CN112852961A - 肺腺癌铁死亡敏感性标志物adcy10及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医学技术领域，具体是肺腺癌铁死亡敏感性标志物ADCY10及其应用，本发明首次实验发现肺腺癌铁死亡敏感性标志物‑‑‑ADCY10，本发明还包括检测所述标志物表达量的试剂在制备评估肺腺癌铁死亡敏感性的试剂盒中的应用。实验结果表明(1)与肺腺癌I期原代细胞相比，ADCY10表达较高的肺腺癌III期原代细胞对铁死亡促进剂erastin处理更为敏感。(2)与亲本细胞系相比，铁死亡促进剂erastin和sorafenib对高水平表达ADCY10的AZD9291(第三代EGFR‑TKI)耐药肺腺癌细胞具有更强的抑制作用，提示铁死亡相关治疗也可能是第三代EGFR‑TKI耐药肺腺癌患者的一种选择。

Description

肺腺癌铁死亡敏感性标志物ADCY10及其应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体地说，是肺腺癌铁死亡敏感性标志物ADCY10及 其应用。
背景技术
2012年，Stockwell等人首次描述了铁死亡——一种区别于凋亡和坏死的调节性细胞死 亡。铁死亡的特征是通过铁依赖机制过度氧化修饰磷脂，虽然包括花生四烯酸(AA)和肾 上腺素酸(AdA)在内的多不饱和脂肪酸的过氧化反应易引起铁死亡，但铁在这个过程中 必不可少。铁稳态由铁蛋白维持，保护细胞免受铁诱导的应激。值得注意的是，铁蛋白可发生铁自噬，释放游离铁并提高铁死亡的敏感性。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，肺腺癌(LUAD)是最常见的亚型。虽然手术切 除是早期LUAD最有效的治疗方法，但晚期患者可能受益于辅助细胞毒治疗。然而，化疗耐药往往是LUAD复发的主要原因。最近，有研究发现顺铂耐药的肿瘤细胞对铁死亡敏感。此外，铁死亡在某些类型的肿瘤细胞中表现出比正常细胞更强的敏感性。然而，与其他类型的癌症相似，LUAD对铁死亡的敏感性可能有所不同，是否存在某种标志物可预示肺腺 癌细胞或患者样本的铁死亡敏感性并不清楚。
本专利针对现有技术的缺陷，创造性的通过实验找到了肺腺癌铁死亡敏感性标志物 ---ADCY10，关于本发明肺腺癌铁死亡敏感性标志物ADCY10及其应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种肺腺癌铁死亡敏感性标志物---ADCY10 及其应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
第一方面，本发明提供了一种检测ADCY10表达量的试剂在制备评估肺腺癌铁死亡敏 感性的试剂盒中的应用。
进一步地，所述ADCY10表达量与肺腺癌铁死亡敏感性呈正比关系。
优选地，所述试剂盒检测的标本为新鲜组织肿瘤标本。
第二方面，本发明提供了铁死亡诱导剂、化疗药物联合ADCY10促进剂在制备治疗肺 腺癌中晚期、肺腺癌晚期的药物中的应用。
优选地，所述的化疗药物包括吉西他滨、紫杉醇和顺铂。
进一步地，所述的肺腺癌中晚期是指肺腺癌III期，其症状表现为：肿瘤局部转移、近 处转移；所述的肺腺癌晚期是指IV期，其症状表现为：肿瘤远端转移。
第三方面，本发明提供了ADCY10抑制剂在制备治疗肺腺癌早期、肺腺癌中期的药物 中的应用。
优选地，所述的肺腺癌早期是指肺腺癌I期，其症状表现为：肿瘤无转移、无浸润；所 述的肺腺癌中期是指II期，其症状表现为：肿瘤局部浸润。
优选地，所述ADCY10促进剂或ADCY10抑制剂选自小分子化合物或生物大分子。
优选地，所述生物大分子是以ADCY10或其转录本为靶序列、且能够抑制ADCY10表达或基因转录的小干扰RNA、dsRNA、shRNA、微小RNA、反义核酸；或能表达或形成所 述小干扰RNA、dsRNA、微小RNA、反义核酸的构建物。
本发明优点在于：
本发明首次通过实验找到了肺腺癌铁死亡敏感性的标志物，并通过实验发现了该标志 物与不同肺腺癌阶段铁死亡敏感性关系，通过检测该标志物的表达量即可得知肺腺癌铁死 亡敏感性，进而为第三代EGFR-TKI耐药LUAD患者提供了一种新的治疗选择。
附图说明
附图1是研究LUAD细胞是否比正常细胞对铁死亡更敏感结果，结果表明尽管反应程 度不同，但LUAD细胞对erastin诱导的铁死亡和铁死亡相关脂质ROS的产生很敏感(图1A-E)，与LUAD细胞相比，正常肺成纤维细胞的活性铁、花生四烯酸(AA)和肾上腺酸 (AdA)水平较低，导致对erastin诱导的铁死亡不敏感(图1F-I)。
附图2是与正常肺组织相比，ADCY10在LUAD组织中表达上调(图2A)，通过ADCY10的蛋白或mRNA水平可以预测LUAD组织或细胞对铁死亡的敏感性(图2B-C)，加入erastin 并不能影响ADCY10的含量(图2D-E)，敲除ADCY10不会诱导铁死亡或脂质ROS的产 生(图2F)，ADCY10水平与LUAD患者组织的铁死亡敏感性相关(图2G-H)。
附图3是用两种shRNA敲除ADCY10显著损害裸鼠异种移植瘤的生长以及ADCY10 被敲除后解除了体内稳定型铁死亡促进剂IKE诱导的异种移植瘤生长抑制(图3A)，在人 LUAD中，ADCY10表达越高，总体存活率越低(图3B)，ADCY10的上调也与人LUAD的 肿瘤进展有关(图3C)，与PLUADC-I相比，ADCY10表达较高的PLUADC-III对erastin处 理更为敏感(图3D)，erastin浓度即使高达10μM也不能杀死BEAS-2B和MRC5细胞，这 两种细胞都是正常的肺支气管上皮或成纤维细胞(图3E)，PLUADC-III被铁死亡抑制剂 Lipro-1阻断(图3F-G)，ADCY10基因敲除可延长小鼠的存活时间，但同时也消除了IKE的 肿瘤抑制作用(图3H)。
附图4是PLUAD-III比PLUAD-I对erastin更敏感(图4A)，与亲本A549细胞相比，A549-Cisplatin耐药细胞ADCY10的表达更高(图4B)，erastin和sorafenib对A549-Cisplatin 耐药细胞的活力有更强的抑制作用(图4C)，与亲本细胞系相比，erastin和sorafenib对高水 平表达ADCY10的AZD9291(第三代EGFR-TKI)耐药LUAD细胞具有更强的抑制作用(图 4D-E)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员 可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
实施例1
1、材料和方法
1.1细胞培养
已建立的MRC-5，WI38，BEAS-2B，H358，H1650，PC9，H1975，A549，H1299和 HCC827细胞系均购自上海富衡生物科技有限公司。基于H1975的AZD9291耐药 (H1975-ARes)和基于HCC827的AZD9291耐药(HCC827-ARes)细胞系由上海交通大学上海 胸科医院赠送。以A549为基础的顺铂耐药细胞系(A549-CRes)购自上海富衡生物科技有限 公司。患者来源的原代LUAD细胞系来源于LUAD组织。简单来说，将未坏死的小于1.0cm3的组织，冰冷DPBS冲洗3次，然后再重悬浮于含有胶原酶(2mg/ml，Solarbio,中国上海) 的DMEM培养基中，37℃作用4h，再用DMEM洗涤3次后，在常规条件下进行细胞培养。 对于正常细胞培养，细胞用DMEM+10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素双抗培养。
1.2小鼠实验和组织样本
为建立患者源性肿瘤移植瘤(PDX)小鼠模型，将大小为2～3mm3的新鲜LUAD标本植入6周龄裸鼠体内。将第3代PDX荷瘤小鼠用于给药和存活研究。对于肺内肿瘤模型，6 周龄裸鼠在麻醉下胸腔内注射LUAD细胞(单次5×106细胞)。给药实验中，荷瘤小鼠皮下注 射IKE(50mg/kg)，并添加Liproxstatin-1(Lipro-1，10mg/kg)。肿瘤体积用0.5×L×W2(L表示长度，W表示宽度)来计算。研究标本来源为2013年5月至2019年3月在上海胸科医 院就诊患者的肿瘤及癌旁肺组织，患者平均年龄64.62±10.02岁，男女比为1.15：1。所有 患者均获得知情书面同意。这项研究(包括动物实验)得到了上海胸科医院制度伦理委员会的 批准。
1.3试剂和质粒
免疫荧光(IF)、免疫组织化学(IHC)、免疫印迹(IB)和酶联免疫吸附试验(ELISA)
IF、IHC以及IB均采用传统方法，ELISA实验严格按照说明书要求执行。
IF一抗采用抗ADCY10(Abcam公司)，IB一抗采用抗ADCY10(Abcam公司)及抗 GAPDH(CST公司)。IHC一抗采用抗ADCY10(Abcam公司)，ELISA试剂盒检测ADCY10 含量(上海利辰生物科技有限公司)。
1.4代谢物的测定
游离铁和MDA检测试剂盒购自Abcam公司，AA检测试剂盒购自CUSABIO公司， AdA检测试剂盒购自上海利辰生物科技有限公司。
1.5定量RT-PCR(qPCR)
用Trizol(Ambion，Carlsad，CA，USA)试剂提取总RNA，并用PrimeScriptTMRT试剂盒(中国大连Takara)反转录成cDNA。对于实时qPCR，使用SYBR premix Ex Taq(Takara) 试剂盒检测mRNA含量。
1.6细胞活力、细胞死亡和脂质活性氧生成的测定
根据制造商的说明，使用CellTiter-Glo发光细胞存活率测定法(Promega公司)测定细胞 存活率。用SYTOX Green(Invitgen，Carbsland，CA，USA)染色和流式细胞术分析细胞死亡 情况。在细胞收获前加入终浓度为1.5μM的C11-BODIPY(Invitgen)20min，测定脂质ROS 的生成。流式细胞仪检测脂质ROS阳性细胞。
1.7肿瘤体外切片培养
新鲜LUAD组织灌注2％低熔点琼脂糖凝胶(Sigma)。肿瘤被冷却，切除，放置在冰冷的Hank平衡盐溶液(HBSS)中，并用组织切片机切片。切片在含有青霉素和链霉素的DMEM中，37℃，5％CO2孵育4h，更换培养基3次以去除多余的琼脂糖。组织切片在碘化丙啶(PI)染色前用erastin加或不加Fer-1处理24h。
1.8统计分析
组间比较采用t检验、单因素方差分析、双因素方差分析、X2检验和Spearman等级相 关分析。P<0.05认为有统计学意义。
2、结果
2.1首先，我们探究了LUAD细胞是否比正常细胞对铁死亡更敏感。然而，尽管反应程 度不同，但LUAD细胞对erastin诱导的铁死亡和铁死亡相关脂质ROS的产生很敏感(图1A-E)。与LUAD细胞相比，正常肺成纤维细胞的活性铁、花生四烯酸(AA)和肾上腺酸 (AdA)水平较低，导致对erastin诱导的铁死亡不敏感(补充图1F-I)。
2.2ADCY10是PKA上游分子，催化cAMP的形成。与正常肺组织相比，ADCY10在 LUAD组织中表达上调(图2A)。值得注意的是，细胞内ADCY10的蛋白与mRNA水平与 图1中反映的LUAD细胞对erastin的敏感性一致，提示简单地通过ADCY10的蛋白或mRNA 水平可以预测LUAD组织或细胞对铁死亡的敏感性(图2B-C)。此外，加入erastin并不能影 响ADCY10的含量(图2D-E)简单地敲除ADCY10不会诱导铁死亡或脂质ROS的产生(图 2F)。此外，ADCY10水平与LUAD患者组织的铁死亡敏感性相关(图2G-H)。
2.3用两种shRNA敲除ADCY10显著损害裸鼠异种移植瘤的生长(图3A)。然而，ADCY10被敲除后解除了IKE诱导的异种移植瘤生长抑制(图3A)。在人LUAD中， ADCY10表达越高，总体存活率越低(图3B)。ADCY10的上调也与人LUAD的肿瘤进展有 关。我们建立了两个来源于I期和III期患者的原代LUAD细胞系。以下称为原代LUAD细 胞-I(PLUADC-I)和PLUADC-III。与PLUADC-I相比，ADCY10表达较高的PLUADC-III对 erastin处理更为敏感(图3D)。低至1μM的Erastin浓度对PLUAD-III有很强的杀灭作用(图 3D)。然而，erastin浓度即使高达10μM也不能杀死BEAS-2B和MRC5细胞，这两种细胞 都是正常的肺成纤维细胞(图3E)。PDX小鼠模型是评价药物效应的有用工具。PDX-I和PDX-III模型也是由Ⅰ和Ⅲ期LUAD组织建立的。PDX-III模型的生长速度快于PDX-I模型， 但体内代谢稳定性高的erastin类似物IKE比PDX-I组更有效地抑制了PDX-III的生长，延 长了PDX-III组小鼠的存活时间。这种作用是铁死亡相关的，因为它们被铁死亡抑制剂 Lipro-1阻断(图3F-G)。在H1975形成的异种移植瘤模型了中，ADCY10基因敲除可延长小 鼠的存活时间，但同时也消除了IKE的肿瘤抑制作用(图3H)。
2.4化疗耐药性促进肿瘤进展。与PLUAD-I相比，PLUAD-III对包括吉西他滨、紫杉醇和顺铂在内的常规化疗药物具有耐药性。幸运的是，PLUAD-III比PLUAD-I对erastin更敏感(图4A)。与亲本A549细胞相比，A549-CRes细胞ADCY10的表达更高(图4B)， 而erastin和sorafenib对A549-CRes的活力有更强的抑制作用(图4C)。我们还观察到，与亲 本细胞系相比，erastin和sorafenib对高水平表达ADCY10的AZD9291(第三代EGFR-TKI) 耐药LUAD细胞具有更强的抑制作用，提示铁死亡相关治疗也可能是第三代EGFR-TKI耐 药LUAD患者的一种选择(图4D-E)。
3、结论
以上结果表明了不同阶段肺腺癌敏感性与标志物ADCY10关系，为第三代EGFR-TKI耐药LUAD患者的治疗提供了一种新的选择。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员， 在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本 发明的保护范围。

Claims (10)

1.检测ADCY10表达量的试剂在制备评估肺腺癌铁死亡敏感性的试剂盒中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述ADCY10表达量与肺腺癌铁死亡敏感性呈正比关系。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂盒检测的标本为新鲜组织肿瘤标本。
4.铁死亡诱导剂、化疗药物联合ADCY10促进剂在制备治疗肺腺癌中晚期、肺腺癌晚期的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的化疗药物包括吉西他滨、紫杉醇和顺铂。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的肺腺癌中晚期是指肺腺癌III期，其症状表现为：肿瘤局部转移、近处转移；所述的肺腺癌晚期是指IV期，其症状表现为：肿瘤远端转移。
7.ADCY10抑制剂在制备治疗肺腺癌早期、肺腺癌中期的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的肺腺癌早期是指肺腺癌I期，其症状表现为：肿瘤无转移、无浸润；所述的肺腺癌中期是指II期，其症状表现为：肿瘤局部浸润。
9.根据权利要求4或7任一所述的应用，其特征在于，所述ADCY10促进剂或ADCY10抑制剂均选自小分子化合物或生物大分子。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述生物大分子是以ADCY10或其转录本为靶序列、且能够抑制ADCY10表达或基因转录的小干扰RNA、dsRNA、shRNA、微小RNA、反义核酸；或能表达或形成所述小干扰RNA、dsRNA、微小RNA、反义核酸的构建物。
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