胞生长抑制。
图58说明了系统的MOLM-13AML模型中的溶媒和化合物A， 化合物E以及化合物A和E的组合的抗肿瘤活性。
图59示出了系统的MOLM-13AML模型中GFP荧光的强度(肿 瘤负担)。
图60示出了与化合物A+E的组合治疗获得了最长的存活天 数。
图61示出了化合物A、化合物E以及化合物A和E的组合在皮 下MV-4-11aml异种移植模型中的抗肿瘤活性。
图62A描绘了用化合物A和palbociclib单剂治疗MCF-7异种移 植物的图表，显示出中等的抗肿瘤活性，并且联合治疗显著增强肿 瘤抑制。
图62B示出了用化合物A和帕博西尼治疗MCF-7异种移植物， 并显示了联合治疗对肿瘤重量的影响。
图63A描绘了用化合物D和夫拉平度处理MDA-MB-468细胞以 及对细胞活力的影响的图表。
图63B描绘了用化合物D和夫拉平度处理2LMP细胞以及对细 胞活力的影响的图表。
图64A示出化合物D和对BCL-2/BCL-XL:BIM复合物的影响。
图64B说明了化合物D和alvocidib对MCL-1:BIM复合物的影 响。
图65A描绘了用化合物D和化合物G处理MDA-MB-468细胞
图65B描绘了用化合物D和化合物G处理2LMP细胞以及对细 胞活力的影响的图表。
图65C描绘了用化合物D和AS00489处理MDA-MB-468细胞以 及对细胞活力的影响的图表。
图65D描绘了用化合物D和AS00489处理2LMP细胞以及对细 胞活力的影响的图表。
图66描绘了用化合物A和化合物G处理SU-DHL-4细胞以及对 细胞活力的影响的图表。
图67描绘了化合物A和化合物G对SU-DHL-4细胞的治疗以及 对肿瘤体积的影响的图表。
图68描绘了用化合物A、化合物B和安洛替尼治疗LU5220患 者衍生的异种移植物以及对肿瘤体积的影响的图表。
图69A描绘了用化合物A、化合物B和安洛替尼治疗LU5220 患者衍生的异种移植物以及对肿瘤体积的影响的图表。
图69B描绘了用化合物B和安洛替尼治疗LU5220患者衍生的 异种移植物以及对肿瘤体积的影响的图表。
图69C描绘了用化合物A、化合物B和安洛替尼对LU5220患 者衍生的异种移植物的治疗以及对体重的影响的图表。
图70A描绘了用化合物A、化合物B和安洛替尼治疗LU5220 患者衍生的异种移植物以及对肿瘤体积的影响的图表。
图70B描绘了用化合物B和安洛替尼衍生的LU5220患者的治 疗以及对肿瘤体积的影响的图表。
图71A描绘了用化合物D和化合物F处理MV-4-11细胞以及对 细胞活力的影响的图表。
图71B描绘了用化合物D和化合物F处理MV-4-11细胞以及对 细胞活力的影响的图表。
图72A描绘了用化合物D和化合物F处理A549细胞以及对细 胞活力的影响的图表。
图72B描绘了用化合物D和化合物F处理NCI-H1650细胞以及 对细胞活力的影响的图表。
图72C描绘了用化合物D和化合物F处理NCI-H1975细胞以及 对细胞活力的影响的图表。
图73A描绘了用化合物D和化合物E处理HCC827细胞以及对 细胞活力的影响的图表。
图73B描绘了用化合物D和化合物F处理KMS-26细胞以及对 细胞活力的影响的图表。
图74A描绘了用化合物D和鲁索替尼处理HEL细胞以及对细胞 活力的影响的图表。
图74B描绘了用化合物D和鲁索替尼处理MV-4-11细胞以及对 caspase3/7水平的影响的图表。
图75A描绘了用化合物D和鲁索替尼处理HEL细胞以及对细胞 活力的影响的图表。
图75B描绘了用ABT-263和ruxolitinib处理HEL细胞以及对 caspase3/7水平的影响的图表。
图75C描绘了用化合物D和ruxolitinib处理MV-4-11细胞以及 对细胞活力的影响的图表。
图75D描绘了用ABT-263和ruxolitinib治疗MV-4-11细胞以及 对caspase3/7水平的影响的图表。
图76A描绘了化合物B和AZD9291对NCI-H1975细胞的治疗 以及对肿瘤体积的影响的图表。
图76B描绘了用化合物B和AZD9291处理NCI-H1975细胞以 及对体重的影响的图表。
图77A描绘了用化合物B和AZD9291处理LUPF104异种移植 物以及对肿瘤体积的影响的图表。
图77B描绘了用化合物B和AZD9291处理LUPF104异种移植 物以及对体重的影响的图表。
图78A描绘了用化合物B和AZD9291对AZD9291耐药NSCLC 细胞的治疗以及对肿瘤体积的影响的图表。
图78B描绘了用化合物B和AZD9291对AZD9291耐药NSCLC 细胞的治疗以及对体重变化的影响的图表。
图79A描绘了用化合物A和阿扎胞苷治疗SKM-1异种移植物以 及对肿瘤体积的影响的图表。
图79B描绘了用化合物A和阿扎胞苷治疗SKM-1异种移植物以 及对肿瘤重量的影响的图表。
图79C描绘了用化合物A和地西他滨治疗SKM-1异种移植物以 及对肿瘤体积的影响的图表。
图79D描绘了用化合物A和地西他滨治疗SKM-1异种移植物以 及对肿瘤重量的影响的图表。
图79E描绘了用化合物A、阿扎胞苷和地西他滨治疗SKM-1异 种移植物以及对体重的影响的图表。
图80A描绘了用化合物A、阿扎胞苷和地西他滨治疗MV-4-11 异种移植物以及对肿瘤体积的影响的图表。
图80B描绘了用化合物A、阿扎胞苷和地西他滨处理MV-4-11 异种移植物以及对体重的影响的图表。
图81A描绘了用化合物A和阿糖胞苷治疗MV-4-11异种移植物 以及对肿瘤体积的影响的图表。
图81B描绘了用化合物A和阿糖胞苷处理MV-4-11异种移植物 以及对体重的影响的图表。
图82描绘了用化合物A和阿糖胞苷处理MV-4-11异种移植物 以及对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图83描绘了用化合物A和阿糖胞苷处理OCI-AML3细胞以及 对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图84描绘了用化合物A和阿糖胞苷处理U937细胞以及对膜联 蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图85A描绘了用化合物A和地西他滨处理SKM-1细胞以及48 小时后对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图85B描绘了用化合物A和地西他滨治疗SKM-1细胞以及48 小时后对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图86A描绘了用化合物A和地西他滨处理SKM-1细胞以及24 小时后对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图86B描绘了用化合物A和地西他滨处理SKM-1细胞以及24 小时后对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图87A描绘了用化合物A和阿扎胞苷处理SKM-1细胞以及48 小时后对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图87B描绘了用化合物A和阿扎胞苷处理SKM-1细胞以及48 小时后对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图88A描绘了用化合物A和阿扎胞苷处理SKM-1细胞以及24 小时后对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图88B描绘了用化合物A和阿扎胞苷处理SKM-1细胞以及24 小时后对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图89A描绘了用化合物A和拉帕替尼治疗ST-02-0103HER2+ 胃癌PDX异种移植物以及对肿瘤体积的影响的图表。
图89B描绘了用化合物A和拉帕替尼治疗ST-02-0103HER2+ 胃癌PDX异种移植物以及对体重的影响的图表。
图90A描绘了用化合物A和拉帕替尼治疗ST-02-0077HER2+ 胃癌PDX以及对肿瘤体积的影响的图表。
图90B描绘了用化合物A和拉帕替尼治疗ST-02-0077HER2+ 胃癌PDX以及对体重的影响的图表。
图91A描绘了用化合物A、fulvestrant和alpelisib治疗乳腺癌异 种移植物细胞以及对肿瘤体积的影响的图表。
图91B描绘了用化合物A、fulvestrant和alpelisib治疗乳腺癌异 种移植细胞以及对体重的影响的图表。
图92A描绘了用化合物A和抗PD-1抗体治疗MC38细胞以及 对肿瘤体积的影响的图表。
图92B描绘了用化合物A和抗PD-1抗体处理MC38细胞以及 对体重的影响的图表。
图93A描绘了用化合物A、乐伐替尼和抗PD-1抗体治疗MH22A 细胞以及对肿瘤体积的影响的图表。
图93B描绘了用化合物A、乐伐替尼和抗PD-1抗体治疗MH22A 细胞以及对肿瘤体积和可触及肿瘤数量的影响的图表。
图93C描绘了用化合物A、乐伐替尼和抗PD-1抗体处理MH22A 细胞以及对体重的影响的图。
图94A描绘了用化合物A和乐伐替尼对MH22A细胞的治疗以 及对肿瘤体积的影响的图表
94B-94E描绘了分别用溶媒、化合物A、乐伐替尼和化合物A+ 乐伐替尼治疗MH22A细胞的单个肿瘤生长曲线，以测量肿瘤体积。
图95A描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MH22A 细胞的治疗以及对肿瘤体积的影响的图表
图95B-95E描绘了用抗PD-1抗体、抗PD-1抗体+化合物A、抗 PD-1抗体+lenvatinib和抗PD-1抗体+化合物A+lenvatinib分别治疗 MH22A细胞的单个肿瘤生长曲线的图形，以测量肿瘤体积。
图96描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MH22A 细胞的治疗以及对肿瘤体积的影响的图表。
图97描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MH22A 细胞的治疗以及对T细胞水平的影响的图表。
图98A-98C描绘说明分别用抗PD-1抗体，化合物A和 lenvatinib处理MH22A细胞时对CD4+T细胞，CD8+T细胞和Treg 细胞水平的影响的图。
图99A描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MH22A 细胞的治疗以及对NK细胞水平的影响的图表。
图99B描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MH22A 细胞的治疗以及对B细胞水平的影响的图表。
图100A描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MH22A 细胞的治疗以及对M1巨噬细胞水平的影响的图表。
图100B描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MH22A 细胞的治疗以及对M2巨噬细胞水平的影响的图表。
图101描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MH22A 细胞的治疗以及对PD-L1+细胞水平的影响的图表。
图102A描绘了用化合物A和乐伐替尼对MC38细胞的治疗以 及对肿瘤体积的影响的图表。
图102B描绘了用抗PD-L1抗体、化合物A和乐伐替尼对MC38 细胞的治疗以及对肿瘤体积的影响的图表。
图102C描绘了用抗PD-1抗体、化合物A和乐伐替尼对MC38 细胞的治疗以及对肿瘤体积的影响的图表。
图103A描绘了用化合物A和化合物E处理IMR-32细胞以及对 膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图103B描绘了用化合物A和化合物E处理SH-SY5Y细胞以及 对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图104A描绘了用化合物A和化合物E处理IMR-32细胞以及对 caspase 3/7水平的影响的图表。
图104B描绘了用化合物A和化合物E处理SH-SY5Y细胞以及 对caspase 3水平的影响的图表。
图105A描绘了用化合物A和化合物E对LD1-0030-361609PDX 的治疗以及对肿瘤体积的影响的图表。
图105B描绘了用化合物A和化合物E对LD1-0030-361609PDX 的处理以及对体重的影响的图。
图106A描绘了用化合物A和化合物E治疗SH-SY5Y异种移植 物模型以及对肿瘤体积的影响的图表。
图106B描绘了用化合物A和化合物E处理SH-SY5Y异种移植 物以及对体重的影响的图表。
图107描绘了用化合物A和化合物E处理MOLM-13细胞以及 对细胞活力的影响的图表。
图108描绘了化合物A和化合物E对MOLM-13细胞的治疗以 及对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图109描绘了化合物A和化合物E对OCI-AML-3细胞的治疗以 及对膜联蛋白阳性细胞水平的影响的图表。
图110描绘了化合物A和化合物E处理MV-4-11细胞以及对膜 联蛋白阳性细胞水平的影响的图。
图111说明，化合物A，化合物E和阿扎胞苷的单一药剂显示 出中等的抗肿瘤活性，联合治疗显著提高了肿瘤抑制率。
图112说明，化合物A的单一药剂显示出中等的抗肿瘤活性。 联合治疗(化合物A+化合物E)可显着增强肿瘤抑制力。
图113说明，化合物A单药显示抗肿瘤活性，化合物B单药显 示较小的抗肿瘤活性。化合物B加化合物A或Anlotinib联合治疗 达到了协同的抗肿瘤作用。
图114说明，化合物B和化合物A单一药剂显示出较小的抗肿 瘤活性，安洛替尼单一药剂显示出抗肿瘤活性。化合物B加化合物 A或安洛替尼和化合物A加安洛替尼联合治疗达到增强的抗肿瘤作 用。
图115说明化合物A的单药显示抗肿瘤活性，化合物B和安洛 替尼的单药显示较小的抗肿瘤活性。化合物B加化合物A或 Anlotinib联合治疗达到了协同的抗肿瘤作用。化合物A加安洛替尼 的联合治疗增强了抗肿瘤作用。
具体实施方式
如本文所述，化合物N-((4-((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨 基)-3-硝基苯)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4- (4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯 甲酰胺具有以下结构：
Figure BDA0002818846330000211
本文所述的“化合物A”是指(S)-N-((4-((1,4-二恶烷-2- 基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶 -5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺环[3.5]非-6-烯-7-基)甲 基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，本文也称为Cpd A。化合物A具有以下 结构：
Figure BDA0002818846330000212
如本文所述，化合物(R)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基) 甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酰胺具有以下结构：
Figure BDA0002818846330000221
如本文所述的“化合物B”具有以下结构：
Figure BDA0002818846330000222
在本文中也被称为Cpd B。
如本文所述的“化合物C”具有以下结构：
Figure BDA0002818846330000223
在本文中也被称为CpdC。
如本文所述的“化合物D”具有以下结构：
Figure BDA0002818846330000231
在本文中也被称为CpdD。
如本文所述的“化合物E”具有以下结构：
Figure BDA0002818846330000232
在本文中也称为CpdE。
如本文所述的“化合物F”具有以下结构：
Figure BDA0002818846330000233
在本文中也称为CpdF。
如本文所述的“化合物G”具有以下结构：
Figure BDA0002818846330000234
在本文中也称为CpdG。
使用方法
在一个方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗血液系 统恶性肿瘤的方法，其包括施用式(V)的化合物：
Figure BDA0002818846330000241
化学式(V)
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
A3选自：
Figure BDA0002818846330000242
E3为碳原子且为双键。或
E3为-C(H)-且为单键；或
E3为氮原子，为单键。
X31，X32和X33各自独立地选自CR38＝和-N＝。
R31a和R31b与它们所连接的碳原子一起形成3-，4-或5-元任 选取代的环烷基；或
R31a和R31b与它们所连接的碳原子一起形成4或5元任选取 代的杂环；
R32选自-NO 2，-SO 2CH 3和-SO 2CF 3；
R32a选自氢和卤素；
R33选自氢，-CN，-C≡CH和N(R34a)(R34b)；
R34a选自由任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基， 杂环，杂烷基，(环烷基)烷基和(杂环)烷基组成的组；
R34b选自氢和C1-4烷基。
R35选自：任选地取代的C1-6烷基，杂环，杂烷基，(环烷基) 烷基和(杂环)烷基；
R36a，R36c，R36e，R36f和R36g各自独立地选自氢，任选取 代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的芳基，任选 取代的杂芳基，杂环，杂烷基，(环烷基)烷基，和(杂环)烷基；
R36b和R36d各自独立地选自氢，C-1-4烷基和卤素；
R37选自由任选取代的C1-6烷基，杂环，杂烷基，(环烷基) 烷基和(杂环)烷基组成的组；和
R38选自氢和卤素；和
给予第二种化合物
Figure BDA0002818846330000251
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，式(V)的化合物选自：
Figure BDA0002818846330000261
在一些实施方案中，该方法包括施用：
(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯 基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6- (4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或 其药学上可接受的盐；和
第二个化合物，表示为：
Figure BDA0002818846330000262
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗血液系 统恶性肿瘤的方法，包括：
向患者施用式(V)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和 给患者服用FLT3抑制剂。
在一些实施例中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗血 液系统恶性肿瘤的方法，包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨 基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧 基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1 -基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
给患者服用FLT3抑制剂。
在一些实施方案中，FLT3抑制剂是米氏牛磺酸或吉尔替尼。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金 淋巴瘤。在一些实施方案中，血液系统恶性肿瘤是急性骨髓性白血 病。
在另一方面，本公开提供了一种在需要其的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，包括：
向患者施用式(V)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和
向患者施用选自CDK4/6抑制剂和他莫昔芬的第二种化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在其需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨 基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧 基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1 -基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
向患者施用选自CDK4/6抑制剂和/或他莫昔芬的第二种化合 物。
在一些实施方案中，第二化合物是CDK4/6抑制剂。在一些实 施方案中，CDK4/6抑制剂是palbociclib。在一些实施方案中，第二 化合物是palbociclib。在一些实施方案中，第二化合物是他莫昔芬。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者施用氟司韦特或 芳香酶抑制剂。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自来曲唑，阿 那曲唑和依西美坦。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑 癌。成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊 娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神 经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是乳腺 癌。在一些实施方案中，乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。在一些实 施方案中，乳腺癌是雌激素抗性阳性(ER+)乳腺癌。在一些实施 方案中，乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌，人生长因子受体2(HER2) 阴性晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在另一方面，本公开提供了一种在其需要的患者中治疗选自以 下的癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或 慢性淋巴细胞性白血病，包括：
向患者施用式(V)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和
给患者服用PI3K抑制剂。
在一些实施方案中，本公开提供了在需要其的患者中治疗选自 以下的癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤 或慢性淋巴细胞性白血病，包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨 基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧 基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1 -基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
给患者服用PI3K抑制剂。
在一些实施方案中，PI3K抑制剂是杜韦利西布，阿培利司或艾 代拉里斯。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者施用氟维司琼 (Fulvestrant)。
在一些实施方案中，所述癌症是难治性或治疗抵抗性癌症。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗血液系 统恶性肿瘤的方法，该方法包括：
向患者施用式(V)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和
给患者服用PI3K抑制剂。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者施用氟维司琼。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗 血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨 基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧 基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1 -基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；向患者施用PI3K抑制剂。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金 淋巴瘤。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗血液系 统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，该方法包括给予：
式(V)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和
第二个化合物，表示为：
Figure BDA0002818846330000291
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗 血液系统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，该方法包括给予：
(S)-N-((4-((((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基) 磺酰基)-2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4- 氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其 药学上可接受的盐；和
第二个化合物，表示为：
Figure BDA0002818846330000301
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇 金淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤，弥 漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。在一些实施方案中，套细胞淋巴瘤是依鲁替尼抗性的。在一些 实施方案中，血液恶性肿瘤是急性骨髓性白血病。
在一些实施方案中，实体瘤选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺 皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑/ 成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原 发性未知癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤 因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)， 妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌， 神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是乳 腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。在一些 实施方案中，实体瘤癌症是神经母细胞瘤。
在另一方面，本公开提供了在需要其的患者中治疗选自以下的 癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和慢性 淋巴细胞性白血病，包括：
向患者施用式(V)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和
给患者服用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
在一些实施方案中，本公开提供了在其需要的患者中治疗选自 以下的癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤 或慢性淋巴细胞性白血病，包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨 基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧 基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1 -基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
给患者服用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
在一些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是利妥昔单抗抗性。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗血液系 统恶性肿瘤的方法，包括：
向患者施用式(V)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和
向患者施用选自硼替佐米，来那度胺和泊马度胺的第二种化合 物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗 血液系统恶性肿瘤的方法，包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基) 氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基) 氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪 -1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
向患者施用选自硼替佐米，来那度胺和泊马度胺的第二种化合 物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者施用地塞米松。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金 淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，该方法包括每日施用400mg，600mg或 800mg的第一化合物。
另一方面，本公开提供了一种药学上可接受的组合物，其包含： 式(V)的第一化合物或其药学上可接受的盐；和
选自以下的第二种化合物：
Figure BDA0002818846330000321
或其药学上可接受的盐，FLT3抑 制剂，CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂；和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开提供了药学上可接受的组合物，其 包含：由(S)-N-((4-((((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3- 硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4- (4-((6-(4-氯苯基)螺][3.5]-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲 酰胺或其药学上可接受的盐；
选自以下的第二种化合物：:
Figure BDA0002818846330000322
或其药学上可接受的盐，FLT3抑制剂，CDK4/6抑制剂和 PI3K抑制剂；和
药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，该方法包括给予：
式(I)，(II)或(III)的第一化合物：
Figure BDA0002818846330000323
Figure BDA0002818846330000331
其中A1环是
Figure BDA0002818846330000332
Y11选自(CH2)n-N(R11a)和
X11,取代或未取代的X11选自亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚 环烯基和亚杂环烷基；
Y11选自(CH2)nN(R11a)和；
Figure BDA0002818846330000333
Q11选自O，O(CH2)1-3，NR11c，NR11c(C1-3亚烷基)， OC(＝O)(C1 3亚烷基)，C(＝O)O，C(＝O)O(C1-3亚烷 基)，NHC(＝O)(C1-3亚烷基)，C(＝O)NH和C(＝O)NH (C1-3亚烷基)；
Z11是O或NR11c
R11和R12独立地选自H，CN，NO 2，卤素，烷基，环烷基， 烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，OR1'，SR1'，NR1'R1”， COR1'，CO2R1'，OCOR1'，CONR1'R1”，CONR1'SO2R1”，NR1”COR1”，NR1'CONR1”R1”'，NR1'C＝SNR1”R1”'，NR1'SO2R1”， SO2R1'和SO2NR1'R1”；
R13选自H，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳 基，杂环烷基，OR1'，NR1'R1”，OCOR1'，CO2R1'，COR1'，CONR1'R1”， CONR1'SO2R1”'，C1-3亚烷基CH(OH)CH2OH，SO2R1'和 SO2NR1'R1”；
R1′，R1′和R1″独立地为H，烷基，环烷基，烯基，环 烯基，炔基，芳基，杂芳基，C 1-3亚烷基杂环烷基或杂环烷基； R1′和R1″，或R1″和R1″″可与它们所键合的原子一起形成3至7元环。
R14为氢，卤素，C1-3烷基，CF3或CN；
R15为氢，卤素，C1-3烷基，取代的C1-3烷基，羟烷基，烷氧 基或取代的烷氧基；
R16选自H，CN，NO2，卤素，烷基，环烷基，烯基，环烯基， 炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，OR1'，SR1'，NR1'R1”，CO2R1'， OCOR1'，CONR1'R1”，CONR1”SO2R1”，NR1'COR1”， NR1'CONR1”R1”'，NR1'C＝SNR1”R1”'，NR1'SO2R1”，SO2R1'，和 SO2NR1'R1”；
取代或未取代的R17选自氢，烷基，烯基，(CH 2)0-3环烷 基，(CH 2)0-3环烯基，(CH 2)0-3杂环烷基，(CH 2)0-3芳 基和(CH 2))0-3杂芳基；
R18选自氢，卤素，NO2，CN，CF3SO2和CF3；
R11a选自氢，烷基，杂烷基，烯基，羟烷基，烷氧基，取代的 烷氧基，环烷基，环烯基和杂环烷基；
R11b是氢或烷基；
R11c选自氢，烷基，取代的烷基，羟烷基，烷氧基和取代的烷 氧基；和
n1，r1和s1分别为1、2、3、4、5或6；
或(I)，(II)或(III)的可药用盐；或和
服用第二种化合物，由下式代表：
Figure BDA0002818846330000351
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施例中,Y11是
Figure BDA0002818846330000352
n是1-3的整数,R11b是氢或C1-3烷基,Q是O,O(CH2)1-3,C(＝O)O(CH2)1-3,OC(＝O)(CH2)1-3或C(＝O)O(C3H7)1-3。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物选自：
Figure BDA0002818846330000353
Figure BDA0002818846330000361
Figure BDA0002818846330000371
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有此需要的患者中治 疗实体瘤癌症的方法，该方法包括给予：
由表示的第一个化合物
Figure BDA0002818846330000372
或药学上可接受的盐；和
服用第二种化合物，代表：
Figure BDA0002818846330000381
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑 癌。成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊 娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神 经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺 癌，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，成神经细胞瘤， 脑癌和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是肺腺癌或肺 鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是难治性癌症。
在一些实施方案中，将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，该方法包括给予：
第一化合物，其选自：
式(I)，(II)或(III)的化合物，式(IV)的化合物，
Figure BDA0002818846330000382
其中对于式IV，
R21是SO2R2'，
R22为烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基，丙基或异丙基，
R23为烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基，丙基或异 丙基，
R24是卤素，优选氟化物，氯化物，
R25是卤素，优选氟化物，氯化物，
R26选自H，卤素，烷基，优选氟，氯，C1-C4烷基，更优选甲 基，丙基，异丙基
R21b为H或烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基，丙基 或异丙基，
n2，r2和s2独立地为1、2、3、4、5或6，更优选地，r2和s2 均为2，n2为3、4或5，更优选地，n2，r2和s2均为2，和
R2′为烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基，丙基或异丙基；
及其药学上可接受的盐；和
施用CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物选自：
Figure BDA0002818846330000391
Figure BDA0002818846330000401
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，该方法包括给予：
第一化合物，其选自：
Figure BDA0002818846330000411
其药学上可接受的盐；和
施用CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，第一化合物是化合物B。在一些实施方案 中，第一化合物是化合物D。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成 人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原 发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族 肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质瘤(GIST)， 妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌， 神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症是难治性或 治疗抵抗性癌症。在一些实施方案中，实体瘤癌症是乳腺癌。在一 些实施方案中，乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，该方法包括向该患者给药：
第一化合物，其选自：
式(I)，(II)或(III)的化合物，式(IV)的化合物，
及其药学上可接受的盐；和
给患者服用他莫昔芬。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，该方法包括向该患者给药：
第一化合物，其选自：
Figure BDA0002818846330000421
其药学上可接受的盐，和
给患者服用他莫昔芬。
在一些实施方案中，第一化合物是化合物B。在一些实施方案 中，第一化合物是化合物D。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑 癌。成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊 娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神 经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是难治 性或治疗抵抗性癌症。在一些实施方案中，实体瘤癌症是乳腺癌。 在一些实施方案中，乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。在一些实施方 案中，乳腺癌是雌激素抗性阳性(ER+)乳腺癌。在一些实施方案 中，乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌，人生长因子受体2(HER2)阴 性晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗血液系 统恶性肿瘤的方法，包括：
第一化合物，其选自：
式(I)，(II)或(III)的化合物，式(IV)的化合物， 及其药学上可接受的盐；和
给予第二种化合物，所述第二种化合物选自：硼替佐米，来那 度胺，泊马度胺和地塞米松。
在一些实施方式中，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗 血液系统恶性肿瘤的方法，包括：
第一化合物，其选自：
Figure BDA0002818846330000431
其药学上可接受的盐，和
给予第二种化合物，所述第二种化合物选自：硼替佐米，来那 度胺，泊马度胺和地塞米松。
在一些实施方案中，第一化合物是化合物B。在一些实施方案 中，第一化合物是化合物D。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金 淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
在另一方面，本公开提供了一种在有需要的患者中治疗血液系 统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，包括施用
第一化合物，其选自：
式(I)，(II)或(III)的化合物，式(IV)的化合物，
及其药学上可接受的盐；和
服用第二种化合物，由下式代表：
Figure BDA0002818846330000441
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的患者中治疗血液 恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，包括施用
第一化合物，其选自：
Figure BDA0002818846330000442
和
其药学上可接受的盐，和
施用下式代的表第二种化合物，：
Figure BDA0002818846330000443
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，第一化合物是化合物B。在一些实施方案 中，第一化合物是化合物D。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金 淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤，弥漫 性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。 在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，实体瘤癌症选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾 上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移， 成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质瘤(GIST)， 妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌， 神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是神 经母细胞瘤。
另一方面，本公开提供了一种在有此需要的患者中治疗选自以 下的癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和 慢性淋巴细胞性白血病，包括
施用选自以下的第一化合物：
式(I)，(II)或(III)的化合物，式(IV)的化合物，
及其药学上可接受的盐；和
给患者服用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
在一些实施方案中，本公开提供了在需要其的患者中治疗选自 以下的癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤 和慢性淋巴细胞性白血病，包括
施用选自以下的第一化合物：
Figure BDA0002818846330000451
患者的药学上可接受的盐，和
给患者服用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
在一些实施方案中，第一化合物是化合物B。在一些实施方案 中，第一化合物是化合物D。
另一方面，本公开内容提供了一种在需要其的患者中治疗实体 瘤癌症的方法，其包括：向患者施用式(V)的第一化合物，以及向 患者施用MCL-1抑制剂。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种在需要其的患者中 治疗实体瘤癌症的方法，该方法包括：向患者施用由(S)-N-((4- (((1，4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2- ((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基) 螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受 的盐；向患者施用MCL-1抑制剂。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂是
Figure BDA0002818846330000461
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑 癌成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊 娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神 经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
在另一方面，本公开提供了一种在其需要的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，其包括：向所述患者施用选自以下的第一化合物：式 (I)，(II)或(III)，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐， 并向患者施用MCL-1抑制剂或CDK9抑制剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在其需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用第一化合物选自
Figure BDA0002818846330000471
及其药学上可接受的盐；向患者施用MCL-1抑制剂或CDK9 抑制剂。
在一些实施方案中，MCL-1抑制剂是
Figure BDA0002818846330000472
夫拉平度(alvocidib)或AZD5991或其 可药用盐。
在一些实施方案中，实体瘤癌症选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾 上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移， 脑成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊 娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神 经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
在另一方面，本公开提供了一种在其需要的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，其包括：向所述患者施用选自以下的第一化合物：式 (I)，(II)的化合物，或(III)，式(IV)的化合物，及其药学 上可接受的盐，以及选自式(V)的化合物和安洛替尼的第二化合物； 将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，本公开内容提供了在有需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，该方法包括施用：选自以下的第一化合物：
Figure BDA0002818846330000481
以及其医药上可接受的盐；以及选自 (S)-N-(((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯 基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6- (4-氯苯基)螺[3.5]非-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其 医药上可接受的盐，以及安洛替尼；其中向患者施用有效量的第一 和第二化合物。
在一些实施例中，实体瘤癌选自乳腺癌、男性乳腺癌、肾上腺 皮质癌、晚期癌症、肛管癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成 人脑/中枢神经系统肿瘤、儿童脑/中枢神经系统肿瘤、儿童癌症，未 知原发癌、宫颈癌、结肠癌/直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、尤因家 族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、妊 娠滋养细胞疾病、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌，小细胞肺癌， 头颈部癌，神经母细胞瘤，鳞状细胞癌。在一些实施例中，实体瘤 癌是小细胞肺癌。
在另一方面，本发明提供了一种治疗有需要的患者的血液恶性 肿瘤的方法，包括向患者施用选自以下的第一化合物：式(I)、(II) 或(III)化合物、式(IV)化合物及其医药上可接受的盐，第二种 化合物表示为：
Figure BDA0002818846330000491
或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于 患者。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种在有需要的患者中 治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括给予：选自以下的第一 化合物：
Figure BDA0002818846330000492
其药学上可接受的盐；和第二种化合物，表示为：
Figure BDA0002818846330000493
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金 淋巴瘤。
在另一方面，本公开内容提供了在有需要的患者中治疗实体瘤 癌症的方法，该方法包括给予：选自式(I)，(II)或(III)的化 合物的第一化合物，式(IV)的化合物，及其药学上可接受的盐， 和第二种化合物，其表示为：
Figure BDA0002818846330000501
或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于 患者。
在一些实施方案中，本公开内容提供了在有需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，该方法包括给予：选自以下的第一化合物：
Figure BDA0002818846330000502
其药学上可接受的盐；和第二种化合物，表示为：
Figure BDA0002818846330000503
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑 癌。成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊 娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神 经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是非小 细胞肺癌。
另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗血液 恶性肿瘤的方法，该方法包括给予：选自式(I)，(II)或(III) 的化合物的第一化合物，式(IV)化合物及其药学上可接受的盐， 以及为JAK2抑制剂的第二化合物；将有效量的第一和第二化合物施 用于患者。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种在有需要的患者中 治疗血液恶性肿瘤的方法，该方法包括施用：选自以下的第一化合 物：
Figure BDA0002818846330000511
其药学上可接受的盐；第二化合物是JAK2抑制剂。
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，JAK2抑制剂是鲁索替尼。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金 淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤是JAK2阳性。
在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的患者中治疗实 体瘤癌症的方法，该方法包括给予：选自式(I)，(II)或(III) 的化合物的第一化合物，式(IV)的化合物，及其药学上可接受的 盐，和第二化合物，其为EGFR抑制剂；将有效量的第一和第二化 合物施用于患者。
在一些实施方案中，本公开内容提供了在有需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，该方法包括给予：选自以下的第一化合物：
Figure BDA0002818846330000521
及其药学上可接受的盐；第二种化合物是EGFR抑制剂。将有 效量的第一和第二化合物施用于患者。
在一些实施方案中，EGFR抑制剂是AZD9291。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑 癌。成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊 娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神 经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是非小 细胞肺癌。
在另一方面，本公开内容提供了一种在其需要的患者中治疗血 液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括：对所述患者给药式(V)的第 一化合物或其药学上可接受的盐，以及对所述患者给药选自阿糖胞 苷和次甲基化剂的第二种化合物。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种在其需要的患者中 治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括：向患者施用由(S)-N- ((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基) -2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受 的盐；向患者施用选自阿糖胞苷和次甲基化剂的第二种化合物。
在一些实施方案中，次甲基化剂选自阿扎胞苷和地西他滨。
在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病， 急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金 淋巴瘤。在一些实施方案中，血液系统恶性肿瘤是急性骨髓性白血 病。
在另一方面，本公开内容提供了一种在其需要的患者中治疗实 体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或 其药学上可接受的盐，以及向所述患者施用为患者提供第二种化合 物，该化合物是HER2抑制剂。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在其需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，其包括：向患者施用由(S)-N-((4-(((1， 4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬 -6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；向 患者施用第二种化合物，其为HER2抑制剂。
在一些实施方案中，HER2抑制剂是拉帕替尼。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移瘤， 脑癌。成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌 症，原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤 因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)， 妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌， 神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。在一些实施方案中，实体瘤癌症是胃 癌。
在另一方面，本公开内容提供了一种在其需要的患者中治疗实 体瘤癌症的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或 其药学上可接受的盐，以及施用对于患者，第二种化合物是抗PD-1 抗体或抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在其需要的患者中治疗 实体瘤癌症的方法，该方法包括：向患者施用由(S)-N-((4-(((1，4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬 -6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；向 患者施用抗PD-1抗体或抗PDL1抗体的第二种化合物。
在一些实施方案中，第二化合物是抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，该方法进一步包括给予VEGF抑制剂。在 一些实施方案中，VEGF抑制剂是lenvatinib。
在一些实施方案中，实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上 腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑 癌。成人中枢神经系统肿瘤，儿童脑中枢神经系统肿瘤，儿童癌症， 原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家 族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)， 肝癌，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头 颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，实体瘤癌症是结肠癌。在一些实施方案中， 实体瘤癌症是肝癌。
在第一化合物是式(I)，(II)，(III)或(IV)的化合物的 一些实施方案中，该方法包括每周，每周两次或每天一次给药40mg， 80mg的剂量，160mg，240mg或240-500mg的第一种化合物。
给药方案
在一些实施方案中，该方法包括每周，每周两次或每天两次施 用40mg，80mg，160mg，240mg或240-500mg的第一化合物。
在一些实施方案中，通过每日逐步给药方案来施用第一化合物。 在一些实施方案中，每天给予逐步给药方案包括：向患者给予第一 剂20mg化合物的第一天；在第一剂之后的第二天向患者施用第二 剂50mg化合物，在第二天之后的一天中向患者施用第三剂100mg的化合物第三天。在一些实施方案中，该方法进一步包括每天施用 第四剂量的200mg化合物1至5天或更长时间。在一些实施方案中， 第四剂量被给予一天。在一些实施方案中，每日逐步方案进一步包 括在施用第四剂之后施用400mg的第五剂。在一些实施方案中，该 方法进一步包括在第三或第四剂量之后每天施用400mg至800mg剂 量的化合物。在一些实施方案中，该方法进一步包括在每日分阶段 给药方案给药后，将每日剂量的400mg，600mg或800mg化合物给 药1周或更长时间，或1个月或更长时间。在一些实施方案中，该 化合物是N-((4-((((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基 苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4- ((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。在一些实施方案中，该化合物是(R)-N-((4-((((1,4- 二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2,3-b] 吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺在一些实施方案中，(S)-N-((4-((((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯 [2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6- 烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
本文还考虑了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤或实体瘤癌 症的方法，其包括：每天给予化合物N-((4-(((1,4-二恶烷-2- 基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；其中给予每日 逐步给药方案包括向患者给予第一剂量的20mg至100mg化合物一 天。在第一剂量之后的第二天，向患者施用第二剂量的50mg至200 mg化合物。在一些实施方案中，每日逐步给药方案还包括在第二剂 量之后的第二天向患者施用100至400mg化合物的第三剂量。在一 些实施方案中，每日逐步给药方案还包括在第三剂量后一至七天给 予第四剂量200mg至800mg的化合物。在一些实施方案中，该方法 进一步包括在每日逐步给药方案之后，每天向患者施用约400mg至 800mg的化合物，持续1周或更长时间。在一些实施方案中，患者 在每日逐步给药方案的施用期间或之后，具有降低的肿瘤溶解综合 征风险。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白 血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非 霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，患者患有原发性难治性急性髓 细胞性白血病。在一些实施方案中，患者在先前的血液系统恶性肿 瘤治疗后已经复发。在一些实施方案中，患者已经接受了血液恶性 肿瘤的至少一种先前治疗。在一些实施方案中，该方法还包括在每 日逐步给药方案之前，期间或之后向患者施用利妥昔单抗。在一些 实施方案中，该方法进一步包括在每日逐步给药方案之前，期间或 之后向患者施用阿扎胞苷，地西他滨或低剂量阿糖胞苷。在一些实 施方案中，该方法进一步包括在每日逐步给药方案之前，期间或之 后向患者施用第二抗癌剂。在一些实施方案中，该化合物是(R)-N- ((4-((((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基) -2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺在一些实施方案 中，(S)-N-((4-((((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基 苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4- ((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲 酰胺。
在另一个实施方案中，本文描述了在有需要的患者中治疗血液 系统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，其中所述患者还被给予CYP2C8 (和/或可能引起药物/药物的相互作用另一种药物，例如CYP3A4抑 制剂，或食物例如葡萄柚汁)，包括给药有效量的化合物N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬 -6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，其 中服用CYP2C8抑制剂的患者的有效量为约60％或更少，约50％或更少，约40％，或约20％或更少，对于没有给予CYP2C8抑制剂(或 在某些实施方案中的其他药物或食品，例如葡萄柚汁或CYP3A4抑 制剂)的患者来说，其有效量要比有效量低％或更少，或约20％或 更少。在一些实施方案中，对于服用CYP2C8抑制剂的患者的有效 量为每天约20mg至约100mg化合物。在一些实施方案中，对服用 CYP2C8抑制剂的患者的有效量为每天约10mg，20mg，30mg，40mg， 50mg，100mg或200mg。在一些实施方案中，该方法包括在通过最 初的每日或每周逐步给药方案给药化合物之后，对服用CYP2C8抑 制剂的患者给药有效量。在一些实施方案中，CYP2C8抑制剂是强 CYP2C8抑制剂。在一些实施方案中，CYP2C8抑制剂选自吉非贝齐， 甲氧苄啶，噻唑烷二酮，孟鲁司特和槲皮素。在一些实施方案中， 该化合物为(R)-N-((4-((((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基) -3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4- (4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基) 苯甲酰胺在一些实施方案中，(S)-N-((4-((((1,4-二恶烷-2- 基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯[2，3-b] 吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺基[3.5]壬-6-烯-7-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。在一些实施方案中，该方法进一步包 括在施用CYP2C8(和/或另一种可能引起药物/药物相互作用的药物， 例如CYP3A4抑制剂)之前，期间或之后，向患者施用第二抗癌剂 或者食物，例如葡萄柚汁)。
定义
为方便起见，这里收集了说明书，实施例和所附权利要求书中 使用的某些术语。
如本文所用，短语“联合疗法”是指共同施用Bcl-2抑制剂和至 少一种其他抗癌剂，例如，其中另一种抗癌剂是FTL3抑制剂或CDK4 /6抑制剂作为特定治疗方案的一部分，旨在提供这些治疗剂共同作 用的有益作用。组合的有益作用包括但不限于由治疗剂组合产生的 药代动力学或药效学协同作用。这些治疗剂的组合给药通常在限定 的时间段内进行(通常数周，数月或数年，具体取决于所选择的组 合)。组合疗法旨在包括以顺序方式施用多种治疗剂，即其中每种 治疗剂在不同的时间施用，以及这些治疗剂或至少两种治疗剂的施 用。基本同时进行。基本上同时给药可以例如通过向受试者给药具 有固定比例的每种治疗剂的单一片剂或胶囊剂或对于每种治疗剂的 多个单一胶囊剂来实现。每种治疗剂的顺序或基本上同时给药可以 通过任何合适的途径进行，包括但不限于口服途径，静脉内途径， 肌内途径以及通过粘膜组织的直接吸收。可以通过相同途径或不同 途径来施用治疗剂。例如，所选组合的第一治疗剂可以通过静脉内 注射给药，而组合的其他治疗剂可以口服给药。备选地，例如，所 有治疗剂可以口服施用或所有治疗剂可以通过静脉内注射施用。
联合疗法还可以包括使用上述治疗剂，并与其他生物活性成分 和非药物疗法进一步结合。如果联合治疗还包括非药物治疗，只要 实现了治疗剂与非药物治疗的联合作用的有益效果，则可以在任何 合适的时间进行非药物治疗。例如，在适当的情况下，当非药物治 疗暂时从治疗剂的施用中移除时，可能需要几天甚至几周时间，仍 然可以获得有益的效果。
组合的组分可以同时或顺序地施用于患者。应当理解，这些组 分可以存在于相同的药学上可接受的载体中，因此可以同时给药。 或者，活性成分可以存在于分开的药物载体中，例如常规的口服剂 型，其可以同时或顺序给药。
可以预见的是，活性成分的组合不仅可以实现更大程度的目标， 而且还可以在单个活性成分的低剂量下实现目标，从而降低与个体 活性成分相关的剂量相关不良事件的发生率和/或严重性成分。设想 例如，通过使用例如Bcl2抑制剂和FTL3抑制剂来抑制癌细胞的细 胞生长优于单独使用任一种药剂。在某些情况下，联合使用可产生 协同效应，即比单纯添加单个药物的效果更大。
例如，所述组合物可用于减少癌细胞的生长以满足临床终点， 但与(i)以足以实现或基本实现(例如，在10％内为临床终点，或 (ii)当Bcl2抑制剂与另一种抗癌药物一起施用时，其中Bcl2抑制 剂和其他抗癌药物的剂量足以达到或基本上达到临床终点
“有效量”包括将引起研究者，兽医，医生或其他临床医生所寻 求的引起组织，系统，动物或人的生物学或医学反应的主题化合物 的量。以有效量施用本文所述的化合物，例如化合物A，以治疗病 症，例如血液系统恶性肿瘤。或者，化合物的有效量是达到期望的治疗和/或预防作用所需的量，例如导致预防或减轻与病症有关的症 状的量。
“个体”，“患者”或“受试者”在本文中可互换使用，并且包括任 何动物，包括哺乳动物，包括小鼠，大鼠，其他啮齿动物，兔，狗， 猫，猪，牛，绵羊，马或灵长类动物和人类。本文描述的化合物可 以施用于哺乳动物，例如人，但是也可以施用于其他哺乳动物，例 如需要兽医治疗的动物，例如家畜(例如狗，猫等)，农场动物(例 如，牛，绵羊，猪，马等)和实验动物(例如，大鼠，小鼠，豚鼠 等)。用本文所述方法治疗的哺乳动物理想地是需要治疗本文所述 病症的哺乳动物，例如人。
本文所用的术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指可存在于 组合物中的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本质上是碱性的本发 明组合物中包括的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可 用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无 毒酸加成盐的酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限 于苹果酸，草酸，氯离子，溴离子，碘化物，硝酸盐，硫酸盐，硫 酸氢盐，磷酸盐，磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐， 柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，单宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐， 抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡萄糖 酸盐，葡糖醛酸盐，糖酸盐甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸 盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐(即1,1'-亚甲 基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。
如本文所用，“治疗”包括导致状况，疾病，病症等的改善的任 何作用，例如减轻，减少，调节或消除。
本文描述的化合物，例如化合物A或其药学上可接受的盐，可 以使用药学上可接受的载体配制为药物组合物，并通过多种途径给 药。在一些实施方案中，此类组合物用于口服施用。在一些实施方 案中，此类组合物用于肠胃外(通过注射)施用。在一些实施方案中，此类组合物用于透皮施用。在一些实施方案中，此类组合物用 于静脉内(IV)施用。在一些实施方案中，此类组合物用于肌内(IM) 施用。这样的药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的。参见， 例如，《雷明顿：药学的科学与实践》(A.Gennaro等人，第19版， MackPublishing Co.，1995)。
实施例
本文所述的化合物可以基于本文包含的教导和本领域已知的合 成方法以多种方式制备。应当理解，除非另有说明，否则可以将所 有建议的反应条件，包括溶剂的选择，反应气氛，反应温度，实验 的持续时间和后处理程序选择为该反应的条件标准。有机合成领域 的技术人员应理解，存在于分子各个部分上的官能团应与所提出的 试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员 将是显而易见的，因此指出了替代方法。实施例的起始原料可以商 购获得，也可以通过标准方法容易地由已知材料制备。
N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺 酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4- 氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，(R) -N-(((4-((((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基) 磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(((6- (4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺和化 合物A可以根据以下方法合成参见WO 2018/027097中描述的合成 方法，其通过引用并入本文。
缩写词和专业术语
Figure BDA0002818846330000611
EXAMPLES
表1:材料/试剂
Figure BDA0002818846330000621
Figure BDA0002818846330000631
Figure BDA0002818846330000641
Figure BDA0002818846330000651
Figure BDA0002818846330000661
实施例1研究方法
WST实验
细胞铺板：通过基于水溶性四唑盐(WST)的CCK-8(细胞计 数试剂盒-8)测定法检测抗增殖作用。将细胞接种在96孔板中，并 且仅将95μL完全培养基添加至每个阴性对照组。将95μL完全培 养基细胞悬浮液加入到每个待测孔中，并且细胞密度为(5-10)×10 4/孔。
剂量给药(避光)：在96孔培养板中，根据不同细胞对不同药 物的敏感性，选择最高浓度为10μM，并通过连续稀释以1的比例 获得9种浓度：3。将5μL化合物添加到每个孔中，并针对每个浓 度制备2-3个重复孔。加入化合物后，将96孔板在5％CO2培养箱 中于37℃孵育。在通过使用9种不同浓度的药物和3种固定剂量 的化合物5作用72小时后，测试了化合物5和药物的联合作用。
读数：在培养结束时，将旧溶液从待测孔中移出，并且将100 μl/孔CCK-8测试溶液(在相应的培养基中包含10％CCK-8、5％ FBS)除去。加入。将板在37℃下在CO 2培养箱中连续培养2-4小 时。
使用微板读取器(SpectraMax Plus 384，Molecular Devices，LLC.， 美国)在A450nm下测量OD值。使用3个重复孔的平均OD值，通 过以下公式计算细胞生存力的百分比：
(测试孔的外径-空白对照孔的外径)/(细胞对照孔的外径-空 白对照孔的外径)×100％。
对于组合实验，通过对单一药物对照的3个重复孔的平均OD 值进行标准化来计算细胞活力。从组合给药药物和单一给药药物的 曲线获得的IC 50值的比较表明，两种化合物达到了协同作用(组合 给药药物的曲线向左移动)。
细胞活力测定
根据制造商的说明，使用
Figure BDA0002818846330000671
发光细胞存活力测定法(Promega)或WST测定(细胞计数试剂盒-8，上海生命iLab，中 国)测定细胞存活力。计算细胞生存力，计算方法为：细胞生存力＝ (平均RLU样品–平均RLU空白)/(RLU细胞对照-RLU空白) ×100。使用GraphPad Prism计算IC50值。组合指数(CI)值是通 过CalcuSyn软件计算(英国BIOSOFT)。CI＜0.9表示协同组合 作用。CI<0.1得分为5+表示非常强的协同效应，CI介于0.1和0.3 之间的得分为4+表示强协同效应，CI介于0.3和0.7之间的得分为 3+表示中等协同效应。
Figure BDA0002818846330000681
3/7测定
通过3/7测定试剂盒(Promega)定量评估用药物或其组合治疗 所包括的凋亡过程中caspase 3/7的活化。细胞接种和药物稀释的程 序与上述3.1节相同。将96孔板中的细胞用所示的药物或其组合处 理72小时，然后平衡至室温30分钟。将30μL需要避光的
Figure BDA0002818846330000682
3/7试剂添加到每个孔中，充分混合以产生细胞裂解液。 将96孔板在室温下再保持30分钟以稳定发光信号。使用Biotek协 同分数(协同因子)H1酶标仪检测发光信号。使用Graphpad Prism 6.0软件4绘制Caspase 3/7激活曲线。
流式细胞仪分析-凋亡测量
使用膜联蛋白V-PI(碘化丙啶)染色试剂盒检测凋亡。简而言 之，在处理后24-72小时收获细胞，并用PBS洗涤。然后将细胞用 Annexin-V和PI染色，并按照制造商的说明通过Attune NxT流式细 胞仪进行分析。通过分析每种实验条件下的20,000个细胞获得凋亡数据。通过膜联蛋白V-PI染色检测CD45+CD33+细胞群中的凋亡 原代AML细胞。数据通过FlowJo软件进行分析。
体内药效实验评价方法
通过细胞接种建立人肿瘤免疫缺陷小鼠的皮下异种移植肿瘤模 型：收集处于对数生长期的肿瘤细胞，进行计数，重悬于1×PBS中， 并将细胞悬液浓度调节至2.5-5×107/毫升用1mL注射器(4号针头)， 5-10×106/0.2mL/小鼠在免疫缺陷小鼠的右侧皮下接种肿瘤细胞。所 有动物实验均严格按照GenePharma公司和苏州医药有限公司的实 验动物使用和管理规范进行。相关参数的计算参考中国NMPA“非 临床指南”，细胞毒性抗肿瘤药物研究技术。
在实验期间每周两次测量动物体重和肿瘤大小。每天观察动物 的状态以及死亡的有无。常规监测肿瘤的生长和治疗对动物正常行 为的影响，特别涉及实验动物的活动，进食和饮水，体重增加或减 少，眼睛，毛发和其他异常情况。实验期间观察到的死亡和临床症 状记录在原始数据中。给予和测量小鼠体重和肿瘤体积的所有操作 均在洁净工作台上进行。根据实验方案的要求，在最后一次给药结 束后，收集血浆和肿瘤组织，称重并照相。将血浆和肿瘤样品冷冻 在-80℃即可使用。
肿瘤体积(TV)计算为：TV＝a×b2/2，其中a和b分别代表 要测量的肿瘤的长度和宽度。
相对肿瘤体积(RTV)计算为：RTV＝Vt/V1，其中V1是分 组和给药开始时的肿瘤体积，Vt是在给药后第t天测量的肿瘤体积。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，其计算 公式为：相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％， TRTV是治疗组的RTV，CRTV是溶剂对照组的RTV。
肿瘤消退率(％)计算为：治疗后表现出SD(稳定疾病)，PR (部分消退)和CR(完全消退)的荷瘤小鼠数/该小鼠总数组×100 ％。
体重的变化(％)＝(测得的体重-分组开始时的体重)/分组开 始时的体重×100％。
治疗效率的评估标准：根据中国NMPA《细胞毒性抗肿瘤药物 非临床研究技术指南》(2006年11月)，当T/C(％)值≤40％ 且统计分析表明p＜0.05，证实了效率。如果将小鼠的体重减少20 ％以上或与药物相关的死亡人数超过20％，则认为该药物剂量具有 严重毒性。
根据Clarke R.的描述，在乳腺癌和其他模型中体内实验性细胞 毒性剂的研究中的实验设计和终点分析中的问题[J]。Breast Cancer Research&治疗组别t，1997，46(2-3)：255-278，使用以下公式 评估协同分析：协同因子＝((A/C)×(B/C))/(AB/C)；A ＝药物A单独组的RTV值；B＝单独使用药物B组的RTV值；C＝ 溶剂对照组的RTV值，AB＝A和B组合组的RTV值。协同因子 >1表示达到协同作用；协同因子＝1表示达到累加效果；协同因子 <1表示达到拮抗作用。
通过比较第t天的肿瘤体积变化与其基线确定的mRECIST的使 用(Gao等人，2015)测量的肿瘤反应包括稳定疾病(SD)，部分 肿瘤消退(PR)和完全消退(CR)。：肿瘤体积变化(％)＝(Vt-V1 /V1)。Best反应率是t≥10时肿瘤体积变化的最小值(％)。对 于每个时间t，还计算了从t＝1到t的肿瘤体积变化的平均值。 BestAvg反应率定义为t≥10时该平均值的最小值。响应标准 (mRECIST)改编自RECIST标准(Gao等，2015；Therasse等， 2000)，定义如下：mCR，Best反应率<-95％，BestAvg响应<-40 ％；mPR，Best反应率<-50％和BestAvg反应率<-20％；mSD， Best反应率<35％和BestAvg反应率<30％；mPD，未另行分类。 SD，PR和CR被视为响应者，并用于计算响应率(％)。同时监测 动物的体重。体重变化是根据给药第一天(第1天)的动物体重计 算的。肿瘤体积和体重变化(％)表示为平均值±平均值的标准误(SEM)。
实施例2化合物A和化合物C的组合在s.c MV-4-11AML异种 移植模型中达到协同的抗肿瘤作用。
如图1所示，单一药剂显示中等的抗肿瘤活性。联合治疗显著 增强了肿瘤抑制。
如图2所示，在治疗的D19，来自组合治疗组的肿瘤重量显著 小于单一药剂组。
表2
Figure BDA0002818846330000711
*:p<0.05,**:p<0.01,***:p<0.001vs.溶媒对照组别；##:p<0.01vs.
化合物A 50mg/kg组别；$$$:p<0.001vs.化合物A 100mg/kg组
别；@:p<0.05vs.化合物C10mg/kg组别；比率>1,协同作用；比率
＝1,增加作用；比率<1,拮抗作用
在化合物A+化合物C 50mg/kg联合处理组中达到0.9的T/C； 在治疗的D19，100mg/kg化合物A+化合物C组的T/C为2.8(表 2)。
协同作用得分分别为17.6和4.0，表明强烈的协同作用(表2)
来自50mg/kg化合物A+化合物C组的动物达到2/6PR，4/ 6CR，ORR＝100％(表2)。100mg/kg化合物A+化合物C组 的动物达到1/6PR，3/6CR，ORR＝66.7％(表2)
统计：相对于溶媒对照组，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；##P<0.01vs。化合物A50mg/kg组；$$$P<0.001vs.化合物A 100 mg/kg组；与化合物C10mg/kg组相比，@P<0.05；比率>1，协 同；比率＝1，加和；比率<1，拮抗作用
结论：
化合物A和化合物C的组合在s.c.中获得协同的抗肿瘤作用。 MV-4-11AML异种移植。ORR从0％增加至100％(化合物C+化 合物A-50mg/kg)或67.7％(化合物C+化合物A-100mg/kg)。
实施例3：化合物A和化合物C的组合延长了MV-4-11AML 异种移植物的存活
表3:
Figure BDA0002818846330000721
如图3所示，化合物C+化合物A 100mg/kg达到最长生存时 间，其次是化合物C+化合物A 50mg/kg和化合物C。
如表3中所述：50mg/kg和100mg/kg的化合物A可以延长存 活4天。10mg/kg的化合物C可以延长生存期13天。化合物C 加化合物A 100mg/kg可以延长生存期17天，优于任何单一药物组。
统计学意义：*P<0.05，***P<0.001VS溶媒对照组。#P<0.05 VS化合物A 50mg/kg组；&&&&P<0.001VS化合物A 100mg/kg 组。
结论：
与溶媒对照组相比，化合物A和化合物C的联合治疗将MV-4-11 AML异种移植物模型的存活延长了17天。
实施例4：化合物A加上化合物C的组合延长MOLM-3AML 异种移植物的存活期
表4:
Figure BDA0002818846330000731
如图4所示，化合物C+化合物A获得最长的存活时间。如表4 所示，化合物A的100mg/kg可将中位生存期延长4天。10mg/kg 的化合物C可使中位生存期延长9.5天。化合物C加化合物A可使 中位生存期延长11天，比任何单一药物组都好。
统计显著性：*P＜0.05VS溶媒对照组。#P<0.5VS化合物 A；&P<0.05VS化合物C组。
结论：
与溶媒对照组相比，化合物A+化合物C的组合将MOLM-3AML 异种移植物模型的存活延长了11天。
实施例5化合物A加化合物C增强Kasumi-1 AML细胞中的细 胞活力抑制
所使用的方法是细胞活力CTG测定法。如图5所示，在24小 时联合处理后，化合物A加化合物C增强了Kasumi-1 AML细胞中 的细胞活力抑制。
实施例6：化合物C与化合物A协同作用诱导 Kasumi-1KIT-N822K突变体t(8；21)细胞系凋亡
所使用的方法是流式细胞术，用膜联蛋白V染色。化合物A+ 化合物C在Kasumi-1AML细胞中联合处理20h后增强了细胞凋亡 诱导。
化合物A+化合物C的组合处理会在Kasumi细胞中导致更多的 凋亡细胞(图6和图7)。当化合物A与FLT3抑制剂米多骨蛋白或 吉尔替尼组合时，也观察到类似的组合作用。
结论：
化合物A加化合物C在联合处理20h后增强了Kasumi-1 AML 细胞的凋亡诱导。
实施例7：化合物A和Palbociclib的组合在皮下获得了协同的 抗肿瘤作用。ER+MCF-7乳腺癌异种移植
表5:
Figure BDA0002818846330000741
如图8所示，单一药剂显示出中等的抗肿瘤活性。联合治疗 显著增强了肿瘤抑制。如图9所示，联合治疗在治疗结束时达到最 低的肿瘤重量。
如表5所示，组合组的T/C(％)值在第22天为22.7，而来自 单一药物组的T/C(％)值为56.2或39.3。组合组的动物达到4/6 PR，ORR＝66.7％
*P<0.05与溶媒对照组对照组
结论：
化合物A和帕博西尼的组合在s.c中获得了协同的抗肿瘤作用。 ER+MCF-7乳腺癌异种移植的ORR为66.7％，而其他组为0％。
实施例8：化合物A协同增强帕博西尼(CDK4/6i)在MCF-7 异种移植物模型中对ER+乳腺癌的抗肿瘤活性(无锡外包项目)
表6:
Figure BDA0002818846330000751
如图10所示，palbociclib单药显示中等的抗肿瘤活性。化合物 A加Palbociclib达到协同抗肿瘤作用。Palbociclib加Fulvestrant作为 治疗标准显示出良好的肿瘤抑制作用。其与化合物A的组合增强了 抗肿瘤活性。
如表6所示，化合物A加palbociclib的T/C(％)值为36.4； 协同分数为1.53。Palbociclib加氟维司琼的T/C(％)值达到15.5、 1/6CR，1/6PR，ORR＝33.3％。化合物A增强的Palbociclib加上 Fulvestrant的抗肿瘤作用，T/C(％)值为3.0，达到1/4CR，3/4PR， ORR＝100％；协同作用得分为5.06，表明有很强的协同作用。
#：相对于化合物A组，p<0.05
结论：
化合物A可在皮下ER+MCF-7乳腺癌异种移植模型中，协同 增强帕博西尼+/-氟维司琼的抗肿瘤作用，ORR从0或33.3％提高 到100％。
实施例9：化合物A在皮下ER+BR5496乳腺PDX模型(他莫 昔芬耐药，Crownbio外包)协同增强帕博西尼(CDK4/6i)抗肿 瘤活性。
表7:
Figure BDA0002818846330000761
如肿瘤体积曲线所示(图11)，Palbociclib单药显示中等的抗 肿瘤活性，而化合物A显示良好的抗肿瘤活性。
palbociclib或化合物A单药在D50上的T/C％值分别为78.01 和29.17(表7)。
化合物A加Palbociclib达到显著的协同抗肿瘤作用，T/C(％) 值为2.07，达到1/3CR，2/3PR，ORR＝100％，协同分数为11，表 明其协同效应。
与溶媒对照组相比，**P<0.01，***P<0.001；与帕洛昔布组相 比，#P<0.05(表)。
结论：
化合物A和Palbociclib的联合治疗在s.c。ER+BR5496乳腺 癌PDX中获得了显著的协同抗肿瘤作用，ORR为100％，单药组为 0％。该组合可以克服他莫昔芬的抗药性。
实施例10：化合物A增强帕博西尼+氟维司琼对ER+他莫昔 芬耐药的MCF-7乳腺癌异种移植物模型的抗肿瘤活性(无锡外包项 目)
表8:
Figure BDA0002818846330000771
如图12所示，单一药剂没有抗肿瘤活性。化合物A加Palbociclib 达到协同抗肿瘤作用。Palbociclib加Fulvestrant表现出肿瘤抑制作 用。化合物A增强了Palbociclib和Fulvestrant的抗肿瘤作用。
如表8所示，化合物A加palbociclib的T/C(％)值为63.52， 协同作用得分为1.31。Palbociclib加氟维司琼的T/C(％)值为 28.48。化合物A加Palbociclib和Fulvestrant的T/C(％)值为13.71； 协同作用得分为5.06，表明有很强的协同作用。
**P<0.01，***P<0.001，与溶媒对照组相比；##P<0.01，相对 于化合物A组；协同作用：比率>1，协同作用；比率＝1，增加作用； 比率<1，具有拮抗作用。
结论：
化合物A可以在s.c ER+他莫昔芬抗性MCF-7乳腺癌异种移植 模型中，中协同增强帕博西尼比+/-氟维司琼抗肿瘤作用，该组合可 以克服他莫昔芬的抗药性。
帕博西尼(IBRANCE)是用于治疗激素受体(HR)阳性，人 表皮生长因子受体2(HER2)阴性的乳腺癌的处方药，该药物已与 以下药物一起治疗扩散到身体的其他部位(转移性)的上述肿瘤：
芳香酶抑制剂，更年期妇女中第一种基于激素的疗法，或
激素治疗后疾病进展的妇女中与氟维司琼联用。
实施例11:化合物A在s.c.ER+PIK3CAE545K MCF-7乳腺癌异 种移植模型中协同增强他莫昔芬
表9:
Figure BDA0002818846330000781
如图13所示，单一药剂显示中等的抗肿瘤活性。联合治疗显 著增强了肿瘤抑制
如图14所示，来自组合组的肿瘤重量最低。
如表9所示，在D36时，联合处理的T/C(％)值为1.9，协 同分数为5.83，表明强的协同作用。
联合治疗组的动物达到2/6CR，4/6PR，ORR＝100％
*：与溶媒对照组相比，p<0.05
结论：
化合物A可以在皮下增强他莫昔芬的抗肿瘤作用。ER+MCF-7 乳腺癌异种移植。与他莫昔芬单药66.7％相比，联合治疗的ORR 为100％。
实施例12：在OCI-LY8中用化合物A和CAL-101联合治疗的 体外抗增殖活性：协同作用
表10:
Figure BDA0002818846330000791
所使用的方法是细胞生存力WST测定。
如图15和表10所示，在联合处理72h后，化合物A加CAL-101 (PI3Ki)增强了OCI-LY8细胞中的细胞活力抑制。联合治疗可减 少活细胞数量。
实施例13：在OCI-LY10中用化合物A和PI3Ki艾代拉里斯 (CAL-101)联合治疗的体外抗增殖活性：协同作用
表11A:
Figure BDA0002818846330000792
Figure BDA0002818846330000801
使用的方法是细胞生存力WST测定。
参照图16和17以及表11A，联合治疗导致较少数量的活细胞。
化合物A加CAL-101(PI3Ki)在72h联合处理后增强了 OCI-LY10细胞中的细胞活力抑制。
实施例14：在DOHH-2中用化合物A和PI3Ki艾代拉里斯 (CAL-101)联合治疗的体外抗增殖活性：协同作用
所使用的方法是细胞生存力WST测定法(如前所述)。
如图18所示，在联合处理72h后，化合物A加CAL-101(PI3Ki) 增强了DOHH-2细胞中的细胞活力抑制。
实施例15：在未分阶段的皮下FL DOHH2异种移植模型中， 化合物A加艾代拉里斯(idelalisib或CAL101)的抗肿瘤活性增强
表12:
Figure BDA0002818846330000802
如图19所示，单一药剂显示中等的抗肿瘤活性。联合治疗可 增强肿瘤抑制
如表12所示，联合处理的T/C(％)值为40.1。
*：相对于溶媒对照组，p＜0.05，***：p＜0.001；。##： 与依达拉西布组相比，p<0.01
结论：
化合物A可以增强艾代拉里斯在DLBCL DOHH2异种移植物模 型中的抗肿瘤作用。
实施例16：化合物E与化合物A协同作用，在体外对依鲁替尼 原发性耐药的Z138套细胞淋巴瘤细胞系中的细胞生长抑制
所使用的方法包括细胞活力CTG测定法和凋亡诱导测定法。
如图20所示，联合治疗导致较低百分比的活细胞。在联合处 理24小时后，化合物A加化合物E增强了Z138套细胞淋巴瘤的细 胞活力抑制。
如图21所示，通过膜联蛋白V+测量，组合治疗导致较高水平 的凋亡，表明组合增强了凋亡诱导。
实施例17：化合物E加化合物A在MCL Z138异种移植物中 达到协同抗肿瘤作用
表13:
Figure BDA0002818846330000811
如图22所示，化合物E为50mg/kg，化合物A单药显示出适 度的抗肿瘤活性。化合物E 100mg/kg单药显示出显著的抗肿瘤活 性。加化合物A的组合治疗显示出显著的抗肿瘤作用。
如表13所示，化合物E单一剂的T/C(％)值为5.43。化合 物E 50mg/kg加上化合物A的组合处理的T/C(％)值为0.36， 协同作用得分为89.35，表明有很强的协同作用，4/6CR，2/6PR， ORR＝100％实现。
化合物E与化合物A的100mg/kg的联合处理的T/C(％) 值为0.94；协同作用得分为3.95，表明有很强的协同作用，达到2/6 CR，4/6PR，ORR＝100％。
**P<0.01，相对于溶媒控制；#P<0.05，相对于化合物A组； 协同作用：比率>1，协同作用；比率＝1，增加作用；比率<1，具有 拮抗作用。
结论：
化合物A加上化合物E可以在MCL Z138异种移植物中达到协 同抗肿瘤作用，达到100％ORR。
实施例18：化合物E加化合物A在TP53 WT乳腺癌MCF-7 异种移植物模型中获得协同抗肿瘤作用
表14:
Figure BDA0002818846330000821
如图23所示，单一药剂显示出一周的抗肿瘤活性。联合治疗 显示协同抗肿瘤作用
如图24所示，联合治疗导致最低的肿瘤重量。
如表14所示，联合治疗的T/C(％)值为34.50，协同分数为 1.76。
*P<0.05，**P<0.01vs媒介物组；比率>1，协同；比率＝1， 增加作用；比率<1，拮抗作用。
结论：
化合物A加上化合物E可以在MCF7乳腺癌异种移植物模型中 实现协同的抗肿瘤作用。
实施例19：化合物E加化合物A在抗ER+他莫昔芬的MCF-7 乳腺癌异种移植物中的协同抗肿瘤活性
表15:
Figure BDA0002818846330000831
化合物A加化合物E可在ER+他莫昔芬耐受性MCF7乳腺癌异 种移植中实现协同抗肿瘤作用。
如图25所示，单一药剂没有抗肿瘤活性。联合治疗显示协同 抗肿瘤作用。如表15A所示，组合处理导致T/C(％)值为50.10， 协同分数为1.78。
比率>1，协同；比率＝1，增加作用；比率<1，拮抗作用。
结论：
化合物A加上化合物E可以在抗ER+他莫昔芬的MCF7乳腺癌 异种移植物中实现协同的抗肿瘤作用。
实施例20：在s.c耐CD20的DLBCL PDX LD2-6026-200614 (BCL-xL高，BCL2p.A43T)模型中用化合物A和化合物E的联 合处理
表16:
Figure BDA0002818846330000841
PDX模型：LIDe Bioteh，耐利妥昔单抗的DLBCL
R-ICE模型：
利妥昔单抗5mg/kg IV，QWx21D(早晨)
异环磷酰胺50mg/kg IV，QWx21D(下午)
卡铂30mg/kg IP，QWx21D
依托泊苷10mg/kg IP，QWx21D
结果：
如图26所示，单一药剂显示出良好的抗肿瘤活性。联合治疗 显示出较强的协同抗肿瘤作用，
如表16所示，在D10上的组合治疗结果T/C(％)值为0，协 同分数是不定的，表明非常强的协同作用。观察到100％CR，ORR 100％。
比率>1，协同；比率＝1，添加剂；比率<1，拮抗作用。
结论：
化合物A加上化合物E可以在抗CD20的DLBCL PDX中达到 协同抗肿瘤作用，ORR为100％，而单药组为0％。
实施例21：在s.c耐CD20的DLBCL PDX LD2-6026-200614模 型(中用化合物A和R-ICE的组合处理BCL-xL高，BCL-2p.A43T)
表17:
Figure BDA0002818846330000851
PDX模型：LIDe Bioteh，抗利妥昔单抗的DLBCLR-ICE
利妥昔单抗5mg/kg IV，QWx21D(早晨)
异环磷酰胺50mg/kg IV，QWx21D(下午)
卡铂30mg/kg IP，QWx21D
依托泊苷10mg/kg IP，QWx21D
结果：
如图27所示，单一药剂没有抗肿瘤活性。联合治疗显示协同 抗肿瘤作用，
如表17所示，在D10上的组合治疗结果T/C(％)值为1，协 同分数为10.8，表明非常强的协同作用。观察到100％CR，ORR 100 ％。
比率>1，协同；比率＝1，增加作用；比率<1，拮抗作用。
结论：
化合物A加R-ICE可以在抗CD20的DLBCL PDX中达到协同 抗肿瘤作用，ORR为100％，而R-ICE组为60％。
实施例22：MM样品CL-MM-001显示了化合物A+硼替佐米+ 地塞米松的组合增强的细胞杀伤作用
所使用的方法包括细胞活力CTG测定。
化合物A加硼替佐米+/-地塞米松在原发性多发性骨髓瘤细胞中 显示出增强的细胞活力抑制。
剂量响应曲线显示在图28中，图29条形图量化了用指定药物/ 浓度处理后的细胞生存力，三联疗法显示存活细胞明显减少。
实施例23：MM样品CL-MM-003显示化合物A/ABT-199+来 那度胺/+地塞米松的组合增强的细胞杀伤作用48小时
使用的方法包括细胞活力CTG测定。
化合物A加来那度胺+/-地塞米松在原发性多发性骨髓瘤细胞中 显示出增强的细胞活力抑制。剂量反应曲线示于图30。图31的条形 图量化了用所示药物/浓度治疗后的细胞生存力。
与来那度胺单药相比，化合物A+来那度胺抑制细胞活力(39.7 VS 72.4)。与来那度胺+地塞米松相比，三联疗法显示活细胞显著减 少(12.4VS 57.2)
实施例24：MM样品CL-MM-003显示化合物A/ABT-199+泊 马利度胺+地塞米松的组合处理48小时增强细胞杀伤作用
所使用的方法包括细胞活力CTG测定。
在原发性多发性骨髓瘤细胞中，化合物A加波马利度胺+/-地塞 米松表现出增强的细胞活力抑制作用。剂量反应曲线示于图32。图 33的条形图量化了用所示药物/浓度治疗后的细胞生存力。与泊马利 度胺单药相比，化合物A+泊马度胺抑制细胞活力。(40.4VS63.4)。 与泊马度胺+地塞米松(10.4VS 37.9)相比，三联疗法(红色长条) 显示存活细胞显著减少。
实施例25：化合物B和化合物C：协同作用
所使用的方法包括细胞生存力WST测定。
与单药相比，联合治疗导致较少数量的活细胞，且IC 50值较低。 CI值＜0.9，表明有协同作用。
在72h联合处理后，化合物B加化合物C在MV-4-11细胞(图 34)，ML-2(图35)细胞和MOLT-4(图36)细胞中增强了细胞活 力抑制。
实施例26：化合物B和化合物C的协同作用
使用的方法包括细胞生存力WST测定。
与单剂相比，联合治疗导致较少数量的活细胞，且IC 50值较低。 CI值＜0.9，表明有协同作用。在NCI-H1993细胞(肺腺癌，图37)， NCI-H2170细胞(肺鳞状，图38)以及72h联合处理后，化合物B 加化合物C增强了细胞活力抑制。
实施例27：在乳腺癌的ER+MCF-7皮下模型中用化合物B和 Palbociclib(CDK4/6i)的联合治疗
表18:
Figure BDA0002818846330000871
Figure BDA0002818846330000881
如肿瘤体积曲线所示，帕博西尼单药显示中等的抗肿瘤活性 (图39)。帕博西尼或化合物B单药在D36上的T/C％值分别为 39.3和78.8(表18)。化合物B加帕博西尼达到了显著的协同抗 肿瘤作用，T/C(％)值为29.4，达到4/6CR，ORR＝66.7％，协 同作用得分为1.64，表明具有较强的协同作用。
与溶媒对照组相比，*P<0.05；与化合物B组相比，#P<0.05 (表18)。
结论：
用化合物B和Palbociclib的联合治疗在s.c中达到了显著的协同 抗肿瘤作用。ER+MCF-7乳腺癌异种移植。ORR从0提高到16.7 ％。
实施例28：在乳腺癌的ER+MCF-7皮下模型中用化合物B和 他莫昔芬的联合治疗显示出协同作用
表19:
Figure BDA0002818846330000882
Figure BDA0002818846330000891
如图40所示，单一药剂显示中等的抗肿瘤活性。联合治疗显 着增强了肿瘤抑制。如图41所示，联合治疗在治疗结束时达到最 低的肿瘤重量。如表19所示，在第36天，组合组的T/C(％)值 是10.1，而来自单一药剂组的T/C(％)值为109或22。联合组 的动物达到3/6CR，1/6PR，ORR＝66.7％。
*与溶媒对照组相比p<0.05，**与溶媒对照组相比p<0.01；与 化合物B组相比#p<0.05，与化合物B组相比##p<0.01。
结论：
化合物B和他莫昔芬的组合在皮下获得了协同的抗肿瘤作用。 与他莫昔芬组相同，ER+MCF-7乳腺癌异种移植的ORR为66.7％， 但CR更高。
实施例29：用化合物B/化合物D和帕博西尼联合治疗的体外 抗增殖活性
所使用的方法包括细胞生存力WST测定。
组合治疗导致较少数量的活细胞。CI值＜0.9，表明达到协同 作用。化合物B加CDK4/6抑制剂(帕博西尼)联合处理72h后可 增强NCI-H69细胞的细胞活力抑制作用。化合物D加CDK4/6抑制 剂(帕博西尼)联合处理72h后，可增强SCLC细胞系NCI-H446细 胞的细胞活力抑制作用(图42)。
实施例30：用化合物D和帕博西尼联合治疗的体外抗增殖活性
所使用的方法包括细胞活力CTG测定。
联合治疗导致较少数量的活细胞。化合物D加CDK4/6抑制剂 (帕博西尼)联合处理24小时后，可增强TNBC MDA-MB-468细胞(图43)和2LMP细胞(图44)中的细胞活力抑制能力。
实施例31：用化合物D和硼替佐米/DXMS联合治疗的体外抗 增殖活性：协同作用
所使用的方法包括细胞活力CTG测定。
与单药相比，联合治疗显示出较低的细胞生存力。联合治疗24 小时后，化合物D加硼替佐米可增强KMS26细胞的细胞活力抑制作 用(图45)。组合治疗24小时后，化合物D加DXMS增强了NCI-H929 中细胞活力的抑制作用(图46)。
实施例32：在皮下Z138 MCL模型中用化合物E和化合物A/ 化合物B的组合治疗：研究设计
表20:
Figure BDA0002818846330000901
如图47所示，化合物B单一剂显示出中等的抗肿瘤活性。化 合物E和化合物B的组合治疗显示出显著的抗肿瘤作用。如表20 所示，组合处理结果的T/C(％)值为0.96；并且协同作用得分为 2.3，表明具有较强的协同作用。组合组的动物达到2/6CR，4/6PR， ORR＝100％。
*P<0.05，相对于溶媒对照；***P<0.001，相对于溶媒对照； 与化合物B 65mg/kg组相比，$P<0.05；协同作用：比率>1，协 同作用；比率＝1，增加作用；比率<1，具有拮抗作用。
结论：
化合物B加上化合物E可以在MCL Z138异种移植物中实现协 同抗肿瘤作用，达到100％的ORR，相比之下，化合物E单个组中 为66.7％。
实施例33：在皮下RS4；11TP53wt ALL(分阶段)中用化合 物B和化合物E的组合治疗显示协同作用
表21:
Figure BDA0002818846330000911
如图48所示，化合物E 50mg/kg和化合物B 100mg/kg单 一药剂显示中等的抗肿瘤活性。化合物E和化合物B的联合处理显 示增强的抗肿瘤作用。如表21所示，联合处理的T/C(％)值为 38，协同分数为1.14，表明具有协同作用。
**P<0.01，相对于溶媒介质对照；#P<0.05，相对于化合物A 组；协同作用：比率>1，协同作用；比率＝1，增加作用；比率<1， 具有拮抗作用。
结论：
化合物B加上化合物E可以在RS4；11ALL异种移植物模型中 实现协同的抗肿瘤作用。
实施例34：用化合物D和化合物E联合治疗的体外抗增殖活性
所使用的方法包括细胞活力CTG测定。
与单药相比，联合治疗显示出较低的细胞生存力(图49)。化 合物D加化合物E联合处理24小时后，增强了Z138细胞的细胞活 力抑制作用。
实施例35：用化合物B/化合物D和化合物E联合治疗的体外 抗增殖活性
所使用的方法包括细胞生存力WST测定。
组合治疗导致较少数量的活细胞。联合治疗组IC50降低，表明 具有协同作用。联合处理72小时后，化合物D加化合物E在DMS114 细胞(图50)和NCI-H146(图51)中增强了细胞活力抑制作用。
实施例36：用化合物D和化合物E联合治疗的体外抗增殖活性 使用的方法包括细胞活力WST测定
组合治疗导致较少数量的活细胞。联合治疗组IC50降低，表明 具有协同作用。化合物D和化合物E在A549细胞(图52A)， NCI-H1975细胞(图52B)，NCI-H1650细胞(图52C)和KMS-26 MM细胞(图52D)中增强了细胞活力抑制，全部经过24h联合治 疗。
实施例37：将化合物E与化合物D在RS4；11和RS4； 11-RABT-199中联合处理72小时以克服ABT-199抗性。
所使用的方法包括细胞活力CTG测定
组合治疗导致较少数量的活细胞。CI＜0.9表明协同的抗增殖 作用。组合处理72小时后，化合物D加化合物E在RS4；11细胞和RS4；11-RABT-199细胞中增强了细胞活力抑制作用(图53)。
图53中的表记录了组合的CI值，框内的数字＜0.9，表明在各 个浓度下的协同作用。
该组合可以克服ABT-199抗性。
实施例38：化合物E与化合物A协同作用以诱导IMR-32(神 经母细胞瘤)和SH-SY5Y中的细胞生长抑制
如图55A和55B所示，联合治疗减少了活细胞的数量。联合处 理72小时后，化合物A加化合物E在IMR-32细胞(图55A)和 SH-SY5Y细胞(图55B)中增强了细胞活力抑制作用。
实施例39：用化合物D和化合物E联合处理的体外凋亡活性
化合物D加化合物E在联合处理72h后增强了Z138细胞的细胞活力抑制和细胞凋亡(图56)。
实施例40：化合物E与化合物D协同作用以在IMR-32和 SH-SY5Y(神经母细胞瘤)中诱导细胞生长抑制
在化合物D加化合物E72小时联合处理后，增强了IMR-32细 胞中的细胞活力抑制(图57A)。化合物D加化合物E联合处理72 小时后，增强了SH-SY5Y细胞的细胞活力抑制作用(图57B)。
实施例41：在s.c耐CD20的DLBCL PDX中与化合物A的组 合处理，LD2-6026-200614(BCL-xL高，BCL2 p.A43T)
表22:
Figure BDA0002818846330000931
Figure BDA0002818846330000941
PDX模型：LIDe Bioteh，抗利妥昔单抗的DLBCL
R-ICE
利妥昔单抗5mg/kg IV，QWx21D(早晨)
异环磷酰胺50mg/kg IV，QWx21D(下午)
卡铂30mg/kg IP，QWx21D
依托泊苷10mg/kg IP，QWx21D
结果：
如图54所示，单一药剂没有显示抗肿瘤活性。联合治疗增强 了肿瘤抑制。如表22所示，第21天，组合组的T/C(％)值为9， 而单一药物组的T/C(％)值为70或14。组合组的动物达到3/5PR， ORR＝60％。
结论：
化合物B加R-ICE可以在抗CD20的DLBCL PDX中增强肿瘤 抑制，ORR为60％。
实施例42：在全身性TP53wt MOLM-13AML模型中用化合物A 和化合物E联合治疗
WUXI提供了用GFP标记的MOLM-13细胞。
结果：
表23：
Figure BDA0002818846330000942
如图58所示，在系统的MOLM-13AML模型中，媒介物和化合 物A没有显示抗肿瘤活性。从D8起可以检测到GFP荧光。化合 物E显示出增强的抗肿瘤活性，因为可以从D15开始检测到GFP荧 光。化合物A和E的组合具有显著增强的抗肿瘤活性，因为仅在 D26上的1/10动物中才能看到GFP荧光。GFP荧光的强度(肿瘤 负担)如图59所示。
如图60所示，与溶媒(19天)，化合物A(24天)和化合物E (34.5天)相比，用化合物A+E的组合治疗获得最长的存活天数 (64天)。统计显著性如表23所示。
结论：
化合物A和化合物E的组合显著延长了MOLM-13AML异种移 植物中的存活天数(媒介物组的64天对19天)。
实施例43：在皮下p53wt MV-4-11AML模型中用化合物A和 化合物E联合治疗
结果:
表24
Figure BDA0002818846330000951
**:p<0.01vs.溶媒对照组别,***:p<0.001vs.溶媒对照组别；###:p<0.001vs.化合物A组别；$$$:p<0.001vs.化合物E组别； 比率>1，具有协同作用；比率＝1，具有增加作用；比率<1，具有 拮抗作用
如图61和表24所示，单一药剂显示中等的抗肿瘤活性。联 合治疗显著增强了肿瘤抑制作用，D22的T/C(％)值为9.11，协 同分数为4.06，表明有很强的协同作用。组合组动物达到5/6CR， 1/6SD，ORR＝83％*：与溶媒对照组相比p<0.05
结论：
化合物A和E的组合具有优异的抗肿瘤活性，ORR为83.3％， 而单药组为0％。
实施例44：MCF-7异种移植物中的化合物A+Palbociclib
因此，在本实验中，建立了MCF-7异种移植肿瘤模型以评估化 合物与CDK4/6抑制剂帕博西尼(Yishinging(Beijing) Pharm-Chemicals Tech.Co.，Ltd)联合的抗肿瘤作用。。给药方案 如下：
化合物A：100mg/kg，每天一次，共3周，
帕博西尼：50mg/kg，口服，每天一次，共3周，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图所示，在图62A中，单一药剂显示中等的抗肿瘤活性。联 合治疗显著增强了肿瘤抑制。
如图2所示。如图62B所示，联合治疗在治疗结束时达到最低 的肿瘤重量。
如表25所示，组合组的T/C(％)值在第22天为22.7，而来 自单一药剂组的T/C(％)值为56.2或39.3。组合组动物达到4/6PR， ORR＝66.7％
表25
Figure BDA0002818846330000971
与溶媒照组相比，*p<0.05；比率>1，协同；比率＝1，增加作 用；比率<1，拮抗作用
结论：
化合物A和帕博西尼的组合在皮下ER+MCF-7乳腺癌异种移 植模型实现了协同的抗肿瘤作用，其ORR为66.7％，而其他组为0。
实施例45：在TNBC中用化合物D和Alvocidib联合治疗的体 外抗增殖活性：协同作用
方法：细胞活力CTG测定。
结果与结论：
联合治疗导致较少数量的活细胞。
在化合物D和夫拉平度联合处理24h后在MDA-MB-468和 2LMP细胞中显示协同的抗增殖活性，CI＜0.9。见图63A和63B。
MDA-MB-468细胞来源：cobioer；培养：DMEM培养基+10 ％FBS+1％P/S。
2LMP细胞购买自：BLUEFBIO；培养：RPMI 1640培养基， 其中300mg/L(2mM)L-谷氨酰胺调节至含有2.0g/L的碳酸氢钠90％；胎牛血清，10％；P/S 1％。
在2LMP细胞中用化合物D和Alvocidib联合治疗的复杂变化
方法：MSD-ELISA测定
结果与结论：
化合物D处理显著破坏BCL-2/BCL-XL：BIM复合物，同时夫 拉平度可降低增加的MCL-1：BIM复合物。见图64A和64B。
2LMP细胞来源：BLUEFBIO
培养物：RPMI 1640培养基，其中300mg/L(2mM)L-谷氨酰 胺调节至含有2.0g/L碳酸氢钠；胎牛血清，10％；P/S 1％。
与化合物D和MCL-1抑制剂联合治疗在TNBC中的体外抗增殖 活性：协同作用
方法：细胞活力CTG分析
结果与结论：
联合治疗可减少活细胞数量。
化合物D和MCL-1抑制剂(化合物G或AZD5991(selleck)) 在联合处理24h后，对MDA-MB-468和2LMP细胞具有协同的抗增 殖活性，CI<0.9。见图。65A，65B，65C和65D。
MDA-MB-468细胞来源：cobioer；培养：DMEM培养基+10％ FBS+1％P/S。
2LMP细胞来源：BLUEFBIO；培养：RPMI 1640培养基，其中 300mg/L(2mM)L-谷氨酰胺调节至含有2.0g/L的碳酸氢钠，占 90％；胎牛血清，10％；P/S 1％。
实施例46：在SU-DHL-4细胞中用化合物A和MCL-1抑制剂化 合物G联合治疗的体外抗增殖活性：协同作用
方法：细胞活力WST测定
结果与结论：
组合治疗导致较少数量的活细胞。
化合物A和MCL-1抑制剂(化合物G)在联合处理72h后在SU-DHL-4细胞中显示协同的抗增殖活性，CI＜0.9。见图。66和 表26。
表26
Figure BDA0002818846330000991
*组合指数(CI):CI<0.90＝协同；CI 0.90-1.10＝接近加和； CI>1.10＝拮抗
细胞来源:cobioer
培养条件:RPMI 1640媒介物+10％FBS+1％P/S
实施例47：在皮下DLBCL SU-DHL-4异种移植物中用化合物 G和化合物A的组合治疗
因此，在本实验中，建立了皮下DLBCL SU-DHL-4异种移植模 型以评估化合物G与化合物A的抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物G：12.5mg/kg，口服，每周一次，共3周，
化合物A：50mg/kg，口服，每天一次，共21天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：如图67所示，化合物G和化合物A在该模型中分别没 有显示抗肿瘤活性。联合治疗显著增强了肿瘤抑制。
结论：
化合物G和化合物A在s.c.DLBCL SU-DHL-4异种移植小鼠模 型中获得了协同的抗肿瘤作用。
实施例48：在SCLC PDX LU5220模型中用化合物B和化合物 A/安洛替尼的组合治疗
因此，在该实验中，建立了SCLC PDX LU5220模型以评估化 合物B与化合物A/Anlotinib(Selleck)组合的抗肿瘤作用。给药方 案如下：
化合物B：50mg/kg，静脉注射，BIW，共4周，
化合物A 100mg/kg口服QD，共4周，
安洛替尼2mg/kg，口服，连续4周，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图68，化合物B和安洛替尼显示中等的抗肿瘤活性，化合物 A显示有效的抗肿瘤活性。与化合物B和安洛替尼或化合物A的联 合治疗显著增强了肿瘤抑制。在第7天，化合物A+化合物B+安 洛替尼组的一只动物死亡，在第9天被安乐死。从第22天起，对来 自化合物A+化合物B+安洛替尼组的一只动物实施安乐死。一只 来自化合物b+anlotinib臂的动物在第25天死亡。
如表27所示，化合物A的T/C(％)值为13.87，化合物B与 安洛替尼或化合物A的组合处理为29.61(相比于单药组的54.8或 57.93)或5.94(相比在第28天时从单一药物组降至54.8或13.87)。 化合物B和安洛替尼联合组的动物达到1/2PR，ORR＝50％。化合 物B和化合物A联合组的动物获得1/2CR，ORR＝100％
表27
Figure BDA0002818846330001001
Figure BDA0002818846330001011
结论：
化合物A显示出有效的抗肿瘤活性，化合物B和安洛替尼的组 合或化合物A在s.cSCLC PDX LU5220异种移植小鼠模型中达到了 协同的抗肿瘤作用。。
实施例49：在SCLC PDX LU5220模型中用化合物B和化合物A/安洛替尼的组合处理
化合物B：50mg/kg，静脉注射，BIW，共4周，
化合物A 100mg/kg口服QD，共4周，
安洛替尼2mg/kg，口服，连续4周，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
在图69A中，化合物B和安洛替尼显示中等的抗肿瘤活性，化 合物A显示有效的抗肿瘤活性。化合物B和化合物A的组合治疗显 著增强了肿瘤抑制。在第22天对来自化合物A+化合物B组的一只 动物实施安乐死。
在图69B中，化合物B和安洛替尼显示出中等的抗肿瘤活性。 化合物B和安洛替尼的联合治疗显著增强了肿瘤抑制作用。来自化 合物B+安洛替尼组的一只动物在第25天死亡。
在图69C中，所有组的体重都有轻微的损失，但是在可容忍的 范围内。来自化合物B+化合物A+安洛替尼组的一只动物在第7 天死亡。来自化合物A+安洛替尼组的一只动物在第9天被安乐死。 来自化合物B+化合物A组的一只动物在第22天被安乐死。一只来 自化合物B+anlotinib组的动物在第25天死亡。
结论：
化合物A显示出有效的抗肿瘤活性，化合物B和安洛替尼或化 合物A的组合在s.cSCLC PDX LU5220异种移植小鼠模型中达到了 协同的抗肿瘤作用。。
实施例50：在SCLC PDX模型LU5220中用化合物B和化合物 A/安洛替尼的组合治疗
因此，在该实验中，建立了SCLC PDX模型LU5220模型以评 估化合物B与化合物A/安洛替尼组合的抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物B：50mg/kg，静脉注射，BIW，共4周，
化合物A 100mg/kg口服QD，共4周，
安洛替尼2mg/kg，口服，连续4周，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。见图70A和70B等效于图69A和69C
实施例51：在MV-4-11细胞中用化合物D和化合物F联合处理 的体外抗增殖活性：协同作用
方法：细胞活力CTG分析
结果与结论：
组合治疗导致较少数量的活细胞。
化合物D和化合物F在联合处理48h后在MV-4-11细胞中显示 协同的抗增殖活性，CI<0.9。见图71A和71B。
细胞来源：cobioer
培养基：IMDM培养基+20％FBS+1％P/S
实施例52：在NSCLC细胞中用化合物D和化合物F联合治疗 的体外抗增殖活性：协同作用
方法：细胞活力CTG分析
结果与结论：联合治疗可减少活细胞数量。见图72A，72B和 72C。
化合物D和化合物F在24h联合处理后在A549，NCI-H1650， NCI-H1975细胞中显示出协同的抗增殖活性。
A549细胞来源：cobioer；培养：RPMI 1640培养基，其中300 mg/L(2mM)L-谷氨酰胺调节至含有2.0g/L的碳酸氢钠，占90 ％；胎牛血清，10％；1P/S。
NCI-H1650细胞来源：ATCC；培养：RPMI 1640培养基，其 中300mg/L(2mM)L-谷氨酰胺调节至含有2.0g/L的碳酸氢钠， 占90％；胎牛血清，10％；1P/S。
NCI-H1975细胞来源：ATCC；培养物：具有300mg/L(2mM) L谷氨酰胺的RPMI 1640培养基，调整为包含1.5g/L碳酸氢钠， 4.5g/L葡萄糖，10mM HEPES和1.0mM丙酮酸钠；胎牛血清，10 ％；P/S 1％。
实施例53：在MM细胞中用化合物D和化合物F联合处理的体 外抗增殖活性：协同作用
方法：细胞活力CTG分析
结果与结论：
组合治疗导致较少数量的活细胞。
化合物D和化合物E在联合处理24h后在HCC827细胞中显示 出协同的抗增殖活性。见图73A。
化合物D和化合物F在联合处理24h后在KMS-26细胞中显示 出协同的抗增殖活性。见图73B。
细胞来源：顺兰生物
培养物：具有300mg/L(2mM)L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养 基，调整为含有2.0g/L碳酸氢钠，90％；胎牛血清，10％；1P/S。
实施例54：鲁索替尼与化合物D的组合在JAK2V617F阳性HEL 中具有协同的抗增殖作用
鲁索替尼(Selleck)
方法：细胞活力CTG分析
结果与结论：
组合治疗导致较少数量的活HEL细胞，但在MV-4-11细胞中没 有。
化合物D和鲁索替尼在48小时联合治疗后在HEL细胞中显示 协同的抗增殖活性，CI＜0.9。
参见图74A和图74B。HEL具有JAK 2V617F突变，MV-4-11 是野生型JAK2。
HEL细胞来源：cobioer；培养：MEM培养基+10％FBS+1％P/S +1％NEAA+1mM NaP。
MV-4-11细胞来源：cobioer；培养：IMDM培养基+20％FBS+ 1％P/S。
实施例55：鲁索替尼与化合物D的组合在HEL中具有较高的活 化的Caspase3/7
方法：
Figure BDA0002818846330001051
3/7测定
结果与结论：
与单药治疗相比，组合治疗在HEL细胞中导致更高的caspase3/ 7活化，但在MV-4-11细胞中则没有。
化合物D和鲁索替尼在联合治疗48小时后在HEL细胞中显示 caspase3/7的协同激活，但在MV-4-11细胞中则没有。
参见图75A，75B，75C和75D。HEL具有JAK 2V617F突变， MV-4-11是野生型JAK2。
HEL细胞来源：cobioer；培养：MEM培养基+10％FBS+1％P/S +1％NEAA+1mM NaP。
MV-4-11细胞来源：cobioer；培养：IMDM培养基+20％FBS+ 1％P/S。
实施例56：在皮下NSCLC NCI-H1975异种移植物中用化合物B 和AZD9291(EGFRi)的组合治疗
因此，在该实验中，建立了皮下NSCLC NCI-H1975异种移植模 型以评估化合物B与AZD9291(selleck)联合的抗肿瘤作用。给药 方案如下：
化合物B：从D1-D5开始，IV，BIW，剂量为65mg/kg，共5 天，
化合物AZD9291：D1-D5口服QD，剂量为15mg/kg，共5天，
化合物AZD9291：25mg/kg，从D1-D5口服QD，共5天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图76A，AZD9291(15mg/kg)显示出有效的抗肿瘤活性。 化合物B和AZD9291的联合治疗显著增强了肿瘤抑制作用。
如图76B所示，化合物B和AZD9291(15mg/kg)组的联合治 疗最终减轻了动物重量。
如表27B所示，在第26天，用化合物B和AZD9291(15mg/kg) 组的组合治疗的T/C(％)值为5.0，而来自单一药剂组的138或 24。该组的协同作用比为4.8。该组动物达到1/5CR，4/5PR，ORR ＝100％。
与化合物B和AZD9291(25mg/kg)组的联合治疗的T/C(％) 值在第26天为11，而来自单一药剂组的138或52。该组的协同作 用比率为2.98。该组动物达到1/3CR，1/3PR，1/3SD，ORR＝66.7 ％。
表27B
Figure BDA0002818846330001061
化合物B和AZD9291的组合在s.c NCI-H1975 NSCLC异种移 植模型中获得了协同的抗肿瘤作用。
实施例57：LIDE：在T790M/19del/C797S NSCLC PDX模型 LUPF104中用化合物B和AZD9291的联合处理：协同作用
因此，在该实验中，建立了T790M/19del/C797S NSCLC PDX 模型LUPF104以评估化合物B与AZD9291联合使用的抗肿瘤作用。 给药方案如下：
化合物B：50mg/kg，静脉注射，BIW，共5周，
化合物AZD9291：5mg/kg，P.O.，QD，共33天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如在图77A中，单一药剂未显示抗肿瘤活性。化合物B和 AZD9291的联合治疗显著增强了肿瘤抑制作用。
如图所示，在图77B中，治疗对小鼠的体重没有影响。
如表28所示，与化合物B和AZD9291组的组合治疗的T/C(％) 值在第40天为73.5，而来自单一药剂组的10.58或83。该组的协同 作用比率为1.20。
表28
Figure BDA0002818846330001071
Figure BDA0002818846330001081
结论：化合物B和AZD9291的组合在皮下耐AZD9291的NSCLC LUPF104 PDX异种移植物模型中获得了协同的抗肿瘤作用。
实施例58：在s.c耐AZD9291的NSCLC LD1-0025-200713PDX 模型中用化合物B和AZD9291的组合处理。
因此，在该实验中，建立了抗AZD9291的s.c.NSCLC LD1-0025-200713PDX(L858R，BRAF Mut)模型，以评估化合物B 与AZD9291(selleck)联合使用的抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物B：65mg/kg，静脉注射，BIW，共25天，
化合物B：50mg/kg，IV，BIW，共25天，
化合物AZD9291：10mg/kg，口服QD，共25天，
化合物AZD9291：25mg/kg，口服QD，共25天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图所示，在图78A中，单一药剂没有显示抗肿瘤活性。化合 物B和AZD9291的联合治疗显著增强了肿瘤抑制作用。
如图所示，78B，AZD9291(25mg/kg)组的体重最终减轻了 一点。
如表29所示，与化合物B和AZD9291(10mg/kg)组的组合 治疗的T/C(％)值在第25天为55.71，而来自单一药剂组的为83.30 或76.45。该组的协同作用比为1.14。与化合物B和AZD9291(25mg /kg)组联合治疗的T/C(％)值在第25天为54.64，而单药组为 83.30或89.72。该组的协同作用比为1.37。
表29
Figure BDA0002818846330001091
结论：
化合物B和AZD9291的组合在S.c.耐AZD9291的NSCLC LD1-0025-200713PDX异种移植模型中获得了协同的抗肿瘤作用。
实施例59：化合物A加HMA在骨髓增生异常综合征(MDS) 的SKM-1模型中的功效
因此，在该实验中，建立了骨髓增生异常综合症(MDS)的SKM-1 模型，以评估化合物A与阿扎胞苷或地西他滨(塞来克)联合的抗 肿瘤作用。给药方案如下：
化合物A：30mg/kg，PO，QD，共22天，
阿扎胞苷：1mg/kg，静脉内，定量，共7天，
地西他滨：0.3mg/kg IV，QD，共7天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
在图79A和79B中，单一药剂没有显示抗肿瘤活性。在治疗结 束时，用化合物A和阿扎胞苷联合治疗可显著增强肿瘤抑制作用， 并使肿瘤重量最低。
如图79C和图79D中，单一药剂没有显示抗肿瘤活性。在治疗 结束时，用化合物A和地西他滨联合治疗可显著增强肿瘤抑制作用， 并使肿瘤重量最低。
如表30所示，在第22天，用化合物A和阿扎胞苷组的组合治 疗的T/C(％)值为57.4，而来自单一药剂组的T/C(％)值为 92.0或99.3。该组的协同作用比为1.59。**：与溶媒对照组相比， p<0.01；##：相对于化合物A 30mg/kg组，p<0.01。在第22天， 用化合物A和地西他滨组联合治疗的T/C(％)值为51.5，而单药 组为92.0或87.8。该组的协同作用比为1.57。，***：相对于溶媒 对照组，p＜0.001；##：相对于化合物A 30mg/kg组，p<0.01。
如图2所示。在图79E中，治疗对小鼠的体重没有影响。
表30
Figure BDA0002818846330001101
Figure BDA0002818846330001111
结论：
化合物A与地西他滨或阿扎胞苷的组合在s.c SKM-1MDS异种 移植模型中获得了协同的抗肿瘤作用。
实施例60：在s.c MV-4-11AML模型中用化合物A和HMA联 合处理。
HMA(次甲基化剂)：阿扎胞苷(Aza)或地西他滨(Dec)
因此，在该实验中，建立s.cMV-4-11AML模型以评估化合物A 与阿扎胞苷(selleck)联合使用的抗肿瘤作用。给药方案如下：
从第2天到第21天，化合物A：50mg/kg，PO，QD，共20天，
阿扎胞苷：2mg/kg，静脉内，定量，共7天，
地西他滨：1mg/kg IV，QD，共7天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图80A，地西他滨显示出中等的抗肿瘤活性。与化合物A和 阿扎胞苷的组合治疗显著增强了肿瘤抑制。化合物A和地西他滨的 联合治疗显著增强了肿瘤抑制作用。
如图80B，地西他滨组起初有轻微的体重减轻，但逐渐恢复。 其他治疗对小鼠的体重没有影响。
如表31所示，在第22天，用化合物A和阿扎胞苷组的组合治 疗的T/C(％)值为50.4，而来自单一药剂组的为77.6或93.0。该 组的协同作用比为4.13。**：对溶媒：p＜0.01，对阿扎西他滨组： &：p＜0.01。在第19天，化合物A和地西他滨组联合治疗的T/C (％)值为40.5，而单药组为77.6或52.7。该组的协同作用比为1.01。 ***：与溶媒相比，p＜0.001。
表31
Figure BDA0002818846330001121
Figure BDA0002818846330001131
结论：
化合物A和地西他滨或阿扎胞苷的组合在s.c SKM-1MDS异种 移植模型中获得了协同的抗肿瘤作用。
实施例61：在s.c MV-4-11AML模型中用化合物A和阿糖胞苷 (Ara-C)联合治疗。
因此，在该实验中，建立s.。MV-4-11AML模型以评估化合物 A与阿糖胞苷(selleck)联合使用的抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物A：50mg/kg，PO，QD，共19天，
化合物A：100mg/kg，PO，QD，共19天，
Ara-C：5mg/kg，腹膜内，总计10天，
Ara-C：10mg/kg，腹膜内，总计10天，
Ara-C：50mg/kg，腹膜内，QD，请假2天，共5天，共19天，
阿扎胞苷：2mg/kg，静脉内，定量，共7天，
地西他滨：1mg/kg IV，QD，共7天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图81A中，单一药剂没有显示出中等的抗肿瘤活性。化合物 A 50mg/kg和Ara-C10mg/kg的联合治疗显著增强了肿瘤抑制。化 合物A 100mg/kg和Ara-C 5mg/kg或Ara-C50mg/kg的联合治疗 显著增强了肿瘤抑制。
如图81B所示，化合物A 100mg/kg和Ara-C 50mg/kg的组合 组起初体重减轻，但逐渐恢复。
如表中所示，在第19天用化合物A 50mg/kg和Ara-C 10mg/kg 的组合治疗的T/C(％)值是62.7，而来自单一药剂组的96.1或 72.4。该组的协同作用比为1.11。在第19天，化合物A 100mg/kg 和Ara-C 5mg/kg的组合治疗的T/C(％)值在第19天为68.4， 而单药组为98.8或73.4。该组的协同作用比为1.06。在第19天，用 化合物A 100mg/kg和Ara-C 50mg/kg的组合治疗的T/C(％)值 是53.8，而来自单一药剂组的98.8或79.5。该组的协同作用比为1.46。
表32
Figure BDA0002818846330001141
Figure BDA0002818846330001151
结论：
化合物A和Ara-C的组合在s.c MV-4-11AML异种移植模型中 获得了协同的抗肿瘤作用。
实施例62：化合物A与阿糖胞苷(Ara-C)协同作用以诱导 MV-4-11细胞凋亡(2个独立的Expts)
方法：凋亡检测法
结果与结论：
与单剂治疗相比，组合治疗导致更高比例的膜联蛋白V阳性细 胞。
化合物A和阿糖胞苷在MV-4-11细胞中24h联合处理后显示出 增强的凋亡诱导，见图82。
细胞来源：cbioer；
培养物：IMDM培养基+20％FBS+1％P/S。
实施例63：化合物A与阿糖胞苷(Ara-C)协同作用以诱导 OCI-AML3细胞凋亡(2个独立的Exp)
方法：凋亡检测法
结果与结论：
与单剂治疗相比，组合治疗导致更高比例的膜联蛋白V阳性细 胞。见图83。
化合物A和阿糖胞苷在OCI-AML3细胞中联合处理24h后显示 出增强的凋亡诱导。
细胞来源：cobioer；
培养：RPMI 1640培养基90％；胎牛血清，10％；P/S 1％。
实施例64：化合物与阿扎胞苷协同作用以诱导U937细胞凋亡 (Exp 1-24h)
方法：凋亡检测法
结果与结论：
与单剂治疗相比，联合治疗导致更高比例的膜联蛋白V阳性细 胞，见图84。
化合物A和阿扎胞苷在U937细胞中联合处理24h后显示出增 强的凋亡诱导。
细胞来源：ATCC；
培养：RPMI 1640培养基，其中300mg/L(2mM)L-谷氨酰胺 调节至含有2.0g/L碳酸氢钠；胎牛血清，10％(gibco)；P/S 1％。
实施例65：化合物A与地西他滨协同作用以诱导SKM-1细胞 凋亡(Exp 1-48h)
方法：凋亡检测法
结果与结论：
与单药治疗相比，联合治疗导致更高比例的膜联蛋白V阳性细 胞。见图85A和85B。
在SKM-1细胞中联合处理48h后，化合物A(图85A和图85B 中为3μM)和地西他滨(图85A中为1μM，图85B中为3μM) 显示出增强的凋亡诱导。
细胞来源：JCBR；
培养：RPMI1640+20％Gibco FBS+P/S 1％。
实施例66：化合物A与地西他滨协同作用以诱导SKM-1细胞 凋亡(Exp 2-24h)
方法：凋亡检测法
结果与结论：
与单剂治疗相比，联合治疗导致更高比例的膜联蛋白V阳性细 胞。见图86A和86B。
化合物A(图86A和图86B中为3μM)和地西他滨(图86A 中为1μM，图86B中为3μM)在SKM-1细胞中联合处理24h后显 示出增强的凋亡诱导。
细胞来源：JCBR；
培养：RPMI1640+20％Gibco FBS+P/S 1％。
实施例67：化合物A与阿扎胞苷协同作用以诱导SKM-1细胞 凋亡(Exp 1-48h)
方法：凋亡检测法
结果与结论：
与单剂治疗相比，联合治疗导致更高比例的膜联蛋白V阳性细 胞。见图87A和87B。
化合物A(图87A中为1μM，图87B中为3μM)和阿扎胞苷 (图87A和图87B中为3μM)在SKM-1细胞中联合处理48h后显 示出增强的凋亡诱导。
细胞来源：JCBR；
培养：RPMI1640+20％Gibco FBS+P/S 1％。
实施例68：化合物A与阿扎胞苷协同作用以诱导SKM-1细胞 凋亡(Exp 2-24h)
方法：凋亡检测法
结果与结论：
与单剂治疗相比，联合治疗导致更高比例的膜联蛋白V阳性细 胞。见图88A和88B。
化合物A(图88A中为1μM，图88B中为3μM)和阿扎胞苷 (图88A和图88B中为3μM)在SKM-1细胞中24h联合处理后显 示出增强的凋亡诱导。
细胞来源：JCBR；
培养：RPMI1640+20％Gibco FBS+P/S 1％。
实施例69：在皮下ST-02-0103HER2+胃癌PDX模型中用化 合物A和HER2i联合治疗
因此，在本实验中，建立了皮下ST-02-0103HER2+胃癌PDX 模型，以评估化合物A与HER2抑制剂拉帕替尼(selleck)联合的 抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物A：100mg/kg，PO，QD，共3周，
拉帕替尼：100mg/kg，PO，QD，共3周，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图89A，拉帕替尼显示中等的抗肿瘤活性。联合治疗显著增 强了肿瘤抑制。
如图89B，联合组起初体重略有减轻，但逐渐恢复。其他组的 体重正常变化。
如表33所示，组合组的T/C(％)值在第21天为42.03，而来 自单一药剂组的T/C(％)值为102.93或64.07。组合组的协同比 为1.61。
表33
Figure BDA0002818846330001181
结论：
化合物A和拉帕替尼的组合在s.c ST-02-0103HER2+胃癌PDX 异种移植模型中获得了协同的抗肿瘤作用。
实施例70：在皮下ST-02-0077HER2+胃癌PDX模型中用化合 物A和HER2i联合治疗
因此，在本实验中，建立了皮下ST-02-0077HER2+胃癌PDX 模型，以评估化合物A与HER2抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)(selleck) 联合的抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物A：100mg/kg，PO，QD，共3周，
拉帕替尼：100mg/kg，PO，QD，共3周，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图90A所示，单药显示无抗肿瘤活性，联合治疗显著增强了 肿瘤抑制。
如图90B，组合组起初体重略有减轻，但逐渐恢复。其他组的 体重正常变化。
如表34所示，在第21天，组合组的T/C(％)值为28.42，而 来自单一药剂组的T/C(％)值为83.48或80.03，组合组的协同比 为2.35。
表34
Figure BDA0002818846330001191
Figure BDA0002818846330001201
结论
化合物A与拉帕替尼联合应用对s.c.ST-02-0077HER2+胃癌 PDX异种移植瘤具有协同抗肿瘤作用。
实施例71：在SC TP53wt PIK3CAmut(p.E545K)MCF-7乳 腺癌异种移植模型中的化合物A，阿博利布和氟维司琼的三联组合
因此，在该实验中，建立了SC TP53wt PIK3CAmut(p。E545K) MCF-7乳腺癌异种移植模型，以评估化合物A与阿博利布和氟维司 琼(selleck)联合使用的抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物A：100mg/kg
阿博利布：25mg/kg，
助溶剂：20mg/kg。
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图91A所示，用氟维司琼和阿博利布双重治疗联合治疗显示 中等的抗肿瘤活性。化合物A加氟维司琼和阿博利布的三联治疗显 著增强了肿瘤抑制作用。
如图91B所示，联合治疗在治疗结束时达到最低的肿瘤重量。
如表35所示，来自三联组合组的动物达到2/2PR，ORR＝100 ％。
*P<0.05与对溶媒对照组
表35
Figure BDA0002818846330001202
Figure BDA0002818846330001211
结论：
化合物A和氟维司琼和阿博利布(Alpelisib)的组合在S.c ER+ MCF-7乳腺癌异种移植模型中达到了协同的抗肿瘤作。氟维司琼和 alpelisib的双重治疗联合组的ORR为100％，而复合治疗组的ORR 为50％。
实施例72：化合物A和抗PD-1抗体的联合疗法在s.c MC38同 系结肠肿瘤模型中的功效
因此，在该实验中，建立s.c.同系结肠MC38肿瘤模型，以评价 化合物A与抗PD-1抗体(selleck)的抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物A：100mg/kg，PO，QD，共21剂，
抗PD-1抗体：5mg/kg，I.P。，BIW，共7剂，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图92A所示。化合物A和抗PD-1的组合治疗不会拮抗抗PD-1 抗体反应，并增强了肿瘤抑制作用。
如图92B所示，联合治疗在所有治疗期间均未导致肿瘤减轻。
如表36所示，化合物A和抗PD-1的协同作用比为1.5，表明两 种药物之间的协同抗肿瘤作用。
与溶媒对照组相比*P<0.05，**P<0.01
表36
Figure BDA0002818846330001221
结论：
化合物A和抗PD-1的组合没有拮抗抗PD-1抗体的反应，甚至 在MC38同基因结肠癌模型中达到了协同的抗肿瘤作用。化合物A 不会在体内损害对抗PD-1的反应，因此可以考虑与免疫治疗靶点联 合使用。
实施例73：在皮下MH-22A同基因肝癌模型中化合物A，抗PD-1 和乐伐替尼(lenvatinib)的三联组合
因此，在该实验中，建立了皮下MH-22A同基因肝癌模型，以 评估化合物A与抗PD-1抗体和乐伐替尼(lenvatinib)(selleck)联 合的抗肿瘤作用。给药方案如下：
化合物A：50mg/kg，PO，QD，共21天，
Lenvatinib：10mg/kg，PO，QD，共21天，
抗PD-1：5mg/kg，I.P。，BIW，总共7天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图93A，与用lenvatinib和抗PD-1的双重组合治疗相比，用 化合物A，抗PD-1和lenvatinib的三联治疗具有增强的肿瘤抑制作 用。
如图93B和表37所示，在三联组合治疗组中有5/5只小鼠没有 明显的肿瘤，而在双联组合治疗组中有3/5只没有明显肿瘤的小鼠。
如图所示，在图93C中，联合治疗在所有治疗中均未导致肿瘤 重量减轻。
表37
Figure BDA0002818846330001231
结论：
化合物A，抗PD-1和lenvatinib的组合在MH-22A同基因肝癌 模型中实现了增强的抗肿瘤作用。
实施例74：化合物A+lenvatinib：皮下MH-22A同基因肝癌 模型中的协同作用
因此，在该实验中，建立了皮下MH-22A同基因肝癌模型，以 评价化合物A与乐伐替尼(selleck)联合的抗肿瘤作用。给药方案 如下：
化合物A：50mg/kg，PO，QD，共21天，
Lenvatinib：10mg/kg，PO，QD，共21天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图94A所示，与任一单药治疗相比，用化合物A和lenvatinib 的联合治疗表现出增强的肿瘤抑制。
如94B-94E各个肿瘤生长曲线所示，联合治疗显著延迟了肿瘤 的生长。
如表38所示，在第15天，联合治疗组的T/C(％)值为12.07， 而来自单一药剂组的T/C(％)值为103.74或39.29。协同比为3.38。
表38
Figure BDA0002818846330001241
Figure BDA0002818846330001251
结论：
化合物A和lenvatinib的组合在MH-22A同基因肝癌模型中实现 了增强的抗肿瘤作用。
实施例75：化合物+抗PD-1+lenvatinib：皮下MH-22A同基因 肝癌模型中的协同作用
因此，在该实验中，建立了皮下MH-22A同基因肝癌模型，以 评估化合物A与抗PD-1抗体和lenvatinib(selleck)联合使用的抗 肿瘤作用。给药方案如下：
化合物A：50mg/kg，PO，QD，共21天，
Lenvatinib：10mg/kg，PO，QD，共21天，
抗PD-1：5mg/kg，I.P。，BIW，总共21天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图95A，与任一单药治疗相比，用化合物A和lenvatinib， lenvatinib和抗PD-1的双重联合治疗，以及用化合物A，抗PD-1和 lenvatinib的三重联合治疗具有更高的肿瘤抑制作用。
如各个肿瘤生长曲线所示，在图95B-95E和表39中，使用 lenvatinib和抗PD-1的联合治疗获得了78％的DCR和56％的ORR。 用化合物A，lenvatinib和抗PD-1进行的三联治疗使DCR为90％， ORR为80％。
表39
Figure BDA0002818846330001252
Figure BDA0002818846330001261
结论：
化合物A，抗PD-1和lenvatinib的组合在MH-22A同基因肝癌 模型中实现了增强的抗肿瘤作用。
实施例76：化合物A+抗PD-1+lenvatinib：MH-22A同基因肿 瘤中的TIL分析
给药方案如下：
化合物A：50mg/kg，PO，QD，共5天，
Lenvatinib：10mg/kg，PO，QD，共5天，
抗PD-1：5mg/kg，I.P。，BIW，总共5天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图96所示，与任一单药治疗相比，用化合物A和lenvatinib 的双重联合治疗，以及用化合物A，抗PD-1和lenvatinib的三重联 合治疗均增强了肿瘤抑制。
如表40所示，在第5天用lenvatinib和抗PD-1的组合治疗达到T/C值为35.09，协同比为1.61。化合物A，lenvatinib和抗PD-1的 三重组合治疗在第5天的T/C值达到38.53％，协同作用比为1.41。
表40
Figure BDA0002818846330001271
结论：
在MH-22A同基因肝癌模型中，化合物A加lenvatinib与化合物 A，抗PD-1和lenvatinib的组合获得增强的抗肿瘤作用。
实施例77：MH-22A中的化合物A+抗PD-1+lenvatinib TIL 分析T细胞总数
在皮下MH-22A同基因肝癌模型中，进行化合物A，抗PD-1和 lenvatinib的三重组合的肿瘤浸润淋巴细胞分析。
方法：从研究No.SZ-TIL-01-2020收集的肿瘤，将其解离为单 个细胞。通过用特异性标记物染色细胞来检测肿瘤浸润的淋巴细胞， 并通过流式细胞术进行分析。
结果：
如图97所示，化合物A和lenvatinib的双重联合治疗，以及化 合物A，抗PD-1和lenvatinib的三次联合治疗显著增加了肿瘤浸润 的T细胞。
结论：
化合物A加lenvatinib与化合物A，抗PD-1和lenvatinib的组合 在MH-22A同基因肝癌模型中显著增加了肿瘤浸润的T细胞，表明 这些组合可以改善抗肿瘤微环境。
实施例78：在MH-22A中的化合物A+抗PD-1+lenvatinib TIL 分析：CD8+T，CD4+T和Treg细胞
在皮下MH-22A同基因肝癌模型中化合物A，抗PD-1和 lenvatinib的三联组合的肿瘤浸润淋巴细胞分析
方法：从研究编号为No.SZ-TIL-01-2020中收集的肿瘤，将其解 离为单个细胞。通过用特异性标记物染色细胞来检测肿瘤浸润的淋 巴细胞，并通过流式细胞术进行分析。
结果：
如图98A，98B和98C中，在所有治疗组中，肿瘤浸润的CD4+ T细胞，CD8+T细胞和Treg细胞的比例没有显著变化。但是，与 其他治疗组相比，化合物A和lenvatinib的双重联合治疗以及化合物 A，抗PD-1和lenvatinib的三次联合治疗减少了肿瘤浸润的Treg细 胞。
结论：
在MH-22A同基因肝癌模型中，化合物A加lenvatinib与化合物 A，抗PD-1和lenvatinib的组合显著降低了肿瘤浸润的Treg细胞， 表明这些组合可以改善抗肿瘤微环境。
实施例79：在MH-22A中的化合物A+抗PD-1+lenvatinib TIL 分析：NK和B细胞
方法：从研究No.SZ-TIL-01-2020收集的肿瘤，将其解离为单 个细胞。通过用特异性标记物染色细胞来检测肿瘤浸润的淋巴细胞， 并通过流式细胞术进行分析。
结果：
如图99A和99B所示，用化合物A和lenvatinib双重联合治疗 显著增加了肿瘤浸润的NK细胞。在所有治疗组中，肿瘤浸润的B 细胞比例没有显著变化。
结论：
化合物A加lenvatinib的组合在MH-22A同基因肝癌模型中显著 增加了肿瘤浸润的NK细胞，表明这些组合可以改善抗肿瘤微环境。
实施例80：MH-22A中的化合物A+抗PD-1+lenvatinib TIL 分析：M1和M2巨噬细胞
实施例：在皮下MH-22A同基因肝癌模型中化合物A，抗PD-1 和lenvatinib的三联组合的肿瘤浸润淋巴细胞分析
方法：从研究No.SZ-TIL-01-2020收集的肿瘤，将其解离为单 个细胞。通过用特异性标记物染色细胞来检测肿瘤浸润的淋巴细胞， 并通过流式细胞术进行分析。
结果：
如图100A和100B中，在所有治疗组中，肿瘤浸润的M1巨噬 细胞的比例没有明显变化。化合物A和lenvatinib的双重联合治疗， 以及化合物A，抗PD-1和lenvatinib的三者联合治疗显著降低了肿 瘤浸润的M2巨噬细胞。
结论：
在MH-22A同基因肝癌模型中，化合物A加lenvatinib与化合物 A，抗PD-1和lenvatinib的组合显著降低了肿瘤浸润的M2巨噬细胞， 表明这些组合可以改善抗肿瘤微环境。
实施例81：在MH-22A中的化合物A+抗PD-1+lenvatinib TIL 分析：PD-L1+肿瘤细胞
实施例：在皮下MH-22A同基因肝癌模型中化合物A，抗PD-1 和lenvatinib的三联组合的肿瘤浸润淋巴细胞分析
方法：从研究No.SZ-TIL-01-2020中收集的肿瘤，将其解离为单 个细胞。通过用特异性标记物染色细胞来检测肿瘤浸润的淋巴细胞， 并通过流式细胞术进行分析。
结果：
如图101，用化合物A和lenvatinib的双重联合治疗，以及用化 合物A，抗PD-1和lenvatinib的三重联合治疗显著降低了PD-L1+ 肿瘤细胞。
结论：
在MH-22A同基因肝癌模型中，化合物A加lenvatinib与化合物 A，抗PD-1和lenvatinib的组合显著降低PD-L1+肿瘤细胞，表明这 些组合可以改善抗肿瘤微环境。
实施例82：化合物A+抗PD-(L)1+lenvatinib：皮下MC38 同基因结肠癌模型中的协同作用
因此，在该实验中，建立了皮下MC38同基因结肠癌模型以评 估化合物A与抗PD-1抗体和lenvatinib联合的抗肿瘤作用。给药方 案如下：
化合物A：50mg/kg，PO，QD，共21天，
Lenvatinib：10mg/kg，PO，QD，共21天，
抗PD-1：5mg/kg，I.P.，BIW，总共21天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
结果：
如图102A，102B和102C所示，用化合物A和lenvatinib进行 双重联合治疗，以及用化合物A，抗PD-1和lenvatinib与化合物A， 抗PD-L1和lenvatinib进行三重联合治疗与单药和双药联合治疗相 比，可发挥更大的肿瘤抑制作用。
如表41所示，化合物A，lenvatinib和抗PD-1的三联治疗在D22 上达到8.04的T/C值，相比之下，lenvatinib和抗PD-1的双重组合 治疗的T/C值为13.76％。抗PD-1。协同比为1.50。
用化合物A，lenvatinib和抗PD-L1的三联治疗在D22上达到 6.31的T/C值，而用lenvatinib和抗PD-L1的双重组合治疗的T/C 值为12.83％。协同比为1.79。
表41
Figure BDA0002818846330001311
Figure BDA0002818846330001321
结论：
化合物A，抗PD-1/L1和lenvatinib的组合在MC38同基因结 肠癌模型中实现了增强的抗肿瘤作用。
实施例83：化合物E加化合物A协同诱导神经母细胞瘤IMR-32 和SH-SY5Y细胞凋亡
使用的方法是流式细胞术，用膜联蛋白V/PI染色。化合物E 和化合物A增联合处理72小时后，强了IMR-32和SH-SY5Y细胞 的凋亡诱导
化合物E+化合物A的联合处理导致IMR-32细胞中更多的凋亡 细胞。当化合物E与化合物A结合在SH-SY5Y细胞中时，也观察 到类似的结合效果。见图103A和103B。
结论：
化合物E加化合物A在联合治疗72小时后增强了IMR-32和 SH-SY5Y细胞的凋亡诱导。
实施例84：化合物E加化合物A在神经母细胞瘤IMR-32和 SH-SY5Y细胞中协同诱导Caspase-Glo 3/7上调。
所使用的方法是通过3/7测定试剂盒(Promega，目录号G8092) 评估Caspase 3/7检测。化合物E加化合物A联合治疗24小时后， 在IMR-32和SH-SY5Y细胞中增强了凋亡标志物caspase 3/7的诱导 作用。见图104A和104B。
结论：
化合物E加化合物A在联合治疗24小时后增强了IMR-32和 SH-SY5Y细胞中的凋亡标志物胱天蛋白酶3/7诱导。
实施例85：化合物E加化合物A在TP53wt，ALKmut，MYCNamp PDX神经母细胞瘤模型LD1-0030-361609中的协同作用
因此，在该实验中，建立了TP53wt，ALKmut，MYCNamp PDX 神经母细胞瘤模型LD1-0030-361609，以评估化合物A与化合物E 的抗肿瘤作用,给药方案如下：
化合物E：100mg/kg，PO，QD，D1-D7，D22-D28，
化合物A：100mg/kg，PO，QD，共28天，
抗PD-1：5mg/kg，I.P。，BIW，总共21天，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
如图105A和105B中所示，单药显示弱的抗肿瘤活性，联合治 疗显著增强了肿瘤抑制。
如表42所示，在第29天，组合组的T/C(％)值为15.7，而 来自单一药剂组的T/C(％)值为98.42或109.00。组合组的动物 达到2/5CR，1/5PR，ORR＝60％。
表42
Figure BDA0002818846330001331
Figure BDA0002818846330001341
**p<0.01,vs.溶媒组别；
Figure BDA0002818846330001342
VS化合物E；
Figure BDA0002818846330001343
vs. 化合物A组别；
**p<0.01，相对于溶媒组；
Figure BDA0002818846330001344
VS化合物E；与化合 物A组相比p<0.01
结论：
化合物E和化合物A的组合在s.c LD1-0030-361609神经母细胞 瘤PDX异种移植模型中获得了协同的抗肿瘤作用，其ORR为60％， 而在任何单一药物治疗组中均为0％。
实施例86：在TP53wt MYCN未扩增的CDX神经母细胞瘤模型 SH-SY5Y中，化合物E加化合物A的协同作用
因此，在该实验中，建立了TP53wt MYCN未扩增的CDX神经 母细胞瘤模型SH-SY5Y，以评估化合物A与化合物E组合的抗肿瘤 作用。给药方案如下：
化合物E：50mg/kg，PO，QD，7剂量，
化合物A：100mg/kg，PO，QD，共15剂，
用于组合的给药方案中的每种药物的给药方案与用于单一药物 的给药方案相同。
如图106A和106B中所示，化合物A的单一药物显示出有限的 抗肿瘤活性，在D15上的T/C值为83.05％。化合物E具有显著的 抗肿瘤活性，在D15上的T/C值为38.73％。联合治疗显著增强了 肿瘤抑制。
如表43中所示，在第15天，联合治疗组的T/C(％)值为6.61。 来自联合治疗组的动物达到1/6CR，2/6PR，ORR＝50％。
表43
Figure BDA0002818846330001351
**p<0.01,vs.溶媒组别；
Figure BDA0002818846330001352
VS化合物E；
Figure BDA0002818846330001353
Figure BDA0002818846330001354
vs.化合物A组别；
结论：
化合物E和化合物A的组合在s.cSH-SY5Y神经母细胞瘤CDX 异种移植模型中获得了协同的抗肿瘤作用，其ORR为50％，而其他 组为0％。
实施例87：化合物E与化合物A协同作用以抑制TP53wt AML 细胞系的细胞生存力
化合物E加化合物A在MOLM-13AML细胞中增强了细胞活力 抑制
所使用的方法是细胞活力CTG测定法。如图107所示，化合物 E加化合物A联合处理24小时后，增强了MOLM-13AML细胞的细 胞活力抑制作用。
实施例88：化合物E和化合物A的组合在体外诱导MOLM-13 细胞中更多的细胞凋亡
使用的方法是流式细胞术，用膜联蛋白V/PI染色。组合处理 24小时后，化合物E加化合物A增强了MOLM-13细胞的凋亡诱导 作用。见图108。(***p＜0.001)。
结论：
化合物E加化合物A在24小时联合治疗后增强了MOLM-13细 胞中的细胞凋亡诱导。
实施例89：化合物E和化合物A的组合在体外诱导OCI-AML-3 细胞中更多的细胞凋亡
使用的方法是流式细胞术，用膜联蛋白V/PI染色。组合治疗 24小时后，化合物E加化合物A增强了OCI-AML-3细胞的凋亡诱 导作用。见图109(***p<0.001)。
结论：
化合物E加化合物A在24小时联合治疗后增强了OCI-AML-3 细胞中的凋亡诱导。
实施例90：化合物E和化合物A的组合在体外协同诱导MV-4-11 细胞中的细胞凋亡
使用的方法是流式细胞术，用膜联蛋白V/PI染色。组合处理 24小时后，化合物E加化合物A增强了MV-4-11细胞的凋亡诱导， 见图110.(***p<0.001)
结论：
化合物E加化合物A在24小时联合治疗后增强了MV-4-11细 胞的凋亡诱导。
实施例91：在全身性TP53wt MOLM-13AML模型中用化合物A 和化合物E联合治疗
结果：如图111所示，化合物A(50mg/kg)，化合物E(50mg /kg)和阿扎胞苷(2mg/kg)的单一药剂显示出中等的抗肿瘤活性。 联合治疗(化合物A+化合物E+阿扎胞苷，化合物A+化合物E， 化合物E+阿扎胞苷，化合物A+阿扎胞苷)显著提高了肿瘤抑制率。
表44
Figure BDA0002818846330001371
Figure BDA0002818846330001381
如表44所示，用化合物A+阿扎胞苷，化合物E+阿扎胞苷， 化合物A+化合物E和化合物A+化合物E+阿扎胞苷的三联组合联 合治疗显著延长了小鼠的存活率，ILS为53.1％，分别为67.5％， 134.7％和128.6％。
结论：
化合物A+化合物E的组合在MOLM-13AML异种移植物模型 中，获得了协同的抗肿瘤作用，其效力与化合物A+化合物E+阿扎 胞苷的三联组合一样强，但优于化合物E+阿扎胞苷和化合物A+阿 扎胞苷的双联组合。
实施例92：在全身性TP53wt MOLM-13AML模型中用化合物A 加化合物E的组合治疗
结果：
如图112所示，化合物A的单一药剂(80mg/kg，QDX120D) 显示出中等的抗肿瘤活性。单一化合物E(100mg/kg，QD(D1-7 /28d周期))具有显着的抗肿瘤活性，联合治疗(化合物A+化合 物E)可显着增强肿瘤抑制力。
表45
Figure BDA0002818846330001382
如表45所示，与化合物A单药治疗的24％和化合物E单药治 疗的95％相比，用化合物A+化合物E的组合治疗显着延长了小鼠 的存活，ILS为220％。重要的是，用化合物A和化合物E的联合 组合处理达到了30％的治愈率。
结论：
化合物A和化合物E的组合获得了MOLM-13AML异种移植物 的协同抗肿瘤作用。
实施例93：在化合物A和化合物E的组合中细胞死亡增加
方法：通过对新近对角化或复发的MM患者的骨髓抽吸获得MM 原代细胞。用细胞裂解液去除红细胞，分离的单核细胞用PBS洗涤 两次。分离并验证的单核细胞用于铺板。铺板前，准备单细胞悬液， 并进行表面标记CD138抗体染色以验证MM指征。简而言之，将原 始样品分别用化合物A处理24小时和化合物E处理48小时。MM 患者#111，113例原发性骨髓瘤细胞经过流式细胞仪分析，MM人 群使用CD138+控制。CD138的丢失表明细胞死亡。
结论：化合物A处理原代细胞24小时，化合物E处理原细胞 48小时。通过流式细胞术分析(细胞死亡的指标)减少了CD138+ 细胞。作为单一药物的化合物A的IC50为1-3μM，显示出显着的 细胞杀伤作用。此外，对于两个有代表性的患者样品，化合物A与 APG-115的组合可大大增加细胞死亡，将IC50值从1-3μM(化合物 A单剂)降至0.12μM。总之，在化合物A和化合物E的联合治疗 中增加了细胞凋亡数量。
实施例94：用化合物B和化合物A/安洛替尼在SCLC PDX模 型LU5220中的组合治疗
结果：
如图113所示，化合物A单药显示抗肿瘤活性，化合物B单药 显示较小的抗肿瘤活性。化合物B加化合物A或Anlotinib联合治 疗达到了协同的抗肿瘤作用。
其中，化合物B和化合物A组合组的T/C(％)值在第28天 为5.94％，而来自单一药剂组的T/C(％)值为54.80％或13.87％， 协同分数为1.3，表明协同作用。在第28天，化合物B和安洛替尼 联合治疗组的T/C(％)值为29.61％，相比之下，单药治疗组的T /C(％)值为54.80％或57.93％，协同作用得分为1.1，表明具有协 同作用。结论：
化合物B加化合物A或Anlotinib的组合在s.c中获得了协同的 抗肿瘤作用。LU5220 SCLC PDX模型。
实施例95在SCLC PDX模型LU5183中用化合物B和化合物A /安洛替尼/卢比妥丁的组合治疗
结果：
如图114所示，化合物B和化合物A单一药剂显示出较小的抗 肿瘤活性，安洛替尼单一药剂显示出抗肿瘤活性。化合物B加化合 物A或安洛替尼和化合物A加安洛替尼联合治疗达到增强的抗肿瘤 作用。
其中，化合物B和化合物A组合组的T/C(％)值在第22天 为49.06％，相比之下，单一药剂组的T/C(％)值为62.79％或65.48 ％。在第26天，化合物B和安洛替尼联合治疗组的T/C(％)值 为41.05％，相比之下，单药治疗组的T/C(％)值为67.86％或45.34 ％。在第26天，化合物A和Anlotinib组合组的T/C(％)值是43.11 ％，而单一药物组的T/C(％)值是70.22％或45.34％。
结论：
化合物B加化合物A或Anlotinib与化合物A加Anlotinib的组 合在s.c LU5183SCLC PDX模型中获得了增强的抗肿瘤作用。
实施例96在SCLC PDX模型LU5264中用化合物B和化合物A /安洛替尼/卢比妥丁的组合治疗
结果：
如图115所示，化合物A的单药显示抗肿瘤活性，化合物B和 安洛替尼的单药显示较小的抗肿瘤活性。化合物B加化合物A或Anlotinib联合治疗达到了协同的抗肿瘤作用。化合物A加安洛替尼 的联合治疗增强了抗肿瘤作用。
其中，化合物B和化合物A组合组的T/C(％)值在第22天 为8.91％，而来自单一药剂组的T/C(％)值为72.78％或32.09％， 协同作用得分为2.62，表明具有协同作用。在第22天，化合物B和 安洛替尼联合治疗组的T/C(％)值为37.81％，相比之下，单药治 疗组的T/C(％)值为72.78％或72.78％，协同作用得分为1.40， 表明具有协同作用。在第22天，化合物A和Anlotinib联合治疗组 的T/C(％)值为26.19％，而单药治疗组的T/C(％)值为32.09 ％或72.78％。
结论：
化合物B加化合物A或Anlotinib的组合在s.c LU5264 SCLC PDX模型中，获得了协同的抗肿瘤作用。
化合物A加Anlotinib的组合在s.c中获得了增强的抗肿瘤作用。 LU5264 SCLCPDX模型。
等价条款
本领域技术人员将仅使用常规实验就将认识到，或能够确定本 文具体描述的具体实施方案的许多等同方案。这样的等同方案旨在 包含在所附权利要求的范围内。

Claims (108)

1.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括给予：
(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
第二个化合物，表示为：
Figure FDA0002818846320000011
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
2.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括：
对患者施用(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
给患者施用FLT3抑制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述FLT3抑制剂是米哚妥林或吉尔替尼。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，套细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合征和非-霍奇金淋巴瘤。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。
6.一种在需要其的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括：
对患者施用(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用选自CDK4/6抑制剂和/或第二种化合物他莫昔芬。
7.权利要求6的方法，其特征在于，其中所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，其中所述第二化合物是帕博西尼。
9.权利要求6的方法，其特征在于，其中第二化合物是他莫昔芬。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用氟维司琼或芳香酶抑制剂。
11.权利要求10的方法，其特征在于，其中所述芳香酶抑制剂选自来曲唑，阿那曲唑和依西美坦。
12.根据权利要求6-11中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肝癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌癌癌。
13.权利要求6-12中任一项的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。
14.权利要求13的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是雌激素抗性阳性(ER+)乳腺癌。
16.权利要求13的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌，人生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。
17.权利要求6-16中任一项的方法，其特征在于，其中将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
18.一种在需要其的患者中治疗选自以下的癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，其特征在于，包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
给患者施用PI3K抑制剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，其中所述PI3K抑制剂是杜韦利昔布，阿培利司或艾代拉里斯。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用氟维司琼。
21.权利要求18-20中任一项的方法，其特征在于，其中所述癌症是难治性或治疗抗性癌症。
22.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，该方法包括：
对患者施用(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用PI3K抑制剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，其进一步包括对所述患者施用氟维司琼。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，套细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合征和非霍奇金氏病淋巴瘤。
25.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，其特征在于，该方法包括：
(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
第二个化合物，如下所示：
Figure FDA0002818846320000041
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，其中所述套细胞淋巴瘤是依鲁替尼抗性的。
29.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。
30.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。
33.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是神经母细胞瘤。
34.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其特征在于，该癌症选自：弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是利妥昔单抗抗性的。
36.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括：
对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用选自硼替佐米，来那度胺和泊马度胺的第二种化合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用地塞米松。
38.如权利要求36或37中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其特征在于，其包括每天施用400mg，600mg或800mg的所述第一化合物。
41.一种药学上可接受的组合物，其包含：由(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和
选自以下的第二种化合物：
Figure FDA0002818846320000061
或其药学上可接受的盐，FLT3抑制剂，CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂；和
药学上可接受的赋形剂。
42.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括给予：
由下表示的第一个化合物
Figure FDA0002818846320000071
或药学上可接受的盐，以及
服用第二种化合物，由下式代表：
Figure FDA0002818846320000072
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
43.权利要求42的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤，脑癌和鳞状细胞癌。。
44.根据权利要求42或43中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是肺腺癌或肺鳞状细胞癌。
45.根据权利要求42-44中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是难治性癌症。
46.根据权利要求42-45中任一项所述的方法，其特征在于，其中将有效量的所述第一和第二化合物施用于所述患者。
47.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括给予：
第一化合物，其选自：
Figure FDA0002818846320000081
其药学上可接受的盐，和
施用CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
48.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，其中所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
49.如权利要求47或48所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
50.根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述癌症是难治性或治疗抵抗性癌症。
51.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。
52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。
53.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括对所述患者给药：
第一化合物，其选自：
Figure FDA0002818846320000091
其药学上可接受的盐，和
给病人施用他莫昔芬。
54.根据权利要求53所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移瘤。，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性未知癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道疾病类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
55.根据权利要求53或54所述的方法，其特征在于，其中所述
实体瘤癌症是难治性或治疗抵抗性癌症。
56.根据权利要求53-55中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。
57.根据权利要求56所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。
58.根据权利要求56所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是雌激素抗性阳性(ER+)乳腺癌。
59.根据权利要求56所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌，人生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。
60.一种在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括：
第一化合物，其选自：
Figure FDA0002818846320000101
Figure FDA0002818846320000102
和
其药学上可接受的盐，和给予第二种化合物，所述第二种化合物选自：硼替佐米，来那度胺，泊马度胺和地塞米松。
61.根据权利要求60所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
62.根据权利要求60-61中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。
63.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括施用第一化合物，其选自：
Figure FDA0002818846320000111
其药学上可接受的盐，和
服用第二种化合物，由下式代表：
Figure FDA0002818846320000112
或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
64.根据权利要求63所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
65.根据权利要求63或64所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
66.根据权利要求63-65中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。
67.根据权利要求63所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移瘤，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道肿瘤类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
68.根据权利要求67所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是神经母细胞瘤。
69.一种在有需要的患者中治疗选自以下的癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，其特征在于，包括
施用选自以下的第一化合物：
Figure FDA0002818846320000121
Figure FDA0002818846320000131
和/或患者的药学上可接受的盐，和
给患者施用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
70.根据权利要求42-69中任一项所述的方法，其特征在于，包括每周，每周或每天两次给药40mg，80mg，160mg，240mg或240-500mg的所述第一化合物。
71.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括：
对患者施用(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用MCL-1抑制剂。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述MCL-1抑制剂是
Figure FDA0002818846320000132
和/或其药学上可接受的盐。
73.根据权利要求71-72中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
74.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，包括：
向患者施用选自以下的第一化合物
Figure FDA0002818846320000141
Figure FDA0002818846320000142
及其药学上可接受的盐；和
给患者施用MCL-1抑制剂或CDK9抑制剂。
75.根据权利要求74所述的方法，其特征在于，其中所述MCL-1抑制剂是
Figure FDA0002818846320000143
夫拉平度或AZD5991，
或其药学上可接受的盐。
76.根据权利要求74-75中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
77.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，包括给予：
选自以下的第一化合物
Figure FDA0002818846320000151
及其药学上可接受的盐；和选自第二种化合物(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和安洛替尼将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
78.根据权利要求71-72中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
79.根据权利要求78所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是小细胞肺癌。
80.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括：
选自以下的第一化合物
Figure FDA0002818846320000161
其药学上可接受的盐；和
第二个化合物，由下式表示为：
Figure FDA0002818846320000162
或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
81.权利要求80的方法，其特征在于，其中血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
82.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，包括给予：
选自以下的第一化合物
Figure FDA0002818846320000171
其药学上可接受的盐；和
第二个化合物，表示为：
Figure FDA0002818846320000172
或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
83.根据权利要求82所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移瘤，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道肿瘤类癌肿瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌。
85.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，该方法包括：
选自以下的第一化合物
Figure FDA0002818846320000181
其药学上可接受的盐；和第二化合物是JAK2抑制剂；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
86.根据权利要求83所述的方法，其特征在于，其中所述JAK2抑制剂是鲁索替尼。
87.如权利要求85或86所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
88.根据权利要求85-87中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是JAK2阳性。
89.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，包括给予：
选自以下的第一化合物
Figure FDA0002818846320000191
其药学上可接受的盐；和第二种化合物是EGFR抑制剂；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是AZD9291。
91.根据权利要求89或90所述的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌。骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
92.根据权利要求89-91中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是非小细胞肺癌。
93.一种治疗需要其的血液系统恶性肿瘤的方法，包括：对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用选自阿糖胞苷和次甲基化剂的第二种化合物。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述次甲基化剂选自阿扎胞苷和地西他滨。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
96.根据权利要求93-95中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。
97.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，包括：对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用第二种化合物，其为HER2抑制剂。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述HER2抑制剂是拉帕替尼。
99.根据权利要求97或98所述的方法，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌。骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
100.根据权利要求97-99中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症是胃癌。
101.一种治疗需要其的实体瘤癌症的方法，包括：对患者给药以(S)-N-((4-(((1,4-二恶烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用第二化合物，其为抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述第二化合物是抗PD-1抗体。
103.根据权利要求101或102所述的方法，其进一步包括给予VEGF抑制剂。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述VEGF抑制剂是乐伐替尼。
105.根据权利要求101-104中任一项所述的方法，其中所述实体瘤癌症选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，肝癌，妊娠滋养细胞病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。
106.根据权利要求100-105中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是结肠癌。
107.根据权利要求100-105中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是肝癌。
108.根据权利要求74-92中任一项所述的方法，其特征在于，包括每周，每周或每天两次给药40mg，80mg，160mg，240mg或240-500mg的所述第一化合物。
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