CN112839631A - 用于在耳穴疗法中使用的经皮贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于在耳穴疗法中使用的经皮贴剂，所述经皮贴剂包含选自咖啡因、巧克力和谷氨酰胺的用于调节神经递质的至少一种活性成分。
Description
说明
本发明属于非常规医学治疗领域，并且其特别涉及一种用于在耳穴疗法(auriculoterapia)中使用的经皮贴剂，所述经皮贴剂包含用于调节神经递质的至少一种活性成分，以用于治疗生理紊乱、神经紊乱和神经激素紊乱。
西医采用基于经由常规口服摄入施用至患者的精神药物的传统方法治疗精神疾病。一些用于治疗心境障碍(诸如抑郁或焦虑)的最广泛使用的精神药物基于氨基酸用作神经递质并且从而调节神经系统的作用。
在另一方面，目前已知的是，其他因素诸如患者的营养和饮食环境在预防或治疗几种精神紊乱中起着重要作用，远远超过传统上所公认的。已知人脑中存在的充当神经递质的不同物质对人的心境产生决定性影响。即多巴胺和去甲肾上腺素二者都充当天然的能量物质；γ-氨基丁酸(GABA)被认为是天然镇静剂，并且内啡肽和血清素被认为是心境的稳定剂。
血清素，通常称为幸福激素，由必需氨基酸色氨酸转化产生，并且在脑中充当神经递质。血清素在血清素能神经元内主要在神经末梢处由血液中存在的色氨酸以两个阶段合成：(a)通过色氨酸羟化酶羟基化为5-羟基色氨酸(5-HTP)，和(b)5-HTP氧化脱羧为5-羟色胺(血清素)。
鉴于以上情况，血清素的合成由血液中可用的色氨酸的浓度决定。由于色氨酸是必需氨基酸，即，不是由生物体合成的，所以必须通过饮食来掺入。然而，来自摄入的食物的色氨酸水平通常是低的，并且其浓度可能受到应激以及色氨酸也被用作合成维生素B3或烟酸的前体的事实影响或降低。
因此，仅存在两种机制来增加体内血清素的水平：i)通过提供血清素前体，诸如L-色氨酸或中间代谢物5-HTP，或ii)通过抑制血清素再摄取，即防止血清素被神经元重用于其他目的，并且从而增加其可得性。
低血清素水平与许多精神紊乱诸如焦虑和抑郁相关。
抗抑郁药是作用于血清素水平的最常见药物之一，根据其作用机制，可以被不同地分类为选择性胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如帕罗西汀氯水合物、非选择性胺再摄取抑制剂(NA/DA/5-HT)、选择性不可逆单胺氧化酶抑制剂和非选择性且不可逆单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。
尽管所述药物被广泛使用，帕罗西汀氯水合物(ISRS)是全世界第二多的被购买的用于刺激血清素的药物，但长期使用这样的药物导致大量副作用，诸如头痛、眩晕、嗜睡、口干、食欲不振、发汗、失眠、恶心、神经肌肉无力、便秘和腹泻。此外，长期使用帕罗西汀氯水合物引起高度的使用依赖性。
另一种广泛使用的抗抑郁药是司来吉兰(MAOI)，它是为治疗早期帕金森病、抑郁和老年性痴呆症而开处方的。这种药物在市场上可以以不同的制剂存在，其中包括经皮贴剂，其可以应用于身体的不同部位，诸如上胸部、背部、大腿或手臂等。然而，在与使用这样的司来吉兰贴剂相关的许多副作用中，可能存在皮肤变红、难以入睡或保持睡眠、腹泻、胃灼热、口干感、体重减轻、皮疹、严重头痛、心率快于正常或不规则或伴有心悸、胸痛、颈部僵硬或疼痛、恶心、呕吐、肿胀、神志不清、瞳孔放大和对光的更高敏感性。
在另一方面，多巴胺是一种在中枢神经系统中充当神经递质的儿茶酚胺，并且它也被认为是主要参与催乳素释放抑制的神经激素。
多巴胺在脑中的功能是多种多样的，首先调节行为和心境，以及动力和奖励、睡眠、认知或学习，并且甚至控制运动活动等。
兴奋药物，诸如安非他明和可卡因，通过改变伏隔核中多巴胺浓度来达到愉悦效果。伏隔核是存在于前脑部的小的细胞聚集体，与杏仁核和边缘系统连接。伏隔核被认为是脑的愉悦中心，因为它包含身体储存的大部分多巴胺，对其他愉悦神经递质诸如血清素和内啡肽也是敏感的。
最近的研究表明，某些个体对精神物质的成瘾倾向可能与多巴胺产量低相关，而这样的消耗成瘾物质的倾向是个体补偿其生物体内无规律水平多巴胺的尝试。
通常，对抗疗法药物使用不同的药物来治疗多巴胺功能异常，诸如例如抗胆碱能药、多巴胺能激动剂、受体拮抗剂和阻断剂(其中包括许多抗精神病药物)、单胺氧化酶B抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂等。
例如，罗替戈汀(rotigotina)是属于所谓多巴胺激动剂组的药物，即那些靶向突触后D2多巴胺能受体的药物，并且主要用于控制帕金森病的症状以及由Willis-Ekbom病(不安腿综合征)引起的疼痛。
罗替戈汀以几种制剂商购可得，其中一种是通过贴剂经皮应用的制剂。然而，已经描述了许多与罗替戈汀贴剂的使用相关的副作用，例如：嗜睡、皮炎、肿胀、幻觉、头痛、腹泻-便秘、厌食、精神病、强迫性障碍(赌博成瘾和性欲过强)、惊厥、心动过速、焦虑等。除了副作用之外，使用这些贴剂还涉及许多缺点和患者不适，因为贴剂的应用部位必须每天改变，并且除非应用之间经过14天，否则在同一部位重复是禁忌的。此外，一系列的卫生限制以及与应用部位相关的皮肤健康问题也与这些日常并发症给患者带来的随后压力相关。
γ-氨基丁酸(GABA)是非蛋白氨基酸，存在于微生物、植物和动物中，由谷氨酰胺和谷氨酸合成。GABA是在人脑中最广泛分布的神经递质，并且是中枢神经系统中的主要抑制剂(脑安抚物)。它也负责调节肌肉张力。
GABA在脑的许多区域中以非常高的浓度存在，比同一区域的经典单胺类神经递质血清素和多巴胺高多达1000倍。
发现这种非蛋白氨基酸在小脑中明显，在小脑中，浦肯野细胞从球部收集主要食欲，将GABA释放到丘脑和下丘脑，进入灰色基底核，并进入脑皮层。还发现GABA在黑质中也伴随高浓度的多巴胺能神经元存在，其中GABA的高含量及其酶系统的含量突出了黑质多巴胺能活性对纹状体的调节依赖于GABA神经支配的事实。
由于GABA的镇静作用，它被开处方用于营养疗法，既可以预防也可以帮助缓解焦虑。在高度紧张的时候，以及当由于神经过度兴奋而出现焦虑危机的先兆存在时，GABA也被用作脑强化剂。
存在增加神经系统中GABA的量以便诱导放松并控制焦虑和惊厥的各种各样的药物。苯二氮
类是这样的药物中的一种，由于其抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌肉松弛、睡眠诱导和镇静特性，苯二氮
类是全世界最广泛使用的治疗焦虑的药物。它们的使用如此广泛，以至于它们已经成为以焦虑折磨为特征的普遍病理的西方文明的优异药物。然而，它们的大量消耗引起了非常严重的经济和社会影响。
尽管苯二氮
类被广泛使用，但其禁忌和副作用引起了广泛的医学警告，这些警告源于对这样的物质过敏的患者以及罹患重症肌无力、休克、昏迷或急性酒精中毒的患者面临的后果。
此外，当将这样的药物施用至具有药物依赖性、严重呼吸衰竭、闭角型青光眼或抑郁状态史的患者时，它们在特定临床控制下被开处，在治疗罹患肾功能或肝功能不全的患者时建议调整剂量。
在大多数情况下，长期药物治疗之后会出现不良反应，主要影响中枢神经系统。
在50％用苯二氮
类治疗的患者中，更广泛报告的后果是瞌睡，紧随其后的是神志不清和共济失调，尤其是在老年人和虚弱患者中。还描述了大量副作用，其中包括头晕、镇静、头痛、抑郁、定向障碍、言语障碍症或构音障碍、注意力下降、震颤、性欲改变、尿失禁、作呕、尿潴留、呕吐、腹泻、便秘、口干、唾液分泌过多和上腹痛。偶尔使用苯二氮
类会导致肝炎、黄疸、皮炎、荨麻疹、瘙痒、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多、行为障碍、记忆缺失、反常兴奋、精神病、视力障碍、复视、眼球震颤和听力损伤，以及非常罕见的呼吸抑制、低血压、心动过缓、心动过速、心悸以及躁狂和轻度躁狂发作。
必须补充的是，长期使用苯二氮
类引起习惯，并且突然中断常规剂量的治疗可能会带来戒断综合征(焦虑、激动、攻击性、失眠、震颤和肌肉痉挛)。另外地，如果治疗涉及高剂量的这种精神药物(psicofármaco)，戒断综合征可能是严重的，伴有谵妄和癫痫发作。
存在某些传统上因其调节与这样的紊乱相关的神经递质的能力而与精神紊乱治疗相关的天然物质。在这些物质中，咖啡因、巧克力和谷氨酰胺是本发明的主题。现今，在市场上存在包含这些物质的食物补充剂是常见的，以将其包含在饮食中并且从而治疗不同的生理紊乱、神经紊乱和神经激素紊乱。使用这样的食物补充剂不会引起副作用。然而，它们在治疗这样的紊乱中的效力是有限的，因为它们是口服施用的，这显著降低了它们在患者中的生物利用度。
鉴于前述情况，对能够有效调节神经系统中神经递质浓度用于治疗精神紊乱并且不存在与目前提供的药物相关的极其严重的副作用的产品存在需求。
在这个意义上，本发明的发明人已经令人惊讶地发现，使用专门应用于耳廓的包含天然或活性物质诸如咖啡因、巧克力或谷氨酰胺的经皮贴剂，允许避免用以上提及的药物治疗的副作用，同时与目前已知的施用途径相比，保持较高的有效率。
因此，本发明涉及经皮贴剂，其包含能够调节与精神紊乱相关的神经递质的活性物质，用于被称为耳穴疗法的治疗中。
耳穴疗法基于耳亭中存在电阻降低的反射皮肤点，这与神经、淋巴管、小动脉或小静脉的组织学微构造相关。这些微构造被称为神经血管复合体。
由于耳亭的神经支配和所述神经血管复合体的存在，耳亭具有独特的诊断和治疗特性。与体针疗法一样，耳穴疗法中被称为“内脏皮肤反射”的原理是真实的，在这种情况下，刺激微系统中某一点的皮肤会引发体内稳态性质的内部改变，从而导致疼痛减轻并治愈涉及的器官。所述皮肤刺激从神经系统向脊髓和脑发出信息，激活生物能改变，导致神经元反射中的生化物质释放和放电改变。
耳微系统中的点包括主点和参考点、肌肉骨骼点、与内脏和神经内分泌点相关的点等。
与针刺疗法相比，刺激耳朵或耳穴疗法中的反射点在实现更快且更有效的效果方面被证明是非常令人满意的，无论是在治疗疼痛方面还是在成瘾物质滥用疗法方面。
耳穴疗法的基本原理，确切地说，在于耳廓的地图和身体相应器官的病理状况之间的对应关系。因此，耳穴疗法处理疾病的核心，而不仅仅是其症状表现，同时耳穴疗法引发了与生物体自身的体内稳态自我调节机制共同作用的生理变化。
用于刺激耳穴疗法点的技术通常是针压法、针刺疗法和电针法。然而，许多患者对针或电刺激感到厌恶且甚至恐惧。一种更新的替代方法包括用激光束刺激这些点，或者在耳廓上放置半永久性种子。然而，这样的技术使患者仍然表现出一定程度的不适，并且最终可能带来生理和心理上的限制。
相反，使用应用于耳廓的经皮贴剂使患者没有不适或限制。
因此，并且首先，本发明提供了一种用于在耳穴疗法中使用的经皮贴剂，所述经皮贴剂包含用于调节神经递质的至少一种活性物质，所述活性物质选自咖啡因、巧克力和谷氨酰胺。
咖啡的主要成分咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)是精神活性物质，其刺激特性源于腺苷A(1)和腺苷A(2)受体的拮抗作用。咖啡因因其诱导多巴胺释放到伏隔核皮层以降低腺苷在脑中传输的能力使其成为世界上消费最广泛的精神活性物质。咖啡也被认为是保护脑的物质，以及在保护肠道菌群(微生物群)方面发挥重要作用。
咖啡因对神经元生理学有影响，因为它改善注意力水平、警觉性、反应或肌肉力量和恢复力水平的身体表现。在持续消耗的基础上，它也用作保持身体和认知能力的有效策略。最近的研究最新表明，咖啡因因其明显刺激脑中的多巴胺能细胞而可以动态改变影响神经递质行为的神经元元件。
另外地，巧克力及其基本成分可可二者都是包含以下的食物：大量矿物质诸如镁、钾、铬、锌、磷或铁，维生素A、维生素B、维生素C或维生素E，其他物质诸如多酚和类黄酮，以及氨基酸，其中必需氨基酸色氨酸最为突出，以及其他生物碱，诸如可可碱、阿那达胺(anandamida)和苯乙胺，它们有助于安宁和幸福的感觉。在饮食中缺乏矿物质的情况下推荐食用巧克力或可可，因其矿物质浓度高，而且也因其有助于平衡低水平的神经递质，刺激伏隔核处的血清素和多巴胺的水平用于调节心境、食物摄入和强迫性障碍。
血清素及其前体色氨酸二者都存在于具有高百分比可可的巧克力的商业制剂中，其中最大百分比血清素存在于具有等于或大于85％的可可含量的巧克力中。
这些高水平的血清素连同巧克力中包含的抗氧化剂(类黄酮)和抗炎剂是负责巧克力的已被证明的心血管健康的益处以及预防胰岛素抗性的原因。由于这些原因，可可和巧克力二者都是自然治疗健康紊乱的最有吸引力的物质。
许多研究表明，消耗富含多酚的食物有助于减少氧化应激，继而大体上降低神经状况的风险。多酚的主要来源包括水果、蔬菜，并且如以上提及的，还有可可和咖啡。此外，摄入咖啡和可可衍生的类黄酮(一种抗氧化多酚)降低胰岛素抗性和血压，从而促进对神经递质的刺激，使其不太受自由基的影响，从而改善认知功能。
在另一方面，谷氨酰胺是与谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)密切相关的非必需氨基酸，它们全部都作为一个团队执行其神经递质代谢功能。谷氨酰胺主要表现为天然的抑制剂或松弛剂，并且它被称为兴奋和嗜睡的伟大的“天然平衡剂”。谷氨酰胺可以经由饮食摄入，因为它天然存在于蛋、干果、鱼、肉、乳制品及其副产品中。
谷氨酰胺是大脑的能量来源，有助于对抗精神疲劳和麻木。它还有助于罹患低血糖症(血液中糖水平低)的人(低血糖症是记忆衰退的最重要原因之一)，从而改善学习、保持和记忆能力。
谷氨酰胺的许多益处中的另一个来自其有助于控制对酒精饮料、碳酸软饮料和甜食的成瘾的特性，因为谷氨酰胺降低对胰岛素的抗性(这阻断胰岛素的刺激)，从而天然增强神经递质多巴胺、血清素和GABA的水平。此外，谷氨酰胺降低脂肪堆积，并且增加生长激素的产生，继而导致肌肉张力的增加，并且因此变得非常可建议用于延缓衰老。
谷氨酰胺抑制氨在脑中的积累，并且降低由这样的积累引起的神经肌肉损伤。作为谷胱甘肽的前体，谷氨酰胺还经由谷胱甘肽过氧化物酶增强身体对氧化损伤的防御。
如先前陈述的，已经令人惊讶地发现，本发明的经皮贴剂在耳廓上的特定应用(所述经皮贴剂包含选自咖啡因、巧克力和谷氨酰胺的用于调节神经递质的至少一种活性物质)允许对相关反射点的最佳刺激，以便在神经系统和与下丘脑-垂体轴相关的腺体中触发一系列刺激，从而产生能够调节内分泌系统的微激素物质，并且因此调节由此治疗的个体中多巴胺、血清素和GABA的水平。
与现有技术中描述的其他方法相比，本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂是治疗-营养-矫正分子类型的装置，所述装置能够以有效的方式调节病理和生理、神经和神经激素紊乱中涉及的关键神经递质的浓度，利用耳廓处的电敏感点以安全和无害的方式接收活性物质的刺激，并且对患者没有副作用，并且对后者没有由治疗作用引起的不便。
此外，本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂的应用给患者带来了其他优点：所述经皮贴剂简单且实用、费用低廉，受试者不必脱衣服，这避免了治疗会话期间的任何情绪压力；所述经皮贴剂是非侵入性的，并且如果不是不存在的话，在耳廓处，损伤任何内部系统的风险是最小的。
本发明的发明人已经发现，使用本发明的经皮贴剂(所述经皮贴剂属于所谓的经皮治疗系统(TTS)组，其特征在于它们提供活性物质的持续释放的能力)使得感兴趣的物质(诸如咖啡因、巧克力或谷氨酰胺或其衍生物)能够在患者中最佳释放，因为所述经皮贴剂在耳廓上的特定应用使得所述活性物质能够从角质层借助于浓度梯度通过表皮进行分子扩散进入血流，在血流中所述活性物质达到恒定的血浆浓度，从而产生全身效应。
在一种优选的实施方案中，本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以包含用于调节至少一种神经递质的活性物质。在优选的实施方案中，本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以包含用于调节一种或几种神经递质的几种活性物质。因此，预期几种活性物质的组合共同作用于单种神经递质和/或几种活性物质共同作用于不同的神经递质。在优选的实施方案中，本发明是一种用于耳穴疗法的经皮贴剂，所述经皮贴剂包含用于调节不同的神经递质的选自咖啡因、巧克力和谷氨酰胺的至少一种活性物质。
本领域技术人员知晓哪些来源可能包含以上描述的活性物质，即咖啡、茶、瓜拉拿藤(guaraná)、玛黛茶(mate)、巧克力、可可、乳、蛋、坚果、肉和鱼等。因此，用于在本发明耳穴疗法中使用的经皮贴剂可以包含任何所述物质，所述物质是调节神经递质的活性物质的天然来源。
在优选的实施方案中，用于在本发明耳穴疗法中使用的经皮贴剂包含用于调节神经递质的咖啡因或其衍生物。
在另一种优选的实施方案中，用于在本发明耳穴疗法中使用的经皮贴剂包含用于调节神经递质的巧克力或其衍生物。在更优选的实施方案中，用于在本发明耳穴疗法中使用的经皮贴剂包含本领域技术人员已知的任何形式的任何来源的可可或可可衍生物诸如可可糊、可可脂或可可粉，因此包含天然存在于可可中的那些的用于调节神经递质的至少一种活性物质，诸如色氨酸、阿那达胺、苯乙胺、多酚或类黄酮。在甚至更优选的实施方案中，用于在本发明耳穴疗法中使用的经皮贴剂包含天然存在于可可中的用于调节神经递质的至少一种活性物质，诸如色氨酸、阿那达胺、苯乙胺、多酚或类黄酮。
在另一种更优选的实施方案中，用于在本发明耳穴疗法中使用的经皮贴剂包含本领域技术人员已知的任何形式的巧克力，诸如黑巧克力、牛乳巧克力或白巧克力。在另一种更优选的实施方案中，巧克力包含至少50％可可、至少60％可可、至少70％可可、至少75％可可、至少80％可可、至少85％可可、至少90％可可、至少95％可可、至少97％可可、至少98％可可或至少99％可可。在另一种更优选的实施方案中，本发明经皮贴剂的巧克力包含100％可可。
在另一种优选的实施方案中，用于在本发明耳穴疗法中使用的经皮贴剂包含用于调节神经递质的谷氨酰胺或其衍生物。
在另一种优选的实施方案中，用于在本发明的耳穴疗法中使用的经皮贴剂包含选自由以下组成的组的用于调节神经递质的至少两种活性物质或成分的组合：巧克力、可可或天然存在于巧克力或可可中的活性物质诸如色氨酸、可可碱、阿那达胺、苯乙胺、多酚或类黄酮、咖啡因或其衍生物和谷氨酰胺或其衍生物。
在优选的实施方案中，用于耳穴疗法的经皮贴剂还可以包含至少一种另外的成分或辅因子。这样的另外的成分或辅因子可以提高活性物质的效力，并且选自包括以下的清单：
L-酪氨酸、苯丙氨酸、5-htp脱羧酶、GABA转氨酶、茶氨酸、5-羟基色氨酸、色氨酸、苯乙胺、可可碱、阿那达胺、γ-羟基丁酸盐/酯(ácido gamma hidroxibutirato)、γ-羟基丁酸(ácido gamma hidroxibutírico)、牛磺酸、高牛磺酸、褪黑激素、肉碱、乙酰肉碱、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰L-半胱氨酸、N-乙酰转移酶、磷脂酰丝氨酸、肌醇、磷脂酰肌醇、过氧化氢酶、多巴胺、β-羟化酶、左旋多巴脱羧酶、NADH、镁、锌、锰、铬、铜、硒、铁、钙、锂、柠檬酸钙、维生素C、维生素B、辅酶Q10、ω-3、南非醉茄(ashwagandha)提取物、香蜂花(melissaoficinales)提取物、刺五加(ginseng de Siberia)提取物、圣约翰草(hierba de SanJuan)提取物、缬草(valeriana)提取物、银杏(ginkgo biloba)提取物、刺毛黧豆(mucunapruriens)提取物、姜黄(cúrcuma)提取物、蔷薇红景天(radiola rosea)提取物和假马齿苋(bacopa)提取物或其组合。
在另一种优选的实施方案中，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂的另外的成分或辅因子可以是天然存在于可可中的用于调节神经递质的活性物质，诸如色氨酸、可可碱、阿那达胺、苯乙胺、多酚或类黄酮。
本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂中包含的活性物质将根据待治疗的患者罹患的病症或紊乱来选择。本领域技术人员知晓哪些活性物质易于调节与各种病症或紊乱相关的神经递质，并且因此能够确定适合于每种情况的活性物质。
在其中调节几种神经递质被认为是必要的并且不可能在独特的经皮贴剂中组合不同的活性物质的多因素紊乱或病症的情况下，预期使用多种根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂，所述经皮贴剂中的每一种能够包含一种或几种活性物质以及以上提及的一种或几种另外的成分或辅因子。
包含在本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂中的活性物质可以以相对于组分总量的按重量计1％至多达按重量计90％之间的浓度存在于所述贴剂中。更优选地，包含在本发明经皮贴剂中的一种或更多种活性物质以相对于组分总量的按重量计1％与按重量计50％之间的浓度存在。在优选的实施方案中，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂中的活性物质将以范围在0.01mg与1000mg之间，更优选地在0.1mg与750mg之间，并且甚至更优选地在0.15mg与500mg之间的量存在。仍另外，更优选地在0.2mg与250mg之间，并且仍更优选地在0.5mg与100mg之间，并且最优选的在1mg与50mg之间。
优选地，包含在本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂中的至少一种另外的成分或辅因子可以以相对于组分总量的按重量计1％至多达按重量计90％之间的浓度存在于所述贴剂中。更优选地，包含在本发明经皮贴剂中的至少一种另外的成分或辅因子以相对于组分总量的按重量计1％与按重量计50％之间的浓度存在。在优选的实施方案中，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂中的另外的成分或辅因子将以范围在0.01mg与1000mg之间，更优选地在0.1mg与750mg之间，并且甚至更优选地在0.15mg与500mg之间的量存在。更进一步，更优选地在0.2mg与250mg之间，并且仍更优选地在0.5mg与100mg之间，并且最优选的在1mg与50mg之间。
无论哪种方式，本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂中的至少一种活性物质和一种或更多种另外的成分/辅因子的浓度将根据期望的剂量、贴剂制造中所用材料的渗透性或治疗持续时间而变化。本领域技术人员将能够根据待治疗患者的紊乱或病症建立这样的浓度。
除了以上详述的活性物质之外，本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以包含一种或几种赋形剂。本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以包含的赋形剂是粘合剂、促渗剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂和调味剂和/或着色剂等。
根据本发明的经皮贴剂可以包含几种结构元件。本领域技术人员能够基于贴剂的活性物质和用其待治疗患者的治疗或病理来确定根据本发明的经皮贴剂的结构元件。在优选的实施方案中，用于耳穴疗法的经皮贴剂包含以下结构元件：
-保护膜或保护罩。
-包含至少一种活性物质的沉积物，
-用于将贴剂固定至皮肤上的自粘合表面，和/或
-释放控制系统，
在优选的实施方案中，本发明的经皮贴剂具有用于将贴剂固定至皮肤上的自粘合表面，其充当至少一种活性物质以及其余成分/辅因子和/或赋形剂的沉积物。在另一种优选的实施方案中，释放控制系统也包含在自粘合表面内，所述自粘合表面充当活性物质的沉积物。
本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以由现有技术中已知的不同材料制造。这样的材料的实例是乙酸纤维素、乙基纤维素、聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙酸乙烯酯和氯乙烯的增塑共聚物、尼龙、乙烯和醋酸乙烯酯共聚物、增塑聚氯乙烯、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺或铝等。用于制造本发明的经皮贴剂的不同结构元件或层的材料的选择与其技术效果不相关，并且如以上表明的，本领域技术人员知晓每种活性物质的最合适的可用材料。
然而，在优选的实施方案中，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以制造成具有基于聚丙烯酸酯型聚合物(丙烯酸聚合物)或聚异丁烯或硅酮的自粘合表面。贴剂还可以包含粘合至自粘合表面的上层，其充当保护膜或保护罩。该层可以是活性物质不可渗透的，并且具有封闭性。如本领域技术人员已知的常规制剂中使用的那些中的任何材料都可以随意使用，诸如以上描述的材料，用于制造充当保护膜或保护罩的层。
在本发明的另一种优选的实施方案中，用于耳穴疗法的经皮贴剂具有通过被动离子电渗疗法技术应用至患者的必要元件。
离子电渗疗法是通过使用低强度电流梯度对感兴趣的活性物质进行经皮施用的技术。在另一方面，被动离子电渗疗法是所述技术的改进，其中不进行外部电流的施加。因此，本发明的通过被动离子电渗疗法应用的经皮贴剂包括产生电磁场的伏打电池，该电磁场允许感兴趣的活性物质的离子更有效地渗透到皮肤中。此外，电离子作用产生了“细胞按摩”，这有利于细胞之间的氧交换，使结缔组织恢复生机。
因此，本发明的通过被动离子电渗疗法用于耳穴疗法的经皮贴剂至少包含：
-包含交替的铜和锌伏打电池的组织外层，
-包含活性物质的层或粘合表面。
所述伏打电池产生存在于本发明经皮贴剂中的活性物质的离子，所述离子由贴剂和汗液接触时自身产生的低强度电流诱导。由于贴剂的封闭作用，汗液发生蒸发，并且使粘合剂和组织变得润湿，产生微电流和磁性微场，所述磁性微场有助于产生离子物质，所述离子物质由于其电荷倾向于向相反电荷的极移动，在那里它们更容易通过皮肤吸收。以这种方式，相对于常规局部使用，被动离子电渗疗法改善了物质的吸收。
因此，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以被专门制造用于通过被动离子电渗疗法技术应用，或者被制造用于通过借助于浓度梯度的简单分子扩散应用。
优选地，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂的总面积的范围可以在0.5与20平方厘米(cm2)之间。更优选地，总面积在0.5与15平方厘米(cm2)之间，甚至更优选地在1与10平方厘米(cm2)之间，并且另外更优选地在2与8平方厘米(cm2)之间。
在更优选的实施方案中，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂的总面积可以在10mm2与200mm2之间变化。更优选地，总面积在25mm2和175mm2之间，甚至更优选地在50mm2和150mm2之间，甚至更优选地在50mm2和100mm2之间。
本领域技术人员已知的用于应用于除了耳廓之外的身体部位的传统经皮贴剂比本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂大，本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂总面积在10mm2与200mm2之间。与传统贴剂相比，这种降低的尺寸使它们更适于其依照耳穴疗法技术在耳廓上的特定应用，因为传统贴剂由于其较大的尺寸而不能有效地应用于所述表面。
根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂的形状可以是正方形、圆形、卵形、三角形、椭圆形或本领域技术人员已知的无论任何形状。
取决于相关活性物质刺激的一个或更多个反射点，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以应用至耳廓的不同区域。所述贴剂应用的精确位置由待调节的特定神经递质决定，并且本领域技术人员能够这样做。例如，根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂可以应用于耳垂、耳屏、对耳屏(antitrago)、外耳(concha)、对耳轮(antehélix)、耳轮(hélix)、舟状窝(fosa navicular)、耳舟(fosa escafoidea)、三角窝(fosa triangular)或对耳轮的上分支等。
最后，本发明涉及一种通过使用如以上陈述的经皮贴剂进行耳穴疗法的方式来治疗生理紊乱、神经紊乱和神经激素紊乱的方法。
其中所述生理紊乱、神经紊乱和神经激素紊乱是心境障碍诸如抑郁或抑郁心境，饮食失调诸如贪食和厌食，涉及对有毒物质成瘾的紊乱，精神障碍诸如精神分裂，食欲调节和超重控制，性欲增加和催乳素水平的调节，运动活动和认知功能的调节，学习和记忆的调节，注意力缺陷，用于增强动力和解决问题，用于作为麻醉剂治疗疼痛，用于控制恶心和呕吐，并且甚至用于改善免疫力，用于失眠，用于控制惊恐发作、应激、攻击性、烟草使用、神经疾病诸如帕金森病、头痛和偏头痛，用于调节昼夜节律、胃肠运动和神经内分泌功能，用于治疗肠易激综合征，慢性疾病中的疼痛诸如纤维肌痛，有助于放松、诱发愉悦和安宁的状态，或者用于治疗创伤后应激，并且作为抗焦虑剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、镇静剂和/或抗高血压剂等。
治疗的总持续时间可能根据所治疗的紊乱或病症以及所涉及的一种或更多种活性物质而变化。在本发明的优选的实施方案中，通过用于耳穴疗法的经皮贴剂的方式的治疗的总持续时间可以持续2周与18个月之间。更优选地，治疗可以持续4周与12个月之间。本领域技术人员能够根据所治疗的病症或紊乱以及为这样的治疗选择的活性物质来确定治疗的持续时间。
在另一方面，本发明的每个贴剂的应用时间也可以根据待治疗的紊乱或病症以及其中包含的一种或更多种活性物质而变化。在本发明的一种实施方案中，根据本发明用于耳穴疗法的每个经皮贴剂的应用时间在12小时与12周之间变化。更优选地，所述应用时间在24小时与10周之间，更优选地在48小时与5周之间，更优选地在3天与21天之间变化。
实施例
实施例1：根据本发明的包含活性物质的用于耳穴疗法的经皮贴剂的制备。
制备包含三层的100mm2尺寸的正方形经皮贴剂：包含释放控制系统的层、包含活性物质的沉积物的硅酮粘合层和保护性封闭层。
使用四种不同的活性物质制造四种不同类型的经皮贴剂：咖啡因、巧克力(黑粉型)、色氨酸和谷氨酰胺。
a)在适当的溶剂中制备包含最终浓度600mg/ml的咖啡因的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
b)在适当的溶剂中制备包含最终浓度750mg/ml的黑巧克力粉的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
c)在适当的溶剂中制备包含最终浓度100mg/ml的色氨酸的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
d)在适当的溶剂中制备包含最终浓度500mg/ml的谷氨酰胺的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
贴剂储存在各有30个贴剂的容器中，并且在6至36个月内检查它们在室温的稳定性。
实施例2：根据本发明的包含两种活性物质的用于耳穴疗法的经皮贴剂的制备。
制备包含三层的50mm2尺寸的正方形经皮贴剂：包含释放控制系统的层、包含活性物质的沉积物的聚丙烯酸酯粘合层和保护性封闭层。
使用两组不同的活性物质制造用于耳穴疗法的组合作用的经皮贴剂：a)巧克力(黑粉型)和色氨酸，以及b)脱脂可可粉、色氨酸和镁。
a)在适当的溶剂中制备包含最终浓度750mg/ml的黑巧克力粉和100mg/ml的色氨酸的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
b)在适当的溶剂中制备包含最终浓度450mg/ml的脱脂可可粉、150mg/ml的色氨酸和45mg/ml镁的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
贴剂储存在各有30个贴剂的容器中，并且在6至36个月内检查它们在室温的稳定性。
实施例3：根据本发明的包含活性物质和辅因子的用于耳穴疗法的经皮贴剂的制备。
制备包含两层的75mm2尺寸的方形经皮贴剂：包含活性物质的沉积物和释放控制系统的聚丙烯酸酯粘合层，以及保护性封闭层。
使用以下各组活性物质和不同的辅因子制造用于耳穴疗法的经皮贴剂：a)咖啡因和维生素C，b)黑巧克力粉和镁，c)色氨酸和镁，以及d)谷氨酰胺和肌醇。
a)在适当的溶剂中制备包含最终浓度500mg/ml的咖啡因和250mg/ml的维生素C的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，所述粘合层在另一侧用保护性封闭层密封。
b)在适当的溶剂中制备包含最终浓度700mg/ml的黑巧克力粉和200mg/ml的镁的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，所述粘合层在另一侧用保护性封闭层密封。
c)在适当的溶剂中制备包含最终浓度250mg/ml的色氨酸和100mg/ml镁的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，所述粘合层在另一侧用保护性封闭层密封。
d)在适当的溶剂中制备包含最终浓度500mg/ml的谷氨酰胺和100mg/ml的肌醇的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，所述粘合层在另一侧用保护性封闭层密封。
贴剂储存在各有30个贴剂的容器中，并且在6至36个月内检查它们在室温的稳定性。
实施例4：根据本发明的通过被动离子电渗疗法的用于耳穴疗法的经皮贴剂的制备，所述经皮贴剂包含活性物质或活性物质和辅因子的组合。
制备包含两层的100mm2尺寸的方形经皮贴剂：包含单独的活性物质或活性物质与辅因子组合的沉积物的聚丙烯酸酯粘合层，以及包含交替的铜和锌伏打电池的保护层。
使用咖啡因、黑巧克力粉、色氨酸和谷氨酰胺作为活性物质以及分别的维生素C、镁、同样的镁和肌醇作为辅因子制造通过被动离子电渗疗法用于耳穴疗法的经皮贴剂。
a)在适当的溶剂中制备包含最终浓度500mg/ml的咖啡因的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述层用保护层密封。
b)在适当的溶剂中制备包含最终浓度750mg/ml的黑巧克力粉的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述层用保护层密封。
c)在适当的溶剂中制备包含最终浓度250mg/ml的色氨酸的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述层用保护层密封。
d)在适当的溶剂中制备包含最终浓度450mg/ml的谷氨酰胺的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述层用保护层密封。
e)在适当的溶剂中制备包含最终浓度500mg/ml的咖啡因和250mg/ml的维生素C的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述层用保护层密封。
f)在适当的溶剂中制备包含最终浓度700mg/ml的黑巧克力粉和500mg/ml的镁的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述层用保护层密封。
g)在适当的溶剂中制备包含最终浓度250mg/ml的色氨酸和100mg/ml镁的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述层用保护层密封。
h)在适当的溶剂中制备包含最终浓度500mg/ml的谷氨酰胺和100mg/ml的肌醇的溶液。将1ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述层用保护层密封。
贴剂储存在各有30个贴剂的容器中，并且在6至24个月内检查它们在室温的稳定性。
实施例5：根据现有技术的应用于手臂的包含活性物质的经皮贴剂的制备。
制备了根据现有技术的应用于患者手臂的经皮贴剂。所述贴剂为长方形的并且具有10cm2尺寸，包含三层：包含活性物质的沉积物的聚丙烯酸酯粘合层和包含释放控制系统的层，以及保护性封闭层。
使用用于本发明耳穴疗法的经皮贴剂的相同活性物质制造根据现有技术的三种经皮贴剂：咖啡因、黑巧克力粉、色氨酸和谷氨酰胺。
a)在适当的溶剂中制备包含最终浓度300mg/ml的咖啡因的溶液。将2ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
b)在适当的溶剂中制备包含最终浓度375mg/ml的黑巧克力粉的溶液。将2ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
c)在适当的溶剂中制备包含最终浓度50mg/ml的色氨酸的溶液。将2ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
d)在适当的溶剂中制备包含最终浓度250mg/ml的谷氨酰胺的溶液。将2ml所述溶液加入至位于粘合层中的沉积物中，并且允许干燥。随后，将所述粘合层在一侧附接至释放控制系统层，并且在另一侧用保护性封闭层密封。
实施例6：根据本发明的通过耳穴疗法的经皮贴剂治疗与根据现有技术的经皮贴剂治疗用于治疗碳水化合物滥用(糖)的对比研究。
总计18名年龄在45岁与55岁之间的患者，通过既往病史和初步尿液分析诊断为因滥用碳水化合物(糖)而肥胖，这些患者表现出低水平的血清素(在90μg/24h与120μg/24h之间)、略低水平的多巴胺(在100μg/24h与118μg/24h之间)和略高水平的GABA(在4.8μg/24h与5.5μg/24h之间)，将这些患者用如下文描述的经皮巧克力贴剂治疗。
患者被分为以下组：
-I组:将3名患者使用耳穴疗法技术用包含巧克力的经皮贴剂(诸如实施例1b)中描述的那些)治疗。
-II组：将3名患者使用耳穴疗法技术用巧克力和镁的经皮贴剂(诸如实施例3b)中描述的那些)治疗。
-III组：将3名患者使用耳穴疗法技术通过离子电渗疗法用巧克力的经皮贴剂(诸如实施例4b)中描述的那些)治疗。
-IV组：将3名患者使用耳穴疗法技术通过离子电渗疗法用巧克力和镁的经皮贴剂(诸如实施例4f)中描述的那些)治疗。
-V组：将3名患者用应用于手臂的巧克力经皮贴剂(诸如实施例5b)中描述的那些)治疗。
-VI组：将3名患者用不含任何活性物质、但是以类似于实施例1的贴剂的方式制造的经皮贴剂治疗。
将18名患者用他们的组所指示的巧克力经皮贴剂治疗，持续7周的时间段。每个患者视需要都具有放置在耳廓或手臂上的贴剂，这在治疗的7周期间被维持。治疗方法的目的是增加血清素水平，并且因此增加略降低的多巴胺水平以及减少略高的GABA水平。
在治疗7周之后，通过新的尿液测试的方式检查突触前小泡内血清素和多巴胺的可用性。每组获得的平均结果如下：
尿液测试中获得的结果揭示了本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂的效力。因此，用具有至少巧克力作为活性物质的根据本发明的耳穴疗法贴剂治疗的组(I组至IV组)显示尿液中血清素和多巴胺水平增加，以及GABA水平低于4.5μg/24h的减少。此外，与用于耳穴疗法的经皮贴剂但没用离子电渗疗法治疗的组相比，用使用离子电渗疗法的用于耳穴疗法的经皮贴剂治疗的III组和IV组中血清素和多巴胺的水平略高。
此外，在临床咨询中注意到I组、II组、III组和IV组中的所有患者都得到恢复，并且他们对碳水化合物(糖)的滥用消耗的焦虑迹象不再存在。然而，在治疗期间，V组中仅一名患者感觉症状有所改善，而对照组VI中没有一名患者经历改变。
在任何组中都没有显示出与根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂相关的副作用，并且仅V组的一名患者由于佩戴在手臂上可见的大经皮贴剂而表现出不适。
实施例7：根据本发明的通过耳穴疗法的经皮贴剂治疗与根据现有技术的经皮贴剂治疗用于治疗中度抑郁的对比研究。
总计18名年龄在25岁与35岁之间的患者，通过既往病史和初步尿液分析诊断为患有中度抑郁，这些患者表现出低水平的血清素(在90μg/24h与115μg/24h之间)、低水平的多巴胺(在85μg/24h与115μg/24h之间)和高水平的GABA(在7.3μg/24h与14μg/24h之间)，将这些患者用如下文描述的经皮贴剂治疗。
在这种情况下，选择了包含克力的贴剂持续7周与包含咖啡因的贴剂随后持续4周的组合治疗。
患者被分为以下组：
-I组:将3名患者首先用巧克力经皮贴剂(诸如实施例1b)中描述的那些)治疗，并且随后用咖啡因经皮贴剂(诸如实施例1a)中描述的那些)治疗，这两种贴剂都使用耳穴疗法技术。
-II组：将3名患者用巧克力和镁的经皮贴剂(诸如实施例3b)中描述的那些)治疗，并且随后用咖啡因和维生素C的经皮贴剂(诸如实施例3a)中描述的那些)治疗，这两种贴剂都通过耳穴疗法技术使用。
-III组：将3名患者首先通过离子电渗疗法用巧克力经皮贴剂(诸如实施例4b)中描述的那些)治疗，并且随后通过离子电渗疗法用咖啡因经皮贴剂(诸如实施例4a)中描述的那些)治疗，这两种贴剂都使用耳穴疗法技术。
-IV组：将3名患者首先通过离子电渗疗法用巧克力和镁的经皮贴剂(诸如实施例4f)中描述的那些)治疗，并且随后通过离子电渗疗法用咖啡因和维生素C的经皮贴剂(诸如实施例4e)中描述的那些)治疗，这两种贴剂都使用耳穴疗法技术。
-V组：将3名患者首先用应用于手臂的巧克力经皮贴剂(诸如实施例5b)中描述的那些)治疗，并且随后用应用于手臂的咖啡因经皮贴剂(诸如实施例5a)中描述的那些)治疗。
-VI组：将3名患者首先用不含任何活性物质、但是以类似于实施例1的贴剂的方式制造的经皮贴剂治疗。
在治疗的第一部分，将18名患者用他们的组所指示的巧克力经皮贴剂治疗，持续7周的时间段。每个患者视需要都具有放置在耳廓或手臂上的贴剂，这在治疗的第一部分的7周期间被维持。治疗方法的目的是增加血清素水平，因此增加多巴胺水平。
在治疗的第二部分，将18名患者用他们的组所指示的咖啡因经皮贴剂治疗，持续4周的时间段，以便调节多巴胺水平。
在治疗的第二部分4周之后，通过新的尿液测试的方式检查突触前小泡内血清素和多巴胺的可用性。每组获得的平均结果如下：
尿液测试中获得的结果揭示了本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂的效力。因此，首先用根据本发明用于耳穴疗法的巧克力贴剂和随后咖啡因贴剂治疗的组(I组至IV组)都表现出尿液中血清素和多巴胺水平增加，以及GABA水平低于4.5-5μg/24h的减少。此外，与用于耳穴疗法的经皮贴剂但没用离子电渗疗法治疗的组相比，用使用离子电渗疗法的用于耳穴疗法的经皮贴剂治疗的III组和IV组中血清素和多巴胺的水平略高。
此外，在临床咨询中注意到I组、II组、III组和IV组中的所有患者都得到恢复，并且他们的抑郁迹象和症状不再存在。然而，在治疗期间，V组或对照组VI的患者都没有在其心境方面经历改变。
没有一组显示出与根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂相关的副作用。
实施例8：根据本发明的通过耳穴疗法的经皮贴剂治疗与根据现有技术的经皮贴剂治疗用于治疗焦虑和失眠的对比研究。
总计24名年龄在35岁与50岁之间的患者，通过既往病史和初步尿液分析诊断为患有焦虑和失眠，这些患者表现出神经递质水平失衡，具有低水平的血清素(在90μg/24h与115μg/24h之间)、高水平的多巴胺(在280μg/24h与500μg/24h之间)和高水平的GABA(在16.7μg/24h与30μg/24h之间)，将这些患者用如下文描述的经皮贴剂治疗。
在这种情况下，选择了用包含巧克力的贴剂治疗持续8周和用包含谷氨酰胺的贴剂再持续3周的治疗。
患者被分为以下组：
-I组：将4名患者首先用包含巧克力的经皮贴剂(诸如实施例1b)中描述的那些)并且随后用谷氨酰胺经皮贴剂(诸如实施例1d)中描述的那些)治疗，这两种贴剂都使用耳穴疗法技术。
-II组：将4名患者首先用巧克力和镁的经皮贴剂(诸如实施例3b)中描述的那些)并且随后用谷氨酰胺和肌醇的经皮贴剂(诸如实施例3d)中描述的那些)治疗，这两种贴剂都使用耳穴疗法技术。
-III组：将4名患者首先通过离子电渗疗法用巧克力经皮贴剂(诸如实施例4b)中描述的那些)并且随后通过离子电渗疗法用谷氨酰胺经皮贴剂(诸如实施例4d)中描述的那些)治疗，这两种贴剂都使用耳穴疗法技术。
-IV组：将4名患者首先通过离子电渗疗法用巧克力和镁的经皮贴剂(诸如实施例4f)中描述的那些)并且随后通过离子电渗疗法用谷氨酰胺和肌醇的经皮贴剂(诸如实施例4h)中描述的那些)治疗，这两种贴剂都使用耳穴疗法技术。
-V组：将4名患者经历首先用应用于手臂的巧克力经皮贴剂(诸如实施例5b)中描述的那些)并且随后用应用于手臂的谷氨酰胺经皮贴剂(诸如实施例5d)中描述的那些)治疗。
-VI组：将4名患者用不含任何活性物质、但是以类似于实施例1的贴剂的方式制造的经皮贴剂治疗。
将24名患者用他们的组所指示的巧克力经皮贴剂治疗，持续8周的时间段。每个患者视需要具有放置在耳廓或手臂上的贴剂，这在治疗的8周期间被维持。这种治疗方法的目的是通过增加血清素来降低多巴胺的水平。
在治疗的第二部分，将24名患者用他们的组所指示的谷氨酰胺经皮贴剂治疗，持续3周的时间段，以便调节GABA水平。
在最后3周之后，通过新的尿液测试的方式检查突触前小泡内血清素和多巴胺的可用性。每组获得的平均结果如下：
尿液测试中获得的结果揭示了本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂的效力。因此，用用于耳穴疗法的巧克力和谷氨酰胺的贴剂治疗的组(I组至IV组)全部都表现出血清素水平增加和尿液多巴胺水平减少以及GABA水平低于4μg/24h的减少。此外，与用经皮贴剂但不使用离子电渗疗法治疗的组相比，用通过离子电渗疗法的用于耳穴疗法的经皮贴剂治疗的III组和IV组中血清素和多巴胺的水平分别略高和略低。
此外，在临床咨询中注意到I组、II组、III组和IV组中的所有患者都得到恢复，并且他们的焦虑迹象和症状已经改善并且经历较好睡眠质量和持续时间。然而，在治疗期间，V组中仅两名患者感觉他们的睡眠的轻微的改善，但是对照组VI中的患者都没有在他们的焦虑方面经历改善。
在任何组中都没有显示出与根据本发明用于耳穴疗法的经皮贴剂相关的副作用，并且仅两名V组的患者由于佩戴在手臂上可见的大经皮贴剂而表现出不适。
Claims (15)
1.用于在耳穴疗法中使用的经皮贴剂，所述经皮贴剂包含选自咖啡因、巧克力和谷氨酰胺的用于调节神经递质的至少一种活性物质。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其特征还在于所述贴剂包含选自包括以下的清单的至少一种另外的成分或辅因子：L-酪氨酸、苯丙氨酸、5-htp脱羧酶、5-羟基色氨酸、色氨酸、可可碱、阿那达胺、苯乙胺、γ-羟基丁酸盐/酯、γ-羟基丁酸、GABA转氨酶、茶氨酸、牛磺酸、高牛磺酸、褪黑激素、肉碱、乙酰肉碱、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰L-半胱氨酸、N-乙酰转移酶、磷脂酰丝氨酸、肌醇、磷脂酰肌醇、过氧化氢酶、多巴胺、β-羟化酶、左旋多巴脱羧酶、NADH、镁、锌、锰、铬、铜、硒、铁、钙、锂、柠檬酸钙、维生素C、维生素B、辅酶Q10、ω-3、南非醉茄提取物、香蜂花提取物、刺五加提取物、圣约翰草提取物、缬草提取物、银杏提取物、刺毛黧豆提取物、姜黄提取物、蔷薇红景天提取物和假马齿苋提取物或其组合。
3.根据前述权利要求中任一项所述的贴剂，其特征在于，所述活性物质以相对于组分总量的按重量计1％与按重量计90％之间的浓度存在。
4.根据前述权利要求中任一项所述的贴剂，其特征在于所述活性物质以范围在0.01mg与1000mg之间的量存在。
5.根据权利要求4所述的贴剂，其特征在于所述活性物质以范围在0.1mg与750mg之间的量存在。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的贴剂，其特征在于，所述另外的成分或辅因子以相对于组分总量的范围为按重量计1％与按重量计90％之间的浓度存在。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的贴剂，其特征在于，所述另外的成分或辅因子以范围在0.01mg与1000mg之间的浓度存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的贴剂，其特征在于，所述贴剂包含以下结构元件：
-包含至少一种活性物质的沉积物，
-释放控制系统，
-用于将所述贴剂固定至皮肤上的粘合表面，和/或
-保护膜或保护罩。
9.根据权利要求8所述的贴剂，其特征在于，所述粘合表面同样充当包含所述至少一种活性物质的沉积物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的贴剂，其特征在于，所述贴剂包含
-组织外层，所述组织外层包含交替的铜和锌伏打电池，
-粘合层或粘合表面，所述粘合层或粘合表面包含所述至少一种活性物质，
并且所述贴剂通过被动离子电渗疗法来应用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的贴剂，其特征在于，所述贴剂的总面积范围在10mm2与200mm2之间。
12.根据权利要求11所述的贴剂，其特征在于，所述总面积范围在50mm2与100mm2之间。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的贴剂，所述贴剂用于在生理紊乱、神经紊乱和神经激素紊乱的治疗中使用。
14.根据权利要求13所述的贴剂，其特征在于，所述生理紊乱、神经紊乱和神经激素紊乱选自心境障碍诸如抑郁或抑郁心境，饮食失调诸如贪食和厌食，涉及对有毒物质成瘾的紊乱，精神障碍诸如精神分裂，神经疾病诸如帕金森病，食欲调节和超重控制，性欲增加和催乳素水平的调节，运动活动和认知功能的调节，学习和记忆的调节，用于治疗注意力缺陷，用于增强动力和解决问题，用于作为麻醉剂治疗疼痛，用于控制恶心和呕吐，并且甚至用于改善免疫力，用于失眠，用于控制惊恐发作、应激、攻击性、烟草使用、头痛和偏头痛，用于调节昼夜节律、胃肠运动和神经内分泌功能，用于治疗肠易激综合征，慢性疾病中的疼痛诸如纤维肌痛、创伤后应激，或促进安宁和幸福。
15.根据权利要求13或14所述的贴剂，其特征在于，所述治疗持续2周与18个月之间。
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