CN112830932A - 特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及4‑[[4‑(4‑氯苯胺基)呋喃[2,3‑d]哒嗪‑7‑基]氧甲基]‑N‑甲基吡啶‑2‑羧酰胺的游离碱晶型、其制备方法及其在医药上的应用，还涉及含有这些游离碱晶型的药物组合物和它们作为VEGFR‑2和PDGFR激酶活性抑制剂的用途。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途。
背景技术
4-[[4-(4-氯苯胺基)呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基]氧甲基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，又叫特拉替尼，是一种具有口服生物利用度的血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)酪氨酸激酶活性的强效抑制剂，根据生化测定的测量结果显示，IC50值为6nM。该药还抑制血小板源生长因子受体(PDGFR)酪氨酸激酶活性，其中IC50值为15nM。这2种受体在涉及刺激内皮细胞形成血管的血管生成过程和表达PDGFR的周皮细胞支撑新形成血管的过程中发挥着关键作用。特拉替尼是一种正处于开发阶段的选择性最强的已知VEGFR抑制剂，其能够将上述靶点与其他激酶区分开来。目前，还未出现关于特拉替尼游离碱晶型的公开报道。
发明内容
药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。
本申请的目的之一在于提供纯度高、结晶性好、粒度适中且稳定性高的特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法，并对其进行表征。
本申请的另一目的还在于提供一种包含特拉替尼的游离碱晶型的药物组合物。
本申请的另一目的还在于提供所述特拉替尼的游离碱晶型作为VEGFR-2(血管内皮生长因子受体2)和PDGFR(人血小板源性生长因子受体)激酶活性抑制剂的应用。
本申请的另一目的还在于提供所述特拉替尼的游离碱晶型在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型A，
在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A还在选自20.7°±0.2°，24.6°±0.2°和27.9°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A还在选自5.2°±0.2°，21.7°±0.2°和26.6°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A还在选自25.2°±0.2°，29.0°±0.2°和30.8°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型A，
在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A还在选自3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1和1060±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A还在选自1562±2cm-1，1362±2cm-1，993±2cm-1和891±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的粒径约为10-20μm。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图与图1基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的TGA图谱与图2基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的DSC图谱与图2基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的红外光谱图谱与图4基本上相同。
另一方面，本申请提供一种前述的式I化合物的游离碱晶型A的制备方法，其包括：将式I游离碱化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后得到游离碱晶型A，其中所述溶剂包括水、酯类、芳烃类、腈类、醚类、醇类、酮类溶剂或上述溶剂的混合溶剂。
在某些实施方式中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、己烷、庚烷、丙酮、乙丙醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈溶剂或者其混合溶剂。
在某些实施方式中，所述打浆包括室温下打浆2-5h。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含前述的式I化合物的游离碱晶型A和一种或多种药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，所述式I化合物的游离碱晶型A和药学上可接受的载体形成固体分散体。
在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括自乳化药物递送系统。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包含化疗剂。
在某些实施方式中，所述化疗剂包括紫杉醇、卡培他滨和/或吉西他滨。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型A或前述的药物组合物作为VEGFR-2和PDGFR激酶活性抑制剂的应用。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型B，
在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B在4.8°±0.2°，7.7°±0.2°和15.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B还在选自16.8°±0.2°，22.0°±0.2°和23.3°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B还在选自13.2°±0.2°，25.3°±0.2°和26.1°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型B在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.2％。
在某些实施方式中，其粒径约为50-100μm。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型B的X射线粉末衍射图与图16或图17基本上相同。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含前述的式I化合物的游离碱晶型B和一种或多种药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，所述式I化合物的游离碱晶型B和药学上可接受的载体形成固体分散体。
在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括自乳化药物递送系统。
在某些实施方式中，其还包含化疗剂。
在某些实施方式中，所述化疗剂包括紫杉醇、卡培他滨和/或吉西他滨。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型B或前述的药物组合物作为VEGFR-2和PDGFR激酶活性抑制剂的应用。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型C，
在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C还在选自9.1°±0.2°，20.4°±0.2°和26.8°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C还在选自6.8°±0.2°，18.1°±0.2°和18.8°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C还在选自22.2°±0.2°，25.3°±0.2°和29.1°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型C，
在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C还在选自1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1和1452±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C还在选自1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C为水合物。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的粒径约为10-30μm。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图与图9基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的TGA图谱与图10基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的DSC图谱与图10基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的红外光谱图谱与图11基本上相同。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型C的制备方法，其包括：将式I游离碱化合物加入溶剂中打浆，过滤，清洗，干燥后得到游离碱晶型C，其中所述溶剂包括水和醇类的混合溶剂。
在某些实施方式中，所述溶剂包括水/异丙醇的混合溶剂。
在某些实施方式中，所述打浆包括室温下打浆约110-130h。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型C的制备方法，其包括：将式I游离碱化合物，有机碱加入溶剂中，加热至约50-60℃后滴加水，冷却至室温后打浆，过滤，干燥得到游离碱晶型C，所述溶剂包括醚类溶剂。
在某些实施方式中，所述溶剂包括四氢呋喃。
在某些实施方式中，所述打浆包括室温下打浆约140-160h。
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包含前述的游离碱晶型C和一种或多种药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，所述药物组合物形成固体分散体。
在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括自乳化药物递送系统。
在某些实施方式中，所述的药物组合物还包含化疗剂。
在某些实施方式中，所述化疗剂包括紫杉醇、卡培他滨和/或吉西他滨。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型C或前述的的药物组合物作为VEGFR-2和PDGFR激酶活性抑制剂的应用。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明书如下：
图1显示的是本申请的游离碱晶型A的XRPD图；
图2显示的是本申请的游离碱晶型A的TGA/DSC曲线；
图3显示的是本申请的游离碱晶型A的1HNMR图；
图4显示的是本申请的游离碱晶型A的红外光谱图；
图5显示的是本申请的游离碱晶型A的DVS图；
图6显示的是本申请的游离碱晶型A在DVS前后的XRPD叠图；
图7显示的是本申请的游离碱晶型A的PLM图；
图8显示的是本申请的游离碱晶型A不同压力下压力稳定性试验的XRPD叠图；
图9显示的是本申请的游离碱晶型C的XRPD图；
图10显示的是本申请的游离碱晶型C的TGA/DSC曲线；
图11显示的是本申请的游离碱晶型C的红外光谱图；
图12显示的是本申请的游离碱晶型C的DVS图；
图13显示的是本申请的游离碱晶型C在DVS前后的XRPD叠图；
图14显示的是本申请的游离碱晶型C的PLM图；
图15A显示的是本申请的游离碱晶型C不同压力下压力稳定性试验的XRPD叠图；
图15B显示的是本申请的游离碱晶型C存储约2个月前后的XRPD叠图；
图16显示的是本申请的游离碱晶型A与游离碱晶型B的XRPD叠图；
图17显示的是本申请的游离碱晶型C与游离碱晶型B的XRPD叠图；
图18显示的是本申请的游离碱晶型B的DVS图；
图19显示的是本申请的游离碱晶型B在DVS前后的XRPD叠图；
图20显示的是本申请的游离碱晶型B的PLM图；
图21显示的是本申请的游离碱晶型B不同压力下压力稳定性试验的XRPD叠图；
图22显示的是本申请的游离碱晶型C与游离碱晶型D的XRPD叠图；
图23显示的是本申请的游离碱晶型A、游离碱晶型B、游离碱晶型C与游离碱晶型D的XRPD叠图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
本申请所使用的术语“多晶型”、“多晶型物(polymorphs)”、“晶体变化形式(crystal modification)”、“晶型(crystal form)”、“结晶变化形式(crystallinemodification)”、“多晶型形式”和“结晶形式(crystalline form)”被理解为是同义的，在本申请中通常是指化合物或复合物的固体晶体形式，包括但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。
可用本领域技术人员所熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法、溶液量热法、固态核磁共振(SSNMR)、傅立叶变换-红外光谱(FT-IRspectrum)法、拉曼光谱(Ramanspectrum)法、热载台光学显微术、扫描电镜术(SEM)、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面区域分析、溶解度和溶出速度。可以将晶型(Polymorphism)描绘成具体的化合物以不同晶体变化形式结晶同时维持相同化学结构式的能力。给定物质的多晶型物为化学等同的，其含有以相同方式互相键合的相同原子，但它们的晶体变化形式不同，这会影响一种或多种物理性质，诸如溶出速率(dissolutionrate)、熔点、堆积密度(bulk density)、稳定性、流动性质等等。这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于本领域技术人员是公知的。尽管如此，本领域技术人员能够比较本申请图中的图形数据和对未知晶型产生的图形数据，并可确认两组图形数据是否表征相同的晶型。
除非另有说明，当本申请提及光谱或以图形形式出现的数据(例如，XRPD、FT-IR和NMR谱)时，术语“峰”通常是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其它特殊特征。
正如在X射线粉末衍射(XRPD)领域中所熟知的，对任何指定的晶型而言，获得X-射线粉末衍射图时所用装置、湿度、温度、粉末晶体的取向以及其它参数均可能引起衍射图中峰的外观、强度和位置的一些变异性。例如，参见The United States Pharmacopeia#23，National Formulary#18，1843-1844页，1995。在目前的情况中，±0.2°2θ峰位的变异性考虑到了这些可能的变化，而不会妨碍所示晶型的明确鉴定。晶型的鉴别可以基于任意独特的差别峰(以°2θ单位计)或其组合，典型地是更显著的峰。因此，在一些实施方案中，本申请的结晶化合物的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，具有与本申请附图中提供的XRPD图实质上相同的特征。根据本申请所用仪器状况，衍射峰位置可存在±0.2°的误差容限。例如，与本申请提供的图1“基本一致”的X-射线粉末衍射图可与附图中的XRPD图相同，或更可能其可稍微不同。这样的XRPD图可不必要显示本申请所呈现的衍射图中的每个峰，和/或可显示由于在获得数据时涉及的条件差异而导致的所述峰的外观、强度或位移的轻微变化。本领域技术人员通过比较它们的XRPD图，能够确定结晶化合物的样品是否具有与本申请公开的晶型相同的晶型或不同的晶型。类似地，本领域技术人员能够确定给出的得自XRPD图的衍射峰位置(以°2θ表示)是否在与本申请呈现的数值大致相同的位置。在本申请的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
同样，正如差示扫描量热(DSC)领域中所熟知的，DSC曲线的熔融峰高取决于样品的制备和测试仪器条件等许多有关的因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本申请的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC图，具有与本申请附图中提供的DSC图实质上相同的性质。根据本试验所用仪器状况，熔融温度存在±3℃，±4℃或±5℃的误差容限。
正如傅立叶变换-红外光谱领域中所熟知的，红外光谱的吸收峰的位置和形状取决于样品分子中共价键运动能级的跃迁。因此，在一些实施方案中，本申请的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置和形状的傅立叶变换-红外光谱图，具有与本申请附图中提供的傅立叶变换-红外光谱图实质上相同的性质。根据《中国药典》(2010版)附录IV C-红外分光光度法，以及本试验所用仪器状况，吸收峰在3000cm-1附近存在±5cm-1的误差容限，在1000cm-1附近存在±2cm-1的误差容限。
X-射线粉末衍射图、DSC曲线图、拉曼光谱图和傅立叶变换-红外光谱图“实质上相同”或“基本上相同”通常是指X-射线粉末衍射图、DSC曲线图、拉曼光谱图和红外光谱图中至少有约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％的峰显示在图中。
术语“基本上纯净的”通常是指化学纯度和晶型纯度，更具体地讲，一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约93％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％，或至少约99.5％，或至少约99.6％，或至少约99.7％，或至少约99.8％，或至少约99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于约30％，或少于约20％，或少于约10％，或少于约5％，或少于约3％，或少于约1％，或少于约0.5％，或少于约0.1％，或少于约0.01％。
本申请的晶体的纯度可以通过，例如已知方法诸如X-射线粉末衍射学、热分析等来测定。本申请的晶体或混合晶体的纯度不需要是100％，并且可以不低于约70％，或不低于约80％，或不低于约90％，或不低于约95％，或不低于约98％。且在该范围内的纯度可以保证质量。
本申请所用的术语“约”和“大约”通常是指在给定的值或范围的±10％以内，适当地在±5％以内，特别是在±1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“约”和“大约”通常表示在平均值的可接受的标准误差范围内。
术语“打浆”通常是指将待纯化物质用溶剂搅拌后除去含有可溶性杂质的溶剂相，得到不溶产物的过程。
本申请所使用的术语“溶液”通常是指含有至少一种溶剂以及至少一种化合物的一个混合物，该化合物在该溶剂中至少部分地溶解。
本申请所使用的术语“溶剂化物”通常是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂例如是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水的其它溶剂。
本申请所使用的术语“正溶剂”通常是指式I的化合物在该溶剂中溶解性好，例如，甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中一种或多种；“反溶剂”通常是指本申请的式I的化合物在该溶剂中溶解性差，例如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸异丙酯、乙腈、水、甲基叔丁基醚中一种或多种。
引湿性是原料药物的重要物理性能，它直接影响到药物的储存稳定性，可加工性和工艺制备过程。采用动态水吸附仪(DVS)对样品在25℃的温度下，考察其在0～95％相对湿度对水份的吸附与解吸实验，以确定各种不同晶型的引湿性能。下表是中国药典2015版对于药物在25℃，80％RH平衡后，引湿性的定义和范围。
| 潮解 | 吸收足够水分形成液体 |
| 极具引湿性 | 引湿增重不小于15％ |
| 有引湿性 | 引湿增重小于15％但不小于2％ |
| 略有引湿性 | 引湿增重小于2％但不小于0.2％ |
| 无或几乎无引湿性 | 引湿增重小于0.2％ |
术语“药物组合物”通常表示一种或多种本申请所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的辅料、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，以及附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
像本申请所描述的，本申请药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本申请所应用的，包括任何溶剂，固体赋形剂，稀释剂，粘合剂，崩解剂，或其他液体赋形剂，分散剂，矫味剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如下文献所描述的：I n Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia，and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York，综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本申请的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本申请所考虑的范围。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质，如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本申请的组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“注射给药”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。本申请药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。本申请的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
术语“固体分散体”通常是指一种固态系统，其包括至少两种组分，其中一种组分或多或少地均匀分散在其他一种或多种组分中。已知有许多因素可影响固体分散体的溶解度。通过制备非水溶性药物和惰性载体的固体分散体，可增加非水溶性药物的溶解度、溶出率和生物利用度((1)International Journal of Pharmaceutics，第104卷，169-174页(1994)；(2)International Journal of Pharmaceutics，第143卷，247-253页(1996))。
术语“自乳化药物递送系统(SEDDS)”通常是指天然的或合成的油、固体或液体表面活性剂、或可替代地，一种或多种亲水性溶剂和助溶剂/表面活性剂的各向同性混合物。药学上的油和表面活性剂的组合可以提供一种配制品，所述配制品在胃肠液中快速乳化和分散。经过温和的搅拌，然后在水性介质中稀释，这些系统可以形成液滴大小在100-300nm之间的细水包油(o/w)乳液，或者形成小于50nm的液滴大小的微乳液(SMEDDS)。
术语“化疗剂”一般情况下是指能够提供抗癌治疗效果，特别是能够干扰癌或肿瘤细胞的化学药剂或生物学药剂的任何活性剂。其可以抑制或阻止恶性细胞的形成、成熟或增殖。化疗剂的例子包括烷化剂(alkylating agents)诸如氮芥类(nitrogen mustards)(例如，双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil))、亚硝脲类(nitrosoureas)(例如，卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、和司莫司汀(semustine)(甲基-CCNU))、乙撑亚胺类(ethylenimines)/甲基蜜胺类(methylamelamines)(例如，三乙撑蜜胺(thriethylenemelamine)(TEM)、三乙烯(triethylene)、硫代磷酰胺(thiophosphoramide)(塞替派(thiotepa))、六甲蜜胺(heXamethylmelamine)(HMM，六甲蜜胺(altretamine))、磺酸烷基酯类(alkylsulfonates)(例如，白消安(busulfan))、和三嗪(triazines)(例如，达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC))；抗代谢物诸如叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤(methotreXate)、三甲曲沙(trimetreXate))、嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨、氟脱氧尿嘧啶(fluorodeoXyuridine)、吉西他滨、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)(AraC，阿糖胞苷)、5-氮胞苷(azacytidine)、2,2’-二氟脱氧胞苷(2,2’-difluorodeoXycytidine)、和嘌呤类似物(例如，6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、2’-脱氧助间型霉素(deoXycoformycin)(喷司他丁(pentostatin))、红羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroXynonyladenine,EHNA)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine)，2-CdA))；自天然产物开发的抗有丝分裂药物(例如，帕利他塞、长春花生物碱类(vinca alkaloids)(例如，长春碱(vinblastine,VLB)、长春新碱(vincristine)、和长春瑞滨(vinorelbine))、多西他赛(docetaXel)、雌莫司汀(estramustine)、和磷酸雌莫司汀)、表鬼臼毒素类(epipodophylotoXins)(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))、抗生素(例如，放线菌素(actimomycin)D、道诺霉素(daunomycin)(柔红霉素(rubidomycin))、daunorubicon、多柔比星(doXorubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoXantrone)、伊达比星(idarubicin)、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)(光神霉素(mithramycin))、丝裂霉素(mitomycin)C、放线菌素(actinomycin))、酶(例如，L-门冬酰胺酶)、和生物反应修饰剂(biologicalresponse modifier)(例如，干扰素-α、IL-2、G-CSF、GM-CSF)；混杂的药剂，包括铂配位复合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、蒽二酮类(anthracenediones)(例如，米托蒽醌(mitoXantrone))、取代的脲(即，羟基脲(hydroXyurea))、甲基肼(methylhydrazine)衍生物(例如，N-甲基肼(MIH)、丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦(mitotane)(o,p’-DDD)、氨鲁米特(aminoglutethimide))；激素和拮抗剂，包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂(例如，泼尼松(prednisone)和等同物，地塞米松(deXamethasone)、氨鲁米特(aminoglutethimide))、黄体酮(progestin)(例如，己酸羟孕酮(hydroXyprogesteronecaproate)、醋酸甲羟孕酮(medroXyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate))、雌激素(例如，己烯雌酚(diethylstilbestrol)、乙炔基雌二醇(ethinylestradiol)及其等同物)；抗雌激素(例如，他莫昔芬(tamoXifen))、雄激素(例如，丙酸睾酮(testosteronepropionate)、氟甲睾酮(fluoXymesterone)及其等同物)、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide)、促性腺素释放素类似物、亮丙瑞林(leuprolide))、非类固醇抗雄激素(例如，氟他胺)、表皮生长因子抑制剂(例如厄洛替尼、拉帕替尼(lapatinib)、吉非替尼(gefitinib))、抗体(例如曲妥单抗(trastuzumab))、伊立替康(irinotecan)和其他药剂如亚叶酸。
术语“癌症”通常是指一组涉及异常细胞生长的疾病，有侵入或扩散到身体的其他部位的潜力。根据与肿瘤细胞类似并且因此被假定为肿瘤起源的细胞的类型对癌症进行分类。这些类型包括癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病、生殖细胞肿瘤和母细胞瘤。术语“癌”用于表示衍生自上皮细胞的癌症。该组包括许多最常见的癌症，并且包括几乎所有在乳腺、前列腺、肺、胰腺和结肠中发展的那些癌症。
例如，术语“癌症”包括但不限实体瘤、血液学癌症(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤(如多发性骨髓瘤))和转移性病灶。在一个实施例中，癌症是实体瘤。实体瘤的实例包括恶性肿瘤，例如肉瘤和癌，例如多种器官系统的腺癌，如影响肺、乳腺、卵巢、淋巴、胃肠(例如，结肠)、肛门、生殖器和泌尿生殖道(例如，肾、尿路上皮、膀胱细胞、前列腺)、咽、CNS(例如，脑细胞、神经细胞或神经胶质细胞)、头颈部、皮肤(例如，黑色素瘤)和胰腺的那些腺癌，以及包括恶性肿瘤的腺癌，例如结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌。癌症可以处于早期、中期、晚期或可以是转移性癌症。
在一个非限制性实例中，癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，具有鳞状组织学和/或非鳞状组织学的NSCLC，或NSCLC腺癌))、黑色素瘤(例如，晚期黑色素瘤)、肾癌(例如，肾细胞癌)、肝癌、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、前列腺癌、乳腺癌(例如，不表达雌激素受体、孕酮受体或Her2/neu中的一者、二者或全部的乳腺癌，例如三阴性乳腺癌)、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、肛门癌、胃食管癌、甲状腺癌、宫颈癌、淋巴细胞增生性疾病(例如，移植后淋巴增生性疾病)或血液学癌症、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或白血病(例如，骨髓性白血病或淋巴性白血病)。
术语“施用”通常是指当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“施用”还可以包括治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的施用包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。当应用于人、兽医学或研究受试者时，“施用”通常是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。
术语“治疗有效量”的本发明的化合物是指将引起受试者的生物或医学反应(例如，酶或蛋白质活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、或减缓或延迟疾病进展等)的本申请的化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的如下量，当向受试者施用时，所述量有效地(1)至少部分缓解、抑制、和/或改善(i)由VEGFR-2介导的，或(ii)与VEGFR-2的活性相关联的，或(iii)以VEGFR-2活性(正常的或异常的)为特征的病症、或障碍或疾病；或(2)降低或抑制VEGFR-2的活性。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指化合物的以下量，当给予至细胞、或组织、或非细胞生物材料或介质时，所述量有效地至少部分减少或抑制VEGFR-2的活性；或至少部分地减少或抑制VEGFR-2的表达。
术语“预防和/或治疗”不仅可以包括预防和/或治疗疾病，还通常包括预防疾病的发作，减缓或逆转疾病的进展，预防或减缓与疾病相关的一种或多种症状的发作，减少和/或减轻与疾病相关的一种或多种症状，降低疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度和/或持续时间和/或预防疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起的任何生理损伤，以及通常对正在治疗的患者有益的任何药理学作用。本申请的晶型或药物组合物形成可行的治疗剂不需要实现完全治愈或根除疾病的任何症状或表现。如在相关领域中所认识到的，用作治疗剂的药物可降低给定疾病状态的严重程度，但不需要消除疾病的每种表现才能被认为是有用治疗剂。类似地，预防性施用的治疗构成可行的预防剂不需要完全有效地预防病症的发作。简单地在受试者中减少疾病的影响(例如，通过减少其症状的数量或严重程度，或通过提高另一种治疗的有效性，或通过产生另一种有益效果)，或减少疾病发生或恶化的可能性就足够了。
术语“受试者”通常是指动物。在某些实施方式中，所述动物是哺乳动物。例如，灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个非限制性实例中，该受试者是人。
术语“组合”通常是指一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用，其中具有式I的化合物的晶型和组合配偶体(即免疫治疗剂)可以在同一时间独立地给予或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作，例如协同效应的情况下。单个组分可以包装在一个试剂盒中或分开包装。可在施用之前将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所希望的剂量。
术语“共同施用”或“组合施用”通常是指将所选择的组合配偶体施用给有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。
术语“药物组合”通常是指在一个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的非固定组合或试剂盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作，例如协同效应的情况下。术语“固定组合”通常是指具有式I的化合物的晶型和组合配偶体(即免疫治疗剂)，以单一实体或剂量的形式同时地施用至患者。术语“非固定组合”通常是指具有式I的化合物的晶型和组合配偶体(即免疫治疗剂)，作为分开的实体同时地、并行地或顺序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。在一个非限制性实例中，药物组合是非固定组合。
发明详述
游离碱晶型
一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型A，
在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A还可以在选自20.7°±0.2°，24.6°±0.2°和27.9°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°和20.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°和24.6°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°和27.9°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A还可以在选自5.2°±0.2°，21.7°±0.2°和26.6°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°和5.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，5.2°±0.2°和21.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，5.2°±0.2°，21.7°±0.2°和26.6°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°和5.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，5.2°±0.2°和21.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，5.2°±0.2°，21.7°±0.2°和26.6°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A还可以在选自25.2°±0.2°，29.0°±0.2°和30.8°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°和25.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，25.2°±0.2°和29.0°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，25.2°±0.2°，29.0°±0.2°和30.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°和25.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，25.2°±0.2°和29.0°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，25.2°±0.2°，29.0°±0.2°和30.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，5.2°±0.2°，21.7°±0.2°，26.6°±0.2°和25.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，5.2°±0.2°，21.7°±0.2°，26.6°±0.2°，25.2°±0.2°和29.0°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，5.2°±0.2°，21.7°±0.2°，26.6°±0.2°，25.2°±0.2°，29.0°±0.2°和30.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°和27.9°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，5.2°±0.2°，21.7°±0.2°和26.6°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°，17.7°±0.2°，20.7°±0.2°，24.6°±0.2°，27.9°±0.2°，5.2°±0.2°，21.7°±0.2°，26.6°±0.2°，25.2°±0.2°，29.0°±0.2°和30.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A还可以在选自3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1和1060±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1和3385±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1和2937±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1和1607±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1和1060±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1和3385±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1和2937±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1和1607±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1和1060±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A还可以在选自1562±2cm-1，1362±2cm-1，993±2cm-1和891±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1和1562±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1和1362±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1，1362±2cm-1和993±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1，1362±2cm-1，993±2cm-1和891±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且可以在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1和1562±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1和1362±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1，1362±2cm-1和993±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1，1362±2cm-1，993±2cm-1和891±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的粒径可以约为10-20μm。
例如，所述游离碱晶型A的粒径可以约为10-19μm，或约为10-18μm，或约为10-17μm，或约为10-16μm，或约为10-15μm，或约为15-20μm，或约为14-20μm，或约为13-20μm，或约为12-20μm，或约为11-20μm。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型A的粒径可以约为10-20μm。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％；且所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的TGA/DSC图谱可以与图2基本上相同。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型A的TGA/DSC图谱可以与图2基本上相同。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％；且所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同；且所述游离碱晶型A的TGA/DSC图谱可以与图2基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的红外光谱图谱可以与图4基本上相同。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型A的红外光谱图谱可以与图4基本上相同。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A可以在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％；且所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同；且所述游离碱晶型A的TGA/DSC图谱可以与图2基本上相同；且所述游离碱晶型A的红外光谱图谱可以与图4基本上相同。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型A，
在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A还可以在选自3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1和1060±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1和3385±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1和2937±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1和1607±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1和1060±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A还可以在选自1562±2cm-1，1362±2cm-1，993±2cm-1和891±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1和1562±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1和1362±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1，1362±2cm-1和993±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，1562±2cm-1，1362±2cm-1，993±2cm-1和891±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1，1060±2cm-1和1562±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1，1060±2cm-1，1562±2cm-1和1362±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1，1060±2cm-1，1562±2cm-1，1362±2cm-1和993±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在选自3340±2cm-1，3090±2cm-1，1665±2cm-1，3385±2cm-1，2937±2cm-1，1607±2cm-1，1060±2cm-1，1562±2cm-1，1362±2cm-1，993±2cm-1和891±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A在热重分析测试中显示可以在加热至约200℃时失重约2％。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A在差示扫描量热测试中显示可以在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％；且所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的TGA/DSC图谱可以与图2基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A的TGA/DSC图谱可以与图2基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％；且所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同；且所述游离碱晶型A的TGA/DSC图谱可以与图2基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A的红外光谱图谱可以与图4基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A的红外光谱图谱可以与图4基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A可以在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在热重分析测试中显示在加热至约200℃时失重约2％；且所述游离碱晶型A可以在差示扫描量热测试中显示在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在约229.4℃处有放热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.1％；且所述游离碱晶型A的X射线粉末衍射图可以与图1基本上相同；且所述游离碱晶型A的TGA/DSC图谱可以与图2基本上相同；且所述游离碱晶型A的红外光谱图谱可以与图4基本上相同。
另一方面，本申请提供一种前述的式I化合物的游离碱晶型A的制备方法，其包括：将式I游离碱化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后得到游离碱晶型A，其中所述溶剂包括水、酯类、芳烃类、腈类、醚类、醇类、酮类溶剂或上述溶剂的混合溶剂。
在某些实施方式中，所述溶剂可以包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、己烷、庚烷、丙酮、乙丙醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈溶剂或者其混合溶剂。
例如，所述溶剂可以为水和异丙醇的混合溶剂。
又例如，所述水/异丙醇的混合溶剂中水和异丙醇的体积比可以为(1～3):(1～3)。
在某些实施方式中，所述打浆可以包括室温下打浆2-5h，例如，约2h，约3h，约4h，约5h。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型B，
在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在4.8°±0.2°，7.7°±0.2°和15.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B还可以在选自16.8°±0.2°，22.0°±0.2°和23.3°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°和16.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，16.8°±0.2°和22.0°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，16.8°±0.2°，22.0°±0.2°和23.3°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B还可以在选自13.2°±0.2°，25.3°±0.2°和26.1°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°和13.2°±0.2°的2θ角中处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，13.2°±0.2°和25.3°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，13.2°±0.2°，25.3°±0.2°和26.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，16.8°±0.2°，22.0°±0.2°，23.3°±0.2°和13.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，16.8°±0.2°，22.0°±0.2°，23.3°±0.2°，13.2°±0.2°和25.3°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，16.8°±0.2°，22.0°±0.2°，23.3°±0.2°，13.2°±0.2°，25.3°±0.2°和26.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型B可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.2％。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°和15.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰，且所述游离碱晶型B可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.2％。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，16.8°±0.2°，22.0°±0.2°和23.3°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型B在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.2％。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°，15.1°±0.2°，16.8°±0.2°，22.0°±0.2°，23.3°±0.2°，13.2°±0.2°，25.3°±0.2°和26.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型B可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.2％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型B的粒径可以约为50-100μm，例如，约为60-80μm。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°和15.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰，且所述游离碱晶型B的粒径可以约为50-100μm。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型B的X射线粉末衍射图可以与图16或图17基本上相同。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°和15.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰，且所述游离碱晶型B的X射线粉末衍射图可以与图16或图17基本上相同。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B可以在选自4.8°±0.2°，7.7°±0.2°和15.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰，且所述游离碱晶型B可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.2％；且所述游离碱晶型B的X射线粉末衍射图可以与图16或图17基本上相同。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型C，
在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C还可以在选自9.1°±0.2°，20.4°±0.2°和26.8°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°和9.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°和20.4°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°和26.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C还可以在选自6.8°±0.2°，18.1°±0.2°和18.8°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°和6.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，6.8°±0.2°和18.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，6.8°±0.2°，18.1°±0.2°和18.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°和6.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，6.8°±0.2°和18.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，6.8°±0.2°，18.1°±0.2°和18.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C还可以在选自22.2°±0.2°，25.3°±0.2°和29.1°±0.2°的2θ角中的至少一处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°和22.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，22.2°±0.2°和25.3°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，22.2°±0.2°，25.3°±0.2°和29.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°和22.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，22.2°±0.2°和25.3°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，22.2°±0.2°，25.3°±0.2°和29.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，6.8°±0.2°，18.1°±0.2°，18.8°±0.2°和22.2°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，6.8°±0.2°，18.1°±0.2°，18.8°±0.2°，22.2°±0.2°和25.3°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，6.8°±0.2°，18.1°±0.2°，18.8°±0.2°，22.2°±0.2°，25.3°±0.2°和29.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°和26.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，6.8°±0.2°，18.1°±0.2°和18.8°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°，14.5°±0.2°，9.1°±0.2°，20.4°±0.2°，26.8°±0.2°，6.8°±0.2°，18.1°±0.2°，18.8°±0.2°，22.2°±0.2°，25.3°±0.2°和29.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C还可以在选自1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1和1452±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1和1660±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1和1604±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1和1533±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1和1452±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1和1660±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1和1604±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1和1533±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1和1452±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C还可以在选自1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1，1452±2cm-1，1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1，1452±2cm-1，1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型C在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A在动态水分吸附测试中显示可以在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C可以为水合物。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型C可以为水合物。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的粒径可以约为10-30μm。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型C的粒径可以约为10-30μm。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％；且所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的TGA/DSC图谱可以与图10基本上相同。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型C的TGA/DSC图谱可以与图10基本上相同。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％；且所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同；且所述游离碱晶型C的TGA/DSC图谱可以与图10基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的红外光谱图谱可以与图11基本上相同。
例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且所述游离碱晶型C的红外光谱图谱可以与图11基本上相同。
又例如，在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型C可以在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°的2θ角处显示特征峰；且在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％；且所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同；且所述游离碱晶型C的TGA/DSC图谱可以与图10基本上相同；且所述游离碱晶型C的红外光谱图谱可以与图11基本上相同。
另一方面，本申请提供一种式I化合物的游离碱晶型C，
在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C还可以在选自1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1和1452±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1和1660±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1和1604±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1和1533±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1和1452±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C还可以在选自1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数中的至少一处显示特征吸收峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1，3111±2cm-1，1660±2cm-1，1604±2cm-1，1533±2cm-1，1452±2cm-1，1343±2cm-1，1221±2cm-1，1179±2cm-1，1056±2cm-1和957±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C在热重分析测试中显示可以在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C在差示扫描量热测试中显示可以在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C可以为水合物。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以为水合物。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的粒径约可以为10-30μm。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C的粒径约可以为10-30μm。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示可以在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％；且所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的TGA/DSC图谱可以与图10基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C的TGA/DSC图谱可以与图10基本上相同。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C可以在差示扫描量热测试中显示在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％；且所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同；且所述游离碱晶型C的TGA/DSC图谱可以与图10基本上相同。
在某些实施方式中，所述游离碱晶型C的红外光谱图谱可以与图11基本上相同。
例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C的红外光谱图谱可以与图11基本上相同。
又例如，在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C可以在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰；且所述游离碱晶型C可以在热重分析测试中显示在加热至90℃时失重1.5％，加热至130℃时失重4.0％；且所述游离碱晶型C在差示扫描量热测试中显示可以在122.9℃，197.5℃和231.6℃处有吸热峰；且所述游离碱晶型A可以在动态水分吸附测试中显示在25℃下相对湿度从0％RH至80％RH湿度范围内重量变化约小于0.05％；且所述游离碱晶型C的X射线粉末衍射图可以与图9基本上相同；且所述游离碱晶型C的TGA/DSC图谱可以与图10基本上相同；且所述游离碱晶型C的红外光谱图谱可以与图11基本上相同。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型C的制备方法，其可以包括：将式I游离碱化合物加入溶剂中打浆，过滤，清洗，干燥后得到游离碱晶型C，其中所述溶剂可以包括水和醇类的混合溶剂。
在某些实施方式中，所述溶剂可以包括水/异丙醇的混合溶剂。
在某些实施方式中，所述水/异丙醇的混合溶剂中水和异丙醇的体积比可以为(1～3):(1～3)。
在某些实施方式中，所述打浆可以包括室温下打浆约110-130h。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型C的制备方法，其可以包括：将式I游离碱化合物，有机碱加入溶剂中，加热至约50-60℃后滴加水，冷却至室温后打浆，过滤，干燥得到游离碱晶型C，所述溶剂可以包括醚类溶剂。
在某些实施方式中，所述溶剂可以包括四氢呋喃。
在某些实施方式中，所述打浆可以包括室温下打浆约140-160h。
药物组合物与用途
另一方面，本申请提供一种药物组合物，其可以包含前述的游离碱晶型A、游离碱晶型B或游离碱晶型C，以及一种或多种药学上可接受的载体。
在某些实施方式中，所述药物组合物可以形成固体分散体。
在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体可以包括自乳化药物递送系统。
在某些实施方式中，所述的药物组合物还可以包含化疗剂。
在某些实施方式中，所述化疗剂可以包括紫杉醇、卡培他滨和/或吉西他滨。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型A、游离碱晶型B、游离碱晶型C或前述的的药物组合物作为VEGFR-2和PDGFR激酶活性抑制剂的应用。
另一方面，本申请提供一种VEGFR-2和PDGFR激酶活性抑制剂，其可以包含前述的游离碱晶型A、游离碱晶型B、游离碱晶型C或前述的的药物组合物。
另一方面，本申请提供一种抑制VEGFR-2和PDGFR激酶活性的方法，其可以包括向有此需要的受试者施用前述的游离碱晶型A、游离碱晶型B、游离碱晶型C或前述的的药物组合物。
另一方面，本申请提供一种前述的游离碱晶型A、游离碱晶型B、游离碱晶型C或前述的的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
另一方面，本申请提供一种预防和/或治疗癌症的方法，可以包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的前述的游离碱晶型A、游离碱晶型B、游离碱晶型C或前述的的药物组合物。
另一方面，本申请提供一种预防和/或治疗癌症的药物，所述药物可以包括前述的游离碱晶型A、游离碱晶型B、游离碱晶型C或前述的的药物组合物。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的晶型、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
以下将通过具体实施例来阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
IR：红外光谱
DVS：动态水分吸附
HPLC：高效液相色谱
RH：相对湿度
仪器和方法
X射线粉末衍射(XRPD)
XRPD图在PANalytical Empyrean和X’Pert3射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表1所示。
表1 XRPD测试参数
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
TGA和DSC图分别在TA Q5000/Discovery 5500热重分析仪和TA Q2000/Discovery2500差示扫描量热仪上采集，测试参数如表2所示。
表2 TGA和DSC测试参数
若实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
动态水吸附(DVS)
动态水吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正，测试参数见表3.
表3 DVS测试参数
红外光谱(IR)
IR光谱测定用样品采用溴化钾压片方法制备，使用透射FTIR谱仪测试。所述谱仪是Thermoscientific Nicolet summit或同类仪器。
氢谱液态核磁(1H Solution NMR)
氢谱液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
显微镜
单晶样品的显微照片使用上海测维PXS9-T型体视显微镜拍摄。
实施例1:游离碱晶型A
1.1游离碱晶型A的制备
将1000g式I的化合物加入纯化水与异丙醇混合溶剂(水：异丙醇＝3500mL：3500mL)中打浆3h，抽滤，在50℃以下，滤饼真空干燥10～12h，得到游离碱晶型A。
经XRPD检测，游离碱晶型A的X射线粉末衍射数据如表4所示，其衍射图如图1所示。
表4游离碱晶型A的X射线粉末衍射数据
| 衍射角2θ(±0.2°) | d值 | 强度％ |
| 5.20 | 16.98 | 2.99 |
| 6.46 | 13.68 | 0.58 |
| 12.58 | 7.04 | 100.00 |
| 13.72 | 6.45 | 0.60 |
| 14.47 | 6.12 | 2.41 |
| 14.66 | 6.04 | 2.23 |
| 15.37 | 5.77 | 8.45 |
| 16.48 | 5.38 | 1.70 |
| 17.71 | 5.01 | 42.46 |
| 19.45 | 4.56 | 0.68 |
| 20.75 | 4.28 | 5.49 |
| 21.70 | 4.10 | 3.38 |
| 24.64 | 3.61 | 29.33 |
| 25.19 | 3.54 | 0.96 |
| 25.78 | 3.46 | 2.51 |
| 26.11 | 3.41 | 2.41 |
| 26.66 | 3.34 | 5.28 |
游离碱晶型A的TGA/DSC结果如图2所示，结果显示将其加热至200℃时，具有约2％的质量损失，在约227.8℃和236.8℃处有吸热峰，在229.4℃处有放热峰。1HNMR结果(图3)显示样品中无溶剂残留。综合各表征结果，表明游离碱晶型A为无水游离碱晶型。
1.2游离碱晶型A的引湿性
为评估游离碱晶型A的引湿性，对其进行DVS测试，如图5所示，所述游离碱晶型A在动态水分吸附测试中显示在25℃/80％RH吸湿增重0.08％。如图6所示，游离碱晶型A DVS测试前后游离碱晶型未发生变化。
1.3游离碱晶型A的稳定性
对游离碱晶型A进行了PLM表征，以观察样品的形貌，如图7所示，游离碱晶型A颗粒较小，尺寸约10-20μm。
对游离碱晶型A施加50、100、150及200N的压力压片后，通过XRPD观察是否发生游离碱晶型变化，结果(图8)显示，压片后游离碱晶型A未发生变化。
以上结果表明，游离碱晶型A具有较好的稳定性、不易发生转晶，可以作为原料药生产制剂产品。
实施例2：游离碱晶型C
2.1游离碱晶型C的制备
方法1：取式I化合物的游离碱10.8g，加入异丙醇40mL，水30mL，常温下打浆约120h，过滤，纯化水与异丙醇混合溶剂(V异丙醇:V水＝2:1)清洗，55℃干燥约23h，得到游离碱晶型C。
方法2：取式I化合物的游离碱15.05g，四氢呋喃208.0g，叔丁醇钾4.05g于反应瓶中，搅拌，升温至60℃后，开始滴加水765g，滴毕，冷却至室温搅拌约150h，过滤，55℃干燥约20h，得到游离碱晶型C。
经XRPD检测，游离碱晶型C的X射线粉末衍射数据如表5所示，其衍射图如图9所示。
表5游离碱晶型C的X射线粉末衍射数据
TGA/DSC结果(图10)显示，样品从室温加热至90℃，失重1.5％，继续从90℃加热至130℃，失重4％；在122.9℃(峰值温度)、197.5℃(峰值温度)和231.6℃(峰值温度)处有三个吸热峰，上述结果提示游离碱晶型C为水合物。
2.2游离碱晶型C的引湿性
为评估游离碱晶型C的引湿性，对其进行DVS测试，如图12所示，所述游离碱晶型C在动态水分吸附测试中显示在25℃/80％RH吸湿增重0.05％。如图13所示，游离碱晶型CDVS测试前后游离碱晶型未发生变化。
2.3游离碱晶型C的稳定性
对游离碱晶型C进行了PLM表征，以观察样品的形貌，如图14所示，游离碱晶型C颗粒较小，尺寸约20μm。
对游离碱晶型C施加50、100、150及200N的压力压片后，通过XRPD观察是否发生游离碱晶型变化，结果(图15A)显示，压片后游离碱晶型C未发生变化。
游离碱晶型C在25℃、相对湿度60％的条件下放置约2个月，观察游离碱晶型C是否发生改变。比较放置前和放置2个月之后样品的XRPD图谱发现，特征峰未发生改变(参见图15B)。
以上结果表明，游离碱晶型C具有较好的稳定性、不易发生转晶，可以作为原料药生产制剂产品。
实施例3：游离碱晶型B
3.1游离碱晶型B的制备
方法1：将游离碱晶型A加热至228℃然后降至室温检测XRPD，结果如图16所示，得到游离碱晶型B。
方法2：在真空干燥箱中将游离态游离碱晶型C加热至150℃然后降至室温，结果如图17所示，得的游离碱晶型B，经XRPD检测，游离碱晶型B的X射线粉末衍射数据如表6所示。
表6游离碱晶型B的X射线粉末衍射数据
3.3游离碱晶型B的引湿性
为评估游离碱晶型B的引湿性，对其进行DVS测试，如图18所示，所述游离碱晶型B在动态水分吸附测试中显示在25℃/80％RH吸湿增重0.05％。如图19所示，游离碱晶型BDVS测试前后游离碱晶型未发生变化。
3.4游离碱晶型B的压力稳定性
对游离碱晶型B进行了PLM表征，以观察样品的形貌，如图20所示，游离碱晶型B颗粒较小，尺寸约50-100μm。
对游离碱晶型B施加50、100、150及200N的压力压片后，通过XRPD观察是否发生游离碱晶型变化，结果(图21)显示，压片后游离碱晶型B未发生变化。
以上结果表明，游离碱晶型B具有较好的稳定性、不易发生转晶，可以作为原料药生产制剂产品。
实施例4：游离碱晶型D
称取约20mg每份的起始样品溶于NMP中得到饱和溶液，过滤饱和溶液，滤液转移至3mL小瓶，另取20mL的小瓶向其中加入约4mL的DCM溶剂，将装有滤液的3mL小瓶敞口置于20-mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置，未获得固体，随转移至室温敞口挥发，得到游离碱晶型D，游离碱晶型在室温晾干后转变为游离碱晶型C，样品的XRPD如图22所示。
实施例5：游离碱晶型A的重复制备
称取约20mg每份的式I化合物起始样品溶于正溶剂中得到饱和溶液，过滤饱和溶液，滤液转移至3-mL小瓶，另取20-mL的小瓶向其中加入约4mL的反溶剂，将装有滤液的3-mL小瓶敞口置于20-mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体并进行XRPD测试。若无固体析出时，转移至室温挥发。试验结果如表7所示。
表7气液渗透法制备游离碱晶型A
*：转移至挥发获得固体。
实施例6：游离碱晶型C的重复制备
6.1室温悬浮搅拌
称取约20mg每份的起始样品至HPLC小瓶中，分别加入0.5mL表8中所列的溶剂，得到的悬浊液置于室温下磁力搅拌(～1000rpm)约7天后，离心分离固体并进行XRPD测试。
表8室温悬浮搅拌制备游离碱晶型C
6.2气液渗透
称取约20mg每份的式I化合物起始样品溶于正溶剂中得到饱和溶液，过滤饱和溶液，滤液转移至3-mL小瓶，另取20-mL的小瓶向其中加入约4mL的反溶剂，将装有滤液的3-mL小瓶敞口置于20-mL小瓶后，密封20mL的小瓶并于室温下静置。当观察到有固体析出时，则收集固体并进行XRPD测试。若无固体析出时，转移至室温挥发。试验结果如表9所示。
表9气液渗透法制备游离碱晶型C
*：转移至挥发获得固体。
6.3反溶剂添加
分别称取约20mg每份的起始样品并用0.2～1.0mL的正溶剂溶清，向澄清溶液中加入相应的反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出，若加入约5mL反溶剂后仍无固体析出则停止滴加。离心分离析出固体并进行XRPD测试，无固体则转移至转5℃，仍无固体，则转至室温挥发。结果如表10所示。
表10反溶剂添加制备游离碱晶型C
6.4 50℃悬浮搅拌
称取约20mg起始样品至HPLC小瓶中，分别加入0.5mL DMSO/H2O 1:3(v/v)的混合溶剂，得到的悬浊液置于50℃下磁力搅拌(～1000rpm)约5天后，离心分离固体，得到游离碱晶型C。
综上所述，本申请的游离碱晶型A、B、C相较于游离碱晶型D而言，具有较好的稳定性、不易发生转晶，重复性好，适合工业化生产，可以作为原料药生产制剂产品。
Claims (10)
1.式I化合物的游离碱晶型A，
在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型A在12.6°±0.2°，15.4°±0.2°和17.7°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
2.式I化合物的游离碱晶型A，
在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型A在3340±2cm-1，3090±2cm-1和1665±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
3.权利要求1-2中任一项所述的式I化合物的游离碱晶型A的制备方法，其包括：将式I游离碱化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后得到游离碱晶型A，其中所述溶剂包括水、酯类、芳烃类、腈类、醚类、醇类、酮类溶剂或前述溶剂的混合溶剂。
4.式I化合物的游离碱晶型B，
在使用Cu-Kα辐射得到的以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述游离碱晶型B在4.8°±0.2°，7.7°±0.2°和15.1°±0.2°的2θ角处显示特征峰。
5.式I化合物的游离碱晶型C，
使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在9.9°±0.2°，12.6°±0.2°和14.5°±0.2°处有特征峰。
6.式I化合物的游离碱晶型C，
在使用红外光谱表征得到的红外光谱图中，所述游离碱晶型C在3450±2cm-1，3339±2cm-1和3111±2cm-1的波数处显示特征吸收峰。
7.药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项所述的游离碱晶型A、权利要求4所述的游离碱晶型B或权利要求5-6中任一项所述的游离碱晶型C和一种或多种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包含化疗剂。
9.权利要求1-2中任一项所述的游离碱晶型A、权利要求4所述的游离碱晶型B、权利要求5-6中任一项所述的游离碱晶型C或权利要求7-8中任一项所述的药物组合物作为VEGFR-2和PDGFR激酶活性抑制剂的应用。
10.权利要求1-2中任一项所述的游离碱晶型A、权利要求4所述的游离碱晶型B、权利要求5-6中任一项所述的游离碱晶型C或权利要求7-8中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
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