CN112805003A - 治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关于治疗癌症的新方法，该癌症包括特征在于表达程序性死亡配体1(PD‑L1)的癌症。

Description

治疗癌症的方法
相关申请案的交叉引用
本申请要求享有2018年9月4日提交的美国临时申请62/726,826的权益，其以全文引用的方式并入。
序列表
本申请含有序列表，其已以ASCII形式电子递交并以全文引用的方式并入。该ASCII版本，在2019年8月29日创建，被命名为TSR-027WO_SL.txt且大小为44516节。
技术领域
本发明是有关于治疗癌症的新方法，该癌症包括特征在于表达程序性死亡(programmed death)配体1(PD-L1)的癌症。
背景技术
癌症是一项严重的公共卫生问题，根据美国癌症学会Cancer Facts&Figures2018(https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2018.html)，预估美国仅在2018年就有约609,640人死于癌症。因此，仍然需要有效的疗法来治疗癌症患者。
发明内容
一方面，本发明的特征为一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；以及基于PD-L1表达水平向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，与治疗有效剂量的抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)疗法。在具体例中，该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；以及向所选个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂；与治疗有效剂量的抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)疗法。在具体例中，该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
在具体例中，静脉内施予抗PD-1疗法。
在具体例中，向个体施予的抗PD-1疗法是抑制PD-1或PD-L1/L2的药剂。在具体例中，向个体施予的抗PD-1疗法是抑制PD-1的药剂。在具体例中，向个体施予的抗PD-1疗法是抑制PD-L1/L2的药剂。在具体例中，向个体施予的抗PD-1疗法是抑制PD-L1的药剂。在具体例中，向个体施予的抗PD-1疗法是抑制PD-L2的药剂。
在具体例中，向个体施予的抗PD-1疗法是抑制PD-1的药剂。在具体例中，抑制PD-1的药剂是PD-1药剂编号1-94中的任一种。在具体例中，抑制PD-1的药剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或PD-1结合剂。
在具体例中，抑制PD-1的药剂是PD-1结合剂。在具体例中，PD-1结合剂是抗体、抗体结合物或其抗原结合片段。在具体例中，PD-1结合剂选自由以下组成的群组：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗(nivolumab)、PDR001、派姆单抗(pembrolizumab)、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042，及其衍生物。
在具体例中，PD-1结合剂包括
HC-CDR1，与SEQ ID NO：1相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR2，与SEQ ID NO：2相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR3，与SEQ ID NO：3相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR1，与SEQ ID NO：4相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR2，与SEQ ID NO：5相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；以及
LC-CDR3，与SEQ ID NO：6相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定。
在具体例中，PD-1结合剂包括
由SEQ ID NO：1所限定的HC-CDR1；
由SEQ ID NO：2所限定的HC-CDR2；
由SEQ ID NO：3所限定的HC-CDR3；
由SEQ ID NO：4所限定的LC-CDR1；
由SEQ ID NO：5所限定的LC-CDR2；及
由SEQ ID NO：6所限定的LC-CDR3。
在具体例中，PD-1结合剂包括
重链可变域，具有与SEQ ID NO：7至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；及
轻链可变域，具有与SEQ ID NO：8至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
在具体例中，PD-1结合剂包括
重链可变域，具有由SEQ ID NO：7所限定的氨基酸序列；及
轻链可变域，具有由SEQ ID NO：8所限定的氨基酸序列。
在具体例中，PD-1结合剂包括
重链多肽，具有与SEQ ID NO：9至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有与SEQ ID NO：10至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
在具体例中，PD-1结合剂包括
重链多肽，具有由SEQ ID NO：9所限定的氨基酸序列；及
轻链多肽，具有由SEQ ID NO：10所限定的氨基酸序列。
在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。
在具体例中，PD-1结合剂(例如，TSR-042)以如下剂量被静脉内施予给患者：均一剂量(flat dose)约100-2000mg；均一剂量约100mg；均一剂量约200mg；均一剂量约300mg；均一剂量约400mg；均一剂量约500mg；均一剂量约600mg；均一剂量约700mg；均一剂量约800mg；均一剂量约900mg；均一剂量约1000mg；均一剂量约1100mg；均一剂量约1200mg；均一剂量约1300mg；均一剂量约1400mg；均一剂量约1500mg；均一剂量约1600mg；均一剂量约1700mg；均一剂量约1800mg；均一剂量约1900mg；均一剂量约2000mg；约1mg/kg；约3mg/kg；或约10mg/kg。
在具体例中，PD-1结合剂(例如，TSR-042)的剂量以一周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周或更久一次的给药间隔施予给个体。
在具体例中，PD-1结合剂(例如，TSR-042)以每3周一次或每6周一次的给药间隔施予。
在具体例中，PD-1结合剂(例如，TSR-042)以约500mg或1000mg的剂量定期施予给个体。
在具体例中，PD-1结合剂(例如，TSR-042)以每约3周一次约500mg的剂量静脉内施予给患者。
在具体例中，PD-1结合剂(例如，TSR-042)以每约6周一次约1000mg的剂量静脉内施予给患者。
在具体例中，PD-1结合剂(例如，TSR-042)以第一剂量和第一给药间隔施予持续3、4或5个循环，然后每个后续循环以第二剂量和第二给药间隔施予。
在具体例中，PD-1结合剂(例如，TSR-042)以每3周一次约500mg的第一剂量施予持续3、4或5个循环，然后以每6周或更久一次施予约1000mg的第二剂量。
在具体例中，PD-1结合剂以每约3周一次约500mg的第一剂量静脉内施予给个体持续前四个治疗循环，然后以每约6周一次约1000mg的第二剂量施予持续第五个及后续的治疗循环。
在具体例中，PD-1结合剂是派姆单抗(pembrplizumab)。在具体例中，派姆单抗以每约3周(Q3W)一次约200mg的剂量或约每3周(Q3W)一次约2mg/kg的剂量静脉内施予给患者。在具体例中，派姆单抗以每约3周(Q3W)一次约200mg的剂量静脉内施予给患者。在具体例中，派姆单抗以每约3周(Q3W)一次约2mg/kg的剂量静脉内施予给患者。
在具体例中，PD-1结合剂是纳武单抗(nivolumab)。在具体例中，纳武单抗以每约3周(Q3W)一次约200mg的剂量静脉内施予给患者、以每约2周(Q2W)一次约240mg的剂量施予给患者、以每约4周(Q4W)一次约480mg的剂量施予给患者、以每约3周(Q3W)一次约1mg/kg的剂量施予给个体，或以每约3周(Q3W)一次约3mg/kg的剂量施予给患者。在具体例中，纳武单抗以每约3周(Q3W)一次约200mg的剂量静脉内施予给患者。在具体例中，纳武单抗以每约2周(Q2W)一次约240mg的剂量静脉内施予给患者。在具体例中，纳武单抗以每约4周(Q4W)一次约480mg的剂量静脉内施予给患者。在具体例中，纳武单抗以每约3周(Q3W)一次约1mg/kg的剂量静脉内施予给患者。在具体例中，纳武单抗以每约3周(Q3W)一次约3mg/kg的剂量静脉内施予给患者。
在具体例中，PD-1结合剂在约30分钟内静脉内施予给患者。
在具体例中，抗PD-1疗法是向个体施予抗PD-L1/L2药剂。在具体例中，抗PD-L1/L2药剂是PD-L1药剂编号1-89中的任一种。在具体例中，抗PD-L1/L2药剂是PD-L1药剂编号1-89中的任一种。在具体例中，抗PD-L1/L2药剂是抗PD-L1抗体药剂。在具体例中，抗PD-L1抗体药剂是阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、CX-072、得瓦鲁单抗(durvalumab)、FAZ053、LY3300054，PD-L1 milla分子，或其衍生物。
在具体例中，PARP抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。在具体例中，PARP抑制剂选自由以下组成的群组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(fluzoparib)(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40结合物、MP 124、尼拉帕利(niraparib)(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕利(olaparib)(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、鲁卡帕利(rucaparib)(RUBRACA)(AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明帕利(simmiparib)、他佐帕利(talazoparib)(BMN-673)、维利帕利(veliparib)(ABT-888)，WW 46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫吡喃[4,3-d]嘧啶-4-醇，及其盐或衍生物。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利(niraparib)。
在具体例中，尼拉帕利以相当于约100mg尼拉帕利游离碱的日剂量经口施予。
在具体例中，尼拉帕利以相当于约200mg尼拉帕利游离碱的日剂量经口施予。
在具体例中，尼拉帕利以相当于约300mg尼拉帕利游离碱的日剂量经口施予。
在具体例中，PARP抑制剂作为约3、4、5或6周治疗循环的一部分施予。在具体例中，PARP抑制剂作为约3周或约6周治疗循环的一部分施予。
在具体例中，施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次约500mg的剂量静脉内施予患者TSR-042；而PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg，或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
在具体例中，施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次约500mg的剂量静脉内施予给患者的TSR-042；而PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg，或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
在具体例中，施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次500mg的第一剂量持续三个、四个或五个循环；而每约6周一次约1000mg的第二剂量持续后续循环静脉内施予给患者的TSR-042；以及PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
在具体例中，施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给患者，或以每约3周(Q3W)一次约2mg/kg的剂量施予给患者的派姆单抗；而PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
在具体例中，施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给患者、每约2周一次约240mg施予给患者、每约4周一次约480mg施予给患者、每约3周一次约1mg/kg施予给患者，或每约3周一次约3mg/kg施予给患者的纳武单抗；而PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
在具体例中，以小于经FDA核准剂量的剂量施予PARP抑制剂。
在具体例中，PARP抑制剂的初始剂量相当于每天一次约200mg尼拉帕利游离碱的剂量。
在具体例中，PARP抑制剂的初始剂量相当于每天一次约300mg尼拉帕利游离碱的剂量。
在具体例中，方法包括至少三个治疗循环。
在具体例中，如果在一或多个治疗循环期间所有实验室进行的个体的血红素≥9g/dL、血小板≥100,000/μL且嗜中性球≥1500/μL，则增加PARP抑制剂的剂量。
在具体例中，在两个治疗循环后增加PARP抑制剂的剂量。
在具体例中，PARP抑制剂为尼拉帕利，并且剂量从相当于每天一次约200mg尼拉帕利游离碱的剂量增加至相当于每天一次约300mg尼拉帕利游离碱的剂量。
在具体例中，依据包括至少一个2-12周治疗循环的治疗方案来施予抗PD-1疗法及PARP抑制剂。
在具体例中，以21天(3周)的重复循环施予抗PD-1疗法和PARP抑制剂。
在具体例中，以42天(6周)的重复循环施予抗PD-1疗法和PARP抑制剂。
在具体例中，在第一个循环的第一天施予抗PD-1疗法。
在具体例中，在后续循环的第一天施予抗PD-1疗法。
在具体例中，在后续循环的第一天之前或之后一至三天间施予抗PD-1疗法。
在具体例中，从个体获得的样本是皮肤组织、肝组织、肾组织、肺组织、脑脊髓液(CSF)、血液、羊水、血清、尿液、粪便、表皮样本、皮肤样本、面颊拭子、精子、羊水、培养细胞，骨髓样本及/或绒毛膜绒毛。
在具体例中，从个体获得的样本是组织样本或血液。在具体例中，从个体获得的样本是组织样本。在具体例中，从个体获得的样本是血液样本。在具体例中，检测循环肿瘤细胞。在具体例中，从个体获得的样本是癌组织样本。在具体例中，样本包括肿瘤细胞或癌细胞。
在具体例中，如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约1％。在具体例中，如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约5％。在具体例中，如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约10％。在具体例中，如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约25％。在具体例中，如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约50％。
在具体例中，PD-L1表达水平是基于肿瘤细胞(TC)中的PD-L1表达。
在具体例中，PD-L1表达水平是基于肿瘤浸润性免疫细胞(IC)中的PD-L1表达。
在具体例中，通过肿瘤比例计分(tumor proportion score,TPS)来测量PD-L1表达水平。
在具体例中，通过综合阳性计分(combined positive score,CPS)来测量PD-L1表达水平。
在具体例中，用于测定PD-L1表达的分析是免疫组织化学(IHC)分析、流式细胞术、成像、PET成像、免疫荧光或免疫印迹法。在具体例中，用于测定PD-L1表达的分析是免疫组织化学(IHC)分析。
在具体例中，从个体获得的样本的特征在于如通过分析测量PD-L1表达≥1％。在具体例中，从个体获得的样本的特征在于如通过分析测量PD-L1表达≥5％。在具体例中，从个体获得的样本的特征在于如通过分析测量PD-L1表达≥10％。在具体例中，从个体获得的样本的特征在于如通过分析测量PD-L1表达≥25％。在具体例中，从个体获得的样本的特征在于如通过分析测量PD-L1表达≥50％。在具体例中，从个体获得的样本的特征在于如通过分析测量PD-L1表达≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。
在具体例中，参考水平是如通过分析(例如，免疫组织化学(IHC)分析)测量肿瘤比例计分(TPS)≥1％。
在具体例中，参考水平是如通过分析(例如，免疫组织化学(IHC)分析)测量肿瘤比例计分(TPS)≥5％。
在具体例中，参考水平是如通过分析(例如，免疫组织化学(IHC)分析)测量肿瘤比例计分(TPS)≥10％。
在具体例中，参考水平是如通过分析(例如，免疫组织化学(IHC)分析)测量肿瘤比例计分(TPS)≥25％。
在具体例中，参考水平是如通过分析(例如，免疫组织化学(IHC)分析)测量肿瘤比例计分(TPS)≥50％。在具体例中，从个体获得的样本的特征在于如通过分析(例如，免疫组织化学(IHC)分析)测量TPS≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％的PD-L1表达。
在具体例中，从个体获得的样本的特征在于PD-L1表达高于或等于参考水平。
在具体例中，从个体获得的样本的特征在于PD-L1高表达。
在具体例中，如通过免疫组织化学(IHC)分析测量，从个体获得的样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％。
除了所述的PD-L1表达值之外，本文还进一步说明例示性PD-L1表达阈值，包括表1中所述中的任一种(包括针对某些类型的癌症)。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括：
测量从个体获得的样本中的PD-L1表达水平；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约1％(例如，通过免疫组织化学(IHC)分析测量)；以及
向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，尼拉帕利)与治疗有效剂量的抗PD-1疗法(例如，TSR-042、派姆单抗或纳武单抗)。
在具体例中，抗PD-1疗法是：i)抑制PD-1的药剂；ii)抑制PD-L1/L2的药剂；iii)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-1结合剂；iv)PD-1结合剂；v)PD-1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；vi)选自以下组成的群组的PD-1结合剂：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810，TSR-042及其衍生物；vii)PD-1药剂编号1-94中的任一种；viii)PD-L1药剂编号1-89中的任一种；ix)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-L1结合剂；x)PD-L1结合剂；xi)PD-L1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；xii)选自以下组成的群组的PD-L1药剂：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 milla分子及其衍生物；xiii)TSR-042、派姆单抗或纳武单抗；或xiv)TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042、派姆单抗或纳武单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是纳武单抗。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是纳武单抗。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
在具体例中，抗PD-1疗法是：i)抑制PD-1的药剂；ii)抑制PD-L1/L2的药剂；iii)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-1结合剂；iv)PD-1结合剂；v)PD-1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；vi)选自以下组成的群组的PD-1结合剂：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810，TSR-042及其衍生物；vii)PD-1药剂编号1-94中的任一种；viii)PD-L1药剂编号1-89中的任一种；ix)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-L1结合剂；x)PD-L1结合剂；xi)PD-L1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；xii)选自以下组成的群组的PD-L1药剂：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 milla分子及其衍生物；xiii)TSR-042、派姆单抗或纳武单抗；或xiv)TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042、派姆单抗或纳武单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是纳武单抗。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括：
基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体，该样本的PD-L1表达水平与参考水平相比相等或更高，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约1％(例如，通过免疫组织化学(IHC)分析测量)；及
向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，尼拉帕利)与治疗有效剂量的抗PD-1疗法(例如，TSR-042，派姆单抗或纳武单抗)。
在具体例中，抗PD-1疗法是：i)抑制PD-1的药剂；ii)抑制PD-L1/L2的药剂；iii)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-1结合剂；iv)PD-1结合剂；v)PD-1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；vi)选自以下组成的群组的PD-1结合剂：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810，TSR-042及其衍生物；vii)PD-1药剂编号1-94中的任一种；viii)PD-L1药剂编号1-89中的任一种；ix)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-L1结合剂；x)PD-L1结合剂；xi)PD-L1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；xii)选自以下组成的群组的PD-L1药剂：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 milla分子及其衍生物；xiii)TSR-042、派姆单抗或纳武单抗；或xiv)TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042、派姆单抗或纳武单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是纳武单抗。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是纳武单抗。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括：
测量从个体获得的样本中的PD-L1表达水平；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％(例如，通过免疫组织化学(IHC)分析测量)；以及
向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，尼拉帕利)与治疗有效剂量的抗PD-1疗法(例如，TSR-042、派姆单抗或纳武单抗)。
在具体例中，抗PD-1疗法是：i)抑制PD-1的药剂；ii)抑制PD-L1/L2的药剂；iii)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-1结合剂；iv)PD-1结合剂；v)PD-1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；vi)选自以下组成的群组的PD-1结合剂：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810，TSR-042及其衍生物；vii)PD-1药剂编号1-94中的任一种；viii)PD-L1药剂编号1-89中的任一种；ix)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-L1结合剂；x)PD-L1结合剂；xi)PD-L1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；xii)选自以下组成的群组的PD-L1药剂：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 milla分子及其衍生物；xiii)TSR-042、派姆单抗或纳武单抗；或xiv)TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042、派姆单抗或纳武单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是纳武单抗。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是纳武单抗。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括：
基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体，该样本的PD-L1表达水平与参考水平相比相等或更高，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％(例如，通过免疫组织化学(IHC)分析测量)；及
向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(例如，尼拉帕利)与治疗有效剂量的抗PD-1疗法(例如，TSR-042，派姆单抗或纳武单抗)。
在具体例中，抗PD-1疗法是：i)抑制PD-1的药剂；ii)抑制PD-L1/L2的药剂；iii)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-1结合剂；iv)PD-1结合剂；v)PD-1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；vi)选自以下组成的群组的PD-1结合剂：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810，TSR-042及其衍生物；vii)PD-1药剂编号1-94中的任一种；viii)PD-L1药剂编号1-89中的任一种；ix)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-L1结合剂；x)PD-L1结合剂；xi)PD-L1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；xii)选自以下组成的群组的PD-L1药剂：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 milla分子及其衍生物；xiii)TSR-042、派姆单抗或纳武单抗；或xiv)TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042、派姆单抗或纳武单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，抗PD-1疗法是纳武单抗。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是纳武单抗。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，TSR-042以每约3周一次约500mg的剂量静脉内施予给个体。在具体例中，以相当于约200mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。在具体例中，以相当于约300mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，TSR-042以每约6周一次约1000mg的剂量静脉内施予给个体。在具体例中，以相当于约200mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。在具体例中，以相当于约300mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是TSR-042。在具体例中，TSR-042以每约3周一次约5000mg的第一剂量持续4个治疗循环，且每个后续治疗循环以每约6周一次约1000mg的第二剂量静脉内施予个体。在具体例中，以相当于约200mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。在具体例中，以相当于约300mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是派姆单抗。在具体例中，派姆单抗以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给个体，或以每约3周一次约2mg/kg施予给患者。在具体例中，以相当于约200mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。在具体例中，以相当于约300mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。
在具体例中，PARP抑制剂是尼拉帕利，而抗PD-1疗法是纳武单抗。在具体例中，纳武单抗以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给个体、以每约2周一次约240mg施予给患者、以每约4周一次约480mg施予给患者、以每约3周一次约1mg/kg施予给患者，或每约3周一次约3mg/kg施予给患者。在具体例中，以相当于约200mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。在具体例中，以相当于约300mg尼拉帕利游离碱的剂量(例如初始剂量)施予尼拉帕利。
在具体例中，以小于经FDA核准剂量的剂量施予PARP抑制剂。
在具体例中，PARP抑制剂的初始剂量是相当于每天一次约200mg尼拉帕利游离碱的剂量。
在具体例中，PARP抑制剂的初始剂量是相当于每天一次约300mg尼拉帕利游离碱的剂量。
在具体例中，方法包括至少三个治疗循环。
具体例中，如果在一或多个治疗循环期间所有实验室进行的个体的血红素≥9g/dL、血小板≥100,000/μL且嗜中性球≥1500/μL，则增加PARP抑制剂的剂量。
在具体例中，在两个治疗循环后增加PARP抑制剂的剂量。
在具体例中，PARP抑制剂为尼拉帕利，并且剂量从相当于每天一次约200mg尼拉帕利游离碱的剂量增加至相当于每天一次约300mg尼拉帕利游离碱的剂量。
在具体例中，个体先前未曾接受过全身性化学疗法。在具体例中，个体先前未曾接受过基于铂的化学疗法。
在具体例中，个体先前未曾接受过任何免疫疗法。在具体例中，个体先前未曾接受过任何抗PD-1疗法。
在具体例中，个体先前已经用一或多种癌症治疗方式治疗。在具体例中，个体先前已经用外科手术或放射线疗法治疗。在具体例中，个体先前已经用化学疗法或免疫疗法治疗。在具体例中，个体已经用一、二、三，四或五条先前治疗线治疗。在具体例中，个体已经用不超过三条先前治疗线治疗。在具体例中，个体已经用不超过二条先前治疗线治疗。在具体例中，个体已经用一或二条先前治疗线治疗。在具体例中，个体已经用一条先前治疗线治疗。在具体例中，个体已经用二条先前治疗线治疗。
在具体例中，个体先前已接受过免疫疗法。在具体例中，个体先前已接受过免疫疗法，其中免疫疗法不是抗PD-1疗法。在具体例中，个体先前已接受过抗PD-1疗法的免疫疗法。
在具体例中，癌症是复发性癌症及/或晚期癌症。
在具体例中，癌症对先前接受的癌症治疗是难治的(例如，先前接受过免疫疗法，如先前接受的抗PD-1疗法)。在具体例中，癌症在治疗开始时对先前接受的癌症治疗是难治的。在具体例中，癌症在治疗期间对先前接受的癌症治疗变得难治(例如，癌症复发并且对治疗停止反应)。
在具体例中，癌症对先前接受的抗PD-1疗法是难治的。在具体例中，癌症在治疗开始时对先前接受的抗PD-1疗法是难治的。在具体例中，癌症在治疗期间对先前接受的抗PD-1疗法变得难治(例如，癌症复发并且对治疗停止反应)。
在具体例中，先前接受的抗PD-1疗法是PD-1结合剂。在具体例中，癌症在治疗开始时对先前接受的PD-1结合剂是难治的。在具体例中，癌症在治疗期间对先前接受的PD-1结合剂变得难治(例如，癌症复发并且对治疗停止反应)。
在具体例中，先前接受的抗PD-1疗法是PD-L1结合剂。在具体例中，癌症在治疗开始时对先前接受的PD-L1结合剂是难治的。在具体例中，癌症在治疗期间对先前接受的PD-L1结合剂变得难治(例如，癌症复发并且对治疗停止反应)。
在具体例中，个体先前已接受过化学疗法。在具体例中，先前接受的化学疗法是基于铂的化学疗法(例如，基于铂的双重合并化学疗法(doublet chemotherapy))。在具体例中，化学疗法包括施予顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三铂四硝酸酯、菲铂、吡铂，及/或沙铂。在具体例中，癌症是复发性及/或晚期的。在具体例中，癌症对先前接受的化学疗法是难治的。在具体例中，癌症在治疗开始时对先前接受的化学疗法是难治的。在具体例中，癌症在治疗期间对先前接受的化学疗法变得难治(也称为复发性癌症)。
在具体例中，方法为个体提供完全反应(“CR”)、部分反应(“PR”)或稳定疾病(“SD”)的临床益处。
在具体例中，癌症是MSS或MSI-L，其特征在于微卫星不稳定性、是MSI-H、具有高TMB、具有高TMB并且是MSS或MSI-L、具有高TMB并且是MSI-H、具有缺陷型DNA错配修复系统、具有DNA错配修复基因缺陷、是一种超突变的癌症、是一种HRD或HRR癌症、包括聚合酶δ(POLD)突变，或包括聚合酶ε(POLE)突变。
在具体例中，癌症是腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、输卵管癌、睪丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、软组织肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、血液癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵膈B细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、神经母细胞瘤、CNS肿瘤、弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤，骨肉瘤或威尔姆氏瘤。
在具体例中，癌症是黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌，卵巢癌或梅克尔细胞癌。
在具体例中，癌症是实体肿瘤。
在具体例中，癌症是肺癌。
在具体例中，癌症是肺癌(例如，实体肿瘤)。在具体例中，肺癌是晚期肺癌。在具体例中，肺癌是转移性肺癌。在具体例中，肺癌是肺鳞状细胞癌。在具体例中，肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。在具体例中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在具体例中，肺癌是ALK易位肺癌(例如，具有已知ALK易位的肺癌)。在具体例中，肺癌是EGFR突变型肺癌(例如，具有已知EGFR突变的肺癌)。在具体例中，肺癌是MSI-H肺癌。在具体例中，肺癌是MSS肺癌。在具体例中，肺癌是POLE突变型肺癌。在具体例中，肺癌是POLD突变型肺癌。在具体例中，肺癌是高TMB肺癌。在具体例中，肺癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平，其中个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及对该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并且静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约3周一次约500mg。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约3周一次约500mg；且其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约6周一次约1000mg。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约6周一次约1000mg；且其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，为每三周一次约500mg TSR-042持续四个治疗循环的第一剂量，以及每个后续治疗循环每约6周一次约1000mg TSR-042的第二剂量。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，为每三周一次约500mg TSR-042持续四个治疗循环的第一剂量，以及每个后续治疗循环每约6周一次约1000mg TSR-042的第二剂量；并且其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并向患者静脉内施予治疗有效剂量的派姆单抗，其量为每约3周一次约200mg或每约3周一次约2mg/kg。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并向患者静脉内施予治疗有效剂量的派姆单抗，其量为每约3周一次约200mg或每约3周一次约2mg/kg；并且其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。在具体例中，TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的纳武单抗，其量为每约3周一次约200mg、每约2周一次向患者施予约240mg、每约4周一次向患者施予约480mg、每约3周一次向患者施予约1mg/kg，或每约3周一次向患者施予约3mg/kg。在具体例中，TPS为≥60％，65％，70％，75％，80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的纳武单抗，其量为每约3周一次约200mg、每约2周一次向患者施予约240mg、每约4周一次向患者施予约480mg、每约3周一次向患者施予约1mg/kg，或每约3周一次向患者施予约3mg/kg。在具体例中，TPS为≥60％，65％，70％，75％，80％，85％或90％。在具体例中，通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
在具体例中，NSCLC是鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)。在具体例中，NSCLC是腺癌。在具体例中，NSCLC是大细胞癌。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)的特征在于ALK易位。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)不具有ALK易位。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)的特征在于ROS-1易位。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)不具有ROS-1易位。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)的特征在于EGFR突变。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)不具有EGFR突变。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)的特征在于基因扩增(例如，在间质上皮转换因子(MET)中)。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)的特征不在于基因扩增。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)是第III期或第IV期。在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)是第III期。在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)是第IV期。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)是局部晚期的。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC)是转移性的。
在具体例中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)。在具体例中，癌症是卵巢癌(例如，上皮卵巢癌)。在具体例中，癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在具体例中，癌症是黑色素瘤。在具体例中，癌症是急性骨髓样白血病。在具体例中，癌症是急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，癌症是霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，癌症是神经母细胞瘤。在具体例中，癌症是CNS肿瘤。在具体例中，癌症是弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)。在具体例中，癌症是尤文氏肉瘤。在具体例中，癌症是胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，癌症是骨肉瘤。在具体例中，癌症是威尔姆氏瘤。在具体例中，癌症是软组织肉瘤(例如，平滑肌肉瘤)。
在具体例中，癌症是晚期癌症。在具体例中，癌症是转移性癌症。在具体例中，癌症是MSI-H癌症。在具体例中，癌症是MSS癌症。在具体例中，癌症是POLE突变型癌症。在具体例中，癌症是POLD突变型癌症。在具体例中，癌症是高TMB癌症。在具体例中，癌症与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是晚期的。在具体例中，实体肿瘤是转移性实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是MSI-H实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是MSS实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是POLE突变型实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是POLD突变型实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是高TMB实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是非子宫内膜癌(例如，非子宫内膜实体肿瘤)。在具体例中，非子宫内膜癌是晚期癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是转移性癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是MSI-H癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是MSS癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是POLE突变型癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是实体肿瘤(例如，MSS实体肿瘤，MSI-H实体肿瘤，POLD突变型实体肿瘤或POLE突变型实体肿瘤)。在具体例中，非子宫内膜癌是高TMB癌症。在具体例中，非子宫内膜癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是子宫内膜癌(例如，实体肿瘤)。在具体例中，子宫内膜癌是晚期癌症。在具体例中，子宫内膜癌是转移性癌症。在具体例中，子宫内膜癌是MSI-H子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌是MSS子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌是POLE突变型子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌是POLD突变型子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌是高TMB子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是结肠直肠癌(CRC)(例如，实体肿瘤)。在具体例中，结肠直肠癌是晚期结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是MSI-H结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是MSS结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是POLE突变型结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是POLD突变型结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是高TMB结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是晚期黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是转移性黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是MSI-H黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是MSS黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是POLE突变型黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是POLD突变型黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是高TMB黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是肛门生殖器区域的(例如，肛门、阴茎、子宫颈，阴道或外阴的)鳞状细胞癌。在具体例中，肛门生殖器区域的(例如，肛门、阴茎、子宫颈，阴道或外阴的)鳞状细胞癌是晚期癌症。在具体例中，肛门生殖器区域的(例如，肛门、阴茎、子宫颈，阴道或外阴的)鳞状细胞癌是转移性癌症。在具体例中，肛门生殖器区域的(例如，肛门、阴茎、子宫颈，阴道或外阴的)鳞状细胞癌是MSI-H。在具体例中，肛门生殖器区域的(例如，肛门、阴茎、子宫颈，阴道或外阴的)鳞状细胞癌是MSS。在具体例中，肺癌是POLE突变型癌症。在具体例中，肛门生殖器区域的(例如，肛门、阴茎、子宫颈，阴道或外阴的)鳞状细胞癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是晚期卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是转移性卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是MSI-H卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是MSS卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是POLE突变型卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是POLD突变型卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是高TMB卵巢癌。在具体例中，卵巢癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。在具体例中，卵巢癌是浆液细胞卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是透明细胞卵巢癌。
在具体例中，癌症是输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是晚期输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是转移性输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是MSI-H输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是MSS输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是POLE突变型输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是POLD突变型输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是高TMB输卵管癌。在具体例中，输卵管癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。在具体例中，输卵管癌是浆液细胞输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是透明细胞输卵管癌。
在具体例中，癌症是原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是晚期原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是转移性原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是MSI-H原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是MSS原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是POLE突变型原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是POLD突变型原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是高TMB原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。在具体例中，原发性腹膜癌是浆液细胞原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是透明细胞原发性腹膜癌。
在具体例中，癌症是急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是晚期急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是转移性急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是MSI-H急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是MSS急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是POLE突变型急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是POLD突变型急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是急性骨髓样白血病(“AML”)。在具体例中，急性骨髓样白血病是晚期急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是转移性急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是MSI-H急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是MSS急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是POLE突变型急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是POLD突变型急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是晚期非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是转移性非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是MSI-H非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是MSS非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是POLE突变型非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是POLD突变型非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是霍奇金氏淋巴瘤(HL)。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是晚期霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是转移性霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是MSI-H霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是MSS霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是POLE突变型霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是POLD突变型霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是神经母细胞瘤(NB)。在具体例中，神经母细胞瘤是晚期神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是转移性神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是MSI-H神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是MSS神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是POLE突变型神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是POLD突变型神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是高TMB神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是晚期的。在具体例中，CNS肿瘤是转移性CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是MSI-H CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是MSSCNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是POLE突变型CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是POLD突变型CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是高TMB CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)。在实施例中，DIPG是晚期DIPG。在具体例中，DIPG是转移性DIPG。在具体例中，DIPG是MSI-H DIPG。在具体例中，DIPG是MSS DIPG。在具体例中，DIPG是POLE突变型DIPG。在具体例中，DIPG是POLD突变型DIPG。在具体例中，DIPG是高TMB DIPG。在具体例中，DIPG与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是尤文氏(Ewing’s)肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是晚期尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是转移性尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是MSI-H尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是MSS尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是POLE突变型尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是POLD突变型尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是高TMB尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是胚胎横纹肌肉瘤(ERS)。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是晚期胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是转移性胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是MSI-H胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是MSS胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是POLE突变型胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是POLD突变型胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是高TMB胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是骨肉瘤(OS)。在具体例中，骨肉瘤是晚期骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是转移性骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是MSI-H骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是MSS骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是POLE突变型骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是POLD突变型骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是高TMB骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，癌症是软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是晚期软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是转移性软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是MSI-H软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是MSS软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是POLE突变型软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是POLD突变型软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是高TMB软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。在具体例中，软组织肉瘤是平滑肌肉瘤。
在具体例中，癌症是威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是晚期威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是转移性威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是MSI-H威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是MSS威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是POLE突变型威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是POLD突变型威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是高TMB威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者以同源重组修复(HRR)基因突变或缺失为特征。
在具体例中，方法抑制肿瘤生长或减少肿瘤大小。
在具体例中，方法还包括施予另一种治疗剂或治疗。
在具体例中，方法还包括施予外科手术、放射线疗法、化学疗法、免疫疗法，抗血管生成剂或消炎剂中的一或多者。
在具体例中，方法还包括施予免疫检查点抑制剂。在具体例中，方法包括进一步施予一种、两种或三种免疫检查点抑制剂。在具体例中，免疫检查点抑制剂为PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、第I类MHC、第II类MHC、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4(VTCN1)、OX-40、CD137、CD40，IDO或CSF1R的抑制剂。在具体例中，免疫检查点抑制剂是抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或群落刺激因子1受体(CSF1R)的药剂。
在具体例中，方法包括施予抗TIM-3疗法(例如，抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)的药剂)。
在具体例中，抗TIM-3疗法是TIM-3药剂编号1-21中的任一种(图1D)。
在具体例中，抗TIM-3疗法是抑制TIM-3的药剂。
在具体例中，抗TIM-3疗法是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或TIM-3结合剂。
在具体例中，抗TIM-3疗法是TIM-3结合剂。
在具体例中，TIM-3结合剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。在具体例中，TIM-3结合剂是MBG453、LY3321367、Sym023，TSR-022或其衍生物。在具体例中，TIM-3结合剂是TSR-022或其衍生物。
在具体例中，TIM-3结合剂包括：
HC-CDR1，与SEQ ID NO：11相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR2，与SEQ ID NO：12相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR3，与SEQ ID NO：13相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR1，与SEQ ID NO：14相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR2，与SEQ ID NO：15相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；以及
LC-CDR3，与SEQ ID NO：16相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定。
在具体例中，TIM-3结合剂包括：
由SEQ ID NO：11所限定的HC-CDR1；
由SEQ ID NO：12所限定的HC-CDR2；
由SEQ ID NO：13所限定的HC-CDR3；
由SEQ ID NO：14所限定的LC-CDR1；
由SEQ ID NO：15所限定的LC-CDR2；以及
由SEQ ID NO：16所限定的LC-CDR3。
在具体例中，TIM-3结合剂包括：
重链可变域，具有与SEQ ID NO：17或18至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链可变域，具有与SEQ ID NO：19或20至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
在具体例中，TIM-3结合剂包括：
重链可变域，具有由SEQ ID NO：17或18所限定的氨基酸序列；以及
轻链可变域，具有由SEQ ID NO：19或20所限定的氨基酸序列。
在具体例中，TIM-3结合剂包括：
重链多肽，具有与SEQ ID NO：21至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有与SEQ ID NO：22至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
在具体例中，TIM-3结合剂包括：
重链多肽，具有由SEQ ID NO：21所限定的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有由SEQ ID NO：22所限定的氨基酸序列。
在具体例中，抗TIM-3疗法(例如，TIM-3结合剂)的治疗有效剂量为约100mg、约300mg、约500mg，约900mg或约1200mg的均一剂量。或约1mg/kg，约3mg/kg或约10mg/kg的基于重量的剂量。
在具体例中，抗TIM-3疗法的治疗有效剂量为约100mg的均一剂量。在具体例中，抗TIM-3疗法是TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。
在具体例中，抗TIM-3疗法的治疗有效剂量为约300mg的均一剂量。在具体例中，抗TIM-3疗法是TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。
在具体例中，抗TIM-3疗法的治疗有效剂量为约900mg的均一剂量。在具体例中，抗TIM-3疗法是TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。
在具体例中，每三周一次静脉内施予抗TIM-3疗法。在具体例中，抗TIM-3疗法是TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。
在具体例中，方法包括施予抗LAG-3疗法(例如，抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的药剂)。在具体例中，抗LAG-3疗法是抑制LAG-3的药剂。
在具体例中，抑制LAG-3的药剂是LAG-3药剂编号1-24中的任一种。
在具体例中，抑制LAG-3的药剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或LAG-3结合剂。
在具体例中，抑制LAG-3的药剂是LAG-3结合剂。
在具体例中，LAG-3结合剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。
在具体例中，LAG-3结合剂是IMP321、雷拉提单抗(relatlimab)(BMS-986016)、BI754111、GSK2831781(IMP-731)、Novartis LAG525(IMP701)、REGN3767、MK-4280、MGD-013、GSK-2831781、FS-118、XmAb22841、INCAGN-2385、FS-18、ENUM-006、AVA-017、AM-0003、Avacta PD-L1/LAG-3双特异性affamer、iOnctura抗LAG-3抗体、Arcus抗LAG-3抗体，或Sym022及其衍生物。
在具体例中，LAG-3结合剂为TSR-033或其衍生物。
在具体例中，LAG-3结合剂包括：
HC-CDR1，与SEQ ID NO：23相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR2，与SEQ ID NO：24相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR3，与SEQ ID NO：25相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR1，与SEQ ID NO：26相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR2，与SEQ ID NO：27相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；以及
LC-CDR3，与SEQ ID NO：28相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定。
在具体例中，LAG-3结合剂包括：
由SEQ ID NO：23所限定的HC-CDR1；
由SEQ ID NO：24所限定的HC-CDR2；
由SEQ ID NO：25所限定的HC-CDR3；
由SEQ ID NO：26所限定的LC-CDR1；
由SEQ ID NO：27所限定的LC-CDR2；以及
由SEQ ID NO：28所限定的LC-CDR3。
在具体例中，LAG-3结合剂包括：
重链可变域，具有与SEQ ID NO：29至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链可变域，具有与SEQ ID NO：30至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
在具体例中，LAG-3结合剂包括：
重链可变域，具有由SEQ ID NO：29所限定的氨基酸序列；以及
轻链可变域，具有由SEQ ID NO：30所限定的氨基酸序列。
在具体例中，LAG-3结合剂包括：
重链多肽，具有与SEQ ID NO：31至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有与SEQ ID NO：32至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
在具体例中，LAG-3结合剂包括：
重链多肽，具有由SEQ ID NO：31所限定的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有由SEQ ID NO：32所限定的氨基酸序列。
在具体例中，抗LAG-3疗法以每两周(Q2W)一次约240mg的均一剂量、以每两周(Q2W)一次约500mg的均一剂量、以每两周(Q2W)一次约720mg的均一剂量、每两周(Q2W)一次约900mg的均一剂量、每两周(Q2W)一次约1000mg的均一剂量、每两周(Q2W)一次约为1500mg的均一剂量、每两周(Q2W)一次约3mg/kg的基于体重的剂量、每两周(Q2W)一次约10mg/kg的基于体重的剂量、每两周(Q2W)一次约12mg/kg的基于体重的剂量、每两周(Q2W)一次约15mg/kg的基于体重的剂量、每三周(Q3W)一次约500mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约720mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约900mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约1000mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约1500mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约1800mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约2100mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约2200mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约2500mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约10mg/kg的基于体重的剂量、每三周(Q3W)一次约12mg/kg的基于体重的剂量、每三周(Q3W)一次约15mg/kg的基于体重的剂量、每三周(Q3W)一次约20mg/kg的基于体重的剂量，或每三周(Q3W)一次约25mg/kg的基于体重的剂量施予。
另一方面，本发明的特征为一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂及抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂，其供同时或依次用于治疗癌症；其中人类至少有一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；且其中该实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
另一方面，本发明的特征为一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂供制造用于治疗人类患者癌症的药剂的用途；其中该PARP抑制剂与抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂同时或以任何顺序依次被组合施予给该人类；其中该人类至少有一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；且其中该实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
另一方面，本发明的特征为一种抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂在制造用于治疗人类患者癌症的药剂中的用途；其中该抗PD-1抑制剂与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂同时或以任何顺序依次被组合施予给该人类；其中该人类至少有一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；且其中该实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
附图说明
本文包括由下图组成的图式，其仅用于说明目的而非限制。
图1A-1D描述适用于本文所述方法的例示性免疫检查点抑制剂。图1A描述例示性PD-1药剂。图1B描述例示性PD-L1药剂。图1C描述例示性LAG-3药剂。图1D描述例示性TIM-3药剂。
图2描绘在第1组患者中观察到的肿瘤萎缩百分比，显示9名患者具有肿瘤萎缩为30％或更多的部分反应(PR)。
图3描绘了治疗持续时间，和在接受至少一次治疗给药的第1组患者中，如通过RECIST v1.1所评估的肿瘤反应。
具体实施方式
特定定义
除非另外定义，否则结合本揭示内容使用的科学和技术术语应具有本领域中具有通常技术者通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。一般而言，与本文所述的细胞和组织培养，分子生物学及蛋白质与寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交相关而采用的命名与技术是本领域中熟知且常用的。标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养和转形(例如，电穿孔、脂质转染)。酶促反应和纯化技术是根据制造商的说明书进行或如本领域中或如本文所述通常实现的。前述技术和程序通常根据本领域熟知的常规方法进行，并且如在本说明书通篇引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述。参见例如Sambrook et al.Molecular Cloning:A LaboratoryManual(2d ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))，其通过全文引用并入本文。与本文所述的分析化学，合成有机化学以及药物和医药化学相关而采用的命名和实验室程序与技术是本领域中熟知且常用的。标准技术用于化学合成、化学分析、医药制备，配制和递送以及患者的治疗。
约：术语“约”，当在本文中用于指代某值时，意指在参考值的上下文中类似的值。通常，熟悉上下文的本领域技术人员将理解，在上下文中由“约”所涵盖的相关变异程度。例如，在一些具体例中，术语“约”可涵盖在所指值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少内的数值范围。
给药：如本文中所使用的，术语“给药”通常意指向个体或系统施予组合物，以达到递送组合物的药剂或包括在组合物内的药剂。本领域技术人员将意识到，在适当的情况下，可以各种途径向个体(例如人类)施予。给药途径的实例包括非经肠(例如静脉内、皮内、皮下)、经口(例如，吸入)、经皮(即，局部)、经黏膜，和直肠给药。例如，在一些具体例中，给药可以是经眼、经口、非经肠、局部等。在具体例中，给药是非经肠(例如，静脉内给药)。在具体例中，静脉内给药是静脉内输注。在一些特定具体例中，给药可以是支气管(例如，通过支气管滴注)、颊内、皮肤(其可以是或包括，例如一或多个局部至真皮、皮内(intradermal)、真皮间(interdermal)、经皮等)、肠、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、特定器官内(例如肝内)、黏膜、鼻、口、直肠、皮下、舌下、局部、气管(如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在一些具体例中，给药可能仅只涉及单次给药。在一些具体例中，给药可能涉及施加固定给药数。在一些具体例中，给药可能涉及间歇性给药(例如，多个剂量在时间上分隔开)及/或定期给药(例如，被一段共同的时间段分隔开的个别剂量)给药。在一些具体例中，给药可能涉及连续给药(例如，灌注)持续至少选定的一个时间段。
用于非经肠、皮内或皮下施予的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油，丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐；以及调节渗透压的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱调节pH，例如盐酸或氢氧化钠。非经肠制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓶、抛弃式注射器或多剂量小瓶中。
关于通过吸入给药，化合物以气溶胶喷雾的形式从加压容器或分配器递送，该加压容器或分配器含有合适的推进剂，例如气体(如二氧化碳)，或喷雾器。
全身性给药也可以通过经黏膜或经皮的方式进行。关于经黏膜或经皮给药，在制剂中使用适合要被渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域中已知的，并且包括例如(用于经黏膜给药)清洁剂、胆盐和梭链孢酸衍生物。经黏膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。关于经皮给药，将活性化合物调配成本领域中通常所熟知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。
这些化合物还可以栓剂的形式制备(例如，用常规的栓剂基质，如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠用于直肠递送。
亲和力：如本领域中所知，“亲和力”是特定配体结合至其配偶体的紧密程度的量度。亲和力可以不同方式测量。在一些具体例中，通过定量分析测量亲和力。在一些这样的具体例中，可以将结合配偶体浓度固定为超过配体浓度以便模拟生理条件。另外，在一些具体例中，可改变结合配偶体浓度及/或配体浓度。在一些这样的具体例中，可以在类似的条件(例如，浓度)下将亲和力与参考物进行比较。
抗体：如本文所用，术语“抗体”意指包括足以赋予特异性结合至特定靶抗原的经典免疫球蛋白序列要素的多肽。如本领域中所知，天然产生的完整抗体是约150kD的四聚体药剂，其由两个相同的重链多肽(每个约50kD)和两个相同的轻链多肽(各约25kD)组成，彼此缔合成通常被称为“Y形”结构。每条重链由至少四个结构域(每个长约110个氨基酸)组成-氨基末端可变(VH)域(位于Y结构的末端)，随后是三个恒定域：CH1，CH2和羧基末端CH3(位于在Y的茎的基部)。被称为“开关”的短区域连接重链可变区和恒定区。“铰链”将CH2和CH3结构域连接到抗体的其余部分。这个铰链区中的两个二硫键在完整抗体中将两个重链多肽连接至另一者。每条轻链由两个结构域组成-氨基末端可变(VL)域，然后是羧基-末端恒定(CL)域，被另一个“开关”彼此分隔开。本领域技术人员充分熟知抗体结构和序列要素，识别所提供的序列中的“可变”和“恒定”区域，并理解这些结构域之间的“边界”的定义可能有一些弹性，使得相同抗体链序列的不同呈现可指明例如相对于相同抗体链序列的不同呈现在改变一或数个残基的某个位置的这样一个边界。完整抗体四聚体由两个重链-轻链二聚体组成，其中重链和轻链经由单个二硫键相互连接；另外两个二硫键将重链铰链区相互连接，使得二聚体彼此连接并形成四聚体。天然产生的抗体也被糖基化的，通常在CH2结构域上。天然抗体中的每个结构域具有特征为“免疫球蛋白折叠”的结构，”免疫球蛋白折叠”由在压缩反向平行β桶(beta barrel)中彼此相对挤塞的两个β折叠片(beta sheets)(例如，3-，4-或5-股折叠片)形成。每个可变域含有称为“互补决定区”的三个超变环(CDR1、CDR2和CDR3)，和四个稍微不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区域形成β折叠片，为结构域提供结构框架，而来自重链和轻链的CDR环区在三维空间中聚集在一起，它们从而于Y结构的顶端产生一个单独超变抗原结合站点。天然存在的抗体的Fc区结合至补体系统的要件，并且还结合效应细胞上的受体，包括例如媒介细胞毒性的效应细胞。如本领域中所知，Fc区对Fc受体的亲和力及/或其他结合属性可通过糖基化或其他修饰来调节。在一些具体例中，依据本发明产生及/或利用的抗体包括糖基化的Fc结构域，包括具有经修饰或经工程改造的此类糖基化的Fc结构域。出于本发明的目的，在某些具体例中，包括天然抗体中发现的充分免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物可以被称为及/或用作为“抗体”，无论此多肽是天然产生的(例如，由生物体与抗原反应产生的)，或经由重组工程，化学合成或其他人工系统或方法产生的。在一些具体例中，抗体是多克隆的；在一些具体例中，抗体是单克隆的。在一些具体例中，抗体具有恒定区序列，其具有小鼠、兔，灵长类动物或人抗体的特征。在一些具体例中，抗体序列要素是人类化的、灵长类动物化的、嵌合的等，如本领域中所知的。此外，如本文所用，术语“抗体”可以在适当的具体例中(除非另有说明或从上下文中清楚)意指任何本领域已知的或已开发的结构或形式，用于在替代呈现时利用抗体结构和功能特征。例如，具体例，根据本发明使用的抗体的形式选自但不限于完整的IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如，
Figure BDA0003005517550000371
等)；抗体片段，如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段及经分离CDR或其组；单链Fv；多肽-Fc融合物；单域抗体(例如，鲨鱼单域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；经掩蔽抗体(例如，
Figure BDA0003005517550000372
)；小型模体免疫药物(Small Modular ImmunoPharmaceuticals,“SMIPSTM”)；单链或串联双抗体
Figure BDA0003005517550000373
VHH；
Figure BDA0003005517550000374
微体；
Figure BDA0003005517550000375
锚蛋白重复蛋白或
Figure BDA0003005517550000376
Figure BDA0003005517550000377
DART；TCR样抗体；
Figure BDA0003005517550000378
Figure BDA0003005517550000379
微蛋白；
Figure BDA00030055175500003710
在一些具体例中，如果天然产生的话，抗体可能缺少它将会具有的共价修饰(例如，附接聚糖)。在一些具体例中，抗体可含有共价修饰(例如，附接聚糖、有效负载(例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等)或其他侧基(例如，聚乙二醇等))。
抗体包括抗体片段。抗体还包括但不限于多克隆、单克隆、嵌合dAb(结构域抗体)、单链、Fab、Fab'、F(ab')2片段，scFv和Fab表达库。抗体可以是完整抗体，或免疫球蛋白，或抗体片段。
如上所详述，完整抗体由两对“轻链”(LC)和“重链”(HC)组成(这样的轻链(LC)/重链对在本文中缩写为LC/HC)。此等抗体的轻链和重链是由数个结构域组成的多肽。在完整抗体中，每条重链包括重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包括重链恒定域CH1，CH2和CH3(抗体类别IgA、IgD和IgG)和视情况存在的重链恒定域CH4(抗体类别IgE和IgM)。每条轻链包括轻链可变域VL和轻链恒定域CL。可变域VH和VL可以进一步细分为超变区，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(Janeway,C.A.,Jr,et al,(2001).Immunobiology.,5th ed.,GarlandPublishing；及Woof,J.,Burton,D.,Nat Rev Immunol 4(2004)89-99)。两对重链和轻链(HC/LC)能够特异性结合至相同抗原。因此，该完整抗体是二价单特异性抗体。这些“抗体”包括例如小鼠抗体、人类抗体、嵌合抗体，人类化抗体和经工程改造抗体(变体或突变型抗体)，只要它们保留特征性质即可。在一些具体例中，抗体或结合剂是人类化抗体，尤其是作为重组人类或人类化抗体。
在一些具体例中，抗体或结合剂可以是“对称的”。“对称的”是指抗体或结合剂具有相同种类的Fv区(例如，抗体具有两个Fab区)。在一些具体例中，抗体或结合剂可以是“不对称的”。“不对称”是指抗体或结合剂具有至少两种不同种类的Fv区(例如，抗体具有：Fab和scFv区，Fab和scFv2区或Fab-VHH区)。各种不对称抗体或结合剂结构是本领域中已知的(Brinkman and Kontermann et al.2017Mabs(9)(2):182-212)。
抗体药剂：如本文所用，术语“抗体药剂”意指特异性结合至特定抗原的药剂。在一些具体例中，该术语涵盖任何多肽或多肽复合物，其包括足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构要素。例示性抗体药剂包括但不限于单克隆抗体或多克隆抗体。在一些具体例中，抗体药剂可包括一或多种恒定区序列，其具有小鼠、兔，灵长类动物或人类抗体的特征。在一些具体例中，抗体药剂可包括一或多种序列要素，其为人类化、灵长类动物化，嵌合等，如本领域中所知。在许多具体例中，术语“抗体”用来意指本领域已知的或已开发的结构或形式中的一或多种，用于在替代呈现时利用抗体结构和功能特征。例如，具体例，根据本发明使用的抗体药剂的形式选自但不限于完整的IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如，
Figure BDA0003005517550000391
等)；抗体片段，如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段及经分离CDR或其组；单链Fv；多肽-Fc融合物；单域抗体(例如，鲨鱼单域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼抗体；经掩蔽抗体(例如，
Figure BDA0003005517550000392
)；小型模体免疫药物(“SMIPSTM”)；单链或串联双抗体
Figure BDA0003005517550000393
VHH；
Figure BDA0003005517550000394
Figure BDA0003005517550000395
微体；
Figure BDA0003005517550000396
锚蛋白重复蛋白或
Figure BDA0003005517550000397
DART；TCR样抗体；
Figure BDA0003005517550000398
微蛋白；
Figure BDA0003005517550000399
及
Figure BDA00030055175500003910
在一些具体例中，如果天然产生的话，抗体可能缺少它将会具有的共价修饰(例如，附接聚糖)。在一些具体例中，抗体可含有共价修饰(例如，附接聚糖、有效负载[例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等]或其他侧基[例如，聚乙二醇等])。在许多具体例中，抗体药剂是或包括多肽，其氨基酸序列包括那些本领域技术人员所公认的一或多种结构要素作为互补决定区(CDR)；在一些具体例中，抗体药剂是或包含其氨基酸序列包括至少一个CDR的多肽(例如，至少一个重链CDR及/或至少一个轻链CDR)，其与在参考抗体中发现的基本上相同。在一些实施例中，一个包含在内的CDR与参考CDR基本上相同，因为它与参考CDR相比在序列上相同或含有1-5个氨基酸取代。在一些具体例中，一个包含在内的CDR与参考CDR基本上相同，因为其与参考CDR显示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％，99％或100％序列一致性。在一些具体例中，一个包含在内的CDR与参考CDR基本上相同，因为其与参考CDR显示至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列一致性。在一些具体例中，一个包含在内的CDR与参考CDR基本上相同，因为其与参考CDR显示至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列一致性。在一些具体例中，一个包含在内的CDR与参考CDR基本上相同，因为其与参考CDR相比，该包含在内的CDR内的至少一个氨基酸被缺失，添加或取代，但是该包含在内的CDR具有与参考CDR在其他处相同的氨基酸序列。在一些具体例中，一个包含在内的CDR与参考CDR基本上相同，因为与参考CDR相比，该包含在内的CDR内的1-5个氨基酸被缺失，添加或取代，但是该包含在内的CDR具有与参考CDR在其他处相同的氨基酸序列。在一些实施例中，一个包含在内的CDR与参考CDR基本上相同，因为与参考CDR相比，该包含在内的CDR内的至少一个氨基酸被取代，但该包含在内的CDR具有与参考CDR在其他处相同的氨基酸序列。在一些具体例中，一个包含在内的CDR与参考CDR基本上相同，因为与参考CDR相比，该包含在内的CDR内的1-5个氨基酸被缺失，添加或取代，但是该包含在内的CDR具有与参考CDR在其他处相同的氨酸序列。在一些具体例中，抗体药剂是或包括多肽，其氨基酸序列包括本领域技术人员所公认为免疫球蛋白可变域的结构要素。在一些具体例中，抗体药剂是具有与免疫球蛋白结合结构域同源或大部分同源的结合域的多肽蛋白。
当“同源”用于意指蛋白质或肽时，认知到不相同的残基位置通常会因保守氨基酸取代而不同。“保守氨基酸取代”是其中氨基酸残基被具有相似化学性质(例如电荷或疏水性)的侧链(R基团)的另一个氨基酸残基所取代。通常，保守氨基酸取代基本上不会改变蛋白质的功能特性。在因为保守取代使两个或更多个氨基酸序列彼此不同的情况下，可以向上调整序列一致性百分比或同源性程度以校正取代的保守性质。进行这种调整的方式为本领域技术人员所熟知的。参见，例如Pearson,1994,Methods Mol.Biol.24:307-31与25:365-89。
例如，在一些情况下，以下六组各自含有彼此为保守取代的氨基酸：1)丝氨酸、苏氨酸；2)天冬氨酸、谷氨酸；3)天冬酰胺酸、谷氨酰胺；4)精氨酸、赖氨酸；5)异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸，缬氨酸及6)苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸。除了本文描述的非限制性实例之外，本领域中具有通常技术者已知其他适当的取代。
结合：应理解，如本文所用，术语“结合”典型意指两个或更多个实体之间或其间的非共价结合。“直接”结合涉及实体或部分之间的物理接触；间接结合涉及经由与一或多个中间实体物理接触的物理交互作用。典型可以在多种情况中的任何一种中评估两个或更多个实体之间的结合-包括在单独或在更复杂系统的背景下研究交互作用的实体或部分(例如，在与载体实体共价或以其他方式缔合的情况下及/或在生物系统或细胞中)。在一些具体例中，“结合”意指在免疫球蛋白分子和免疫球蛋白特异性的抗原之间发生的非共价交互作用类型。免疫结合交互作用的强度或亲和力可以用交互作用的解离常数(Kd)表示，其中较小的Kd表示亲和力较大。可以使用本领域中熟知的方法定量所选多肽的免疫结合特性。一种这样的方法需要测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率，其中那些速率取决于复合物配偶体的浓度、交互作用的亲和力，以及在两个方向上同等影响速率的几何参数。因此，“缔合速率常数”(Kon)和”解离速率常数”(Koff)都可以经由计算浓度和缔合与解离的实际速率来确定。(参见Nature 361:186-87(1993))。Koff/Kon的比率使得能够消除与亲和力无关的所有参数，并且相当于解离常数Kd。(大体上参见Davies et al.(1990)Annual RevBiochem 59:439-473)。
结合剂：大体上，术语“结合剂”在本文中用于意指结合至如本文所述感兴趣的靶的任何实体。在许多具体例中，感兴趣的结合剂是与其靶特异性结合的结合剂，因为它在特定的交互作用环境中将其靶与其他潜在的结合配偶体区分开来。通常，结合剂可以是或包括任何化学类型的实体(例如，聚合物、非聚合物、小分子、多肽、碳水化合物、脂质、核酸等)。在一些具体例中，结合剂是单一化学实体。在一些具体例中，结合剂是在相关条件下通过非共价交互作用彼此缔合的两种或更多种离散化学实体的复合物。例如，本领域技术人员将理解到，在一些具体例中，结合剂可包括“通用”结合部分(例如，生物素/抗生物素蛋白/链霉抗生物素蛋白及/或类型特异性抗体之一)和“特异性”结合部分(例如，具有特定分子靶的抗体或适体)与通用结合部分的配偶体连接。在一些具体例中，这样一个方法可以允许通过不同特异性结合部分与相同的通用结合部分配偶体连接来模块化组装多种结合剂。在一些具体例中，结合剂是或包括多肽(包括，例如，抗体或抗体片段)。在一些具体例中，结合剂是或包括小分子。在一些具体例中，结合剂是或包括核酸。在一些具体例中，结合剂是适体。在一些具体例中，结合剂是聚合物；在一些具体例中，结合剂不是聚合物。在一些具体例中，结合剂是非聚合的，因为它们缺少聚合部分。在一些具体例中，结合剂是或包括碳水化合物。在一些具体例中，结合剂是凝集素或包括凝集素。在一些具体例中，结合剂是肽模拟物或包括肽模拟物。在一些具体例中，结合剂是支架蛋白或包括支架蛋白。在一些具体例中，结合剂是或包括模拟表位。在一些具体例中，结合剂是或包括核酸，例如DNA或RNA。在具体例中，结合剂是如本文所述的经分离多肽。在具体例中，结合剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。在具体例中，结合剂是抗体。
癌症：术语“癌症”、“恶性病”、“赘瘤”、“肿瘤”和“癌”在本文中用于意指表达出相对异常，不受控制及/或自主生长的细胞，因此它们表达出特征在于细胞增殖控制显著丧失的异常生长表型。在一些具体例中，肿瘤可以是或包括癌前(例如，良性)、恶性、转移前，转移性及/或非转移性细胞。本揭示内容鉴定了其教示内容可能相关的某些癌症。在一些具体例中，相关癌症可以表现为实体肿瘤。在一些具体例中，相关癌症可以表现为血液肿瘤。在具体例中，癌症是腺癌、肺腺癌、急性骨髓样白血病(“AML”)、急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)、肾上腺皮质癌、肛门癌(例如肛门鳞状细胞癌)、阑尾癌、B细胞衍生的白血病、B细胞衍生的淋巴瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、输卵管癌、睪丸癌、脑癌、子宫颈癌(如子宫颈鳞状细胞癌)、胆管癌、绒毛膜癌、慢性骨髓性白血病、CNS肿瘤、结肠癌或结肠直肠癌(如结肠腺癌)、弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)胚胎横纹肌肉瘤(ERMS)、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌(例如食道鳞状细胞癌)、尤文氏肉瘤、眼癌(例如葡萄膜黑色素瘤)、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胶质瘤、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌(SCHNC))、血液癌、肝细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(HL)/原发性纵膈B细胞淋巴瘤、肾癌、肾透明细胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌(如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌或肺鳞状细胞癌)、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、单核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、神经母细胞来源的CNS肿瘤(如神经母细胞瘤(NB))、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、原发性腹膜癌、前列腺癌、复发或难治性经典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、肾癌(如肾细胞癌)、直肠癌、唾液腺癌(如唾液腺肿瘤)、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、胃癌、T细胞衍生的白血病、T细胞衍生的淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿路上皮细胞癌、子宫癌(例如，子宫内膜癌或子宫肉瘤)、阴道癌(例如，阴道鳞状细胞癌)、外阴癌(例如外阴鳞状细胞癌)或威尔姆氏瘤。
载剂：如本文所用，意指与组合物一起施予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。在一些例示性具体例中，载剂可包括无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油与类似物。在一些具体例中，载剂是或包括一或多种固体组分。在一些具体例中，载剂可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇与类似物)及其适宜的混合物。例如，经由使用如卵磷脂的涂层、经由在分散的情况下和经由使用表面活性剂保持所需的粒度，可以维持适当的流动性。通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞与类似物，可以防止微生物的作用。在一些情况下，可能需要在组合物中纳入等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇)，氯化钠。通过在组合物中纳入延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，可以实现可注射组合物的延长吸收。
CDR：如本文中所用的术语“CDR”意指抗体可变区内的互补决定区。就每个可变区来说，在重链和轻链的每个可变区中存在三个CDR，其被称为CDR1，CDR2和CDR3。“一组CDR”或“CDR组”意指在能够结合抗原的单个可变区或能够结合抗原的同源重链和轻链可变区的CDR中出现的一组三个或六个CDR。CDR的边界已经根据系统进行了不同限定，其中几种是本领域中已知的(例如，Kabat、Chothia等)。
组合疗法：如本文所用，术语“组合疗法”意指临床干预，其中个体同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种治疗剂)。在一些具体例中，可以同时施予两种或更多种治疗方案。在一些具体例中，可以依次施予两种或更多种治疗方案(例如，在施予任何剂量的第二方案之前施予第一方案)。在一些具体例中，可以按交错给药方案施予两种或更多种治疗方案。在一些具体例中，组合疗法的给药可以涉及向接受其他药剂或方式的个体施予一或多种治疗剂或方式。在一些具体例中，组合疗法不一定要求单独的药剂在单一组合物中被一起施予(或甚至必须同时施予)。在一些具体例中，将组合疗法的两种或更多种治疗剂或方式分别施予给个体，例如在单独的组合物中，经由单独的施予途径(例如，一个药剂经口而另一个药剂经静脉内)，及/或在不同的时间点。在一些具体例中，两种或更多种治疗剂可以在合并组合物中被一起施予，或甚至在合并化合物中被施予(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)，经由相同的给药途径，及/或在同一时间。
化合物及药剂：术语“化合物”和“药剂”在本文中可互换使用。它们意指任何天然存在的或非天然存在的(即合成的或重组的)分子，例如生物大分子(例如，核酸、多肽或蛋白质)、有机或无机分子，或由生物材料制成的萃取物，生物材料为如细菌、植物、真菌或动物(例如哺乳动物，包括人类)细胞或组织。该化合物可以是单个分子或至少两个分子的混合物或复合物。
相当的(comparable)：如本文所用的术语“相当的”意指描述两(或更多)组彼此充分相似的条件或环境，以允许比较所获得的结果或观察到的现象。在一些具体例中，相当的条件或环境组的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少数变化的特征。本领域技术人员将理解到，当特征为有足够数量和类型的基本上相同的特征时，条件组彼此相当，以保证合理的结论，即在不同条件或环境组下所获得的结果或观察到的现象有差异是因为那些特征变化引起或其指示的。
对照：如本文中所使用的，术语“对照”具有可针对其结果进行比较的标准品的本领域所理解的含义。对照典型用于通过隔离变量来增强实验中的完整性，以便得出关于这些变量的结论。在一些具体例中，对照是与测试反应或分析同时进行以提供比较的反应或分析。在一个实验中，应用“测试”(即，要测试的变量)。在第二个实验中，“对照”不应用要测试的变量。在一些具体例中，对照是历史对照(即，先前进行的测试或分析，或先前已知的量或结果)。在一些实施例中，对照是或包括已印刷或以其他方式保存的记录。对照可以是阳性对照或阴性对照。
表位：如本文所用，术语“表位”包括被免疫球蛋白(例如，抗体或受体)结合组分特异性识别的任何部分。在一些具体例中，表位由抗原上的多个化学原子或基团组成。在一些具体例中，当抗原采取相关的三维构形时，这些化学原子或基团被暴露于表面。在一些具体例中，当抗原采取这样一种构形时，这些化学原子或基团在空间上彼此物理接近。在一些具体例中，当抗原采取替代构形(例如，线性化)时，至少一些这样的化学原子是彼此物理分离的基团。
框架或框架区：如本文所用，意指除去CDR的可变区序列。因为CDR序列可以由不同系统来决定，所以框架序列同样受到对应不同的解释。六个CDR将重链和轻链上的框架区划分为每个链上的四个亚区(FR1、FR2、FR3和FR4)，其中CDR1位于FR1和FR2之间，CDR2位于FR2和FR3之间，而CDR3位于FR3和FR4之间。在没有将特定子区指定为FR1、FR2、FR3或FR4的情况下，意指为其他的框架区代表单个天然存在的免疫球蛋白链的可变区内的合并FR。如本文所用，FR表示四个子区之一，FR1，例如，代表最靠近可变区的氨基端且相对于CDR1的5'的第一个框架区，且FR代表两个或更多个构成框架区的子区。
聚糖：如本文所用，“聚糖”意指糖聚合物(部分)组分(例如，如糖蛋白的)。术语“聚糖”可能涵盖游离聚糖，包括已从糖蛋白中裂解或者以其他方式从糖蛋白中释放的聚糖。本文使用的术语“糖型”可以意指特定形式的糖蛋白。也就是说，当糖蛋白包括具有连接到不同的聚糖或聚糖组的可能性的特定多肽时，则每个不同版本的糖蛋白(即，其中多肽连接到一个特定的聚糖或聚糖组)可以被称为“糖型”。
同源性：如本文所用，术语“同源性”意指聚合分子之间，例如核酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子)之间及/或多肽分子之间的整体相关性。在一些具体例中，如果聚合分子的序列为至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、75％、80％、85％、90％、95％或99％一致，则认为它们彼此是“同源的”。在一些具体例中，如果聚合分子的序列为至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相似(例如，在相应位置含有具有相关化学性质的残基)，则认为它们彼此是“同源的”。例如，如领域中具有通常技术者所熟知的，某些氨基酸典型被分类为彼此相似的“疏水性”或“亲水性”氨基酸，及/或具有“极性”或“非极性”侧链。将一种氨基酸取代为相同类型的另一种氨基酸通常可以被认为是“同源”取代。如本领域技术人员所理解，有多种允许比较序列以确定其同源性程度的算法，包括通过在考虑哪些残基“对应”不同序列中的另一者时，一个序列中相对于另一个序列允许有指定长度的空位。例如，可以通过比对两个序列来进行两个核酸序列之间的同源性百分比计算，以用于最佳比较目的(例如，可以在第一和第二核酸序列中的一者或两者中引入空位用于最佳比对和出于比较目的，可忽略不相应的序列)。在某些具体例中，为比较目的而比对的序列长度为参考序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或实质上100％。然后比较相应核苷酸位置的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置相同的核苷酸占据时，则该位置的分子相同；当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相似的核苷酸占据时，则该分子在那个位置处是相似的。两个序列之间的同源性百分比是序列共有的相同和相似位置数的函数，要考虑到空位的数量和每个空位的长度，需要将其引入以便这两个序列的最佳比对。用于确定两个核苷酸序列之间同源性百分比的代表性算法和计算机程序包括例如Meyers and Miller(CABIOS,1989,4:11-17)的算法，其已被并入ALIGN程序(version 2.0)中，使用PAM120权重残基表、空位长度罚分为12且空位罚分为4。两个核苷酸序列之间的同源性百分比也可以例如使用GCG软件套件中的GAP程序使用NWSgapdna.CMP矩阵来确定。
如本文所用，二十种熟知氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见Immunology—ASynthesis(2nd Edition,E.S.Golub and D.R.Gren,Eds.,Sinauer Associates,Sunderland,Mass.(1991))，其通过引用并入本文。二十种熟知氨基酸的立体异构体(例如D-氨基酸)、非天然氨基酸如α-，α-二取代氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸和其他非常规氨基酸也可以是本发明多肽的合适组分。非常规氨基酸的实例包括：4-羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸，ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰基赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、ζ-N-甲基精氨酸和其他类似的氨基酸和亚氨基酸(例如，4-羟基脯氨酸)。在本文使用的多肽符号中，根据标准用法和惯例，左-手方向是氨基末端方向而右-手方向是羧基末端方向。
人类抗体：如本文所用，意欲包括具有从人类免疫球蛋白序列产生(或组装)的可变区和恒定区的抗体。在一些具体例中，抗体(或抗体组分)可被认为是“人类”，即使其氨基酸序列包括不由人类生殖系免疫球蛋白序列编码的残基或要素(例如，包括序列变异，例如可能(最初)已通过活体外随机或位点特异性诱变或通过活体内体细胞突变引入)，例如在一或多个CDR中，特别是在CDR3中。
人类化：如本领域中所知，术语“人类化”通常用于意指抗体(或抗体组分)，其氨基酸序列包括来自非人类物种(例如，小鼠)中产生的参考抗体的VH和VL区序列，但也包括相对于参考抗体的那些序列中的修饰，旨在使它们更“像人类”，也就是更类似于人类生殖系序列。在一些具体例中，“人类化”抗体(或抗体组分)是免疫特异性结合至感兴趣抗原并且具有基本上如人类抗体的氨基酸序列的框架(FR)区，及具有基本上如非人类抗体的氨基酸序列的互补决定区(CDR)者。人类化抗体包括基本上全部至少一个，典型是两个可变域(Fab、Fab'、F(ab')2、FabC、Fv)，其中所有或基本上所有CDR区对应于非人类免疫球蛋白者(意即供体免疫球蛋白)，而所有或基本上所有框架区都是人类免疫球蛋白共有序列者。在一些具体例中，人类化抗体还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，典型是人类免疫球蛋白恒定区。在一些具体例中，人类化抗体含有轻链以及至少重链的可变域。抗体还可以包括CH1、铰链、CH2、CH3，和视情况选用的重链恒定区的CH4区。在一些具体例中，人类化抗体仅含有人类化VL区。在一些具体例中，人类化抗体仅含有人类化VH区。在一些具体例中，人类化抗体含有人类化VH区和VL区。
一致性：如本文所用，术语“一致性”意指聚合分子之间(例如核酸分子(例如DNA分子及/或RNA分子之间)及/或多肽分子之间的整体相关性。在一些具体例中，如果聚合分子的序列为至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％一致或至少80％、85％、90％、95％或99％一致，则认为聚合分子彼此“基本上一致”。在一些具体例中，核酸序列或氨基酸序列与参考序列基本上一致，因为其与参考序列相比在序列上一致或含有1-5个取代。例如，在一些具体例中，氨基酸序列与参考氨基酸序列基本上一致，因为其与参考序列相比在序列上一致或含有1-5个氨基酸取代。例如，可以通过比对两个序列以进行最佳比较目的来计算两个核酸或多肽序列的一致性百分比(例如可以在第一与第二序列中的一者或两者中引入空位以实现最佳比对，和出于比较目的可以忽略不相同的序列)。在某些具体例中，为比较目的而比对的某个序列的长度为参考序列长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或实质上100％。然后比较对应位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被第二序列中对应位置处的相同残基(例如，核苷酸或氨基酸)所占据时，那么分子在那个位置是一致的。两个序列之间的一致性百分比是序列共有的相同位置数的函数，要考虑到空位的数目和每个空位的长度，需要将其引入以便这两个序列的最佳比对。可以使用数学算法完成序列的比较和两个序列之间的一致性百分比的确定。例如，可以使用Meyers and Miller(CABIOS,1989,4:11-17)的算法来确定两个核苷酸序列之间的一致性百分比，其已被并入ALIGN程序(版本2.0)中。在一些例示性具体例中，使用ALIGN程序做出的核酸序列比较采用了PAM120权重残基表，空位长度罚分为12且空位罚分为4。两个核苷酸序列之间的一致性百分比也可以使用GCG软件套件中的GAP程序使用NWSgapdna.CMP矩阵来确定。
改善、增加或降低：如本文所用，术语“改善”、“增加”或“降低”或语法等同用语指明相对于基线测量的值，基线测量为例如在本文所述治疗开始之前于同一个体中的测量，或不存在本文所述治疗时在对照个体(或多个对照个体)中的测量。“对照个体”是与待治疗个体大致同龄，患有与待治疗个体相同类型的疾病，且病症或病状的严重程度大致相同的个体(以确保待治疗个体与对照个体(等)的疾病阶段相当)。
经分离：如本文所用，意指已经下列处理的物质及/或实体(例如核酸或多肽)：(1)与最初产生时(无论是天然的及/或在实验环境中)和其结合的至少一些组分被分隔开，及/或(2)经人工设计、生产、制备及/或制造。经分离物质及/或实体可以与其最初结合的其他组分的约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％，或超过约99％分隔开。在一些具体例中，经分离药剂为约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％，或超过约99％纯。如本文所用，如果物质基本上不含其他组分，则该物质是“纯的”。在一些具体例中，如本领域技术人员所理解，在与某些其他组分(例如，一或多种载剂或赋形剂(例如缓冲剂、溶剂、水等))组合后，物质仍可被认为是“经分离”或甚至“纯的”；在这样的具体例中，计算物质的分离百分比或纯度百分比，而不包括这些载剂或赋形剂。举例来说，在一些具体例中，生物聚合物(如天然存在的多肽或多核苷酸)被认为是“经分离”，若a)由于其来源或衍生来源不与某些或所有在天然界中自然伴随它的组分结合；b)它基本上不含与自然界中产生它的物质相同种类的其他多肽或核酸；c)由细胞或其他表达系统的组分所表达或与其结合，所述细胞或其他表达系统不是天然生产它的物种。因此，例如在一些具体例中，化学合成或在不同于天然生产它的细胞系统中合成的多肽被认为是“经分离”多肽。此外或另外，在一些具体例中，已经历过一或多种纯化技术的多肽可被认为是“经分离”多肽，a)达到已与其天然结合的其他组分；及/或b)最初生产时与其结合的其他组分分隔开的程度。
KD：如本文所用，意指结合剂(例如，抗体或其结合组分)与其复合的配偶体(例如，抗体或其结合组分所结合的表位)的解离常数。
Koff：如本文所用，意指结合剂(例如，抗体或其结合组分)与其复合的配偶体(例如，抗体或其结合组分所结合的表位)解离的解离速率常数。
Kon：如本文所用，意指结合剂(例如，抗体或其结合组分)与其配偶体(例如，抗体或其结合组分所结合的表位)缔合的结合速率常数。
试剂盒：如本文所用，术语“试剂盒”意指用于递送材料的任何递送系统。此类递送系统可包括允许各种诊断试剂或治疗试剂(例如，适当容器中的寡核苷酸，酶等)及/或支持材料(例如，缓冲剂、用于实施的说明书)储存、运输或递送从一处到另一处的系统。例如，试剂盒包括一或多个包括相关反应试剂及/或支持材料的外壳(例如，盒子、药匣、瓶子、安瓶等)。如本文所用，术语“分散试剂盒(fragmented kit)”意指包括两个或更多个单独容器的递送系统，每个容器包括整个试剂盒组分的子部分。容器可以一起或分开地递送到需要的接受者。例如，第一容器可含有分析中所使用的酶，而第二容器含有寡核苷酸。术语“分散试剂盒”意欲涵盖含有根据联邦食品、药物和化妆品法第520(e)节规定的分析物特异性试剂(ASR)的试剂盒，但不限于此。实际上，包括两个或更多个单独容器的任何递送系统被包括在术语“分散试剂盒”中，各个单独容器含有整个试剂盒组分的子部分。相反，“合并试剂盒”意指在单个容器中含有所有组分的递送系统(例如，在容纳每个所需组件的单个盒子中)。术语“试剂盒”包括分散试剂盒与合并试剂盒。
正常：如本文所用，术语“正常”，当用于修饰术语“个体(individual或subject)”时，意指没有特定疾病或病况而且也不是该疾病或病况的携带者的个体或群体。术语“正常”在本文中还用于限定从正常或野生型个体分离的生物样本或样本，例如“正常生物样本”。
核酸：如本文所用，术语“核酸”意指具有至少三个核苷酸的聚合物。在一些具体例中，核酸包括DNA。在一些具体例中，包括RNA。在一些具体例中，核酸是单链的。在一些具体例中，核酸是双链的。在一些具体例中，核酸可含有非天然或经改变的核苷酸。如本文所用的术语“核酸”和“多核苷酸”可以意指任何长度的核苷酸聚合形式，不论是核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)。这些术语可以意指分子的一级结构，因此包括双链和单链DNA，以及双链和单链RNA。该术语可包括作为等同物的由核苷酸类似物和经修饰多核苷酸组成的RNA或DNA类似物，但不限于甲基化及/或经封端多核苷酸。尽管本领域中已知许多其他键结(例如硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯等)，可以经由磷酸键连接核酸以形成核酸序列或多核苷酸。
患者或个体：如本文所用，术语“患者”或“个体”意指根据本发明向其提供本文所述一或多种化合物的任何生物体，例如，出于实验、诊断、预防及/或治疗目的。典型的个体包括动物。术语“动物”意指动物界的任何成员。在一些具体例中，“动物”意指在任何发育阶段的人类。在一些具体例中，“动物”意指在任何发育阶段的非人类动物。在某些具体例中，非人类动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物及/或猪)。在一些具体例中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行类动物、两栖类动物、鱼类，昆虫及/或蠕虫。在一些具体例中，动物可以是转基因动物、经基因工程改造动物及/或克隆动物。在具体例中，动物是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔，非人类灵长类动物和人类；昆虫；蠕虫等。在具体例中，个体是人类。在一些具体例中，个体可能患有及/或易患有疾病，病症及/或病状(例如，癌症)。如本文所用，“患者群体”或“个体群体”意指复数名患者或个体。
医药组合物：如本文所用，术语“医药组合物”意指活性剂与一或多种药学上可接受的载剂一起调配于其中的组合物。在一些具体例中，活性剂以适于在治疗方案中给药的单位剂量数量存在，当施予给相关群体时其显示实现预定治疗效果的统计学显著概率。在一些具体例中，医药组合物可以经特别调配用于以固体或液体形式给药，包括那些适于以下者：经口给药，例如灌药(水性或非水性溶液或悬浮液)、锭剂(例如那些针对颊内、舌下和全身性吸收者)、用于施用至舌的丸剂、粉剂、颗粒、糊剂；非经肠给药，例如，经由皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或悬浮液，或缓释调配物；局部施用，例如作为乳膏、栓剂或控制释放贴剂或喷雾剂施用于皮肤、肺部或口腔；阴道内或直肠内，例如，作为子宫托、乳膏或泡沫剂；舌下；眼睛；经皮；或经鼻，肺部和至其他黏膜表面。
医药上可接受的：如本文所用，应用于用来调配本文揭示的组合物的载剂，稀释剂或赋形剂的术语“医药上可接受的”是指载剂，稀释剂或赋形剂必须与组合物的其他成分兼容并且对其接受者无害。
多肽：如本文所用意指任何氨基酸的聚合链。在一些具体例中，多肽具有天然存在的氨基酸序列。在一些具体例中，多肽具有天然不存在的氨基酸序列。在一些具体例中，多肽具有经工程改造的氨基酸序列，因为其是经由人工作用而设计及/或产生。在一些具体例中，多肽可包括天然氨基酸，非天然氨基酸或两者或由其组成。在一些具体例中，多肽可仅包括天然氨基酸或非天然氨基酸或仅由其组成。在一些具体例中，多肽可包括D-氨基酸、L-氨基酸或两者。在一些具体例中，多肽可仅包括D-氨基酸。在一些具体例中，多肽可仅包括L-氨基酸。在一些具体例中，多肽可包括一或多个侧基或其他修饰，例如，对一或多个氨基酸侧链、在多肽的N-末端、在多肽的C-末端的修饰或附接，或其任何组合。在一些具体例中，此类侧基或修饰可选自由乙酰化、酰胺化、脂化、甲基化、聚乙二醇化等组成的群组，包括其组合。在一些具体例中，多肽可以是环状的，及/或可包括环状部分。在一些具体例中，多肽不是环状的及/或不包括任何环状部分。在一些具体例中，多肽是线性的。在一些具体例中，多肽可以是或包括钉合多肽。在一些具体例中，术语“多肽”可以附接至参考多肽，活性或结构的名称之后；在这种情况下，其在本文中用于意指共有相关活性或结构的多肽，且因此可以被认为是相同多肽类别或家族的成员。对于此类，本说明书提供及/或本领域技术人员将知道这类中的氨基酸序列及/或功能已知的例示性多肽；在一些具体例中，此类例示性多肽是多肽类别或家族的参考多肽。在一些具体例中，多肽类别或家族的成员与该类别的参考多肽显示出显著的序列同源性或一致性，与其享有共同序列基序(例如，特征性序列组件)及/或与其享有共同活性(在一些具体例中在相当的水平上或在指定范围内)；在一些具体例中，与该类别中的所有多肽。例如，在一些具体例中，成员多肽显示与参考多肽的整体序列同源性或一致性程度为至少约30-40％，并且通常大于约50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高，及/或包括至少一个区域(例如，在一些具体例中可以是或包括特征序列要素的保守区域)，其显示非常高的序列一致性，通常大于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％。这种保守区域通常涵盖至少3-4个氨基酸，通常多达20个或更多个氨基酸；在一些具体例中，保守区域包括具有至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个连续氨基酸的至少一段。在一些具体例中，有用的多肽可包括亲本多肽的片段或由其组成。在一些具体例中，有用的多肽可以包括多个片段或由多个片段组成，在相同亲本多肽中所发现的每个片段呈相对于彼此不同于在感兴趣的多肽中所发现的空间排列(例如，在亲本中直接连接的片段可以在感兴趣的多肽中在空间上分隔开，或反之亦然，及/或片段可以在感兴趣的多肽中以与在亲本中不同的顺序存在)，使得感兴趣的多肽是其亲本多肽的衍生物。
难治的：如本文所用，术语“难治的”可与术语“抗性”互换使用，并且用于意指大体上对治疗及/或特定治疗无反应的癌症。在具体例中，难治的癌症可以是在治疗开始时具有抗性(例如，对如抗PD-1疗法的免疫疗法或化学疗法的治疗从不反应的癌症)。在具体例中，难治的癌症可以在治疗期间变成具有抗性(例如，一开始对如抗PD-1疗法的免疫疗法或化学疗法的治疗有反应，但之后对治疗停止反应，也称为复发性癌症)。因此，在具体例中，癌症可以是对一或多种先前接受的治疗难治的。在具体例中，对先前接受的抗PD-1疗法的免疫疗法难治的癌症可以互换地称为“PD-1难治性”或“PD-1抗性”。在具体例中，先前接受的化学疗法难治的癌症可被互换地称为“化学疗法难治的”或“化学疗法抗性”。
样本：如本文所用，术语“样本”涵盖从生物来源获得的任何样本。术语“生物样本”和“样本”可互换使用。作为非限制性实例，生物样本可包括皮肤组织、肝组织、肾组织、肺组织、脑脊髓液(CSF)、血液、羊水、血清、尿液、粪便、表皮样本、皮肤样本、面颊拭子、精子、羊水、培养细胞，骨髓样本及/或绒毛膜绒毛。任何生物样本的细胞培养物也可用作生物样本。生物样本也可以是例如从任何器官或组织(包括生检或尸检样本)获得的样本、可以包括细胞(无论是初代细胞还是培养细胞)、经任何细胞、组织或器官、组织培养物调节的培养基。在一些具体例中，适合于本发明的生物样本是已经过处理以释放或以其他方式提供如本文所述的检测用核酸的样本。也可以使用经固定或经冷冻的组织。
实体肿瘤：如本文所用，术语“实体肿瘤”意指通常不含有囊肿或液体区域的异常组织块。在一些具体例中，实体肿瘤可以是良性的；在一些具体例中，实体肿瘤可以是恶性的。本领域技术人员将理解，不同类型的实体肿瘤通常以形成它们的细胞类型来命名。实体肿瘤的实例是癌瘤、淋巴瘤和肉瘤。在一些具体例中，实体肿瘤可以是或包括肾上腺、胆管、膀胱、骨、脑、乳房、子宫颈、结肠、子宫内膜、食道、眼、胆囊、胃肠道、肾、喉、肝、肺、鼻腔、鼻咽、口腔、卵巢、阴茎、垂体、前列腺、视网膜、唾液腺、皮肤、小肠、胃、睪丸、胸腺、甲状腺、子宫，阴道及/或外阴肿瘤。
患有：“患有”疾病，病症及/或病状(例如，本文所述的任何癌症)的个体已被诊断患有或表现出疾病，病症及/或病状的一或多种症状。
易患有：“易患有”疾病，病症及/或病状的个体未被诊断患有疾病，病症及/或病状，及/或可能不表现出疾病，病症及/或病状的症状。在一些具体例中，易患有疾病，病症及/或病状(例如，癌症)的个体的特征在于以下一或多者：(1)与疾病，病症及/或病状的发展相关的基因突变；(2)与疾病，病症及/或病状的发展相关的遗传多态性；(3)与疾病，病症及/或病状相关的蛋白质的表达及/或活性增加及/或降低；(4)与疾病，病症及/或病状的发展相关的习性及/或生活方式；(5)疾病，病症及/或病状的家族史；(6)对某些细菌或病毒的反应；(7)暴露于某些化学品。在一些具体例中，易患有疾病，病症及/或病状的个体将生成疾病，病症及/或病状。在一些具体例中，易患有疾病，病症及/或病状的个体不会生成疾病，病症及/或病状。
治疗有效量：如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”表示其给药产生所需效用的量。在一些具体例中，该术语意指当根据治疗给药方案施予给患有或易患有疾病，病症及/或病症的群体时，足以治疗该疾病，病症及/或病状的量。在一些具体例中，治疗有效量是降低疾病，病症及/或病状之一或多种症状的发病率及/或严重性，及/或延迟其发作及/或延迟其进展的量。本领域技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现成功治疗。相反，治疗有效量可以是当施予给需要这种治疗的患者时，在相当多的个体中提供特定所需药理学反应的量。在一些具体例中，提到治疗有效量可能意指在一或多种特定组织(例如，受疾病，病症或病状影响的组织)或液体(例如，血液、唾液、血清、汗水、泪液、尿液等)中所测得的量。本领域技术人员将理解，在一些具体例中，治疗有效量的特定药剂或疗法可以按单剂量调配及/或施予。在一些具体例中，治疗有效药剂可以按多剂量调配及/或施予，例如，作为给药方案的一部分。在具体例中，治疗有效剂量可以是减少的剂量，例如，已经由如食品和药物管理局的管理机构核准的剂量数量，形式或频率相比(例如，与经FDA核准剂型中的治疗剂数量相比减少)，或者就合并疗法来说，与适于单一疗法的剂量数量、形式或频率相比(例如，与经FDA核准用于单一疗法的剂型中的治疗剂数量相比减少)。
治疗：如本文所用，术语“疗法(treatment)”(也称“治疗(treat)”或“治疗中(treating)”)意指任何施予治疗性分子(例如，本文所述的任何化合物)，其部分或完全缓解、改善、减轻、抑制，延迟特定疾病、病症及/或病状(例如，癌症)的一或多种症状或特征的发病、延迟其进展，降低其严重性及/或降低其发病率。此种治疗可能并没有表现出相关疾病，病症及/或病状的迹象的个体及/或仅表现出疾病，病症及/或病状的早期迹象的个体。或者或另外，此种治疗可以是表现出相关疾病，病症及/或病状的一或多种确定迹象的个体。
某些具体例的详细说明
本文描述了治疗个体的癌症的例示性方法。
本揭示内容还涵盖认知到，抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂和抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的药剂的组合疗法可用于治疗某些癌症，包括特征在于表达程序性死亡配体1(PD-L1)的癌症。特别地，免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1疗法，如派姆单抗和TSR-042)与PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)之间可能的协同交互作用可以导致本文所述的方法对PD-1与PARP敏感性患者群体具有特别的益处，包括未经治疗的群体(例如，患有肺癌的患者，肺癌为如NSCLC)及/或患有表达PD-L1的癌症的患者。
举例而言，本文所述的方法可用于治疗个体的特征在于表达PD-L1的癌症(包括如本文所述特征在于表达高PD-L1的癌症)的第一线疗法。本文所述的方法还可特别用于治疗患有癌症的个体，该个体先前未曾接受过用于治疗癌症的免疫疗法或化学疗法。特别地，本文所述的方法因而可以对患者产生临床益处，例如稳定疾病(SD)、部分反应(PR)或完全反应(CR)。
在一些具体例中，本文所述的方法是向个体施予抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的疗法(“抗PD-1疗法”)和抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)的疗法(“抗PARP疗法”)中的一或两者，以使得个体接受两种疗法的治疗。
另一方面，本发明的特征为一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂，其同时或依次用于治疗癌症；其中人类具有至少一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；且其中该实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
另一方面，本发明的特征为一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂在制造用于治疗人类患者癌症的药剂的用途；其中PARP抑制剂与抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂同时或以任何顺序依次被组合施予给该人类；其中该人类具有至少一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；且其中该实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
另一方面，本发明的特征为一种抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂在制造用于治疗人类患者癌症的药物的用途；其中抗PD-1抑制剂与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂同时或以任何顺序依次被组合施予给该人类；其中该人类具有至少一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；且其中该实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
PD-L1表达
本文所述方法对于治疗特征在于表达程序性死亡配体1(PD-L1)的癌症特别有益。
程序性死亡配体1(PD-L1)是与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)交互作用的蛋白质，且在例如免疫细胞和肿瘤细胞上表达(参见，例如Kim et al.,Sci.Rep.6,36956；doi:10.1038/srep36956(2016)。具体而言，肿瘤上的PD-L1表达提供了一种癌症诱发的免疫抑制的机制，而靶向这个路径能有效治疗某些癌症(Shukuya et al.,Journal of ThoracicOncology,11(7):976-988,2016)。
在具体例中，个体具有特征在于表达PD-L1的癌症。
在具体例中，方法包括测量从个体获得的样本中的PD-L1表达水平。
在具体例中，将从个体获得的样本所测得的PD-L1表达与参考水平进行比较。
在具体例中，基于所测得的样本的PD-L1表达与参考水平相比，选出个体进行治疗。
在具体例中，方法还包括鉴定个体的治疗方案的步骤。
在具体例中，样本获自脑脊髓液(CSF)、细胞、组织、全血、漱口水、血浆、血清、尿液、粪便、唾液、脐带血、绒毛膜绒毛样本、绒毛膜绒毛样本培养物、羊水、羊水培养物，经子宫颈灌洗液及其组合。
在具体例中，从个体所获得的样本是组织样本(例如，癌症组织样本)。
在具体例中，从个体所获得的样本是肿瘤样本。
在具体例中，从先前未曾用免疫疗法治疗过的个体获得样本。在具体例中，从先前曾用免疫疗法治疗过的个体获得样本。在具体例中，免疫疗法是抗-PD-1疗法(例如，PD-1结合剂)。在具体例中，在用免疫疗法(例如，抗PD-1疗法，如PD-1结合剂)治疗之前获得样本。在具体例中，在用免疫疗法(例如，抗PD-1疗法，如PD-1结合剂)治疗期间获得样本。在具体例中，在用免疫疗法(例如，抗PD-1疗法，如PD-1结合剂)治疗之后获得样本。
在具体例中，从先前未曾用对抗癌症的一线疗法治疗过的个体中获得样本。在具体例中，从先前曾用对抗癌症的一或多线疗法治疗过的个体中获得样本。在具体例中，从先前曾用对抗癌症的一线疗法治疗过的个体中获得样本。在具体例中，从先前曾用对抗癌症的二线疗法治疗过的个体中获得样本。在具体例中，从先前曾用对抗癌症的二线或更多线疗法治疗过的个体中获得样本。在具体例中，一线疗法是外科手术、放射线疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管生成剂或消炎剂中的一或多种。
可以通过本领域中已知的各种方法评估PD-L1表达。例示性方法描述于，例如Udall et al.,Diagnostic Pathology,13:12(2018)中。在一些具体例中，通过存在或不存在PD-L1的表达来确定PD-L1肿瘤状态。用于确定存在或不存在PD-L1的例示性方法描述于例如美国专利公开案US20150071910A1中。在一些具体例中，测定与参考水平相比所表达的PD-L1的百分比。在一些具体例中，使用包括以下的方法来确定PD-L1的存在及/或表达水平/量：(a)对样本(如个体癌症样本)进行基因表达谱分析，PCR(如rtPCR或qRT-PCR)、RNA-seq、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术，或FISH；及b)测定样本中PD-L1的存在及/或表达水平/量。在一些具体例中，微阵列方法包括使用具有一或多个核酸分子的微阵列芯片，该核酸分子可以在严苛条件下与编码PD-L1的核酸分子杂交或具有一或多种可结合至PD-L1的多肽(例如肽或抗体)。在一个具体例中，PCR方法是qRT-PCR。在一个具体例中，PCR方法是多重PCR。在一些具体例中，通过微阵列测量基因表达。在一些具体例中，通过qRT-PCR测量基因表达。在一些具体例中，通过多重PCR测量表达。
在一些具体例中，将从患者获得的样本中的PD-L1表达与对照样本进行比较，该对照样本的特征在于不存在可检测水平的PD-L1。在一些具体例中，对照样本是健康个体。
在具体例中，使用免疫组织化学(IHC)、流式细胞术、PET成像，免疫荧光及/或免疫印迹法来测定PD-L1表达。参见，例如Rom-Jurek et al.,Int.J.Mol.Sci.,19:563,2018。在具体例中，使用免疫组织化学(IHC)测定PD-L1表达。在具体例中，使用流式细胞术测定PD-L1表达。在具体例中，使用PET成像测定PD-L1表达。在具体例中，使用免疫荧光测定PD-L1表达。在具体例中，使用免疫印迹法测定PD-L1表达。在具体例中，PD-L1表达的测定包括使用PD-L1结合剂(例如，诊断抗体或抗体片段)。
在具体例中，使用免疫组织化学(IHC)测定PD-L1表达。在具体例中，使用经FDA核准的IHC分析测定PD-L1表达。在具体例中，IHC分析包括使用抗-PD-L1抗体，其为22C3、22-8、SP142、SP263及/或E1L3N。在具体例中，IHC分析包括使用抗PD-L1抗体，其为22C3。
在具体例中，使用经福尔马林固定的样本来测定PD-L1表达。在具体例中，使用经福尔马林固定且经石蜡包埋(FFPE)的样本来测定PD-L1表达。
在具体例中，样本经测定具有阳性PD-L1表达。
在具体例中，样本(例如，来自个体的肿瘤样本)经测定具有高PD-L1表达。
在具体例中，使用肿瘤比例计分(TPS)确定样本(例如，来自个体的肿瘤样本)中的PD-L1表达。
在具体例中，通过使用综合阳性计分(CPS)确定样本中的PD-L1表达。
在具体例中，PD-L1表达的阈值可以针对不同类型的癌症而改变。
表1提供了可用于测量PD-L1表达的例示性伴随诊断装置的概述，以及可用于鉴定可特别受益于抗PD-1疗法(例如，PD-1或PD-L1的抑制剂)的特定癌症的PD-L1表达的例示性阈值。表1中的此类例示性值还可用于鉴定可特别受益于本文所述方法的患者，包括PD-L1表达的阈值。
表1.经FDA核准用于测定PD-L1表达的装置
Figure BDA0003005517550000591
Figure BDA0003005517550000601
因此，在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥1％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述的IHC)。
在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥5％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述的IHC)。在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥10％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述的IHC)。在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥25％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述IHC)。在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥50％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述IHC)。在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥60％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述IHC)。在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥70％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述IHC)。在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥80％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述IHC)。在一些具体例中，适于依据本文所述方法治疗的癌症的特征在于PD-L1表达≥90％(例如，通过免疫组织化学分析(IHC)测定，IHC为如经FDA核准的IHC分析或本文所述IHC)。
肿瘤比例计分(TPS)
在具体例中，PD-L1表达被表示为肿瘤比例得分(TPS)。
样本的肿瘤比例得分(TPS)可通过任何强度下显示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比来决定。在具体例中，使用IHC来测定样本的TPS。
在具体例中，阳性PD-L1表达的特征在于TPS为至少约1％(即，TPS≥1％)。在具体例中，阳性PD-L1表达的特征在于TPS为约1％至49％。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约1％TPS(即，TPS≥1％)。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约5％TPS(即，TPS≥5％)。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约10％TPS(即，TPS≥10％)。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约25％TPS(即，TPS≥25％)。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有约1％至49％的TPS。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约50％TPS(即，TPS≥50％)。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约60％TPS(即，TPS≥60％)。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约70％TPS(即，TPS≥70％)。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约80％TPS(即，TPS≥80％)。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约90％TPS(即，TPS≥90％)。
在具体例中，高PD-L1表达的特征在于TPS为至少约20％(即，TPS≥20％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于TPS为至少约30％(即，TPS≥30％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于TPS为至少约40％(即，TPS≥40％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于TPS为至少约50％(即，TPS≥50％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于TPS为至少约55％(即，TPS≥55％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于TPS为至少约60％(即，TPS≥60％)。
在具体例中，将样本的肿瘤比例得分(TPS)与参考TPS进行比较。在具体例中，与参考TPS相比，基于样本的TPS筛选出个体进行治疗。
在具体例中，参考水平是TPS为0％。
在具体例中，样本不表达PD-L1且样本的TPS是0％。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS为0％来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是TPS为1％。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS为至少约1％(即，TPS≥1％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS为至少约1％(即，TPS≥1％)来筛选出个体。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS不超过约1％(即，TPS<1％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS不超过约1％(即，TPS<1％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是TPS为5％。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS为至少约5％(即，TPS≥5％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS为至少约5％(即，TPS≥5％)来筛选出个体。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS不超过约5％(即，TPS<5％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS不超过约5％(即，TPS<5％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是TPS为10％。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS为至少约10％(即，TPS≥10％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS为至少约10％(即，TPS≥10％)来筛选出个体。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS不超过约10％(即，TPS<10％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS不超过约10％(即，TPS<10％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是TPS为25％。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS不超过约25％(即，TPS<25％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS不超过约25％(即，TPS<25％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是TPS为50％。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS为至少约50％(即，TPS≥50％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS为至少约50％(即，TPS≥50％)来筛选出个体。
在具体例中，来自选定个体的样本的TPS不超过约50％(即，TPS<50％)。在具体例中，来自选定个体的样本的TPS为至少约1％且少于或等于49％。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS不超过约50％(即，TPS<50％)来筛选出个体。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的TPS为至少约1％且少于或等于49％来筛选出个体。
在具体例中，样本是来自患有肺癌(例如，NSCLC)的患者的肿瘤样本。
综合阳性计分(CPS)
在具体例中，PD-L1表达被表示为综合阳性计分(CPS)。
样本的综合阳性计分(CPS)可以通过将PD-L1染色的细胞(肿瘤细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)的数量除以活肿瘤细胞的总数，然后乘以100来测定。在具体例中，使用IHC来测定样本的TPS。
在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约1的CPS(即，CPS≥1)。
在具体例中，阳性PD-L1表达的特征在于CPS为至少约1％(即，CPS≥1％)。在具体例中，阳性PD-L1表达的特征在于CPS为约1％至49％。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约1％的CPS(即，CPS≥1％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约5％的CPS(即，CPS≥5％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约10％的CPS(即，CPS≥10％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有约1％至49％的CPS。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约50％的CPS(即，CPS≥50％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约60％的CPS(即，CPS≥60％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约70％的CPS(即，CPS≥70％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约80％的CPS(即，CPS≥80％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约90％的CPS(即，CPS≥90％)。
在具体例中，高PD-L1表达的特征在于CPS为至少约20％(即，CPS≥20％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于CPS为至少约30％(即，CPS≥30％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于CPS为至少约40％(即，CPS≥40％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于CPS为至少约50％(即，CPS≥50％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于CPS为至少约55％(即，CPS≥55％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于CPS为至少约60％(即，CPS≥60％)。
在具体例中，将样本的综合阳性分数(CPS)与参考CPS进行比较。在具体例中，与参考CPS相比，基于样本的CPS筛选出个体进行治疗。
在具体例中，参考水平是CPS为0％。在具体例中，样本不表达PD-L1且样本的CPS为0％。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS为0％来筛选出个体。在具体例中，参考水平是CPS为1％。在具体例中，来自选定个体的样本的CPS为至少约1％(即，CPS≥1％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS为至少约1％(即，CPS≥1％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的CPS不超过约1％(即，CPS<1％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS不超过约1％(即，CPS<1％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是CPS为5％。在具体例中，来自选定个体的样本的CPS为至少约5％(即，CPS≥5％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS为至少约5％(即，CPS≥5％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的CPS不超过约5％(即，CPS<5％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS不超过约5％(即，CPS<5％)来筛选出个体。在具体例中，参考水平是CPS为10％。在具体例中，来自选定个体的样本的CPS为至少约10％(即，CPS≥10％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS为至少约10％(即，CPS≥10％)来筛选出个体。在具体例中，来自个体的样本的CPS不超过约10％(即，CPS<10％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS不超过约10％(即，CPS<10％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是CPS为25％。在具体例中，来自选定个体的样本的CPS不超过约25％(即，CPS<25％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS不超过约25％(即，CPS<25％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是CPS为50％。在具体例中，来自选定个体的样本的CPS为至少约50％(即，CPS≥50％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS为至少约50％(即，CPS≥50％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的CPS不超过约50％(即，CPS<50％)。
在具体例中，来自选定个体的样本的CPS为至少约1％且少于或等于49％。在具体例中，来自个体的样本所测得的CPS不超过约50％(即，CPS<50％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的CPS为至少约1％且少于或等于49％来筛选出个体。
在具体例中，样本是来自患有肺癌(例如，NSCLC)的患者的肿瘤样本。
由任何强度的表达PD-L1的肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤面积比例(％IC)
在具体例中，PD-L1表达被表示为任何强度下表达PD-L1的肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤面积比例(％IC)。
在具体例中，阳性PD-L1表达的特征在于％IC为至少约1％(即，％IC≥1％)。在具体例中，阳性PD-L1表达的特征在于％IC为约1％至49％。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约1％的％IC(即，％IC≥1％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约5％的％IC(即，％IC≥5％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约10％的％IC(即，％IC≥10％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有约1％至49％的％IC。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约50％的％IC(即，％IC≥50％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约60％的％IC(即，％IC≥60％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约70％的％IC(即，％IC≥70％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约80％的％IC(即，％IC≥80％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约90％的％IC(即，％IC≥90％)。
在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％IC为至少约20％
(即，％IC≥20％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％IC为至少约30％(即，％IC≥30％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％IC为至少约40％(即，％IC≥40％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％IC为至少约50％(即，％IC≥50％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％IC为至少约55％(即，％IC≥55％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％IC为至少约60％(即，％IC≥60％)。
在具体例中，将样本的％IC与参考％IC进行比较。在具体例中，与参考％IC相比，基于样本的％IC筛选出个体进行治疗。
在具体例中，参考水平是％IC为0％。在具体例中，样本不表达PD-L1且样本的％IC为0％。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC为0％来筛选出个体。在具体例中，参考水平是％IC为1％。在具体例中，来自选定个体的样本的％IC为至少约1％(即，％IC≥1％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC为1％(即，％IC≥1％)来筛选出个体。在具体例中，来自个体的样本的％IC不超过约1％(即，％IC<1％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC不超过约1％(即，％IC<1％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是％IC为5％。在具体例中，来自选定个体的样本的％IC为至少约5％(即，％IC≥5％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC为至少约5％(即，％IC≥5％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的％IC不超过约5％(即，％IC<5％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC不超过约5％(即，％IC<5％)来筛选出个体。在具体例中，参考水平是％IC为10％。在具体例中，来自选定个体的样本的％IC为至少约10％(即，％IC≥10％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC为至少约10％(即，％IC≥10％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的％IC不超过约10％(即，％IC<10％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC不超过约10％(即，％IC<10％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是％IC为25％。在具体例中，来自选定个体的样本的％IC不超过约25％(即，％IC<25％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC不超过约25％(即，％IC<25％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是％IC为50％。在具体例中，来自选定个体的样本的％IC为至少约50％(即，％IC≥50％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC为至少约50％(即，％IC≥50％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的％IC不超过约50％(即，％IC<50％)。
在具体例中，来自选定个体的样本的％IC为至少约1％且少于或等于49％。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC不超过约50％
(即，％IC<50％)来筛选出个体。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％IC为至少约1％且少于或等于49％来筛选出个体。
在具体例中，样本是来自患有肺癌(例如，NSCLC)的患者的肿瘤样本。
任何强度的表达PD-L1的肿瘤细胞百分比(％TC)
在具体例中，PD-L1表达被表示为任何强度的表达PD-L1的肿瘤细胞百分比(％TC)。
在具体例中，阳性PD-L1表达的特征在于％TC为至少约1％(即，％TC≥1％)。在具体例中，阳性PD-L1表达的特征在于％TC为约1％至49％。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约1％的％TC(即，％TC≥1％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约5％的％TC(即，％TC≥5％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约10％的％TC(即，％TC≥10％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有约1％至49％的％TC。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约50％的％TC(即，％TC≥50％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约60％的％TC(即，％TC≥60％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约70％的％TC(即，％TC≥70％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约80％的％TC(即，％TC≥80％)。在具体例中，表达PD-L1的样本具有至少约90％的％TC(即，％TC≥90％)。
在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％TC为至少约20％
(即，％TC≥20％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％TC为至少约30％(即，％TC≥30％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％TC为至少约40％(即，％TC≥40％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％TC为至少约50％(即，％TC≥50％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％TC为至少约55％(即，％TC≥55％)。在具体例中，高PD-L1表达的特征在于％TC为至少约60％(即，％TC≥60％)。
在具体例中，将样本的％TC与参考％TC进行比较。在具体例中，与参考％TC相比，基于样本的％TC筛选出个体进行治疗。
在具体例中，参考水平是％TC为0％。在具体例中，样本不表达PD-L1且样本的％TC为0％。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC为0％来筛选出个体。在具体例中，参考水平是％TC为1％。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC为至少约1％(即，％TC≥1％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC为至少约1％(即，％TC≥1％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC不超过约1％(即，％TC<1％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC不超过约1％(即，％TC<1％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是％TC为5％。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC为至少约5％(即，％TC≥5％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC为至少约5％(即，％TC≥5％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC为不超过约5％(即，％TC<5％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC为不超过约5％(即，％TC<5％)来筛选出个体。在具体例中，参考水平是％TC为10％。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC为至少约10％(即，％TC≥10％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC为至少约10％(即，％TC≥10％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC不超过约10％(即，％TC<10％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC不超过约10％(即，％TC<10％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是％TC为25％。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC不超过约25％(即，％TC<25％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC不超过约25％(即，％TC<25％)来筛选出个体。
在具体例中，参考水平是％TC为50％。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC为至少约50％(即，％TC≥50％)。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC为至少约50％(即，％TC≥50％)来筛选出个体。在具体例中，来自选定个体的样本的％TC为不超过约50％(即，％TC<50％)。
在具体例中，来自选定个体的样本的％TC为至少约1％且少于或等于49％。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC为不超过约50％(即，％TC<50％)来筛选出个体。在具体例中，因为来自个体的样本所测得的％TC为至少约1％且少于或等于49％来筛选出个体。
在具体例中，样本是来自患有肺癌(例如，NSCLC)的患者的肿瘤样本。
PD-L1阴性癌症
另一方面，本发明是有关治疗特征不在于表达程序性死亡配体1(PD-L1)的癌症的方法。在一些具体例中，患者患有不表达PD-L1的癌症(即，PD-L1阴性癌症)。
治疗方法
所述方法包括向患有癌症的个体施予治疗剂的组合。特别地，本揭示内容提供了一种治疗个体的癌症的方法，包括向个体施予抑制PD-1信号传导的疗法(“抗PD-1疗法”)和抑制PARP的疗法(“抗PARP疗法”)，使个体接受两种疗法的治疗。在另一方面，本发明的特征为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂供同时或依次用于治疗癌症。本文所述方法对于患有特征在于PD-L1表达的癌症的个体(包括特征在于高PD-L1表达的癌症，例如≥50％PD-L1表达)特别有益。
在具体例中，本文所述方法产生治疗效果(例如，期望的药理学及/或生理学效果)。治疗效果可以涵盖部分或完全治愈疾病、减轻可归因于疾病的一种或多种不利症状，及/或延迟疾病的进展。为此，本发明方法包括施予治疗有效量的治疗剂。治疗有效量可以是在必要的剂量和时间段下有效实现期望治疗结果的量。治疗有效量可根据如疾病状态、个体的年龄、性别和体重，以及结合剂在个体中引发所需反应的能力的因素而改变。
如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”及类似用语可意指获得期望药理学及/或生理学效果。在一些具体例中，该效果可以是治疗性的，即该效果部分或完全治愈疾病及/或归因于该疾病的不利症状。为此，所揭示的方法可包括施予“治疗有效量”的免疫检查点抑制剂。“治疗有效量”可意指在必要的剂量和时间段下有效实现期望治疗结果的量。治疗有效量可根据如疾病状态、个体的年龄、性别和体重，以及免疫检查点抑制剂在个体中引发所需反应的能力的因素而改变。
或者，药理学及/或生理学效果可以是预防性的，即完全或部分预防疾病或其症状的效果(例如，延迟疾病或其症状的发病或减缓其进展)。在这个方面，本发明方法包括施予“预防有效量”的结合剂。“预防有效量”意指在必要的剂量和时间段下有效实现所需预防结果的量。可以通过定期评估接受治疗的患者来监测治疗或预防功效。关于数天或更长时间的重复给药，取决于病症而定，可以重复治疗直至发生期望的疾病症状的抑制，或者另外可以在患者的一生中继续治疗。然而，其他剂量方案可能是有用的并且可能落在本揭示内容的范围内。所需剂量可通过单次推注施予组合物、通过多次推注施予组合物，或通过连续输注施予组合物来递送。
一方面，本发明的特征为一种在个体中诱发免疫反应的方法，该方法包括：测量从个体获得的样本中PD-L1表达的水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂和治疗有效剂量的PARP抑制剂。在具体例中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1药剂(例如，PD-1结合剂，例如TSR-042)。
另一方面，本发明的特征为一种在个体中诱发免疫反应的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向选定个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂和治疗有效剂量的PARP抑制剂。在具体例中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1药剂(例如，PD-1结合剂，例如TSR-042)。
在具体例中，哺乳动物患有特征在于表达PD-L1的病症。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的第一免疫检查点抑制剂。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的第一免疫检查点抑制剂，第二免疫检查点抑制剂和第三免疫检查点抑制剂。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的免疫检查点抑制剂，其为多肽。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的经分离核酸，其编码为免疫检查点抑制剂的多肽。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的载体，其编码为多肽的免疫检查点抑制剂。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的经分离细胞，这些经分离细胞包括编码为多肽的免疫检查点抑制剂的核酸或载体。在一些具体例中，这样一个方法包括施予用有效量的包括如本文所述的多肽、核酸、载体或细胞的组合物。在一些具体例中，在施予本揭示内容的多肽、核酸、载体、细胞或组合物后，在哺乳动物体内诱发免疫反应。
一方面，本发明的特征为一种在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，该方法包括：从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1药剂)和PARP抑制剂。在具体例中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1药剂(例如，PD-1结合剂，例如TSR-042)。
另一方面，本发明的特征为一种在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，该方法包括：相较于参考水平，基于从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂。在具体例中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1药剂(例如，PD-1结合剂，例如TSR-042)。
在具体例中，哺乳动物患有对免疫检查点抑制有反应并且特征在于表达PD-L1的病症。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的第一免疫检查点抑制剂。在一些具体例中，这样一个方法包括括施予有效量的第一免疫检查点抑制剂和第二免疫检查点抑制剂。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的第一免疫检查点抑制剂，第二免疫检查点抑制剂和第三免疫检查点抑制剂。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的免疫检查点抑制剂，其为多肽。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的经分离核酸，其编码为免疫检查点抑制剂的多肽。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的载体，其编码为多肽的免疫检查点抑制剂。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的经分离细胞，这些经分离细胞包括编码为多肽的免疫检查点抑制剂的核酸或载体。在一些具体例中，这样一个方法包括施予用有效量的包括如本文所述的多肽、核酸、载体或细胞的组合物。在一些具体例中，在施予本揭示内容的多肽、核酸、载体、细胞或组合物后，在哺乳动物体内诱发免疫反应。在一些具体例中，免疫反应是体液性或细胞媒介的免疫反应。在一些具体例中，免疫反应是CD4或CD8T细胞反应。在一些具体例中，免疫反应是B细胞反应。
另一方面，本发明的特征为一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂供同时或依次用于治疗癌症。在具体例中，人类具有至少一种实体肿瘤。在具体例中，人类先前未曾接受过全身性化学疗法及/或任何先前的抗PD-1疗法。在具体例中，PD-L1表达水平在实体肿瘤中是高的。
因此，本揭示内容还提供一种治疗个体的癌症的方法。该方法可包括将上述组合物施予给个体，然后该病症在哺乳动物中获得治疗。
PARP抑制剂
在具体例中，额外的疗法是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。
在具体例中，本发明的特征为一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂在制备用于治疗人类患者的癌症的药剂中的用途；其中PARP抑制剂与抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂同时或以任何顺序依次被组合施予给该人类。在具体例中，该人类具有至少一种实体肿瘤。在具体例中，该人类先前未曾接受过全身性化学疗法及/或任何先前的抗PD-1疗法。在具体例中，PD-L1表达水平在实体肿瘤中是高的。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的作用
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是切割NAD+、释放出烟碱酰胺，并连续添加ADP-核糖单元以形成ADP-核糖聚合物的一个酶家族。因此，PARP酶的活化可导致细胞NAD+含量的消耗(例如，PARP作为NAD+消耗者)，并通过下游目标的ADP-核糖基化来媒介细胞信号传导。PARP-1是一种锌指DNA结合酶，通过结合至DNA双链或单链断裂而被活化。已知抗烷化剂可以消耗肿瘤细胞的NAD+含量，而PARP的发现解释了这种现象。(Parp Inhibitors andCancer Therapy.Curtin N.in Poly ADP Ribosylation.ed.Alexander Burke,LandsBioscience and Springer Bioscience,2006:218-233)。抗烷化剂诱发DNA链断裂，其活化了PARP-1，PARP-1是DNA修复途径的一部分。PARP-1对核蛋白的聚ADP-核糖基化，将DNA损伤转化为细胞内信号，这个信号可活化DNA修复(例如通过碱基切除修复(BER)途径)；或者在存在DNA损伤太过广泛且无法有效修复的情况下引发细胞死亡。
PARP-2含有催化域并且能够催化聚(ADP-核糖基)化反应。PARP-2显示类似于PARP-1的自体修饰属性。该蛋白质在体内定位于细胞核中，并且可以解释在用烷化剂或过氧化氢处理的PARP-1缺陷型细胞中所观察到的残余聚(ADP-核糖)合成。一些抑制PARP的药剂(例如，主要旨在抑制PARP-1的药剂)也可以抑制PARP-2(例如，尼拉帕利)。
PARP酶在DNA损伤反应(例如，在对基因毒性压力做出反应的DNA修复)中的作用已经引起了令人信服的建议，即PARP抑制剂可能是有用的抗癌剂。PARP抑制剂可能特别有效地治疗因为同源重组DNA修复途径中的生殖系或偶发性缺陷所引起的癌症，例如BRCA-1及/或BRCA-2缺陷型癌症。
临床前离体和活体内实验示意，PARP抑制剂对带有BRCA-1及/或BRCA-2基因纯合子失活的肿瘤具有选择性细胞毒性，已知BRCA-1及/或BRCA-2基因在同源重组(HR)DNA修复途径中至为重要。在带有BRCA-1及/或BRCA-2缺陷的癌症中使用PARP抑制剂作为单一药剂的生物学基础在于，PARP-1和PARP-2对受损DNA的碱基切除修复(BER)来说是必要条件。在形成单链DNA断裂后，PARP-1和PARP-2结合在损伤位点处，被激活，并在与染色质缔合的几种蛋白质(包括组蛋白、PARP本身，以及各种DNA修复蛋白)上催化添加ADP-核糖长链聚合物(PAR链)。这导致染色质松开且快速召集了接近并修复DNA断裂的DNA修复因子。正常细胞每天修复多达10,000个DNA缺陷，而单链断裂是最常见的DNA损伤形式。在BER途径上具有缺陷的细胞在带有未修复单链断裂的情况下进入S期。当复制机器通过断裂时，预先存在的单链断裂转化为双链断裂。在S期期间出现的双链断裂是优先受到无错误HR途径所修复。具有HR所需基因(例如BRCA-1及/或BRCA-2)失活的细胞在S期期间累积停滞的复制叉，并且可以使用易错非同源末端连接(NHEJ)来修复受损的DNA。无法完成S期(由于被停止的复制叉)以及因为NHEJ容易出错的修复，被认为是导致细胞死亡的原因。
在不希望受到理论局限的情况下，假设用PARP抑制剂治疗可选择性地杀灭带有DNA修复途径缺陷(例如，BRCA-1及/或BRCA-2失活)的癌细胞亚群。举例来说，为了维持基因组完整性，在带有生殖系BRCA突变的患者体内出现的肿瘤具有缺陷型同源重组DNA修复途径，并且将越来越依赖BER(一个受到PARP抑制剂阻断的途径)。在带有预先存在的DNA修复途径缺陷的肿瘤中，通过使用PARP抑制剂来阻断互补DNA修复途径以诱发死亡，这种概念被称为加成性致死(synthetic lethality)。
PARP抑制剂的治疗潜力是因为以下观察结果而获得进一步延伸：PARP抑制剂不仅在HR缺陷型肿瘤中具有单一疗法活性，而且在与其他药剂(如顺铂、卡铂，烷化剂和甲基化剂、放射线疗法和拓朴异构酶I抑制剂)组合的临床前模型中也有效。与单独PARP抑制就足以使HR缺陷型癌症中的细胞死亡(由于内源性DNA损伤)的单一疗法的原理相反，PARP是修复由标准细胞毒性化学疗法诱发的DNA损伤所必需。在一些情况下，PARP的特定作用尚不明，但已知PARP需要从DNA中释放被捕获的拓朴异构酶I/伊立替康复合物。替莫唑胺诱发的DNA损伤是通过BER途径进行修复，这需要PARP招募修复蛋白。在不显著增加毒性的情况下，增强或协同癌症疗法的组合疗法将为癌症患者(包括卵巢癌患者)提供实质性益处。
PARP抑制剂
在不希望受到理论局限的情况下，用PARP抑制剂(例如，PARP-1/2抑制剂)治疗可以通过利用它们在DNA修复中的缺陷来选择性地杀灭癌细胞类型的子集。由于DNA修复的潜在缺陷，人类癌症表现出基因组不稳定性和突变率增加。这些缺陷使得癌细胞更加依赖其余DNA修复途径，并且预期靶向这些途径对肿瘤细胞的存活具有比对正常细胞更重大的影响。
在具体例中，PARP抑制剂抑制PARP-1及/或PARP-2。在一些具体例中，该药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。在相关具体例中，该药剂是ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40结合物、MP124、尼拉帕利(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕利(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、鲁卡帕利(RUBRACA)(AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明帕利(simmiparib)、他佐帕利(talazoparib)(BMN-673)、维利帕利(veliparib)(ABT-888)、WW 46,2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫吡喃[4,3-d]嘧啶-4-醇及其盐或衍生物。在一些具体例中，抑制PARP的药剂是小分子。在一些具体例中，抑制PARP的药剂是抗体药剂。在一些具体例中，抑制PARP的药剂是药剂的组合。在一些特定具体例中，PARP抑制剂为尼拉帕利、奥拉帕利、鲁卡帕利、他佐帕利、维利帕利，或其任何组合。在一些具体例中，PARP抑制剂可以制备成医药上可接受的盐。在一些相关具体例中，药剂是尼拉帕利、奥拉帕利、鲁卡帕利、他佐帕利、维利帕利，或其盐或衍生物。在某些具体例中，药剂是尼拉帕利或其盐或衍生物。在某些具体例中，药剂是奥拉帕利或其盐或衍生物。在某些具体例中，药剂是鲁卡帕利或其盐或衍生物。在某些具体例中，药剂是他佐帕利或其盐或衍生物。在某些具体例中，药剂是维利帕利或其盐或衍生物。领域本领域技术人员将理解，这种盐形式可以溶剂化或水合多晶型形式存在。
也通过测量来自肿瘤异种移植物研究的肿瘤均质物中的PARP活性证明靶参与。尼拉帕利已显示诱发细胞周期停滞，特别是停滞在细胞周期的G2/M期。因此，在一些具体例中，本发明提供一种诱发肿瘤细胞的细胞周期停滞的方法，该方法包括将尼拉帕利施予有需要的患者。在一些具体例中，本发明提供一种诱发肿瘤细胞的细胞周期的G2/M期停滞的方法，该方法包括将尼拉帕利施予给有需要的患者。在一些具体例中，本发明提供一种诱发BRCA-1及/或BRCA-2缺陷型细胞的细胞周期的G2/M期停滞的方法，该方法包括将尼拉帕利施予给有需要的患者。
尼拉帕利
尼拉帕利，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶，是一种口服可用的有效聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP))-1和-2抑制剂。参见WO 2008/084261(2008年7月17日公开)和WO 2009/087381(2009年7月16日公开)，其全部内容各自以引用的方式并入。尼拉帕利可根据WO2008/084261的方案1来制备。
如本文所用，术语“尼拉帕利”是指任何游离碱化合物((3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶)、盐形式，包括(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶的医药上可接受的盐(例如，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基))-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸酯)，或其溶剂化形式或水合形式(例如，(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸盐单水合物)。在一些具体例中，这些形式可以分别单独称为“尼拉帕利游离碱”、“甲苯磺酸尼拉帕利”和“甲苯磺酸尼拉帕利单水合物”。除非另有指明，否则术语“尼拉帕利”包括所有形式的化合物(3S)-3-[4-{7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶。
在一些具体例中，可以将尼拉帕利制备成医药上可接受的盐。本领域技术人员将理解，这种盐形式可以溶剂化或水合多晶型形式存在。在一些具体例中，尼拉帕利以水合物形式制备。
在某些具体例中，尼拉帕利以甲苯磺酸盐的形式制备。在一些具体例中，尼拉帕利以甲苯磺酸盐单水合物的形式制备。尼拉帕利的单水合物甲苯磺酸盐的分子结构显示如下：
Figure BDA0003005517550000761
尼拉帕利的结晶单水合物甲苯磺酸盐正在开发作为单一疗法药剂，用于在同源重组(HR)脱氧核糖核酸(DNA)修复途径带有缺陷的肿瘤，并且作为与细胞毒性剂和放射线疗法组合的致敏剂。
尼拉帕利是一种有效的选择性PARP-1和PARP-2抑制剂，其抑制浓度分别为对照的50％(IC50)＝3.8和2.1nM，超过其他PARP家族成员的选择性至少100倍。尼拉帕利抑制PARP活性，PARP活性是由于加入过氧化氢引起的DNA损伤而受到刺激，在不同细胞株中对照的IC50和90％抑制浓度(IC90)分别为约4和50nM。
与野生型对应物相比，尼拉帕利对BRCA-1或BRCA-2已默化，或带有BRCA-1或BRCA-2突变的癌细胞株证明有选择性抗增殖活性。尼拉帕利对BRCA缺陷型细胞的抗增殖活性是细胞周期停滞在G2/M随后细胞凋亡的结果。对于所选尤文氏肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)细胞株，以及对于带有ATM基因纯合子失活的肿瘤细胞株来说，尼拉帕利也具有选择性细胞毒性。尼拉帕利证明对正常人类细胞的活性较弱。活体内研究证实，在BRCA-1突变型乳腺癌(MDA-MB-436)、BRCA-2突变型胰腺癌(CAPAN-1)、ATM突变型套细胞淋巴瘤(GRANTA-519)、浆液性卵巢癌(OVCAR3)、结肠直肠癌(HT29和DLD-1)、患者衍生的尤文氏肉瘤和小鼠中的TNBC异种移植模型中有强烈抗肿瘤活性。
在具体例中，尼拉帕利以等同于约100mg尼拉帕利游离碱的剂量给药(例如，尼拉帕利的医药上可接受的盐，如尼拉帕利甲苯磺酸盐单水合物以等同于约100mg尼拉帕利游离碱的剂量给药)。在具体例中，尼拉帕利以等同于约200mg尼拉帕利游离碱的剂量施予(例如，尼拉帕利的医药上可接受的盐，如尼拉帕利甲苯磺酸盐单水合以等同于约200mg尼拉帕利游离碱的剂量施予)。在具体例中，尼拉帕利以等同于约300mg尼拉帕利游离碱的剂量施予(例如，尼拉帕利的医药上可接受的盐，如尼拉帕利甲苯磺酸盐单水合以等同于约300mg尼拉帕利游离碱的剂量施予)。
抑制PD-1信号传导的药剂
程序性死亡1(PD-1)(也称为程序性细胞死亡1)(由基因Pdcd1编码)是具有268个氨基酸的第I型跨膜蛋白，最初是通过经历细胞凋亡的小鼠T细胞株的消减杂交所鉴定出(Ishida et al.,Embo J.,11:3887-95(1992))。在健康条件下，表达于经活化T细胞的细胞表面上的PD-1的正常功能是要下调不需要的或过度的免疫反应，包括自体免疫反应。
PD-1是T细胞调节因子CD28/CTLA-4家族的一个成员，并表达在经活化T细胞、B细胞，和骨髓样细胞上(Greenwald et al.,Annu.Rev.Immunol.,23:515-548(2005)；以及Sharpe et al.,Nat.Immunol.,8:239-245(2007))。PD-1是CD28受体家族的一个抑制性成员，其还包括CD28、CTLA-4，ICOS和BTLA。PD-1表达在经活化B细胞、T细胞和骨髓样细胞上(Agata et al.，如上；Okazaki et al.(2002)Curr.Opin.Immunol 14:391779-82；Bennettet al.(2003)J.Immunol.170:711-8)。
已经鉴定了两种PD-1配体，PD配体1(PD-L1)和PD配体2(PD-L2)，它们都属于B7蛋白质超家族(Greenwald et al，如上)。PD-1已经被证明在其配体(PD-L1及/或PD-L2)接合之后负向调节抗原受体信号传导。
在临床上已经观察到某些PD-1/L1检查点抑制剂的有利反应率，然而，对于展现出原发性抗性或由于后天性或适应性免疫抗性而复发的患者，对于替代性治疗仍有相当未被满足的需要。(Sharma et al.,Cell,2017；168(4):707-723)。
一方面，本发明的特征为一种在个体中诱发免疫反应的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。另一方面，本发明的特征为一种在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。再另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。
另一方面，本发明的特征为一种在个体中诱发免疫反应的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。另一方面，本发明的特征为一种在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。再另一个方面，本发明的特征为一种治疗个体的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。
在具体例中，哺乳动物患有对程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制有反应的病症。在具体例中，哺乳动物患有对程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制有反应且特征在于表达PD-L1的病症。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)，和有效量的第二免疫检查点抑制剂(例如，有效量的能够淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)或有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂))。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)，和有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)，和有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)、有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)，和有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够结合PD-1的多肽。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的编码能够结合PD-1的多肽的经分离核酸。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的编码能够结合PD-1的多肽的载体。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的经分离细胞，该经分离细胞包括编码能够结合PD-1的多肽的核酸或载体。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的包括如本文所述的多肽、核酸，载体或细胞的组合物。在一些具体例中，在施予本揭示内容的多肽、核酸、载体，细胞或组合物后，在哺乳动物体内诱发免疫反应。在一些具体例中，免疫反应是体液性或细胞媒介的免疫反应。在一些具体例中，免疫反应是CD4或CD8 T细胞反应。在一些具体例中，免疫反应是B细胞反应。在具体例中，LAG-3药剂是TSR-033。在具体例中，PD-1药剂是TSR-042。在具体例中，TIM-3药剂是TSR-022。在具体例中，疾病是癌症。
另一方面，本发明的特征为一种抗程序性死亡-蛋白1(PD-1)抑制剂在制造用于治疗人类患者的癌症的药剂中的用途；其中抗PD-1抑制剂与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂同时或以任何顺序依次被组合施予给该人类。在具体例中，该人类具有至少一种实体肿瘤。在具体例中，该人类先前未曾接受过全身性化学疗法及/或任何先前的抗PD-1疗法。在具体例中，实体肿瘤中的PD-L1表达水平是高的。
抑制PD-1信号传导以用于本揭示内容的疗法中的药剂，包括那些结合并阻断T细胞上的PD-1受体，但却不引发抑制性信号转导的药剂、结合至PD-1配体以防止它们结合至PD-1的药剂、两者均备的药剂，以及阻止编码PD-1或PD-1天然配体的基因表达的药剂。结合至PD-1天然配体的化合物包括PD-1本身，以及PD-1的活性片段，且在B7-H1配体的情况下，包括B7.1蛋白和片段。这些拮抗剂包括蛋白质、抗体，反义分子和小型有机物。
例示性PD-1药剂描述于图1A中。
在具体例中，PD-1药剂是图1A的PD-1药剂编号1-94中的任一种。
在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的药剂结合至人类PD-1。在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的药剂结合至人类PD-L1。
例示性PD-L1药剂描述于图1B中。
在具体例中，PD-L1药剂是图1B的PD-L1药剂编号1-89中的任一种。
在一些具体例中，抑制PD-1信号传导以用于本揭示内容的组合疗法中的药剂是抗体药剂。在一些具体例中，PD-1抗体药剂结合至PD-1的表位，其阻断PD-1结合至其任何一个或多个推定配体。在一些具体例中，PD-1抗体药剂结合至PD-1的表位，其阻断PD-1结合至两个或更多个其推定配体。在具体例中，PD-1抗体药剂结合至PD-1蛋白的表位，其阻断PD-1结合至PD-L1及/或PD-L2。本揭示内容的PD-1抗体药剂可包括任何合适类别的重链恒定区(Fc)。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括基于野生型IgG1、IgG2或IgG4抗体或其变体的重链恒定区。
在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的药剂是单克隆抗体或其片段。在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是PD-1抗体或其片段。靶向PD-1的单克隆抗体已在临床研究中进行测试及/或在美国获得上市许可。靶向PD-1信号传导的抗体药剂的实例包括，例如下表2中列出的任一种抗体药剂：
表2
Figure BDA0003005517550000811
Figure BDA0003005517550000821
在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、BGB-A317、BI 754091、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042、WO2014/179664中所揭示的抗体的任一种或其衍生物。在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是选自由BGB-A317、BI 754091、CX-072、FAZ053、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、LY3300054、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PD-L1 milla分子、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810，和TSR-042组成的群组的PD-1抗体。在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的抗体药剂是选自由纳武单抗，派姆单抗和TSR-042组成的群组的PD-1抗体。
在一些具体例中，PD-1结合剂是TSR-042、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、PDR-001、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BGB-A317)、昔米利单抗(cemiplimab)(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514(MEDI-0680)、AGEN-2034、CS1001、Sym-021、SHR-1316、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、杰诺单抗(genolimzumab)(CBT-501)、FAZ-053、CK-301、AK104或GLS-010、或WO2014/179664中揭示的PD-1抗体的任一种。在具体例中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在具体例中，PD-1抑制剂是PD-1结合剂(例如、抗体、抗体结合物或其抗原结合片段)。在具体例中，PD-1抑制剂是PD-L1或PD-L2结合剂，其为得瓦鲁单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053、CK-301或PD-L1 milla分子或其衍生物。
TSR-042(多斯塔里单抗(dostarlimab))
在一些具体例中，PD-1抗体药剂如国际专利申请公开案WO2014/179664中所揭示，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括一或多个如国际专利申请公开案WO2014/179664中所揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括一或多个如国际专利申请公开案WO2014/179664中所揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2014/179664中揭示的轻链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2014/179664中揭示的重链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括如国际专利申请WO2014/179664中揭示的轻链多肽，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2014/179664中揭示的重链多肽，其全部内容并入本文。
在具体例中，PD-1抗体药剂如国际专利申请公开案WO 2018/085468中所揭示，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括一或多个如国际专利申请公开案WO 2018/085468中所揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO 2018/085468中揭示的轻链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO 2018/085468中揭示的重链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO 2018/085468中揭示的轻链多肽，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括国际专利申请公开案WO 2018/085468中揭示的重链多肽，其全部内容并入本文。
在具体例中，PD-1抗体药剂如国际专利申请PCT/US18/13029中所揭示，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括一或多个如国际专利申请PCT/US18/13029中所揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括如国际专利申请PCT/US18/13029中揭示的轻链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括国际专利申请PCT/US18/13029中揭示的重链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括国际专利申请PCT/US18/13029中揭示的轻链多肽，其全部内容并入本文。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括国际专利申请PCT/US18/13029中揭示的重链多肽，其全部内容并入本文。
在具体例中，PD-1抑制剂是TSR-042(多斯塔里单抗)。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括一或多个与SEQ ID NO：1-6有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的CDR序列。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：1-3的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链CDR序列。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：4-6的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链CDR序列。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：1-3的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链CDR序列；以及一个，两个或三个与SEQID NO：4-6的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链CDR序列。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括SEQ ID NO：1-6的六个CDR序列。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：8有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链可变域。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：7有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链可变域。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：8有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链可变域，以及与SEQ ID NO：7有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链可变域。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：9有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链多肽。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：10有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链多肽。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：9有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链多肽，及与SEQ ID NO：10有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链多肽。
SEQ ID NO：9和10说明了利用人IGHG4*01重链基因和人类IGKC*01κ轻链基因作为支架的例示性人类化单克隆抗PD-1抗体(TSR-042)。在IgG4重链的铰链区中有单个Ser至Pro点突变。这个突变位于经典S228位置。在不希望受到理论局限的情况下，预期这个点突变用于稳定抗体重链的铰链。
表3显示了涉及具有SEQ ID NO：9中所示氨基酸序列的例示性抗PD-1抗体药剂重链的二硫键结的预期残基。表4显示了涉及具有SEQ ID NO：10中所示氨基酸序列的例示性抗PD-1抗体药剂轻链的二硫键结的预期残基。
表3
Figure BDA0003005517550000861
表4
Figure BDA0003005517550000862
在成熟蛋白质序列(SEQ ID NO：9)中，这个例示性抗PD-1抗体的每条重链的CH2结构域中的天冬酰胺酸残基293处显示出一个被占据的N-糖基化位点。在这个位点处所表达的N-糖基化是通常在哺乳动物细胞培养物中表达的IgG上观察到的寡糖类型的混合，例如，下面显示的是培养在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的此例示性抗PD-1抗体制剂的聚糖类型的相对丰度(表5)。
表5-抗PD-1抗体结合剂TSR-042的聚糖分析
Figure BDA0003005517550000863
派姆单抗
在一些具体例中，PD-1抗体是派姆单抗。
派姆单抗是抗PD-1单克隆抗体(“mAb”)(也称为MK-3475，SCH9000475，Keytruda)。派姆单抗是免疫球蛋白G4/κ同型人类化mAb。派姆单抗的机制由mAb结合至淋巴细胞的PD-1受体，以阻断PD-1与体内其他细胞(包括某些癌症的肿瘤细胞)产生的PD-L1和PD-L2配体的相互作用所组成。
在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：33有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链或其片段。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：34有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链可变域或其片段。在一些具体例中，PD-1抗体药剂包括与SEQ ID NO：33有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链可变域，以及与SEQ ID NO：34有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链可变域。
在具体例中，派姆单抗可以每约3周一次以约200mg的剂量，或者约每Q3W一次约2mg/kg的剂量静脉内施予给个体。
纳武单抗
类似于派姆单抗，纳武单抗(也称为BMS-936558，Opdivo)最初在2014年经FDA核准用于治疗不能手术切除，或(若适合的话)在利用伊匹单抗和BRAF抑制剂治疗之后已转移的黑色素瘤。
在具体例中，纳武单抗可以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给个体、每约2周(Q2W)一次约240mg施予给患者、每约4周(Q4W)一次约480mg施予给患者、每约Q3W一次约1mg/kg施予给患者，或每约Q3W一次约3mg/kg施予给患者。
例示性给药方案
在具体例中，每约两周(Q2W或14天治疗循环)一次、每约三周(Q3W或21天治疗循环)一次、每约四周(Q4W或28天治疗循环)一次、每约五周(Q5W或35天治疗循环)一次，或者每约六周(Q6W或42天治疗循环)一次施予一个剂量的抗PD-1疗法(例如，PD-1结合剂，其为抗PD-1抗体，如TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，抗PD-1疗法在一个治疗循环的第一天被施予，视情况可容许给药窗口为±3天：意即，抗PD-1疗法可以在横跨治疗循环的第一天前约三天到治疗循环的第一天后约三天的期间内被施予。
就静脉内施予(例如，经由输注)的抗PD-1疗法来说，施予可以在约10分钟至约60分钟的时间段内发生。在具体例中，可以鉴定给药的目标时间段，视情况具有允许的变化，如约15分钟的范围或约20分钟的范围。例如，给药的目标时间段(例如，30分钟的目标时间段)可以在约-5分钟至约+10分钟或约-5分钟至约+15分钟之·间变化。在具体例中，用于给药的目标时间段是约30分钟，变动为约-5分钟至约+10分钟：因此给药可持续约25分钟至约40分钟。在其他具体例中，给药的目标时间段是约30分钟，变动为约-5分钟至约+15分钟：因此给药可持续约25分钟至约45分钟。
在一些具体例中，PD-1结合剂(例如，抗PD-1抗体，如TSR-042或派姆单抗)以约1、3或10mg/kg的剂量施予。
在一些具体例中，每两周(Q2W)根据包括剂量为约1、3或10mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，抗PD-1抗体，如TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每两周(Q2W)根据包括剂量为约1mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每两周(Q2W)根据包括剂量为约3mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每两周(Q2W)根据包括剂量为约10mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。
在一些具体例中，每三周(Q3W)根据包括剂量为约1、3或10mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，抗PD-1抗体，如TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每三周(Q3W)根据包括剂量为约1mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每三周(Q3W)根据包括剂量为约3mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每三周(Q3W)根据包括剂量为约10mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。
在一些具体例中，每四周(Q4W)根据包括剂量为约1、3或10mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，抗PD-1抗体，如TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每四周(Q4W)根据包括剂量为约1mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每四周(Q4W)根据包括剂量为约3mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，每四周(Q4W)根据包括剂量为约10mg/kg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。
在一些具体例中，根据包括均一剂量为约100mg至约1500mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。在具体例中，PD-1结合剂是派姆单抗。
在具体例中，每两周(Q2W)一次、每三周(Q3W)一次、每四周(Q4W)一次、每五周(Q5W)一次，或每六周(Q6W)一次施予均一剂量的PD-1结合剂(例如，抗PD-1抗体，如TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。在具体例中，PD-1结合剂是派姆单抗。
在具体例中，根据包括均一剂量为约200mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约300mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约400mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约500mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约600mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约700mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约800mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约900mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约1000mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约1100mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，根据包括均一剂量为约1200mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042或派姆单抗)。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。在具体例中，PD-1结合剂是派姆单抗。
在一些具体例中，每1至6周一次根据包括均一剂量为约200mg的方案施予PD-1结合剂(例如，派姆单抗)。在具体例中，每约两周(Q2W)根据包括均一剂量为约200mg的方案施予PD-1结合剂(例如，派姆单抗)。在具体例中，每约三周(Q3W)根据包括均一剂量为约200mg的方案施予PD-1结合剂(例如，派姆单抗)。在具体例中，每约四周(Q4W)根据包括均一剂量为约200mg的方案施予PD-1结合剂(例如，派姆单抗)。在具体例中，每约五周(Q5W)根据包括均一剂量为约200mg的方案施予PD-1结合剂(例如，派姆单抗)。在具体例中，每约六周(Q6W)根据包括均一剂量为约200mg的方案施予PD-1结合剂(例如，派姆单抗)。
在具体例中，组合PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)一起给药的PD-1结合剂是派姆单抗。在具体例中，每约三周(Q3W)根据包括均一剂量为约200mg的方案施予派姆单抗，其也可称为21天治疗循环。在具体例中，派姆单抗在治疗循环的大约第一天被施予，视情况可容许给药窗口为±3天：意即，派姆单抗可以在横跨治疗循环的第一天前约三天到治疗循环的第一天后约三天的期间被施予。
在具体例中，静脉内施予(例如，经由输注)派姆单抗。在具体例中，在约15分钟至约45分钟的时间段内静脉内施予(例如，经由输注)派姆单抗。在具体例中，在约30分钟的目标时间段内静脉内施予(例如，经由输注)派姆单抗，视情况可容许窗口为约-5分钟至+约10分钟；意即在约25分钟至约40分钟的目标时间段内静脉内施予(例如，经由输注)派姆单抗。
在一些具体例中，根据包括均一剂量为约500mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约两周(Q2W)根据包括均一剂量为约500mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约三周(Q3W)根据包括均一剂量为约500mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约四周(Q4W)根据包括均一剂量为约500mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约五周(Q5W)根据包括均一剂量为约500mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约六周(Q6W)根据包括均一剂量为约500mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。
在一些具体例中，根据包括均一剂量为约1000mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约两周(Q2W)根据包括均一剂量为约1000mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约三周(Q3W)根据包括均一剂量为约1000mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约四周(Q4W)根据包括均一剂量为约1000mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约五周(Q5W)根据包括均一剂量为约1000mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，每约六周(Q6W)根据包括均一剂量为约1000mg的方案施予PD-1结合剂(例如，TSR-042)。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。
在一些具体例中，根据包括每三周(Q3W)第一剂量为约500mg经历前2-6个(例如，前2、3、4、5或6个)剂量循环，以及每六周(Q6W)第二剂量为约1000mg直到治疗中止(例如，由于疾病进展、不良反应，或由医生决定)的方案施予PD-1结合剂(例如，抗PD-1抗体，如TSR-042)。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。
在一些具体例中，根据包括每三周(Q3W)第一剂量为约500mg经历前四个剂量循环，以及每六周(Q6W)第二剂量为约1000mg直到治疗中止(例如，由于疾病进展、不良反应，或由医生决定)的方案施予PD-1结合剂(例如，抗PD-1抗体，如TSR-042)。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。
在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042。在具体例中，每约三周(Q3W)根据包括均一剂量为约500mg的方案施予TSR-042，其也可称为21天治疗循环。在具体例中，TSR-042在治疗循环的第一天被施予，视情况可容许给药窗口为±3天：意即，TSR-042可以在横跨治疗循环的第一天前约三天到治疗循环的第一天后约三天的期间被施予。
在具体例中，静脉内施予(例如，经由输注)TSR-042。在具体例中，在约15分钟至约45分钟的时间段内静脉内施予(例如，经由输注)TSR-042。在具体例中，在约30分钟的目标时间段内静脉内施予(例如，经由输注)TSR-042，视情况可容许窗口为约-5分钟至+约15分钟；即，在约25分钟至约45分钟的时间段内静脉内施予(例如，经由输注)TSR-042。
在某些方法中，可以在向有需要的个体施予另一种治疗剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周，8周或12周之前)、的同时，或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周，8周或12周之后)施予抗PD-1抗体药剂。
组合PARP抑制剂的抗PD-1疗法的一般给药方案
本文已描述PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)和抗PD-1疗法(例如，TSR-042或派姆单抗)的例示性给药方案。因此，PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)在本文中所述任一种例示性剂量或给药方案，可以与抗PD-1疗法(例如，TSR-042或派姆单抗)在本文中所述任一种例示性剂量或给药方案组合。本文说明了PARP抑制剂和抗PD-1疗法的组合疗法的更进一步例示性的一般方案。
如本文所述，依据实现临床益处的方案(例如，延长无进展存活期；疾病进展或死亡的风险比降低；及/或延长整体存活率或正向整体反应率中的任一种或组合)，所提供的方法包括向患者、个体或个体群体组合施予抑制PARP的疗法以及抗PD-1疗法(例如，抑制PD-1信号传导的疗法)。
在一些具体例中，组合(例如，同时或依次)施予抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)以及抗PD-1疗法(例如，TSR-042或派姆单抗)。在一些具体例中，抗PD-1疗法是抑制PD-1信号传导的药剂(例如，PD-1信号传导的蛋白质、抗体，反义分子或小型有机分子抑制剂)。在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的药剂结合至PD-1。在一些具体例中，抑制PD-1信号传导的药剂是PD-1抗体药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)。
在一些具体例中，组合(例如，同时或依次)施予抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)与免疫疗法(例如PD-1抗体药剂)。在一些具体例中，免疫疗法是或包括施予靶向特定抗原(例如PD-1)的药剂；在一些具体例中，免疫疗法是或包括施予靶向PD-1的抗体药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)。
在一些具体例中，一或多个剂量的抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)是在一或多个剂量的抑制PD-1信号传导的药剂(例如派姆单抗或TSR-042)给药之前、期间或之后被给药。在一些具体例中，抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)和抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)以重叠方案被施予。在一些具体例中，在用抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)开始疗法之前施予至少一个循环的抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)。在一些具体例中，“组合”施予包括施予抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)并同时或依次施予抑制PD-1信号传导的药剂(例如，抗体药剂，如派姆单抗或TSR-042)。
在一些具体例中，施予特定剂量或循环的抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)在时间上和施予特定剂量或循环的抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)分隔开，时间段长度可以是例如1分钟、5分钟、30分钟、1小时、2小时、5小时、10小时、12小时、24小时、48小时、72小时，96小时、1周，2周或更久。在一些具体例中，该范围可以由下限和上限所划定，上限大于下限。在一些具体例中，下限可以是约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时，约96小时或约1周。在一些具体例中，上限可以是约2周、约3周、约4周、约5周、约6周，约8周或约12周。在一些具体例中，施予特定剂量的抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)在时间上和施予特定剂量的抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)分隔开，时间段范围在约1分钟至约12周内。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约8周。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约6周。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约4周。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约2周。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约1周。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约96小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约72小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约48小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约24小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约12小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约8小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约4小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约2小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约1小时。在一些具体例中，该范围可为约1分钟至约11分钟。
在一些具体例中，该方案包括至少一个口服剂量的抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)。在一些具体例中，该方案包括多个口服剂量。在一些具体例中，该方案包括每天一次(QD)给药。在一些具体例中，在用抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)输注完成后，于21天循环的第一天施予抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)。在一些具体例中，在整个方案循环中于每天同一时间施予抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)。在一些具体例中，每天同一时间较佳是在早晨。
在一些具体例中，该方案包括每个方案循环输注一次抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)。在一些具体例中，该方案包括每个方案循环输注一次30分钟的抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)。在一些具体例中，该方案包括在每个方案循环的第一天输注一次30分钟的抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)。
在一些具体例中，该方案包括至少一个2周-8周循环。在一些具体例中，该方案包括多个2周至8周循环。在一些具体例中，该方案包括一个2周-8周循环。在一些具体例中，该方案包括两个2周至8周循环。在一些具体例中，该方案包括三个或更多个2周-8周循环。在一些具体例中，该方案包括连续的2周至8周循环。
在一些具体例中，该方案包括至少一个28天循环。在一些具体例中，该方案包括多个28天循环。在一些具体例中，该方案包括一个28天循环。在一些具体例中，该方案包括两个28天循环。在一些具体例中，该方案包括三个或更多个28天循环。在一些具体例中，该方案包括连续的28天循环。
在一些具体例中，该方案包括至少一个21天循环。在一些具体例中，该方案包括多个21天循环。在一些具体例中，该方案包括一个21天循环。在一些具体例中，该方案包括两个21天循环。在一些具体例中，该方案包括三个或更多个21天循环。在一些具体例中，该方案包括连续的21天的循环。
在一些具体例中，该方案包括每天施予有效剂量的抑制PARP的药剂(例如，尼拉帕利)，直至发生疾病进展或不可接受的毒性。在一些具体例中，该方案包括每天剂量为100mg、200mg、300mg或更多的PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)，直至发生疾病进展或发生不可接受的毒性。在一些具体例中，该范围由下限和上限所划定，上限大于下限。在一些具体例中，下限可以是约10mg、约25mg、约50mg或约100mg。在一些具体例中，上限可以是约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约500mg。在一些具体例中，口服剂量是PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)的量在约10mg至约500mg的范围内。在一些具体例中，剂量在约25mg至约400mg的范围内。在一些具体例中，剂量在约50mg至约300mg的范围内。在一些具体例中，剂量在约150mg至约350mg的范围内。在一些具体例中，剂量在约50mg至约250mg的范围内。在一些具体例中，剂量在约50mg至约200mg的范围内。在一些具体例中，剂量在约50mg至约100mg的范围内。在一些具体例中，剂量在约100mg至约300mg的范围内。
在一些具体例中，口服剂量的尼拉帕利以一或多种单位剂型施予。在一些具体例中，一或多种单位剂型是胶囊。在一些具体例中，每个单位剂型包括约100mg PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)。应理解，单位剂型的任何组合可以被组合而形成每天一次(QD)剂量。例如，可以每天服用一次三个100mg单位剂型，使得每天施予一次300mg的PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)。在一些具体例中，可以每天服用一次两个100mg单位剂型，使得每天施予一次200mg的PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)。在一些具体例中，每天服用一次一个100mg单位剂量，使得每天施予一次100mg的PARP抑制剂(例如，尼拉帕利)。
在一些具体例中，该方案包括单次输注至少200mg的抑制PD-1信号传导的药剂(例如，约200mg派姆单抗或约500mg TSR-042)。在一些具体例中，该方案包括在至少25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟或更久的时间段内单次输注抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)。在一些具体例中，该范围可以由下限和上限所划定，上限大于下限。在一些具体例中，下限可为约25分钟或约30分钟。在一些具体例中，上限可为约35分钟，约40分钟或约45分钟。在一些具体例中，该范围可为约25分钟至约45分钟。在一些具体例中，该范围可为约25分钟至约40分钟。在一些具体例中，该范围可为约25分钟至约35分钟。在一些具体例中，该范围可为约25分钟至约30分钟。在一些具体例中，经由静脉内(IV)输注施予抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)。在一些具体例中，以一或多个单位剂型施予静脉内剂量的抑制PD-1信号传导的药剂(例如，派姆单抗或TSR-042)。
治疗癌症
因此，一方面，本发明提供用于预防，治疗或减轻个体(例如，患有癌症或细胞增殖性疾病或病症的个体，或处于癌症或细胞增殖性疾病或病症风险下的个体)的细胞增殖性疾病或病症或该疾病或病症的症状的方法。处于细胞增殖相关疾病或病症风险下的患者包括具有癌症家族史的患者或暴露于已知或疑似致癌剂的个体。施予预防性药剂可以在疾病或病症表现之前发生，使得其得以受到预防或者延迟其进展。
本发明方法可用于治疗本领域中已知任何类型的癌症。
在具体例中，癌症是难治性癌症，其也可以互换地称为抗性癌症。在具体例中，癌症对所有治疗是难治的或具抗性。在具体例中，癌症对特定治疗是难治的或具抗性。在具体例中，癌症对治疗从未反应：癌症从开始治疗起就是难治的或具抗性。在具体例中，癌症最初对治疗有反应但随后停止反应：癌症在治疗期间变得难治或具抗性(也称为复发)。癌症可以是对一或多种先前接受的数线疗法(例如，如抗PD-1疗法的免疫疗法及/或化学疗法，包括细胞毒性化学疗法，如基于铂的化学疗法)难治的或具抗性。
在具体例中，癌症对先前接受的免疫疗法是难治的或具抗性。在具体例中，从开始用免疫疗法治疗起，癌症对先前接受的免疫疗法是难治的或具抗性。在具体例中，在用免疫疗法治疗期间，癌症对先前接受的免疫疗法变得难治或具抗性(也称为复发性癌症)。在具体例中，癌症对先前接受的抗PD-1疗法是难治的或具抗性。在具体例中，从开始用抗PD-1疗法起，癌症对先前接受的抗PD-1疗法是难治的或具抗性。在具体例中，在用抗PD-1疗法治疗期间，癌症对先前接受的抗PD-1疗法变得难治或具抗性(也称为复发性癌症)。
在具体例中，癌症对先前接受的化学疗法(例如，细胞毒性化学疗法)是难治的或具抗性。在具体例中，从开始用化学疗法(例如，细胞毒性化学疗法)治疗起，癌症对先前接受的化学疗法(例如，细胞毒性化学疗法)是难治的或具抗性。在具体例中，癌症在用化学疗法(例如，细胞毒性化学疗法)治疗期间对先前接受的化学疗法(例如，细胞毒性化学疗法)变得难以治疗或具抗性，并且还可以称为复发性癌症。在具体例中，癌症对先前接受的基于铂的化学疗法是难治的或具抗性。在具体例中，从开始用基于铂的化学疗法治疗起，癌症对先前接受的基于铂的化学疗法是难治的或具抗性。在具体例中，在用基于铂的化学疗法治疗期间，癌症对先前接受的基于铂的化学疗法变得难治或具抗性。
在具体例中，癌症是晚期癌症。在一些具体例中，癌症是第II期，第III期或第IV期癌症。在一些具体例中，癌症是第II期癌症。在一些具体例中，癌症是第III期癌症。在一些具体例中，癌症是第IV期癌症。
在具体例中，癌症是局部晚期癌症。
在具体例中，癌症是转移性癌症。
在具体例中，本文所述方法在个体中可用于减少肿瘤或抑制肿瘤细胞的生长。
在具体例中，癌症是复发性癌症。
可用本文所述方法治疗的癌症还包括与高肿瘤突变负荷(TMB)相关的癌症、微卫星稳定(MSS)的癌症、特征在于微卫星不稳定性的癌症、具有高微卫星不稳定性状态(MSI-H)的癌症、具有低微卫星不稳定性状态(MSI-L)的癌症、与高TMB和MSI-H相关的癌症、与高TMB和MSI-L或MSS相关的癌症、具有缺陷型DNA错配修复系统的癌症、具有DNA错配修复基因缺陷的癌症、超突变癌症、具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)的癌症、包括聚合酶δ(POLD)突变的癌症，以及包括聚合酶ε(POLE)突变的癌症。在具体例中，癌症是特征在于同源重组修复(HRR)基因缺失、DNA损伤修复(DDR)途径中的突变、BRCA缺陷，异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变及/或染色体易位的癌症。在具体例中，癌症是超突变癌症、MSI-H癌症，MSI-L癌症或MSS癌症。在具体例中，癌症的特征在于这些特征中的一或多者。
在具体例中，免疫相关基因表达特征可以预测如本文所述癌症对于抗PD-1疗法的反应。例如，包括与IFN-γ信号传导相关的基因的基因盘可用于鉴定将会受益于抗PD-1疗法的癌症患者。例示性基因盘描述于Ayers et al.,J.Clin.Invest.,127(8):2930-2940,2017中。在具体例中，癌症患者所患有的癌症是乳腺癌(例如，TNBC)或卵巢癌。在具体例中，癌症患者所患有的癌症是膀胱癌、胃癌、胆道癌、食道癌，或头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在具体例中，癌症患者所患有的癌症是肛门癌或结肠直肠癌。
在具体例中，患者是未受过治疗的(例如，先前未曾接受过根据本文所述方法的治疗癌症的任一线治疗)。
在具体例中，患者先前未曾用免疫疗法治疗(例如，患者先前未曾用抗PD-1疗法(例如，抗PD-1药剂或抗PD-L1/L2)药剂)、抗-CTLA-4、抗-TM-3及/或抗-LAG-3疗法治疗)。在具体例中，患者先前未曾用抗PD-1免疫疗法治疗。在具体例中，患者先前未曾用抗PD-L1免疫疗法治疗。在具体例中，患者先前未曾用抗CTLA-4免疫疗法治疗。在具体例中，患者先前未曾用抗TIM-3免疫疗法治疗。在具体例中，患者先前未曾用抗LAG-3免疫疗法治疗。在具体例中，先前未曾用免疫疗法治疗的患者已接受如本文所述的至少一种其他线的治疗(LOT)。在具体例中，先前未曾用免疫疗法治疗的患者已接受一个、两个、三个，四个或五个先前LOT(例如，如本文所述的任何LOT)治疗。
在具体例中，患者先前未曾用化学疗法(例如，细胞毒性化学疗法，如基于铂的化学疗法)治疗。
在一些具体例中，患者先前已经用一或多种不同的癌症治疗方式治疗。在一些具体例中，癌症患者群体中的至少一些患者先前已经用外科手术、放射线疗法，化学疗法或免疫疗法中的一或多者治疗。在一些具体例中，癌症患者群体中的至少一些患者先前已经用化学疗法(例如，基于铂的化学疗法)治疗。例如，已经接受二线癌症治疗的患者可以被识别为2L癌症患者(例如，2L NSCLC患者)。在具体例中，患者已接受二线或更多线癌症治疗(例如，2L+癌症患者，如2L+子宫内膜癌患者)。在具体例中，患者先前未曾用抗PD-1疗法治疗。在具体例中，患者先前接受过至少一线癌症治疗(例如，患者先前接受过至少一线或至少二线癌症治疗)。在具体例中，患者先前接受过转移性癌症的至少一线治疗(例如，患者先前接受过一线或二线转移性癌症的治疗)。
在具体例中，个体对用抑制PD-1的药剂治疗具抗性。在具体例中，个体对用抑制PD-1的药剂治疗是难治的。在具体例中，本文所述方法使个体对用抑制PD-1的药剂治疗敏感。
在具体例中，具有高水平的肿瘤浸润性淋巴细胞(淋巴指数)、肿瘤浸润性骨髓样细胞(骨髓样指数)、肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤发炎、同源重组缺陷(HRD或HRR基因突变)，及Th1(Th1指数)或Th2(Th2)指数细胞激素的肿瘤更可能对PD-1和LAG-3阻断有反应。
在具体例中，个体患有具有Th2细胞激素型态的癌症或传染病。在具体例中，具有高Th2指数的癌症包括大B细胞淋巴瘤、肺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、食道癌、子宫颈癌、胃癌、肺鳞状癌、甲状腺癌、膀胱癌，三阴性乳腺癌和结肠直肠癌。
在具体例中，具有高淋巴样指数的癌症包括大B细胞淋巴瘤、胸腺瘤、急性骨髓样白血病、睪丸肿瘤、肺腺癌、肾透明细胞、三阴性乳腺癌、胃癌，肺鳞状癌和间皮瘤。
在具体例中，具有高淋巴样、肿瘤突变负荷和肿瘤发炎指数的癌症包括大B细胞淋巴瘤、肺腺癌、肺鳞状癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌，结肠直肠癌和食道癌。
在具体例中，特征在于高淋巴样指数和高骨髓样指数的癌症包括：大B细胞淋巴瘤，急性骨髓样白血病、肾透明细胞、肺腺癌、胸腺瘤、睪丸肿瘤、乳房TNBC、间皮瘤，胰腺癌和肺鳞状细胞。
在具体例中，具有高淋巴样，骨髓样指数和肿瘤突变负荷的癌症包括肺腺癌、大B细胞淋巴瘤、肺鳞状细胞、乳房TNBC、肾透明细胞、头颈癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌和间皮瘤。
在具体例中，具有高水平的淋巴样、骨髓样、干扰素/细胞激素指数的癌症包括肺腺癌、肺鳞状细胞、乳房TNBC、胃癌、头颈癌、大B细胞淋巴瘤、食道癌、胰腺癌、子宫颈癌、肾透明细胞、间皮瘤、黑色素瘤，膀胱癌和结肠腺癌。
在具体例中，癌症的特征在于微卫星不稳定性。微卫星不稳定性(“MSI”)是或包括在某些细胞(例如肿瘤细胞)的DNA中的变化，其中微卫星(短的、重复的DNA序列)的重复数不同于遗传的DNA中所含的重复序列数。微卫星不稳定性源于由于缺陷型DNA错配修复(MMR)系统导致的修复复制相关错误的失败。这种失败使整个基因组中的错配突变持续存在，但尤其是在称为微卫星的重复DNA区域会导致突变负荷增加。已证明，特征在于MSI-H的一些肿瘤对某些抗PD-1药剂的反应有所增进(Le et al.,(2015)N.Engl.J.Med.372(26):2509-2520；Westdorp et al.,(2016)Cancer Immunol.Immunother.65(10):1249-1259)。在一些具体例中，癌症具有高微卫星不稳定性的微卫星不稳定性(例如，MSI-H状态)。在一些具体例中，癌症具有低微卫星不稳定性的微卫星不稳定性状态(例如，MSI-Low或MSI-L)。在一些具体例中，癌症具有微卫星稳定的微卫星不稳定性状态(例如，MSS状态)。在一些具体例中，通过基于下一代测序(NGS)的分析、基于免疫组织化学(IHC)分析及/或基于PCR的分析来评估微卫星不稳定性状态。在一些具体例中，通过NGS检测微卫星不稳定性。在一些具体例中，通过IHC检测微卫星不稳定性。在一些具体例中，通过PCR检测微卫星不稳定性。大约15％的偶发性结肠直肠癌(CRC)在微卫星(MS)序列的长度上存在广泛变化，称为微卫星不稳定性(MSI)(Boland and Goel,2010)。偶发性MSI CRC肿瘤显示出包括近二倍体核型、在老年和女性的群体中频率更高，以及预后更好的独特临床病理学特征(de laChapelle and Hampel,2010；Popat et al.,2005)。MSI也存在于其他肿瘤中，如子宫的子宫内膜癌(EC)，其为最常见的妇科恶性病(Duggan et al.,1994)。最初被开发用于筛选遗传性遗传病症(Lynch症候群)的相同参照Bethesda盘(Umar et al.,2004)目前应用于测试CRC和EC的MSI。
在具体例中，癌症具有低微卫星不稳定性状态(MSI-L)。
在具体例中，癌症具有高微卫星不稳定性状态(MSI-H)。在具体例中，MSI-H癌症是MSI-H子宫内膜癌。在具体例中，MSI-H癌症是实体肿瘤。在具体例中，MSI-H癌症是转移性肿瘤。在具体例中，MSI-H癌症是子宫内膜癌。在具体例中，MSI-H癌症是非子宫内膜癌。在具体例中，MSI-H癌症是结肠直肠癌。
在具体例中，癌症是微卫星稳定(MSS)。在具体例中，MSS癌症是MSS子宫内膜癌。
在具体例中，癌症具有缺陷型DNA错配修复系统(例如，是一种错配修复缺陷型(MMRd)癌症)。
在具体例中，癌症在DNA错配修复基因中有缺陷。
在具体例中，癌症是超突变癌症。
在具体例中，癌症包括聚合酶δ(POLD)中的突变(即，癌症是POLD突变型癌症)。在具体例中，POLD突变是外切核酸酶结构域中的突变。在具体例中，POLD突变是体细胞突变。在具体例中，POLD突变是生殖系突变。在具体例中，使用测序鉴定POLD突变型癌症。在具体例中，POLD突变型癌症是子宫内膜癌。在具体例中，POLD突变型癌症是结肠直肠癌。在具体例中，POLD突变型癌症是脑癌。
在具体例中，癌症包括聚合酶ε(POLE)中的突变(即，癌症是POLE突变型癌症)。在具体例中，POLE突变是外切核酸酶结构域中的突变。在具体例中，POLE突变是生殖系突变。在具体例中，POLE突变是偶发性突变。在具体例中，MSI癌症也与POLE突变相关。在具体例中，癌症是包括POLE突变的MSI-H。在具体例中，MSS癌症也与POLE突变相关。在具体例中，使用测序鉴定POLE突变。在具体例中，POLE突变型癌症是子宫内膜癌。在具体例中，POLE突变型癌症是结肠癌。在具体例中，POLE突变型癌症是胰腺癌，卵巢癌或小肠癌。
在具体例中，癌症具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)。
在具体例中，免疫相关基因表达特征可以预测如本文所述癌症对抗PD-1疗法的反应。例如，包括与IFN-γ信号传导相关的基因的基因盘可用于鉴定将会受益于抗PD-1疗法的癌症患者。例示性基因盘描述于Ayers et al.,J.Clin.Invest.,127(8):2930-2940,2017中。在具体例中，癌症患者所患有的癌症是乳腺癌(例如TNBC)或卵巢癌。在具体例中，癌症患者所患有的癌症是膀胱癌、胃癌、胆道癌、食道癌，或头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在具体例中，癌症患者所患有的是肛门癌或结肠直肠癌。
在具体例中，患者患有肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)表达升高的癌症，即患者患有高TIL癌症。在具体例中，高TIL癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC)或HER2阳性乳腺癌)。在具体例中，高TIL癌症是转移性癌症(例如，转移性乳腺癌)。
在一些具体例中，患者患有表达PD-L1的肿瘤。在一些具体例中，在患者或患者群体中评估PD-L1状态。在一些具体例中，在用抗PD-1抗体药剂治疗之前，期间及/或之后评估档案或新鲜治疗前活检中的突变负荷和基线基因表达概况。在一些具体例中，在患者中评估TIM-3及/或LAG-3的状态及/或表达。
在具体例中，癌症与高肿瘤突变负荷(TMB)相关(即，癌症是高TMB癌症)。在具体例中，癌症与高TMB和MSI-H相关。在具体例中，癌症与高TMB和MSI-L相关。在具体例中，癌症与高TMB和MSS相关。在一些具体例中，癌症是与高TMB相关的子宫内膜癌。在一些相关具体例中，子宫内膜癌与高TMB和MSI-H相关。在一些相关具体例中，子宫内膜癌与高TMB和MSI-L或MSS相关。在具体例中，高TMB癌症是结肠直肠癌。在具体例中，高TMB癌症是肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)，如鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC)。在具体例中，高TMB癌症是黑色素瘤。在具体例中，高TMB癌症是尿路上皮癌。
癌症可包括例如黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌，或梅克尔细胞癌(参见，例如，Bhatia et al.,Curr.Oncol.Rep.,13(6):488-497(2011))。
在具体例中，癌症是腺癌、肺腺癌、急性骨髓样白血病(“AML”)、急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)、肾上腺皮质癌、肛门癌(例如，肛门鳞状细胞癌)、阑尾癌、B细胞衍生的白血病、B细胞衍生的淋巴瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、输卵管癌、睪丸癌、脑癌、子宫颈癌(例如，子宫颈鳞状细胞癌)、胆管癌、绒毛膜癌、慢性骨髓性白血病、CNS肿瘤、结肠癌或结肠直肠癌(如结肠腺癌)、弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、胚胎横纹肌肉瘤(ERMS)、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌(例如食道鳞状细胞癌)、尤文氏肉瘤、眼癌(例如葡萄膜黑色素瘤)、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胶质瘤、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌(SCHNC))、血液癌、肝细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(HL)/原发性纵膈B细胞淋巴瘤、肾癌、肾透明细胞癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌(如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌或肺鳞状细胞癌)、淋巴瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、单核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、神经母细胞衍生的CNS肿瘤(例如神经母细胞瘤(NB))、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、原发性腹膜癌、前列腺癌、复发或难治性经典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、肾癌(例如肾细胞癌)、直肠癌、唾液腺癌(如唾液腺肿瘤)、肉瘤、皮肤癌、小肠癌、胃癌、鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、胃癌、T细胞衍生的白血病、T细胞演生的淋巴瘤、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤、尿路上皮细胞癌、子宫癌(例如，子宫内膜癌或子宫肉瘤)、阴道癌(例如，阴道的鳞状细胞癌)，外阴癌(例如外阴的鳞状细胞癌)或威尔姆氏瘤。
在具体例中，癌症是腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、输卵管癌、睪丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、小肠癌、肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、软组织肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、血液癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵膈B细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、神经母细胞瘤、CNS肿瘤、弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤，骨肉瘤或威尔姆氏瘤。在具体例中，癌症是MSS或MSI-L，其特征在于微卫星不稳定性、是MSI-H、具有高TMB、具有高TMB、且是MSS或MSI-L、具有高TMB、且是MSI-H、具有缺陷型DNA错配修复系统、具有DNA错配修复基因的缺陷、是一种超突变癌症、是一种HRD癌症、在聚合酶δ(POLD)中包括突变，或在聚合酶ε(POLE)中包括突变。
在具体例中，癌症是膀胱癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、输卵管癌、胆管癌、结肠腺癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胃癌、肾透明细胞癌、肺癌(例如，肺腺癌或肺鳞状细胞癌)、间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌，子宫内膜癌或葡萄膜黑色素瘤。在具体例中，癌症是卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌。在具体例中，癌症是乳腺癌(例如，TNBC)。在具体例中，癌症是肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在具体例中，癌症是前列腺癌。
在具体例中，癌症是实体肿瘤。在具体例中，癌症是实体肿瘤，例如纤维肉瘤、黏膜肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏瘤、子宫颈癌、子宫癌、睪丸癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮肤癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤(NB)或视网膜母细胞瘤。在具体例中，实体肿瘤是晚期的。在具体例中，实体肿瘤是转移性实体肿瘤。在具体例中、实体肿瘤是MSI-H实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是MSS实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是POLE突变型实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是POLD突变型实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤是高TMB实体肿瘤。在具体例中，实体肿瘤与HRD相关。
在其他具体例中，癌症是黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌，或梅克尔细胞癌(参见，例如Bhatia et al.,Curr.Oncol.Rep.,13(6):488-497(2011))。
在具体例中，癌症是淋巴瘤，例如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链疾病和真性红血球增多症。
在一些具体例中，癌症是妇科癌症(例如，乳腺癌或女性生殖系统的癌症，例如卵巢癌、输卵管癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌或原发性腹膜癌)。在一些具体例中，女性生殖系统的癌症包括但不限于卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌。
在具体例中，癌症是卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是晚期卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是转移性卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是MSI-H卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是MSS卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是POLE突变型卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是POLD突变型卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是高TMB卵巢癌。在具体例中，卵巢癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。在具体例中，卵巢癌是卵巢腺癌。在具体例中，卵巢癌是浆液细胞卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是透明细胞卵巢癌。在具体例中，卵巢癌是上皮卵巢癌。
术语“卵巢癌”通常用于描述从卵巢中、输卵管中和从腹腔内壁(称为腹膜)开始的上皮癌。在一些具体例中，癌症是或包括生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤是一种类型的卵巢癌，在卵巢的产卵细胞中长成。在一些具体例中，癌症是或包括间质瘤。间质瘤在将卵巢维持在一起的结缔组织细胞中长出，有时是制造女性荷尔蒙(称为雌激素)的组织。在一些具体例中，癌症是或包括颗粒细胞肿瘤。颗粒细胞肿瘤可能分泌雌激素，导致诊断时出现异常的阴道出血。在一些具体例中，妇科癌症与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)及/或BRCA1/2突变相关。在一些具体例中，妇科癌症是铂敏感的。在一些具体例中，妇科癌症对基于铂的疗法有反应。在一些具体例中，妇科癌症已经发展出对基于铂的疗法的抗性。在一些具体例中，妇科癌症对基于铂的疗法一度显示出部分或完全反应(例如，对最后的基于铂的疗法或倒数第二个基于铂的疗法有部分或完全反应)。在一些具体例中，妇科癌症现在对基于铂的疗法具抗性。
在具体例中，癌症是输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是晚期输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是转移性输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是MSI-H输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是MSS输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是POLE突变型输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是POLD突变型输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是高TMB输卵管癌。在具体例中，输卵管癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。在具体例中，输卵管癌是浆液细胞输卵管癌。在具体例中，输卵管癌是透明细胞输卵管癌。
在具体例中，癌症是原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是晚期原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是转移性原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是MSI-H原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是MSS原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是POLE突变型原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是POLD突变型原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是高TMB原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。在具体例中，原发性腹膜癌是浆液细胞原发性腹膜癌。在具体例中，原发性腹膜癌是透明细胞原发性腹膜癌。
在具体例中，癌症是乳腺癌。乳腺癌是世界上第二常见的癌症，2012年有约170万新病例，是癌症死亡的第五常见原因，约521,000名病例死亡。在这些病例中，大约15％是三阴性，其不表达雌激素受体，黄体素受体(PR)或HER2。在一些具体例中，三阴性乳腺癌(TNBC)的特征在于雌激素受体表达阴性(<1％的细胞)，黄体素受体表达阴性(<1％的细胞)和HER2阴性的乳腺癌细胞。在具体例中，乳腺癌是晚期乳腺癌。在一些具体例中，癌症是第II期、第III期或第IV期乳腺癌。在一些具体例中，癌症是第IV期乳腺癌。在具体例中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在具体例中，乳腺癌是MSI-H乳腺癌。在具体例中，乳腺癌是MSS乳腺癌。在具体例中，乳腺癌是POLE突变型乳腺癌。在具体例中，乳腺癌是POLD突变型乳腺癌。在具体例中，乳腺癌是高TMB乳腺癌。在具体例中，乳腺癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。在具体例中，癌症是ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、PR阳性乳腺癌、PR阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌、BRCA1/2阳性乳腺癌、BRCA1/2阴性癌症，或三阴性乳腺癌(TNBC)。在具体例中，癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。
在具体例中，癌症是子宫内膜癌(“EC”)。从病原学的角度来看，EC分为两种不同的类型，即所谓的第I型和第II型。第I型肿瘤是低级别且与雌激素相关的子宫内膜样癌(EEC)，而第II型是非子宫内膜样(NEEC)(主要是浆液和透明细胞)癌。世界卫生组织最近更新了EC的病理分类，认识到EC的9种不同亚型，但EEC和浆液性癌(SC)占绝大多数病例。EEC是与雌激素相关的癌，其发生在围绝经期患者中，并且在前驱病灶(子宫内膜增生/子宫内膜样上皮内瘤形成)之前。在显微镜下，低级别EEC(EEC 1-2)包括管状腺体，有点类似于增殖性子宫内膜，具有结构复杂性，有腺体和筛状图案融合。高级别EEC显示出稳固的生长模式。相反，SC发生在没有过度雌激素的绝经后患者中。在显微镜下，SC显示厚的、纤维化或水肿的乳突，肿瘤细胞显著分层，细胞出芽和具有大嗜酸性细胞质的间变性细胞。绝大多数EEC是低级别肿瘤(第1级和第2级)，并且当它们局限在子宫时与预后良好相关。第3级EEC(EEC3)是一种侵袭性肿瘤，淋巴结转移频率增加。SC非常具有攻击性，与雌激素刺激无关，主要发生在老年女性身上。EEC 3和SC被认为是高级别肿瘤。使用1988年至2001年的监测流行病学和最终结果(SEER)项目数据对SC和EEC3进行了比较。它们分别占EC的10％和15％，但分别占癌症死亡的39％和27％。子宫内膜癌也可分为四个分子亚组：(1)超突变/POLE突变型；(2)超突变MSI+(例如，MSI-H或MSI-L)；(3)拷贝数低/微卫星稳定(MSS)；及(4)拷贝数高/浆液样。大约28％的病例是MSI高。(Murali,Lancet Oncol.(2014)。在一些具体例中，患者具有2L子宫内膜癌的错配修复缺陷子集。在具体例中，子宫内膜癌是晚期癌症。在具体例中，子宫内膜癌是转移性癌症。在一些具体例中，子宫内膜癌是MSI-H子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌是MSI-L子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌是MSS子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌是POLE突变型子宫内膜癌(例如，包括POLE突变的MSI-H子宫内膜癌)。在具体例中，子宫内膜癌是POLD突变型子宫内膜癌(例如，包括POLD突变的MSI-H子宫内膜癌)。在具体例中，子宫内膜癌是高TMB子宫内膜癌。在具体例中，子宫内膜癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是性腺肿瘤。
在具体例中，癌症是非子宫内膜癌(例如，非子宫内膜实体肿瘤)。在具体例中，非子宫内膜癌是晚期癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是转移性癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是MSI-H癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是MSI-L子宫内膜癌。在具体例中，非子宫内膜癌是MSS癌症。在具体例中，非子宫内膜癌是POLE突变型癌症(例如，包括POLE突变的MSI-H非子宫内膜癌)。在具体例中，非子宫内膜癌是POLD突变型癌症(例如，包括POLD突变的MSI-H非子宫内膜癌)。在具体例中，非子宫内膜癌是实体肿瘤(例如，MSS实体肿瘤，MSI-H实体肿瘤，POLD突变型实体肿瘤或POLE突变型实体肿瘤)。在具体例中，非子宫内膜癌是高TMB癌症。在具体例中，非子宫内膜癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在一些具体例中，患者或患者群体患有血液学癌症。在一些具体例中，患者患有血液学癌症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)、霍奇金氏淋巴瘤(“HL”)、非霍奇金氏淋巴瘤(“NHL”)、滤泡性淋巴瘤(“FL”)、急性骨髓样白血病(“AML”)、急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)或多发性骨髓瘤(“MM”)。在具体例中，癌症是血源性癌症，例如急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)、急性淋巴母细胞性B细胞白血病，急性淋巴母细胞性T细胞白血病，急性骨髓母细胞性白血病(“AML”)、急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)”、急性原骨髓细胞性白血病(“APL”)、急性单核母细胞性白血病、急性红白血病性白血病、急性巨核母细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髓细胞性白血病(“CML”)、慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)，毛细胞性白血病和多发性骨髓瘤；急性和慢性白血病，如淋巴母细胞性、骨髓性、淋巴细胞性和骨髓细胞性白血病。在具体例中，血液学癌症是淋巴瘤(例如，霍奇金氏淋巴瘤(例如，复发或难治的经典霍奇金氏淋巴瘤(cHL)、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或前驱T淋巴母细胞性淋巴瘤)、淋巴上皮癌，或恶性组织细胞增生症。
在具体例中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)。在具体例中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤。在具体例中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是转移性弥漫性大B细胞淋巴瘤。在具体例中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是MSI-H弥漫性大B细胞淋巴瘤。在具体例中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是MSS弥漫性大B细胞淋巴瘤。在具体例中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是POLE突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤。在具体例中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是POLD突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤。在具体例中，弥漫性大B细胞淋巴瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是晚期急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是转移性急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是MSI-H急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是MSS急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是POLE突变型急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病是POLD突变型急性淋巴母细胞性白血病。在具体例中，急性淋巴母细胞性白血病与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是急性骨髓样白血病(“AML”)。在具体例中，急性骨髓样白血病是晚期急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是转移性急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是MSI-H急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是MSS急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是POLE突变型急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病是POLD突变型急性骨髓样白血病。在具体例中，急性骨髓样白血病与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是晚期非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是转移性非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是MSI-H非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是MSS非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是POLE突变型非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤是POLD突变型非霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，非霍奇金氏淋巴瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是霍奇金氏淋巴瘤(HL)。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是晚期霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是转移性霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是MSI-H霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是MSS霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是POLE突变型霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤是POLD突变型霍奇金氏淋巴瘤。在具体例中，霍奇金氏淋巴瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是非CNS癌症(例如，非CNS实体肿瘤)。在具体例中，癌症是神经母细胞瘤，肝母细胞瘤、肝细胞癌、威尔姆氏瘤、肾细胞癌、黑色素瘤、肾上腺皮质癌、结肠腺癌、肌上皮癌、胸腺细胞癌、鼻咽癌、鳞状细胞癌，间皮瘤或斜坡脊索瘤。在具体例中，癌症是颅外胚胎神经母细胞瘤。
在具体例中，癌症是CNS癌症(例如，原发性CNS恶性病)，如脑癌。在具体例中，癌症是室管膜瘤。在具体例中，癌症是脑癌(例如，多形性胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、脉络丛癌、恶性神经节瘤、大脑神经胶瘤病、脑膜瘤，或副神经节瘤)。在具体例中，癌症是高级别星形细胞瘤、低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、原纤维性星形细胞瘤、毛状星形细胞瘤、高级别神经胶质瘤、低级别神经胶质瘤、弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)或间变性混合性神经胶质瘤。在具体例中、癌症是神经母细胞瘤(NB)、神经胶质瘤、弥漫性内因性脑桥神经胶质瘤(DIPG)、毛状星形细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、腺瘤、转移性脑肿瘤、脑膜瘤，脊柱肿瘤或成神经管胚细胞瘤。
在具体例中，癌症是CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是晚期的。在具体例中，CNS肿瘤是转移性CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是MSI-H CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是MSSCNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是POLE突变型CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是POLD突变型CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤是高TMB CNS肿瘤。在具体例中，CNS肿瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。在具体例中，CNS肿瘤是晚期充分分化的神经内分泌肿瘤。
在具体例中，癌症是神经母细胞瘤(NB)。在具体例中，神经母细胞瘤是晚期神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是转移性神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是MSI-H神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是MSS神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是POLE突变型神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是POLD突变型神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤是高TMB神经母细胞瘤。在具体例中，神经母细胞瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)。在实施例中，DIPG是晚期DIPG。在具体例中，DIPG是转移性DIPG。在具体例中，DIPG是MSI-H DIPG。在具体例中，DIPG是MSS DIPG。在具体例中，DIPG是POLE突变型DIPG。在具体例中，DIPG是POLD突变型DIPG。在具体例中，DIPG是高TMB DIPG。在具体例中，DIPG与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是肉瘤。
在具体例中，肉瘤是尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡样软组织肉瘤、梭形细胞肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤，发炎性肌纤维母细胞瘤或恶性类横纹肌瘤。
在具体例中，肉瘤是晚期肉瘤。在具体例中，肉瘤是转移性肉瘤。在具体例中，肉瘤是MSI-H肉瘤。在具体例中，肉瘤是MSS肉瘤。在具体例中，肉瘤是POLE突变型肉瘤。在具体例中，肉瘤是POLD突变型肉瘤。在具体例中，肉瘤是高TMB肉瘤。在具体例中，肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是一种晚期尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是转移性尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是MSI-H尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是MSS尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是POLE突变型尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是POLD突变型尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤是高TMB尤文氏肉瘤。在具体例中，尤文氏肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是胚胎横纹肌肉瘤(ERS)。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是晚期胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是转移性胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是MSI-H胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是MSS胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是POLE突变型胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是POLD突变型胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤是高TMB胚胎横纹肌肉瘤。在具体例中，胚胎横纹肌肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是骨肉瘤(OS)。在具体例中，骨肉瘤是晚期骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是转移性骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是MSI-H骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是MSS骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是POLE突变型骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是POLD突变型骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤是高TMB骨肉瘤。在具体例中，骨肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是晚期软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是转移性软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是MSI-H软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是MSS软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是POLE突变型软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是POLD突变型软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤是高TMB软组织肉瘤。在具体例中，软组织肉瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。在具体例中，软组织肉瘤是平滑肌肉瘤。
在具体例中，癌症是肺癌。在具体例中，肺癌是肺鳞状细胞癌。在具体例中，肺癌是MSI-H肺癌。在具体例中，肺癌是MSS肺癌。在具体例中，肺癌是POLE突变型肺癌。在具体例中，肺癌是POLD突变型肺癌。在具体例中，肺癌是高TMB肺癌。在具体例中，肺癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。在具体例中，肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。在具体例中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，如鳞状NSCLC。在具体例中，肺癌是ALK易位肺癌(例如，ALK易位的NSCLC)。在具体例中，癌症是具有经确认ALK易位的NSCLC。在具体例中，肺癌是EGFR突变型肺癌(例如，EGFR突变型NSCLC)。在具体例中，癌症是具有经确认的EGFR突变的NSCLC。在具体例中，肺癌是间皮瘤。
在具体例中，癌症是黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是晚期黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是转移性黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是MSI-H黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是MSS黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是POLE突变型黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是POLD突变型黑色素瘤。在具体例中，黑色素瘤是高TMB黑色素瘤。
在具体例中，癌症是癌瘤。在具体例中，癌瘤是晚期癌瘤。在具体例中，癌瘤是转移性癌瘤。在具体例中，癌瘤是MSI-H癌瘤。在具体例中，癌瘤是MSS癌瘤。在具体例中，癌瘤是POLE突变型癌瘤。在具体例中，癌是POLD突变型癌瘤。在具体例中，癌瘤是高TMB癌瘤。在具体例中，癌瘤是肾细胞癌(RCC)。
在具体例中，癌症是鳞状细胞癌。在具体例中，鳞状细胞癌是晚期癌症。在具体例中，鳞状细胞癌是转移性癌症。在具体例中，鳞状细胞癌是MSI-H。在具体例中，鳞状细胞癌是MSS。在具体例中，鳞状细胞癌是POLE突变型癌症。在具体例中，鳞状细胞癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。在具体例中，癌症是肺鳞状细胞癌。在具体例中，癌症是食道鳞状细胞癌。在具体例中，癌症是肛门、阴茎、子宫颈，阴道或外阴的鳞状细胞癌。在具体例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
在具体例中，癌症是腺癌。在具体例中，腺癌是晚期腺癌。在具体例中，腺癌是转移性腺癌。在具体例中，腺癌是MSI-H腺癌。在具体例中，腺癌是MSS腺癌。在具体例中，腺癌是POLE突变型腺癌。在具体例中，腺癌是POLD突变型腺癌。在具体例中，腺癌是高TMB腺癌。在具体例中，腺癌是胃腺癌。在具体例中，腺癌是食道腺癌。在具体例中，腺癌是前列腺腺癌(例如，去势抗性前列腺腺癌)。在具体例中，腺癌是卵巢腺癌。
在具体例中，癌症是威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是晚期威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是转移性威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是MSI-H威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是MSS威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是POLE突变型威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是POLD突变型威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤是高TMB威尔姆氏瘤。在具体例中，威尔姆氏瘤与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
在具体例中，癌症是结肠直肠癌(CRC)(例如，实体肿瘤)。在具体例中，结肠直肠癌是晚期结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是MSI-H结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是MSS结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是POLE突变型结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是POLD突变型结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌是高TMB结肠直肠癌。在具体例中，结肠直肠癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关。
肺癌
在具体例中，癌症是肺癌。
肺癌是全球癌症死亡的最常见原因，在男性和女性中也是第二常见的癌症。所有新发癌症中约有14％是肺癌。在美国(US)，2017年预计将有222,500例肺癌新病例(男性116,990例，女性105,510例)和155,870例肺癌死亡病例(男性84,590例，女性71,280例)。
肺癌的两种主要形式是非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。NSCLC是一种由腺癌，大细胞癌和鳞状细胞癌(sqNSCLC)组成的异质性疾病，占所有肺癌的约80％至85％。肺鳞状细胞癌占NSCLC的20％至30％。尽管早期检测和标准治疗取得了进展，但NSCLC常常在晚期才确诊，预后不良，并且是全球癌症死亡的主要原因。
基于铂的双重合并疗法(doublet therapy)，维持化学疗法和抗血管生成剂与化学疗法组合有助于改善晚期NSCLC患者的结果。鉴定点突变(表皮生长因子受体[EGFR]，BRAF)、染色体易位引起的基因融合(间变性淋巴瘤激酶[ALK]，ROS-1)和基因扩增(间质上皮转换因子[MET])可以作为向癌症患者提供治疗的致癌驱动因素。对于大多数没有靶向致癌基因驱动因素的NSCLC患者来说，基于铂的第一线化学疗法直到最近才是唯一的标准治疗方法。
在具体例中，肺癌是晚期肺癌。在具体例中，肺癌是转移性肺癌。在具体例中，肺癌是肺鳞状细胞癌。在具体例中，肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。在具体例中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在具体例中，肺癌是ALK易位的肺癌(例如，具有已知ALK易位的肺癌)。在具体例中，肺癌是EGFR突变型肺癌(例如，具有已知EGFR突变的肺癌)。在具体例中，肺癌是MSI-H肺癌。在具体例中，肺癌是MSS肺癌。在具体例中，肺癌是POLE突变型肺癌。在具体例中，肺癌是POLD突变型肺癌。在具体例中，肺癌是高TMB肺癌。在具体例中，肺癌与同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)相关或者特征在于同源重组修复(HRR)基因突变或缺失。
在具体例中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是第III期癌症或第IV期癌症。在具体例中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是第III期癌症。在具体例中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是第IV期癌症。在具体例中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是局部晚期的。在具体例中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是转移性的。
在具体例中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的个体未接受过肺癌治疗。在具体例中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的个体未接受过肺癌治疗，并且先前未曾接受过免疫疗法(例如，抗PD-1疗法)或化学疗法。在具体例中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的个体未接受过肺癌治疗，并且先前未曾接受过免疫疗法。在具体例中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的个体未接受过肺癌治疗，并且先前未曾接受过抗PD-1疗法(“未接受过PD-1”)。在具体例中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的个体未接受过肺癌治疗，并且先前未曾接受过化学疗法(“未接受过化学疗法”)。在具体例中，患有肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的个体未接受过肺癌治疗，并且先前未曾接受过化学疗法，如基于铂的化学疗法或包括EGFR、ALK，ROS-1及/或MET的抑制剂的化学疗法。
在具体例中，肺癌(例如NSCLC，如晚期NSCLC)不表达PD-L1。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)表达PD-L1(例如，通过如免疫组织化学(IHC)分析的分析测定)。在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)表达≥1％的PD-L1(例如，通过如免疫组织化学(IHC)分析的分析测定)。在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)表达≥50％的PD-L1(例如，通过如免疫组织化学(IHC)分析的分析测定)。在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是高PD-L1癌症(例如，表达≥50％PD-L1的癌症(例如，通过如免疫组织化学(IHC)分析的分析测定)。
在具体例中，肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。
在具体例中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，如腺癌，大细胞癌或鳞状细胞癌(sqNSCLC)。在具体例中，NSCLC是肺腺癌。在具体例中，NSCLC是肺的大细胞癌。在具体例中，NSCLC是肺鳞状细胞癌(sqNSCLC)。
在具体例中，肺癌是ALK易位的肺癌(例如，ALK易位的NSCLC)。在具体例中，癌症是具有经确认ALK易位的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有ALK易位。在具体例中，癌症是没有ALK易位的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是EGFR突变型肺癌(例如，EGFR突变型NSCLC)。在具体例中，癌症是具有经确认EGFR突变的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有EGFR突变。在具体例中，癌症是没有EGFR突变的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是ROS-1易位的肺癌(例如，ROS-1易位的NSCLC)。在具体例中，癌症是具有经确认ROS-1易位的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有ROS-1易位。在具体例中，癌症是没有ROS-1易位的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的特征在于基因扩增(例如，在间质上皮转换因子(MET)中)。在具体例中，癌症是特征在于MET扩增的NSCLC(例如，晚期NSCLC)。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的特征在于EGFR突变、ALK易位，ROS-1易位及/或间质上皮转换因子(MET)中的基因扩增。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)不具有EGFR突变、ALK易位、ROS-1易位，也不具有间质上皮转换因子(MET)中的基因扩增。
在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)的特征不在于基因扩增。在具体例中，癌症是NSCLC(例如，晚期NSCLC)，其特征不在于基因扩增。在具体例中，癌症是NSCLC(例如，晚期NSCLC)，其特征不在于间质上皮转换因子(MET)中的基因扩增。
在具体例中，个体是未经治疗的(例如，未接受化学疗法及/或未接受过PD-1)。在具体例中，未接受过治疗的个体先前未曾接受过化学疗法(例如，基于铂的化学疗法及/或任何EGFR、ALK，ROS-1和MET的抑制剂的化学疗法)也未曾接受过先前的抗PD-1疗法(例如，PD-1及/或PD-L1/L2的抑制剂的抗PD-1疗法)。在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是晚期的。在具体例中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是局部晚期的。在具体例中，晚期肺癌(例如，晚期NSCLC)是转移性的。在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)表达PD-L1。在具体例中，肺癌(例如，NSCLC，如晚期NSCLC)是高PD-L1(例如，TPS≥50％)。在具体例中，使用免疫组织化学(IHC)分析测定PD-L1表达。
测量肿瘤反应
在具体例中，本文所述方法可以为个体提供临床益处。
在一些具体例中，临床益处是完全反应(“CR”)、部分反应(“PR”)或稳定疾病(“SD”)。在一些具体例中，临床益处对应于至少SD。在一些具体例中，临床益处对应于至少PR。在一些具体例中，临床益处对应于CR。在一些具体例中，至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％，90％或95％的患者达到临床益处。在一些具体例中，至少5％的患者达到临床益处。在一些具体例中，至少5％的患者达到SD。在一些具体例中，至少5％的患者达到至少PR。在一些具体例中，至少5％的患者达到CR。在一些具体例中，至少20％的患者达到临床益处。在一些具体例中，至少20％的患者达到SD。
在一些具体例中，临床益处(例如，SD、PR及/或CR)是根据实体肿瘤的反应评估标准(RECIST)来确定。在一些具体例中，临床益处(例如，SD、PR及/或CR)是根据RECIST指南来确定。
在一些具体例中，肿瘤反应可以通过例如RECIST v 1.1指南来测定。该指南由E.A.Eisenhauer,et al.,“New response evaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guideline(version 1.1.),”Eur.J.of Cancer,45:228-247(2009)提供，其全部内容通过引用并入本文。该指南首先需要估算在基线时的整体肿瘤负荷，将其用作后续测量的比较对象。可以经由使用本领域中已知的任何成像系统来测量肿瘤，例如通过CT扫描或X射线。可测量的疾病定义为存在至少一个可测量的病灶。在主要评估指标是肿瘤进展(进展时间或在固定日期的进展比例)的研究中，方案必须说明进入是否仅限于具有可测量疾病的患者，或者只具有不可测量疾病的患者是否也符合条件。
当在基线处存在超过一个可测量的病灶时，代表所有相关器官的全部病灶(最多五个病灶总数(且每个器官最多两个病灶))被确认为目标病灶，并在基线时进行记录和测量(这意味着在患者仅有一个或两个器官部位的情况下，将分别记录最多两个和四个病灶)。
目标病灶应根据其大小(病灶的最长直径)进行筛选，代表所有相关器官，但另外应该是那些适合再现性重复测量的病灶。
特别值得提到淋巴结，因为它们是正常的解剖结构，即使不涉及肿瘤，也可通过成像看到。被定义为可测量且可被确认为目标病灶的病理性节点必须依据CT扫描符合P15mm的短轴标准。只有这些节点的短轴才会对基线总和有影响。节点的短轴是放射科医师通常用来判断节点是否与实体肿瘤有关的直径。通常将节点尺寸报告为获得图像的平面中的两个维度(就CT扫描来说，这几乎总是轴向平面；就MRI来说，采集平面可以是轴向，矢状或冠状)。这些测量中较小者为短轴。
例如，被报导为20mm·30mm的腹部节点具有20mm的短轴并且符合恶性，可测量节点的资格。在这个实例中，20mm应记录为节点测量。所有其他病理结节(那些具有短轴P10mm但<15mm者)应视为非目标病灶。短轴<10mm的节点被认为是非病理性的，不应记录或追踪。
将计算所有目标病灶的直径总和(非结节病灶为最长轴，结节病灶为短轴)并报告为基线直径总和。如果总和中包括淋巴结，则如上所述，仅将短轴增加到总和中。基线总和直径将用作为参考，以便进一步以疾病的可测量维度来表征任何客观肿瘤消退。
包括病理性淋巴结在内的所有其他病灶(或疾病部位)应确认为非目标病灶，并且也应在基线时记录。不需要进行测量，而这些病灶应遵循“存在”、“不存在”或极少数情况下“有明确进展”来进行追踪。此外，可以在病例记录表上记录涉及与单个项目相同的器官的多个非目标病灶(例如，“多个扩大的骨盆淋巴结”或“多个肝脏转移”)。
在一些具体例中，肿瘤反应可以通过例如与免疫相关RECIST(irRECIST)指南来测量，其包括免疫相关的反应标准(irRC)。在irRC中，就非结节性病灶来说，测量具有至少一个维度的可测量病变，其最小尺寸为10mm(依据CT或MRI扫描的最长直径)，而就结节性病灶来说依据胸部X射线大于或等于15mm，或至少20mm。
在一些具体例中，免疫相关反应标准包括CR(所有病灶完全消失(可测量或不可测量，并且没有新病灶))；PR(相对于基线，肿瘤负荷减少50％或更多)；SD(在没有PD的情况下，不符合CR或PR的标准)；或PD(相对于最低点，肿瘤负荷增加25％或更多)。irRECIST的详细说明可以在Bohnsack et al.,(2014)ESMO,ABSTRACT 4958与Nishino et al.,(2013)Clin.Cancer Res.19(14):3936-43中找到。
在一些具体例中，可以通过irRECIST或RECIST版本1.1评估肿瘤反应。在一些具体例中，可以通过irRECIST和RECIST版本1.1两者评估肿瘤反应。
增强免疫反应以及治疗免疫病症
在一个具体例中，本发明提供一种在哺乳动物中增强免疫反应，或在对免疫检查点抑制有反应的哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施予一或多种本文所述的免疫检查点抑制剂或医药组合物，其后哺乳动物体内的免疫反应获得增强，或者在哺乳动物体内的疾病或病症得到治疗。例如通过增加抗原特异性T效应功能来提高免疫反应。抗原可以是病毒(例如HIV)、细菌、寄生虫或肿瘤抗原(例如，本文所述的任何抗原)。在具体例中，免疫反应是天然免疫反应。天然免疫反应表示由感染引起的免疫反应。在具体例中，感染是慢性感染。在具体例中，感染是急性感染。
增加或增强对抗原的免疫反应可通过本领域中已知的许多方法来测量。例如，可以通过测量以下任何一种来测量免疫反应：T细胞活性、T细胞增殖、T细胞活化，效应细胞激素的产生和T细胞转录概况。在具体例中，免疫反应是由疫苗接种诱发的反应。因此，另一方面，本发明提供一种通过向个体施予本发明的单克隆抗体或scFv抗体和疫苗来增加疫苗效率的方法。抗体和疫苗是依次或同时施予。疫苗是肿瘤疫苗，细菌疫苗或病毒疫苗。
在具体例中，本文所述方法可用于在个体中增加T细胞活化或T细胞效应功能。
在具体例中，本文所述方法可用于在个体中诱发免疫反应。
在具体例中，本文所述方法可用于在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞的活性。
在具体例中，本文所述方法可用于治疗T细胞功能障碍(例如，癌症)。
在具体例中，本文所述方法可用于在个体中减少肿瘤或抑制肿瘤细胞的生长。
因此，本发明方法可用于治疗任何类型的传染病(即，由细菌、病毒，真菌或寄生虫引起的疾病或病症)。可通过本发明方法治疗的传染病的实例包括但不限于由人类免疫缺陷病毒(HIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、登革热病毒、B型肝炎病毒(HBV)，或C型肝炎病毒(HCV)引起的疾病。当本发明方法治疗传染病时，抗体药剂可以与至少一种抗菌剂或至少一种抗病毒剂组合施予。在这方面中，抗菌剂可以是本领域中已知的任何合适抗生素。抗病毒剂可以是任何合适类型的特异性靶向特定病毒的疫苗(例如，减毒活疫苗、次单位疫苗、重组载体疫苗和小分子抗病毒疗法(例如，病毒复制抑制剂和核苷类似物))。
在具体例中，本发明方法可用于治疗任何类型的自体免疫疾病(即，因为免疫系统过度活动引起的疾病或病症，其中身体攻击并伤害其自身组织)，如在MacKay I.R.andRose N.R.,eds.,The Autoimmune Diseases,Fifth Edition,Academic Press,Waltham,MA(2014)中所描述的那些。可通过本发明方法治疗的自体免疫疾病的实例包括但不限于多发性硬化症、第1型糖尿病、类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩氏病、牛皮癣、系统性红斑狼疮(SLE)和溃疡性结肠炎。当本发明方法治疗自体免疫疾病时，本文所述抗体药剂可与消炎剂组合使用，消炎剂包括例如皮质类固醇(例如泼尼松和氟替卡松)和非类固醇消炎药(NSAID)(例如，阿司匹林、布洛芬和萘普生)。
组合疗法
本文提供包括施予更多治疗剂(例如，免疫检查点抑制剂)的方法。
检查点抑制剂
同时靶向这些免疫检查点途径中的两个或更多个的组合治疗已被证实增进且有效协同的抗肿瘤活性(参见，例如Sakuishi et al.,J.Exp.Med.,207:2187-2194(2010)；Ngiow et al.,Cancer Res.,71:3540-3551(2011)；及Woo et al.,Cancer Res.,72:917-927(2012))。
在具体例中，检查点抑制剂是能够抑制以下任何一种的药剂：PD-1(例如，经由抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2疗法的抑制)、CTLA-4、TIM-3、TIGIT、LAG(例如，LAG-3)、CEACAM(例如，CEACAM-1、-3及/或-5)、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14或CD270)、KIR、A2aR、第I类MHC、第II类MHC、GALS、腺苷、TGFR(例如TGFRβ)、B7-H1、B7-H4(VTCN1)、OX-40、CD137、CD40，IDO或CSF-1R。在具体例中，检查点抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。在具体例中，检查点抑制剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。
在具体例中，免疫检查点抑制剂是抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域3蛋白(TIM-3)T细胞免疫球蛋白、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)和ITIM结构域(TIGIT)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或群落刺激因子1受体(CSF1R)的药剂。在一些具体例中，提供用于在哺乳动物中治疗或预防癌症，传染病或自体免疫疾病的方法，包括施予(i)结合至LAG-3蛋白的抗体药剂，及(ii)抑制PD-1信号传导的药剂及/或抑制T细胞免疫球蛋白和含黏蛋白结构域3(TIM-3)的药剂。
免疫检查点抑制剂的典型剂量可以是，例如，1pg/kg至20mg/kg动物或人类体重的范围内；然而，低于或高于这个例示性范围的剂量可落在本揭示内容的范围内。非经肠日剂量可为约0.00001μg/kg至约20mg/kg总体重(例如，约0.001μg/kg、约0.1μg/kg、约1μg/kg、约5μg/kg、约10μg/kg、约100μg/kg、约500μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg，或由前述数值中的任何两者所限定的范围)，约0.1μg/kg至约10mg/kg总体重(例如，约0.5μg/kg、约1μg/kg、约50μg/kg、约150μg/kg、约300μg/kg、约750μg/kg、约1.5mg/kg、约5mg/kg，或由前述数值中的任何两者所限定的范围)，约1μg/kg至5mg/kg总体重(例如，约3μg/kg、约15μg/kg、约75μg/kg、约300μg/kg、约900μg/kg、约2mg/kg、约4mg/kg，或由前述数值中的任何两者所限定的范围)，或每天约0.5至15mg/kg体重(例如，约1mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约6mg/kg、约9mg/kg、约11mg/kg、约13mg/kg，或由前述数值中的任何两者所限定的范围)。
抑制CTLA-4的药剂
在具体例中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂(例如，抗体，抗体结合物或其抗原结合片段)。在具体例中，CTLA-4抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。在具体例中，CTLA-4抑制剂是小分子。在具体例中，CTLA-4抑制剂是CTLA-4结合剂。在具体例中，CTLA-4抑制剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。在具体例中，CTLA-4抑制剂是伊匹单抗(ipilimumab)(Yervoy)、AGEN1884或替西木单抗(tremelimumab。
抑制TIGIT的药剂
在具体例中，免疫检查点抑制剂是TIGIT抑制剂(例如，抗体，抗体结合物或其抗原结合片段)。在具体例中，TIGIT抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。在具体例中，TIGIT抑制剂是小分子。在具体例中，TIGIT抑制剂是TIGIT结合剂。在具体例中，TIGIT抑制剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。在具体例中，TIGIT抑制剂是MTIG7192A，BMS-986207或OMP-31M32。
抑制IDO的药剂
在具体例中，免疫检查点抑制剂是IDO抑制剂。在具体例中，IDO抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。在具体例中，IDO抑制剂是小分子。在具体例中，IDO抑制剂是IDO结合剂。在具体例中，IDO抑制剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。
抑制CSF1R的药剂
在具体例中，免疫检查点抑制剂是CSF1R抑制剂。在具体例中，CSF1R抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。在具体例中，CSF1R抑制剂是小分子。在具体例中，CSF1R抑制剂是CSF1R结合剂。在具体例中，CSF1R抑制剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。
抑制PD-1的药剂
在具体例中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂(例如，如本文所述)。在具体例中，PD-1抑制剂是如图1A或图1B中所述的药剂。在具体例中，PD-1抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体、抗体结合物，或其抗原结合片段)、碳水化合物、脂质、金属，或毒素。在实施例中，PD-1抑制剂是PD-1结合剂(例如，抗体、抗体结合物，或其抗原结合片段)。在具体例中，PD-1结合剂是抗体、抗体结合物，或其抗原结合片段。在具体例中，PD-1结合剂是TSR-042、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、PDR-001、替雷利珠单抗(BGB-A317)、昔米利单抗(REGN2810)、LY-3300054、JNJ-63723283、MGA012、BI-754091、IBI-308、卡瑞利珠单抗(HR-301210)、BCD-100、JS-001、CX-072、BGB-A333、AMP-514(MEDI-0680)、AGEN-2034、CS1001、Sym-021、SHR-1316、PF-06801591、LZM009、KN-035、AB122、杰诺单抗(CBT-501)、FAZ-053、CK-301，AK104或GLS-010，或WO2014/179664中所揭示的任何一种PD-1抗体。在具体例中，抗PD-1药剂是TSR-042。在具体例中，PD-1抑制剂是PD-L1或PD-L2结合剂，如得瓦鲁单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、BGB-A333、SHR-1316、FAZ-053，CK-301或PD-L1milla分子，或其衍生物。
抑制TIM-3的药剂
在具体例中，免疫检查点抑制剂是TIM-3抑制剂(例如，如本文所述)。
已经提出TIM-3在T细胞衰竭和限制抗肿瘤免疫反应中发挥作用，并且靶向治疗癌症，传染病或自体免疫疾病。
TIM-3是一种60kDa的第1型跨膜蛋白，由三个结构域组成：N端Ig可变(IgV)样结构域、中间富含Ser/Thr的黏蛋白结构域和具有短细胞内尾部的跨膜结构域(参见，例如Kane,L.P.,Journal of Immunology,184(6):2743-2749(2010))。最初在末端分化的Th1细胞上鉴定出TIM-3，并通过诱发T细胞细胞凋亡来负向调节T细胞反应(参见，例如Hastings etal.,Eur.J.Immunol.,39(9):2492-2501(2009))。TIM-3也表达在活化的Th17和Tc1细胞上，且CD4+T细胞和CD8+T细胞上的Tim-3表达的失调与几种自体免疫疾病、病毒感染和癌症有关(参见，例如Liberal et al.,Hepatology,56(2):677-686(2012)；Wu et al.,Eur.J.Immunol.,42(5):1180-1191(2012)；Anderson,A.C.,Curr.Opin.Immunol.,24(2):213-216(2012)；及Han et al.,Frontiers in Immunology,4:449(2013))。
TIM-3的推定配体包括磷脂酰丝氨酸(Nakayama et al.,Blood,113:3821-3830(2009))、半乳糖凝集素-9(Zhu et al.,Nat.Immunol.,6:1245-1252(2005))、高迁移率族蛋白1(HMGB1)(Chiba et al.,Nature Immunology,13:832-842(2012))和癌胚抗原细胞黏附分子1(CEACAM1)(Huang et al.,Nature,517(7534):386-90(2015))。
TIM-3用于调节免疫反应的各个方面。TIM-3和半乳糖凝集素-9(Gal-9)的交互作用诱发细胞死亡，而在活体内阻断这个交互作用会加剧实验模型中的自体免疫性且消除耐受性，强烈暗示着TIM-3是一个负向调节分子。与其对T细胞的作用相反，TIM-3-Gal-9交互作用是通过促进细胞内病原体的巨噬细胞清除而表现出抗微生物作用(参见，例如Sakuishi et al.,Trends in Immunology,32(8):345-349(2011))。在活体内已显示，压制TIM-3可增强实验性自体免疫性脑脊髓炎的病理学严重性(Monney et al.，如上；及Anderson,A.C.and Anderson,D.E.,Curr.Opin.Immunol.,18:665-669(2006))。研究还提出，TIM-3-半乳糖凝集素-9途径的失调可能在慢性自体免疫疾病中发挥作用，如多发性硬化症(Anderson and Anderson，如上)。TIM-3通过其独特的结合裂缝结合磷脂酰基丝氨酸来促进凋亡细胞的清除(参见，例如DeKruyff et al.,J.Immunol.,184(4):1918-1930(2010))。
一方面，本发明的特征为一种在个体中诱发免疫反应的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。另一方面，本发明的特征为一种在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。再另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。
另一方面，本发明的特征为一种在个体中诱发免疫反应的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。另一方面，本发明的特征为一种在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。再另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。
在具体例中，哺乳动物患有对T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)抑制有反应的病症。在具体例中，哺乳动物患有对T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)抑制有反应且特征在于表达PD-L1的病症。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)，和有效量的第二免疫检查点抑制剂(例如，有效量的能够淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)，或有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂))。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)，和有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)，和有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)，有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)，及有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够结合TIM-3的多肽。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的编码能够结合TIM-3的多肽的经分离核酸。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的编码能够结合TIM-3的多肽的载体。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的经分离细胞，该经分离细胞包括编码能够结合TIM-3的多肽的核酸或载体。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的包括如本文所述多肽、核酸，载体或细胞的组合物。在一些具体例中，在施予本揭示内容的多肽、核酸、载体，细胞或组合物后，在哺乳动物体内诱发免疫反应。在一些具体例中，免疫反应是体液性或细胞媒介的免疫反应。在一些具体例中，免疫反应是CD4或CD8 T细胞反应。在一些具体例中，免疫反应是B细胞反应。在具体例中，LAG-3药剂是TSR-033。在具体例中，PD-1药剂是TSR-042。在具体例中，TIM-3药剂是TSR-022。在具体例中，病症是癌症。
目前正在研究抑制TIM-3活性，例如通过使用单克隆抗体，作为基于临床前研究的肿瘤免疫疗法(参见，例如Ngiow et al.,Cancer Res.,71(21):1-5(2011)；Guo et al.,Journal of Translational Medicine,11:215(2013)；及Ngiow et al.,Cancer Res.,71(21):6567-6571(2011))。
例示性TIM-3药剂描述于图1D中。
在具体例中，TIM-3药剂是图1D的TIM-3药剂编号1-21中的任一种。
在一些具体例中，将抑制TIM-3信号传导的药剂施予给个体。
在一些具体例中，用于本揭示内容的疗法中的抑制TIM-3信号传导的药剂是抗体药剂。在一些具体例中，TIM-3结合剂结合TIM-3的表位，其阻断TIM-3结合至其任何一个或多个推定配体。本揭示内容的TIM-3抗体药剂可包括任何合适类别的重链恒定区(Fc)。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括基于野生型IgG1，IgG2或IgG4抗体或其变体的重链恒定区。
在一些具体例中，抑制TIM-3信号传导的药剂是单克隆抗体或其片段。在一些具体例中，抑制TIM-3信号传导的抗体药剂是TIM-3抗体或其片段。靶向TIM-3的单克隆抗体已在临床研究中进行测试及/或在美国获得上市许可。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂是MBG453、LY3321367、Sym023或其衍生物。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂如国际专利申请公开案WO2016/161270中所揭示，其全部内容并入本文。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂如国际专利申请公开案WO2016/161270中所揭示，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括一或多个如国际专利申请公开案WO2016/161270中揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括一或多个如国际专利申请公开案WO2016/161270中揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2016/161270中揭示的轻链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2016/161270中揭示的重链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2016/161270中揭示的轻链多肽，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括国际专利申请公开案WO2016/161270中揭示的重链多肽，其全部内容并入本文。
在具体例中，TIM-3抗体药剂如国际专利申请公开案WO2018/085469中所揭示，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括一或多个如国际专利申请公开案WO2018/085469中揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2018/085469中揭示的轻链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2018/085469中揭示的重链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2018/085469中揭示的轻链多肽，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2018/085469中揭示的重链多肽，其全部内容并入本文。
在具体例中，TIM-3抗体药剂如国际专利申请PCT/US18/13021中所揭示，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括一或多个如国际专利申请PCT/US18/13021中揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括如国际专利申请PCT/US18/13021中揭示的轻链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括国际专利申请PCT/US18/13021中揭示的重链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括国际专利申请PCT/US18/13021中揭示的轻链多肽，其全部内容并入本文。在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括国际专利申请PCT/US18/13021中揭示的重链多肽，其全部内容并入本文。
在具体例中，TIM-3抑制剂是TSR-022。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括一或多个与SEQ ID NO：11-16有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的CDR序列。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：11-13的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链CDR序列。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：14-16的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链CDR序列。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：11-13的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链CDR序列，及一个，两个或三个与SEQID NO：14-16的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链CDR序列。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括六个SEQ ID NO：11-16的CDR序列。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：17有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链可变域。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：18有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链可变域。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：19有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链可变域。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：20有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链可变域。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：17或18有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链可变域，及与SEQ ID NO：19或20有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致性的轻链可变域。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：21有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链多肽。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：22有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链多肽。
在一些具体例中，TIM-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：21有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链多肽，及与SEQ ID NO：22有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链多肽。
TSR-022包括人类化单克隆抗TIM-3抗体，其包括氨基酸序列包括SEQ ID NO：21的重链和氨基酸序列包括SEQ ID NO：22的轻链。此抗TIM-3抗体利用人IGHG4*01重链基因和人类IGKC*01κ轻链基因作为支架。此外，在经典S228位置处的IgG4重链的铰链区中存在单个Ser至Pro点突变。不希望受到理论所局限，设想此点突变用于稳定抗体重链的铰链。
关于观察到的二硫键结和糖基化，还提供了此例示性人类化单克隆抗TIM-3抗体的额外生物物理和生物化学特征鉴定。将Lys-C和经胰蛋白酶消化的肽充分地分离并通过在线LC-MS分析进行检测。通过比较非还原(NR)条件和还原条件下的总离子层析图来确认二硫键键结。二硫键结与IgG4分子的预期二硫键结模式相符。涉及预期的链间和链内二硫键结的残基列于下面(表6、7与8)。
表6-涉及具有SEQ ID NO：21中所示氨基酸序列的例示性抗TIM-3抗体药剂重链的二硫键结的预期残基
Figure BDA0003005517550001301
表7-涉及具有SEQ ID NO：22中所示氨基酸序列的例示性抗TIM-3抗体药剂轻链的二硫键结的预期残基
Figure BDA0003005517550001311
表8.抗TIM-3抗体TSR-022的例示性二硫键分配
Figure BDA0003005517550001312
Figure BDA0003005517550001321
LC：轻链；HC：重链
在成熟蛋白质序列(SEQ ID NO：31)中，这个例示性抗TIM-3抗体在每条重链的CH2结构域中的天冬酰胺酸残基290处显示出一个被占据的N-糖基化位点。在这个位点处所表达的N-糖基化是经常在哺乳动物细胞培养物中表达的IgG上所观察到的寡糖类型的混合，例如，下面显示的是培养在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的此例示性抗TIM-3抗体制剂的聚糖类型的相对丰度(表9)。
表9-抗TIM-3抗体结合剂的聚糖分析
Figure BDA0003005517550001322
例示性剂量方案
举例而言，TIM-3结合剂(例如，TSR-022)以下列施予：约1、3或10mg/kg(例如约1mg/kg；约3mg/kg；或约10mg/kg)的剂量，或约100-1500mg的均一剂量(例如，均一剂量约100mg；均一剂量约200mg；均一剂量约300mg；均一剂量约400mg；均一剂量约500mg、均一剂量约600mg；均一剂量约700mg；均一剂量约800mg；均一剂量约900mg；均一剂量约1000mg；均一剂量约1100mg；均一剂量约1200mg均一剂量约1300mg；均一剂量约1400mg；或均一剂量约1500mg)。
在一些具体例中，TIM-3结合剂(例如，抗TIM-3抗体)以0.1、1，3或10mg/kg的剂量施予。在一些具体例中，每两周根据包括剂量为0.1、1、3或10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂。在一些具体例中，每三周根据包括剂量为1，3或10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂。
在一些具体例中，每四周根据包括剂量为1、3或10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂。在一些具体例中，TIM-3结合剂的固定剂量在200mg至1,500mg的范围。在一些具体例中，TIM-3结合剂的固定剂量在100mg至1,000mg的范围，如300mg至1,000mg。在一些具体例中，每两周根据包括固定剂量的方案施予TIM-3结合剂。在一些具体例中，每三周根据包括固定剂量的方案施予TIM-3结合剂。在一些具体例中，每四周根据包括固定剂量的方案施予TIM-3结合剂。
在一些具体例中，以0.1、1、3或10mg/kg的剂量施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。
在一些具体例中，每两周根据包括剂量为0.1、1、3或10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每两周根据包括剂量为约1mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每两周根据包括剂量为约3mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每两周根据包括剂量为约10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。
在一些具体例中，每三周根据包括剂量为1、3或10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每三周根据包括剂量为约1mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每三周根据包括剂量为约3mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每三周根据包括剂量为约10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。
在一些具体例中，每四周根据包括剂量为1、3或10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每四周根据包括剂量为约1mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每四周根据包括剂量为约3mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每四周根据包括剂量为约10mg/kg的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。
在一些具体例中，以200mg至1,500mg范围内的固定剂量施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，以约100mg至约1000mg范围内(如约300mg至约1,000mg)的固定剂量施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，TIM-3结合剂是TSR-022。在一些具体例中，每两周(Q2W)根据包括固定剂量的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每三周(Q3W)根据包括固定剂量的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在一些具体例中，每四周(Q4W)根据包括固定剂量的方案施予TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，TIM-3结合剂是TSR-022。
在具体例中，每两周(Q2W)一次施予固定剂量为100mg、200mg、300mg、500mg、800mg、900mg、1000mg或1200mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每两周(Q2W)一次施予固定剂量为100mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每两周(Q2W)一次施予固定剂量为300mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每两周(Q2W)一次施予固定剂量为500mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每两周(Q2W)一次施予固定剂量为800mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每两周(Q2W)一次施予固定剂量为900mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每两周(Q2W)一次施予固定剂量为1000mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每两周(Q2W)一次施予固定剂量为1200mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，TIM-3结合剂是TSR-022。
在具体例中，每三周(Q3W)一次施予固定剂量为100mg、200mg、300mg、500mg、800mg、900mg、1000mg或1200mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每三周(Q3W)一次施予固定剂量为100mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每三周(Q3W)一次施予固定剂量为300mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每三周(Q3W)一次施予固定剂量为500mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每三周(Q3W)一次施予固定剂量为800mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每三周(Q3W)一次施予固定剂量为900mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每三周(Q3W)一次施予固定剂量为1000mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每三周(Q3W)一次施予固定剂量为1200mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，TIM-3结合剂是TSR-022。
在具体例中，每四周(Q4W)一次施予固定剂量为100mg、200mg、300mg、500mg、800mg、900mg、1000mg或1200mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每四周(Q4W)一次施予固定剂量为100mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每四周(Q4W)一次施予固定剂量为300mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每四周(Q4W)一次施予固定剂量为500mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每四周(Q4W)一次施予固定剂量为800mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每四周(Q4W)一次施予固定剂量为900mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每四周(Q4W)一次施予固定剂量为1000mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，每四周(Q4W)一次施予固定剂量为1200mg的TIM-3结合剂(例如，TSR-022)。在具体例中，TIM-3结合剂是TSR-022。
在具体例中，TIM-3结合剂是TSR-022。在具体例中，每约三周(Q3W)根据包括均一剂量为约100mg的方案施予TSR-022，其也可称为21天治疗循环。在具体例中，每约三周(Q3W)根据包括均一剂量为约300mg的方案施予TSR-022，其也可称为21天治疗循环。在具体例中，TSR-022在一个治疗循环的第一天被施予，视情况可容许给药窗口为±3天：意即，TSR-022可以在横跨治疗循环的第一天前约三天到治疗循环的第一天后约三天的期间内被施予。
在具体例中，静脉内施予(例如，经由输注)TSR-022。在具体例中，在约15分钟至约45分钟的时间段内静脉内施予(例如，经由输注)TSR-022。在具体例中，例如，在约30分钟的目标时间段内静脉内施予(例如，经由输注)TSR-022，视情况可容许窗口为约-5分钟至+约15分钟；意即在约25分钟至约45分钟的目标时间段内静脉内施予(例如，经由输注)TSR-022。
在某些方法中，可以在向有需要的个体施予LAG-3结合剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周，8周或12周之前)，同时，或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周，8周或12周之后)施予TIM-3结合剂。
抑制LAG-3的药剂
淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)，也称为分化簇223(CD223)，是免疫球蛋白超基因家族的一个成员，并且在结构上和遗传上与CD4相关。LAG-3表达在T细胞、B细胞，自然杀手(NK)细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)上。与CD4一样，LAG-3胞外域由四个Ig样结构域(D1-D4)组成，已证明LAG-3与第II类MHC分子交互作用(Baixeras et al.,J.Exp.Med.,176:327-337(1992))，但结合在不同位点(Huard et al.,Proc.Nail Acad.Sci.USA,94(11):5744-5749(1997))。例如，可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白(sLAG-3Ig)经由LAG-3直接并特异性地结合至细胞表面上的第II类MHC(Huard et al.,Eur.J.Immunol.,26:1180-1186(1996))。
LAG-3在T细胞活化后被上调，并调节T细胞功能以及T细胞内稳态((Sierro etal.,Expert Opin.Ther.Targets,15(1):91-101(2011))。LAG-3/第II类MHC交互作用可能在下调CD4+T淋巴细胞的抗原依赖性刺激中发挥作用，如同在抗原特异性T细胞增殖的活体外研究中，如CD25的活化抗原表达较高，以及细胞介素(如干扰素-γ和介白素-4)的浓度更高所证明(Huard et al.,Eur.J.Immunol.,24:3216-3221(1994))。CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)也被证明在活化时表达LAG-3，而在活体外与活体内均因为诱发Treg细胞而致使抗体对LAG-3的抑制受到压制，表明LAG-3有助于Treg细胞的压制活性(Huang et al.,Immunity,21:503-513(2004))。此外，已显示LAG-3通过调节性T细胞依赖性和非依赖性机制负向调节T细胞内稳态(Workman,C.J.and Vignali,D.A.,J.Immunol,174:688-695(2005))。
无反应性或显示功能受损的常规T细胞亚群表达LAG-3，而LAG-3+T细胞在肿瘤部位处和慢性病毒感染期间富集。然而，尽管LAG-3敲除小鼠已显示出发动正常的病毒特异性CD4+和CD8 T细胞反应，但与单独的PD-L1阻断相比，阻断PD-1/PD-L1途径与LAG-3阻断的组合提高了病毒控制(Blackburn et al.,Nat.Immunol.,10:29-37(2009)；及Riehter etal.,Int.Immunol.,22:13-2(2010))。在转基因CD8+T细胞于活体内变得无反应/无反应性的自体耐受/肿瘤小鼠模型中，LAG-3阻断或CD8+T细胞缺乏会在肿瘤部位处增强T细胞增殖，T细胞招募和效应功能(Grosso et al.,J.Clin.Invest.,117:3383-92(2007))。
此外，LAG-3与其主要配体第II类MHC之间的交互作用可能在调节树突细胞功能方面发挥作用(Andreae et al.,J Immunol.,168:3874-3880,2002)。最近的临床前研究已经证明LAG-3在CD8+T细胞衰竭中的作用(Blackburn et al.,Nat Immunol.,10:29-37,2009)，还有使用LAG-3Ig融合蛋白阻断LAG-3/第II类MHC交互作用可用于癌症治疗。
一方面，本发明的特征为一种在个体中诱发免疫反应的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。另一方面，本发明的特征为一种在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。再另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的方法，该方法包括：在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；及基于PD-L1表达水平向个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。
另一方面，本发明的特征为一种在个体中诱发免疫反应的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。另一方面，本发明的特征为一种在个体中增强免疫反应或增加免疫细胞活性的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。再另一方面，本发明的特征为一种治疗个体的方法，该方法包括：与参考水平相比，基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；及向所选个体施予治疗有效剂量的免疫检查点抑制剂。
在本文所述方法的具体例中，个体患有对淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制有反应的病症。在本文所述方法的具体例中，个体患有对淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)抑制有反应且特征在于表达PD-L1的病症。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)，和有效量的第二免疫检查点抑制剂(例如，有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)，或有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂))。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)，和有效量的能够抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)，和有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)信号传导的药剂(LAG-3药剂)，有效量的能够抑制程序性死亡-1(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)，和有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的能够结合LAG-3的多肽。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的编码能够结合LAG-3的多肽的经分离核酸。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的编码能够结合LAG-3的多肽的载体。
在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的经分离细胞，该经分离细胞包括编码能够结合LAG-3的多肽的核酸或载体。在一些具体例中，这样一个方法包括施予有效量的包括如本文所述的多肽、核酸，载体或细胞的组合物。在一些具体例中，在施予本揭示内容的多肽、核酸、载体，细胞或组合物后，在哺乳动物体内诱发免疫反应。在一些具体例中，免疫反应是体液性或细胞媒介的免疫反应。在一些具体例中，免疫反应是CD4或CD8 T细胞反应。在一些具体例中，免疫反应是B细胞反应。在具体例中，LAG-3药剂是TSR-033。在具体例中，PD-1药剂是TSR-042。在具体例中，TIM-3药剂是TSR-022。在具体例中，病症是癌症。
例示性LAG-3药剂描述于图1C中。
在具体例中，LAG-3药剂是图1C的LAG-3药剂编号1-24中的任一种。
在具体例中，抗LAG-3药剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。在具体例中，抗LAG-3药剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。
在具体例中，抗LAG-3药剂是小分子。在具体例中，抗LAG-3药剂是LAG-3结合剂。
在具体例中，抗LAG-3药剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。
在具体例中，抗LAG-3药剂是IMP321、利拉瑞单抗(relatlimab)(BMS-986016)、BI754111、GSK2831781(IMP-731)、Novartis LAG525(IMP701)、REGN3767、MK-4280、MGD-013、GSK-2831781、FS-118、XmAb22841、INCAGN-2385、FS-18、ENUM-006、AVA-017、AM-0003、Avacta PD-L1/LAG-3双特异性affamer、iOnctura抗LAG-3抗体、Arcus抗LAG-3抗体，或Sym022，或WO 2016/126858、WO 2017/019894或WO2015/138920中所述的LAG-3抑制剂，其全部内容并入本文。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂如国际专利申请公开案WO2016/126858中所揭示，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括一或多个如国际专利申请公开案WO2016/126858中揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括一或多个如国际专利申请公开案WO2016/126858中揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2016/126858中揭示的轻链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括如国际专利申请公开案WO2016/126858中揭示的重链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括如国际专利申请WO2016/126858中揭示的轻链多肽，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包如含国际专利申请公开案WO2016/126858中揭示的重链多肽，其全部内容并入本文。
在具体例中，LAG-3抗体药剂如国际专利申请PCT/US18/30027中所揭示，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括一或多个如国际专利申请PCT/US18/30027中揭示的CDR序列，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括如国际专利申请PCT/US18/30027中揭示的轻链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括如国际专利申请PCT/US18/30027中揭示的重链可变域，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括如国际专利申请PCT/US18/30027所揭示的轻链多肽，其全部内容并入本文。在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括如国际专利申请PCT/US18/30027中揭示的重链多肽，其全部内容并入本文。
在具体例中，LAG-3抑制剂是TSR-033。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括一或多个与SEQ ID NO：23-28有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的CDR序列。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：23-25的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链CDR序列。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：26-28的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链CDR序列。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括一个，两个或三个与SEQ ID NO：23-25的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链CDR序列，及一个，两个或三个与SEQID NO：26-28的CDR序列有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链CDR序列。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括六个SEQ ID NO：23-28的CDR序列。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：29有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链可变域。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：30有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链可变域。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：29有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链可变域，及与SEQ ID NO：30有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链可变域。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：31有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链多肽。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：32有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链多肽。
在一些具体例中，LAG-3抗体药剂包括与SEQ ID NO：31有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的重链多肽，及与SEQ ID NO：32有90％、95％、97％、98％，99％或100％一致的轻链多肽。
在一些具体例中，所提供的抗LAG-3抗体药剂具有包括一或多个二硫键的结构。在一些具体例中，一或多个二硫键是或包括IgG4免疫球蛋白在预期位置处的二硫键。在一些具体例中，二硫键存在于对应选自SEQ ID NO：21的残基22、96、128、141、197、220、223、255、315、361和419的位置的一或多个残基处。在一些具体例中，二硫键存在于对应选自SEQ IDNO：22的残基23、93、139、199和219的位置的一或多个残基处。轻链可变区可与重链可变区比对，而轻链恒定区可以与重链的第一恒定区比对。重链的其余恒定区可以彼此比对。
鉴定了间二硫键和内二硫键，而包括SEQ ID NO：21的重链和SEQ ID NO：22的轻链的例示性抗LAG-3抗体药剂TSR-033的例示性二硫键分配显示于表10中。每个实例中提到的氨基酸残基是根据SEQ ID NO：21和SEQ ID NO：22编号。
表10.抗LAG-3抗体的例示性二硫键分配
Figure BDA0003005517550001421
LC：轻链；HC：重链
还可以使用N-聚糖分析来说明抗LAG-3抗体。这个实例说明了例示性抗LAG-3抗体药剂的N-聚糖形态特征。从培养在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的此例示性抗LAG-3抗体制剂来测定聚糖类型的相对丰度。这个例示性抗LAG-3抗体显示出一个被占据的N-糖基化位点，而在这个位点处所表达的N-糖基化是经常在哺乳动物细胞培养物中表达的IgG上所观察到的寡糖类型的混合。
例如，通过PNG酶F释放N-聚糖，并用2-AB标记，然后进行HILIC分离和荧光检测(FLD)。
抗LAG-3抗体的糖基化位点位于重链N291上。
两个例示性批次的抗LAG-3抗体药剂TSR-033(包括SEQ ID NO：21的重链和SEQ IDNO：22的轻链)的例示性N-聚糖分析显示于表11中。检测到的聚糖包括G0F、G1F、G2F和Man-5，以及其他寡糖类型。
表11.例示性批次的抗LAG-3抗体药剂的N-聚糖分析
Figure BDA0003005517550001431
例示性剂量方案
表12还提供了按照例示性Q2W和Q3W时间表来施予的LAG-3药剂(例如TSR-033)的例示性剂量。表12的例示性剂量也适合作为组合疗法(例如，双重或三重阻断疗法)中的抗LAG-3药剂(例如，TSR-033)的剂量。
表12.用于例示性LAG-3药剂TSR-033的给药时间表
Figure BDA0003005517550001432
Figure BDA0003005517550001441
例如，抗LAG-3药剂(例如，TSR-033)可以依如下施予：每两周(Q2W)一次均一剂量为约240mg、每两周(Q2W)一次均一剂量为约500mg、每两周(Q2W)一次均一剂量为约720mg、每两周(Q2W)一次均一剂量约为900mg、每两周(Q2W)一次均一剂量为约1000mg、每两周(Q2W)一次均一剂量为约1500mg、每两周(Q2W)一次基于体重的剂量为约3mg/kg、每两周(Q2W)一次基于体重的剂量为约10mg/kg、每两周(Q2W)一次基于体重的剂量为约12mg/kg、每两周(Q2W)一次基于体重的剂量为约15mg/kg，每三周(Q3W)一次均一剂量为约500mg、每三周(Q3W)一次均一剂量为约720mg、每三周(Q3W)一次均一剂量为约900mg、每三周(Q3W)一次均一剂量为约1000mg、每三周(Q3W)一次均一剂量为约1500mg、每三周(Q3W)一次均一剂量为约1800mg、每三周(Q3W)一次均一剂量为约2100mg、每三周(Q3W)一次均一剂量为约2200mg、每三周(Q3W)一次均一剂量为约2500mg、每三周(Q3W)一次基于体重的剂量为约10mg/kg、每三周(Q3W)一次基于体重的剂量为约12mg/kg、每三周(Q3W)一次基于体重的剂量为约15mg/kg、每三周(Q3W)一次基于体重的剂量为约20mg/kg、或每三周(Q3W)一次基于体重的剂量为约25mg/kg。
TSR-033还可以按照20mg/患者、80mg/患者、240mg/患者、720mg/患者，和240-720mg/患者的中间剂量的剂量施予。TSR-033还可以以高达约1000mg/患者的剂量(例如，约20、80、240、500、720、900或1000mg/患者的剂量)施予。TSR-033的剂量可以小于用于TSR-033单一疗法的剂量。这样的剂量可以每两周(Q2W)一次施予或每三周(Q3W)一次施予。
制品
在本揭示内容的一方面中，提供一种制品，其含有可用于治疗、预防及/或诊断上文所述疾病的材料。制品可包括容器和容器上或与容器相关的标签或包装说明书。合适的容器可包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由多种材料形成，如玻璃或塑料。容器可以容纳组合物，该组合物本身或与另一种有效治疗、预防及/或诊断病况的组合物组合，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有塞子可以被皮下注射针头刺穿的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂可以是本揭示内容的抗体。标签或包装说明书可指示该组合物用于治疗选定的病况。此外，制品可包括(a)其中含有组合物的第一容器，其中该组合物包括本揭示内容的抗体；及(b)其中含有组合物的第二容器，其中该组合物包括又一种细胞毒性剂或其他治疗剂。本揭示内容在这个具体例中的制品还可包括包装说明书，其指示该组合物可用于治疗特定病况。另外，制品还可包括第二(或第三)容器，其包括医药上可接受的缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。它还可以包括商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器，针头和注射器。
序列表
例示性抗PD-1抗体药剂TSR-042序列
抗PD-1抗体药剂CDR序列
HC–CDR1 GFTFSSYD SEQ ID NO:1
HC–CDR2 ISGGGSYT SEQ ID NO:2
HC–CDR3 ASPYYAMDY SEQ ID NO:3
LC–CDR1 QDVGTA SEQ ID NO:4
LC–CDR2 WAS SEQ ID NO:5
LC–CDR3 QHYSSYPWT SEQ ID NO:6
抗PD-1抗体药剂重链可变域SEQ ID NO:7-
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSA
抗PD-1抗体药剂轻链可变域SEQ ID NO:8-
DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKR
抗PD-1抗体重链多肽SEQ ID NO:9-
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLEWVSTISGGGSYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASPYYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
抗PD-1抗体轻链多肽SEQ ID NO:10-
DIQLTQSPSFLSAYVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASTLHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQHYSSYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
例示性抗TIM-3抗体药剂TSR-022序列
抗TIM-3抗体药剂CDR序列
HC–CDR1 GFTFSSYD SEQ ID NO:11
HC–CDR2 ISGGGTYT SEQ ID NO:12
HC–CDR3 ASMDY SEQ ID NO:13
LC–CDR1 QSIRRY SEQ ID NO:14
LC–CDR2 GAS SEQ ID NO:15
LC–CDR3 QQSHSAPLT SEQ ID NO:16
TIM-3结合剂重链可变域SEQ ID NO:17-
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA
TIM-3结合剂重链可变域SEQ ID NO:18-
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSS
TIM-3结合剂轻链可变域SEQ ID NO:19-
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR
TIM-3结合剂轻链可变域SEQ ID NO:20-
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIK
TIM-3抗体重链多肽(SEQ ID NO:21)-
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
TIM-3抗体轻链多肽(SEQ ID NO:22)-
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
例示性抗LAG-3抗体药剂TSR-033序列
抗LAG-3抗体CDR序列
Figure BDA0003005517550001471
Figure BDA0003005517550001481
抗LAG-3抗体重链可变区氨基酸序列SEQ ID NO:29
EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKASGFSIKDDYIHWVQQAPGKGLEWMGWIDAMNDDSQYSSKFQGRVTITVDTSTNTAYMKLSSLRSEDTAVYYCTYAFGGYWGQGTTVTVSS
抗LAG-3抗体轻链可变区氨基酸序列SEQ ID NO:30
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSDSNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYLVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCGQSTHVPYAFGGGTKVEIK
抗LAG-3抗体重链多肽SEQ ID NO:31
EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKASGFSIKDDYIHWVQQAPGKGLEWMGWIDAMNDDSQYSSKFQGRVTITVDTSTNTAYMKLSSLRSEDTAVYYCTYAFGGYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
抗LAG-3抗体轻链多肽SEQ ID NO:32
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSDSNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYLVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCGQSTHVPYAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
例示性抗PD-1抗体药剂派姆单抗序列
SEQ ID NO:33-派姆单抗重链
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:34-派姆单抗轻链
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
本发明的例示性方面及具体例
在此说明本发明的例示性方面及具体例并且包括项目1-215。
项目1.一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括
在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平；
以及
基于PD-L1表达水平向该个体施予：
治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，与
治疗有效剂量的抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)疗法，
其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
项目2.一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括
与参考水平相比，基于在从先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法的个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；
以及
向所选个体施予：
治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂；与
治疗有效剂量的抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)疗法。
项目3.如项目1或2的方法，其中静脉内施予抗PD-1疗法。
项目4.如项目1-3中任一项的方法，其中向个体施予的抗PD-1疗法是抑制PD-1或PD-L1/L2的药剂。
项目5.如项目1-4中任一项的方法，其中向个体施予的抗PD-1疗法是抑制PD-1的药剂。
项目6.如项目5的方法，其中抑制PD-1的药剂是PD-1药剂编号1-94中的任一种。
项目7.如项目5的方法，其中抑制PD-1的药剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或PD-1结合剂。
项目8.如项目7的方法，其中抑制PD-1的药剂是PD-1结合剂。
项目9.如项目8的方法，其中PD-1结合剂是抗体、抗体结合物或其抗原结合片段。
项目10.如项目9的方法，其中PD-1结合剂选自由以下组成的群组：BGB-A317、BI754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042，及其衍生物。
项目11.如项目9的方法，其中PD-1结合剂包括：
HC-CDR1，与SEQ ID NO：1相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR2，与SEQ ID NO：2相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR3，与SEQ ID NO：3相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR1，与SEQ ID NO：4相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR2，与SEQ ID NO：5相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；以及
LC-CDR3，与SEQ ID NO：6相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定。
项目12.如项目11的方法，其中PD-1结合剂包括：
由SEQ ID NO：1所限定的HC-CDR1；
由SEQ ID NO：2所限定的HC-CDR2；
由SEQ ID NO：3所限定的HC-CDR3；
由SEQ ID NO：4所限定的LC-CDR1；
由SEQ ID NO：5所限定的LC-CDR2；及
由SEQ ID NO：6所限定的LC-CDR3。
项目13.如项目9-12中任一项的方法，其中PD-1结合剂包括
重链可变域，具有与SEQ ID NO：7至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；及
轻链可变域，具有与SEQ ID NO：8至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
项目14.如项目13的方法，其中PD-1结合剂包括
重链可变域，具有由SEQ ID NO：7所限定的氨基酸序列；及
轻链可变域，具有由SEQ ID NO：8所限定的氨基酸序列。
项目15.如项目9-14中任一项的方法，其中PD-1结合剂包括
重链多肽，具有与SEQ ID NO：9至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有与SEQ ID NO：10至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
项目16.如项目15的方法，其中PD-1结合剂包括
重链多肽，具有由SEQ ID NO：9所限定的氨基酸序列；及
轻链多肽，具有由SEQ ID NO：10所限定的氨基酸序列。
项目17.如项目9-16中任一项的方法，其中PD-1结合剂是TSR-042。
项目18.如项目11-17中任一项的方法，其中PD-1结合剂以如下剂量被静脉内施予给患者：均一剂量约100-2000mg；均一剂量约100mg；均一剂量约200mg；均一剂量约300mg；均一剂量约400mg；均一剂量约500mg；均一剂量约600mg；均一剂量约700mg；均一剂量约800mg；均一剂量约900mg；均一剂量约1000mg；均一剂量约1100mg；均一剂量约1200mg；均一剂量约1300mg；均一剂量约1400mg；均一剂量约1500mg；均一剂量约1600mg；均一剂量约1700mg；均一剂量约1800mg；均一剂量约1900mg；均一剂量约2000mg；约1mg/kg；约3mg/kg；或约10mg/kg。
项目19.如项目11-18中任一项的方法，其中PD-1结合剂的剂量以一周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周或更久一次的给药间隔施予给个体。
项目20.如项目19的方法，其中PD-1结合剂的剂量以每3周一次或每6周一次的给药间隔施予。
项目21.如项目11-20中任一项的方法，其中PD-1结合剂以约500mg或1000mg的剂量定期施予给个体。
项目22.如项目11-21中任一项的方法，其中PD-1结合剂以每约3周一次约500mg的剂量静脉内施予给患者。
项目23.如项目11-21中任一项的方法，其中PD-1结合剂以每约6周一次约1000mg的剂量静脉内施予给患者。
项目24.如项目11-23中任一项的方法，其中PD-1结合剂以第一剂量和第一给药间隔施予持续3、4或5个循环，然后每个后续循环以第二剂量和第二给药间隔施予。
项目25.如项目24的方法，其中PD-1结合剂以每3周一次约500mg的第一剂量施予持续3、4或5个循环，然后以每6周或更久一次施予约1000mg的第二剂量。
项目26.如项目25的方法，其中PD-1结合剂以每约3周一次约500mg的第一剂量静脉内施予给患者持续前四个治疗循环，然后以每约6周一次约1000mg的第二剂量施予持续第五个及后续的治疗循环。
项目27.如项目10的方法，其中PD-1结合剂是派姆单抗。
项目28.如项目27的方法，其中派姆单抗以每约3周(Q3W)一次约200mg的剂量静脉内施予给患者或约每3周(Q3W)一次约2mg/kg的剂量施予给患者。
项目29.如项目10的方法，其中PD-1结合剂是纳武单抗。
项目30.如项目29的方法，其中纳武单抗以每约3周(Q3W)一次约200mg的剂量静脉内施予给患者、以每约2周(Q2W)一次约240mg的剂量施予给患者、以每约4周(Q4W)一次约480mg的剂量施予给患者、以每约Q3W一次约1mg/kg的剂量施予给个体，或以每约Q3W一次约3mg/kg的剂量施予给患者。
项目31.如项目9-30中任一项的方法，其中PD-1结合剂在约30分钟内静脉内施予给患者。
项目32.如项目1-4中任一项的方法，其中向个体施予的抗PD-1疗法是抗PD-L1/L2药剂。
项目33.如项目32的方法，其中抗PD-L1/L2药剂是PD-L1药剂编号1-89中的任一种。
项目34.如项目32的方法，其中抗PD-L1/L2药剂是PD-L1抗体药剂。
项目35.如项目34的方法，其中抗PD-L1抗体药剂是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054，PD-L1 milla分子，或其衍生物。
项目36.如项目1-35中任一项的方法，其中PARP抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质，金属或毒素。
项目37.如项目1-36中任一项的方法，其中PARP抑制剂选自由以下组成的群组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40结合物、MP124、尼拉帕利(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕利(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、鲁卡帕利(RUBRACA)(AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明帕利、他佐帕利(BMN-673)、维利帕利(ABT-888)，WW46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫吡喃[4,3-d]嘧啶-4-醇，及其盐或衍生物。
项目38.如项目37的方法，其中PARP抑制剂是尼拉帕利。
项目39.如项目38的方法，其中尼拉帕利以相当于约100mg尼拉帕利游离碱的日剂量经口施予。
项目40.如项目38的方法，其中尼拉帕利以相当于约200mg尼拉帕利游离碱的日剂量经口施予。
项目41.如项目38的方法，其中尼拉帕利以相当于约300mg尼拉帕利游离碱的日剂量经口施予。
项目42.如项目1-41中任一项的方法，其中PARP抑制剂作为约3、4、5或6周治疗循环的一部分施予。
项目43.如项目42的方法，其中PARP抑制剂作为约3周或约6周治疗循环的一部分施予。
项目44.如项目1-4中任一项的方法，其中
施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次约500mg的剂量静脉内施予给患者的TSR-042；而
PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg，或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
项目45.如项目1-4中任一项的方法，其中
施予给个体的PD-1疗法是以每约6周一次约1000mg的剂量静脉内施予给患者的TSR-042；而
PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg，或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
项目46.如项目1-4中任一项的方法，其中
施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次500mg的第一剂量持续三个、四个或五个循环；以及每约6周一次约1000mg的第二剂量持续后续循环静脉内施予给患者的TSR-042；而
PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
项目47.如项目1-4中任一项的方法，其中
施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给患者的派姆单抗；而
PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
项目48.如项目1-4中任一项的方法，其中
施予给个体的PD-1疗法是以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给患者的纳武单抗；而
PARP抑制剂是以每天一次相当于约100mg、约200mg或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
项目49.如项目1-48中任一项的方法，其中以小于经FDA核准剂量的剂量施予PARP抑制剂。
项目50.如项目1-49中任一项的方法，其中PARP抑制剂的初始剂量相当于每天一次约200mg尼拉帕利游离碱的剂量。
项目51.如项目1-48中任一项的方法，其中PARP抑制剂的初始剂量相当于每天一次约300mg尼拉帕利游离碱的剂量。
项目52.如项目1-51中任一项的方法，其包括至少三个治疗循环。
项目53.如项目1-52中任一项的方法，其中如果在一或多个治疗循环期间所有实验室进行的个体的血红素≥9g/dL、血小板≥100,000/μL且嗜中性球≥1500/μL，则增加PARP抑制剂的剂量。
项目54.如项目53的方法，其中在两个治疗循环后增加PARP抑制剂的剂量。
项目55.如项目54的方法，其中PARP抑制剂为尼拉帕利，并且剂量从相当于每天一次约200mg尼拉帕利游离碱的剂量增加至相当于每天一次约300mg尼拉帕利游离碱的剂量。
项目56.如项目1-55中任一项的方法，其中依据包括至少一个2-12周治疗循环的治疗方案来施予抗PD-1疗法及PARP抑制剂。
项目57.如项目1-56中任一项的方法，其中以21天或3周的重复循环施予抗PD-1疗法和PARP抑制剂。
项目58.如项目1-56中任一项的方法，其中以42天或6周的重复循环施予抗PD-1疗法和PARP抑制剂。
项目59.如项目56-58中任一项的方法，其中在第一个循环的第一天施予抗PD-1疗法。
项目60.如项目59的方法，其中在后续循环的第一天施予抗PD-1疗法。
项目61.如项目59的方法，其中在后续循环的第一天之前或之后一至三天间施予抗PD-1疗法。
项目62.如项目1-48中任一项的方法，其中从个体获得的样本是皮肤组织、肝组织、肾组织、肺组织、脑脊髓液(CSF)、血液、羊水、血清、尿液、粪便、表皮样本、皮肤样本、面颊拭子、精子、羊水、培养细胞，骨髓样本及/或绒毛膜绒毛。
项目63.如项目1-62中任一项的方法，其中从个体获得的样本是组织样本或血液。
项目64.如项目63的方法，其中从个体获得的样本是血液。
项目65.如项目64的方法，其中检测循环肿瘤细胞。
项目66.如项目63的方法，其中从个体获得的样本是肿瘤组织样本或癌组织样本。
项目67.如项目1-63中任一项的方法，其中样本包括肿瘤细胞或癌细胞。
项目68.如项目1-67中任一项的方法，其中如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约1％。
项目69.如项目1-67中任一项的方法，其中如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约5％。
项目70.如项目1-67中任一项的方法，其中如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约10％。
项目71.如项目1-67中任一项的方法，其中如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约25％。
项目72.如项目1-67中任一项的方法，其中如依据分析测量，PD-L1表达水平为至少约50％。
项目73.如项目1-72中任一项的方法，其中PD-L1表达水平是基于肿瘤细胞(TC)或肿瘤浸润性免疫细胞(IC)中的PD-L1表达。
项目74.如项目1-72中任一项的方法，其中通过肿瘤比例计分(TPS)或综合阳性计分(CPS)来测量PD-L1表达水平。
项目75.如项目1-74中任一项的方法，其中分析是免疫组织化学(IHC)分析、流式细胞术、成像、PET成像、免疫荧光或免疫印迹法。
项目76.如项目75的方法，其中分析是免疫组织化学(IHC)分析。
项目77.如项目1-76中任一项的方法，从个体获得的样本的特征在于PD-L1表达高于或等于参考水平。
项目78.如项目77的方法，其中从个体获得的该样本的特征在于通过分析测量PD-L1表达≥1％。
项目79.如项目77的方法，其中从个体获得的该样本的特征在于通过分析测量PD-L1表达≥5％。
项目80.如项目77的方法，其中从个体获得的该样本的特征在于通过分析测量PD-L1表达≥10％。
项目81.如项目77的方法，其中从个体获得的该样本的特征在于通过分析测量PD-L1表达≥25％。
项目82.如项目1-81中任一项的方法，其中从个体获得的该样本的特征在于高PD-L1表达。
项目83.如项目82的方法，其中从个体获得的样本的特征在于通过分析测量PD-L1表达≥50％。
项目84.如项目83的方法，其中从个体获得的样本的特征在于通过分析测量PD-L1表达≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。
项目85.如项目1-84中任一项的方法，其中从个体获得的样本的PD-L1水平是通过肿瘤比例计分(TPS)来测量。
项目86.如项目1-85中任一项的方法，其中从个体获得的样本的PD-L1水平是通过综合阳性计分(CPS)来测量。
项目87.如项目83-86中任一项的方法，其中分析是免疫组织化学(IHC)分析、流式细胞术、成像、PET成像、免疫荧光或免疫印迹法。
项目88.如项目87的方法，其中分析是免疫组织化学(IHC)分析。
项目89.一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括
测量从个体获得的样本中的PD-L1表达水平；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约1％；以及
向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(其为尼拉帕利)与治疗有效剂量的抗PD-1疗法。
项目90.一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括
基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体，该样本的PD-L1表达水平与参考水平相比相等或更高，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约1％；及
向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(其为尼拉帕利)与治疗有效剂量的抗PD-1疗法。
项目91.一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括
测量从个体获得的样本中的PD-L1表达水平；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；以及
向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(其为尼拉帕利)与治疗有效剂量的抗PD-1疗法。
项目92.一种治疗个体的癌症的方法，该方法包括
基于在从个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体，该样本的PD-L1表达水平与参考水平相比相等或更高，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体施予治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂(其为尼拉帕利)与治疗有效剂量的抗PD-1疗法。
项目93.如项目89-92中任一项的方法，其中TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。
项目94.如项目89-93中任一项的方法，其中通过免疫组织化学(IHC)分析测量TPS。
项目95.如项目89-94中任一项的方法，其中抗PD-1疗法是
i)抑制PD-1的药剂；
ii)抑制PD-L1/L2的药剂；
iii)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-1结合剂；
iv)PD-1结合剂；
v)PD-1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；
vi)选自以下组成的群组的PD-1结合剂：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810，TSR-042及其衍生物；
vii)PD-1药剂编号1-94中的任一种；
viii)PD-L1药剂编号1-89中的任一种；
ix)小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或抑制PD-1的PD-L1结合剂；
x)PD-L1结合剂；
xi)PD-L1结合剂，其为抗体，抗体结合物或其抗原结合片段；
xii)选自以下组成的群组的PD-L1药剂：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、CX-072、得瓦鲁单抗、FAZ053、LY3300054、PD-L1 milla分子及其衍生物；
xiii)TSR-042、派姆单抗或纳武单抗；或
xiv)TSR-042。
项目96.如项目89-95中任一项的方法，其中抗PD-1疗法是TSR-042、派姆单抗或纳武单抗。
项目97.如项目89-96中任一项的方法，其中个体先前未曾接受过全身性化学疗法。
项目98.如项目89-97中任一项的方法，其中个体先前未曾接受过基于铂的化学疗法。
项目99.如项目89-98中任一项的方法，其中个体先前未曾接受过任何抗PD-1疗法。
项目100.如项目89-99中任一项的方法，其中个体先前曾用一或多种癌症治疗方式治疗。
项目101.如项目100的方法，其中个体先前曾用一或多种外科手术或放射线疗法治疗。
项目102.如项目100或101的方法，其中个体先前曾用化学疗法或免疫疗法治疗。
项目103.如项目100-102中任一项的方法，其中个体已用一、二、三、四或五线先前疗法治疗。
项目104.如项目103的方法，其中个体已用一或二线的先前疗法治疗。
项目105.如项目103的方法，其中个体已用一线的先前疗法治疗。
项目106.如项目103的方法，其中个体已用二线的先前疗法治疗。
项目107.如项目100-106中任一项的方法，其中个体先前已接受过免疫疗法。
项目108.如项目100-107中任一项的方法，其中癌症是复发性癌症及/或晚期癌症。
项目109.如项目108的方法，其中癌症对先前接受的癌症治疗是难治的。
项目110.如项目109的方法，其中癌症在治疗开始时对先前接受的癌症治疗是难治的。
项目111.如项目109的方法，其中癌症在治疗期间对先前接受的癌症治疗变得难治。
项目112.如项目100-111中任一项的方法，其中个体先前接受过免疫疗法，其中免疫疗法不是抗PD-1疗法。
项目113.如项目100-111中任一项的方法，其中个体先前接受过免疫疗法，免疫疗法是抗PD-1疗法。
项目114.如项目113的方法，其中抗PD-1疗法是PD-1结合剂。
项目115.如项目113或114的方法，其中癌症是复发性及/或晚期癌症。
项目116.如项目114-115中任一项的方法，其中癌症对先前接受的抗PD-1疗法是难治的。
项目117.如项目116的方法，其中癌症在治疗开始时对先前接受的抗PD-1疗法是难治的。
项目118.如项目117的方法，其中癌症在治疗期间对先前接受抗PD-1疗法变得难治。
项目119.如项目116-118中任一项的方法，其中抗PD-1疗法是PD-1结合剂。
项目120.如项目116-118之一的方法，其中抗PD-1疗法是PD-L1结合剂。
项目121.如项目100-120中任一项的方法，其中个体先前已用化学疗法治疗。
项目122.如项目121的方法，其中化学疗法是基于铂的化学疗法。
项目123.如项目122的方法，其中化学疗法是基于铂的双重化学疗法。
项目124.如项目122或123的方法，其中化学疗法包括施予顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、三铂四硝酸酯、菲铂、吡铂，及/或沙铂。
项目125.如项目121-124中任一项的方法，其中癌症是复发性及/或晚期癌症。
项目126.如项目121-125中任一项的方法，其中癌症对化学疗法是难治的。
项目127.如项目126的方法，其中癌症在治疗开始时对化学疗法是难治的。
项目128.如项目126的方法，其中癌症在治疗期间对化学疗法变得难治。
项目129.如项目89-128中任一项的方法，其中抗PD-1疗法是TSR-042。
项目130.如项目129的方法，其中TSR-042以每约3周一次约500mg的剂量静脉内施予给个体。
项目131.如项目129的方法，其中TSR-042以每约6周一次约1000mg的剂量静脉内施予给个体。
项目132.如项目129的方法，其中TSR-042以每约3周一次约5000mg的第一剂量持续前三个、四个或五个治疗循环，且每个后续治疗循环以每约6周一次约1000mg的第二剂量静脉内施予个体。
项目133.如项目89-126中任一项的方法，其中抗PD-1疗法是派姆单抗。
项目134.如项目133的方法，其中派姆单抗以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给个体，或以约每Q3W一次约2mg/kg施予给患者。
项目135.如项目89-126中任一项的方法，其中抗PD-1疗法是纳武单抗。
项目136.如项目133的方法，其中纳武单抗以每约3周一次约200mg的剂量静脉内施予给个体、以每约2周(Q2W)一次约240mg施予给患者、以每约4周(Q4W)一次约480mg施予给患者、以每约Q3W一次约1mg/kg施予给患者、或每约Q3W一次约3mg/kg施予给患者。
项目137.如项目89-136中任一项的方法，其中以小于经FDA核准剂量的初始剂量施予PARP抑制剂。
项目138.如项目89-137中任一项的方法，其中PARP抑制剂的初始剂量是相当于每天一次约200mg尼拉帕利游离碱的剂量。
项目139.如项目89-136中任一项的方法，其中PARP抑制剂的初始剂量是相当于每天一次约300mg尼拉帕利游离碱的剂量。
项目140.如项目89-139中任一项的方法，其包括至少三个治疗循环。
项目141.如项目89-140中任一项的方法，其中如果在一或多个治疗循环期间所有实验室进行的个体的血红素≥9g/dL、血小板≥100,000/μL且嗜中性球≥1500/μL，则增加PARP抑制剂。
项目142.如项目141的方法，其中在两个治疗循环后增加PARP抑制剂的剂量。
项目143.如项目142的方法，其中PARP抑制剂为尼拉帕利，并且剂量从相当于每天一次约200mg尼拉帕利游离碱的剂量增加至相当于每天一次约300mg尼拉帕利游离碱的剂量。
项目144.如项目1-143中任一项的方法，其中癌症为MSS或MSI-L，特征在于微卫星不稳定性、是MSI-H、具有高TMB，具有高TMB并且是MSS或MSI-L、具有高TMB并且是MSI-H、具有缺陷型DNA错配修复系统、具有DNA错配修复基因缺陷、是一种超突变的癌症、是一种HRD或HRR癌症、包括聚合酶δ(POLD)突变，或包括聚合酶ε(POLE)突变。
项目145.如项目1-144中任一项的方法，其中癌症是腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、输卵管癌、睪丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、软组织肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、血液癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵膈B细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、神经母细胞瘤、CNS肿瘤、弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤，骨肉瘤或威尔姆氏瘤。
项目146.如项目145的方法，其中癌症是黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌，卵巢癌或梅克尔细胞癌。
项目147.如项目1-146中任一项的方法，其中癌症是实体肿瘤。
项目148.如项目147的方法，其中癌症是肺癌。
项目149.如项目148的方法，其中肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
项目150.如项目149的方法，其中肺癌是鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)。
项目151.如项目149的方法，其中肺癌是腺癌。
项目152.如项目149的方法，其中肺癌是大细胞癌。
项目153.如项目148-152中任一项的方法，其中肺癌的特征在于ALK易位。
项目154.如项目148-152中任一项的方法，其中肺癌不具有ALK易位。
项目155.如项目148-154中任一项的方法，其中肺癌的特征在于EGFR突变。
项目156.如项目148-154中任一项的方法，其中肺癌不具有EGFR突变。
项目157.如项目148-156中任一项的方法，其中癌症的特征在于基因扩增。
项目158.如项目157的方法，其中癌症的特征在于间质上皮转换因子(MET)中的基因扩增。
项目159.如项目148-156中任一项的方法，其中肺癌是第III期或第IV期癌症。
项目160.如项目148-159中任一项的方法，其中肺癌是局部晚期的。
项目161.如项目148-159中任一项的方法，其中肺癌是转移性的。
项目162.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平，其中个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
对该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并且静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约3周一次约500mg。
项目163.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括：
基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约3周一次约500mg；且
其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
项目164.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约6周一次约1000mg。
项目165.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约6周一次约1000mg；且
其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
项目166.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，为每三周一次约500mgTSR-042的第一剂量持续三个、四个或五个治疗循环，以及每个后续治疗循环每约6周一次约1000mg TSR-042的第二剂量。
项目167.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，为每三周一次约500mgTSR-042的第一剂量持续三个、四个或五个治疗循环，以及每个后续治疗循环每约6周一次约1000mg TSR-042的第二剂量；并且
其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
项目168.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并向患者静脉内施予治疗有效剂量的派姆单抗，其量为每约3周一次约200mg或每约3周一次约2mg/kg。
项目169.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并向患者静脉内施予治疗有效剂量的派姆单抗，其量为每约3周一次约200mg或每约3周一次约2mg/kg；并且
其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
项目170.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；
确定该样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的纳武单抗，其量为每约3周一次约200mg、每约2周一次向患者施予约240mg、每约4周一次向患者施予约480mg、每约3周一次向患者施予约1mg/kg，或每约3周一次向患者施予约3mg/kg。
项目171.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，该方法包括
基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向该个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的纳武单抗，其量为每约3周一次约200mg、每约2周一次向患者施予约240mg、每约4周一次向患者施予约480mg、每约3周一次向患者施予约1mg/kg，或每约3周一次向患者施予约3mg/kg；并且
其中该个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
项目172.如项目162-171中任一项的方法，其中TPS为≥60％、65％、70％、75％、80％，85％或90％。
项目173.如项目162-172中任一项的方法，其中通过免疫组织化学分析测量TPS。
项目174.如项目147-173中任一项的方法，其中该方法抑制肿瘤生长或减少肿瘤大小。
项目175.如项目1-174中任一项的方法，其中该方法还包括施予另一种治疗剂或治疗。
项目176.如项目175的方法，其中该方法还包括施予外科手术、放射线疗法、化学疗法、免疫疗法，抗血管生成剂或消炎剂中的一或多者。
项目177.如项目176的方法，其中该方法还包括施予免疫检查点抑制剂。
项目178.如项目177的方法，其包括进一步施予一种、两种或三种免疫检查点抑制剂。
项目179.如项目177或178的方法，其中免疫检查点抑制剂为PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、第I类MHC、第II类MHC、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4(VTCN1)、OX-40、CD137、CD40，IDO或CSF1R的抑制剂。
项目180.如项目178或179的方法，其中免疫检查点抑制剂是抑制程序性死亡-1蛋白(PD-1)信号传导、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)或群落刺激因子1受体(CSF1R)的药剂。
项目181.如项目178或179的方法，其进一步包括施予治疗有效剂量的抗淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)疗法及/或治疗有效剂量的抗T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(TIM-3)疗法。
项目182.如项目181的方法，其包括施予治疗有效剂量的抗T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3(TIM-3)疗法。
项目183.如项目182的方法，其中抗TIM-3疗法是TIM-3药剂编号1-21中的任一种。
项目184.如项目182的方法，其中抗TIM-3疗法是抑制TIM-3的药剂。
项目185.如项目184的方法，其中抗TIM-3疗法是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或TIM-3结合剂。
项目186.如项目185的方法，其中抗TIM-3疗法是TIM-3结合剂。
项目187.如项目186的方法，其中TIM-3结合剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。
项目188.如项目187的方法，其中TIM-3结合剂是MBG453、LY3321367、Sym023，TSR-022或其衍生物。
项目189.如项目187的方法，其中TIM-3结合剂包括：
HC-CDR1，与SEQ ID NO：11相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR2，与SEQ ID NO：12相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR3，与SEQ ID NO：13相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR1，与SEQ ID NO：14相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR2，与SEQ ID NO：15相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；以及
LC-CDR3，与SEQ ID NO：16相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定。
项目190.如项目189的方法，其中TIM-3结合剂包括：
由SEQ ID NO：11所限定的HC-CDR1；
由SEQ ID NO：12所限定的HC-CDR2；
由SEQ ID NO：13所限定的HC-CDR3；
由SEQ ID NO：14所限定的LC-CDR1；
由SEQ ID NO：15所限定的LC-CDR2；以及
由SEQ ID NO：16所限定的LC-CDR3。
项目191.如项目187与189-190中任一项的方法，其中TIM-3结合剂包括
重链可变域，具有与SEQ ID NO：17或18至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链可变域，具有与SEQ ID NO：19或20至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
项目192.如项目191的方法，其中TIM-3结合剂包括
重链可变域，具有由SEQ ID NO：17或18所限定的氨基酸序列；以及
轻链可变域，具有由SEQ ID NO：19或20所限定的氨基酸序列。
项目193.如项目187与189-192中任一项的方法，其中TIM-3结合剂包括
重链多肽，具有与SEQ ID NO：21至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有与SEQ ID NO：22至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
项目194.如项目193的方法，其中TIM-3结合剂包括
重链多肽，具有由SEQ ID NO：21所限定的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有由SEQ ID NO：22所限定的氨基酸序列。
项目195.如项目188的方法，其中TIM-3结合剂为TSR-022或其衍生物。
项目196.如项目181-195中任一项的方法，其中抗TIM-3疗法的治疗有效剂量为约100mg、约300mg、约500mg，约900mg或约1200mg的均一剂量。或约1mg/kg，约3mg/kg或约10mg/kg的基于重量的剂量。
项目197.如项目196的方法，其中抗TIM-3疗法的治疗有效剂量为约100mg的均一剂量。
项目198.如项目196的方法，其中抗TIM-3疗法的治疗有效剂量为约300mg的均一剂量。
项目199.如项目196的方法，其中抗TIM-3疗法的治疗有效剂量为约900mg的均一剂量。
项目200.如项目181-199中任一项的方法，其中每三周一次静脉内施予抗TIM-3疗法。
项目201.如项目181-200中任一项的方法，其包括施予治疗有效剂量的抑制LAG-3的抗LAG-3药剂。
项目202.如项目201的方法，其中抑制LAG-3的药剂是LAG-3药剂编号1-24中的任一种。
项目203.如项目201的方法，其中抑制LAG-3的药剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属，毒素或LAG-3结合剂。
项目204.如项目203的方法，其中抑制LAG-3的药剂是LAG-3结合剂。
项目205.如项目204的方法，其中LAG-3结合剂是抗体，抗体结合物或其抗原结合片段。
项目206.如项目205的方法，其中LAG-3结合剂是IMP321、雷拉提单抗(BMS-986016)、BI 754111、GSK2831781(IMP-731)、Novartis LAG525(IMP701)、REGN3767、MK-4280、MGD-013、GSK-2831781、FS-118、XmAb22841、INCAGN-2385、FS-18、ENUM-006、AVA-017、AM-0003、Avacta PD-L1/LAG-3双特异性affamer、iOnctura抗LAG-3抗体、Arcus抗LAG-3抗体，或Sym022及其衍生物。
项目207.如项目205的方法，其中LAG-3结合剂为TSR-033。
项目208.如项目205的方法，其中LAG-3结合剂包括：
HC-CDR1，与SEQ ID NO：23相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR2，与SEQ ID NO：24相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
HC-CDR3，与SEQ ID NO：25相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR1，与SEQ ID NO：26相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；
LC-CDR2，与SEQ ID NO：27相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定；以及
LC-CDR3，与SEQ ID NO：28相比，由序列相同或含有1-5个氨基酸取代的氨基酸序列所限定。
项目209.如项目208的方法，其中LAG-3结合剂包括：
由SEQ ID NO：23所限定的HC-CDR1；
由SEQ ID NO：24所限定的HC-CDR2；
由SEQ ID NO：25所限定的HC-CDR3；
由SEQ ID NO：26所限定的LC-CDR1；
由SEQ ID NO：27所限定的LC-CDR2；以及
由SEQ ID NO：28所限定的LC-CDR3。
项目210.如项目204-209中任一项的方法，其中LAG-3结合剂包括
重链可变域，具有与SEQ ID NO：29至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链可变域，具有与SEQ ID NO：30至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
项目211.如项目210的方法，其中LAG-3结合剂包括
重链可变域，具有由SEQ ID NO：29所限定的氨基酸序列；以及
轻链可变域，具有由SEQ ID NO：30所限定的氨基酸序列。
项目212.如项目204-211中任一项的方法，其中LAG-3结合剂包括
重链多肽，具有与SEQ ID NO：31至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有与SEQ ID NO：32至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
项目213.如项目212的方法，其中LAG-3结合剂包括
重链多肽，具有由SEQ ID NO：31所限定的氨基酸序列；以及
轻链多肽，具有由SEQ ID NO：32所限定的氨基酸序列。
项目214.如项目181-213中任一项的方法，其中抗LAG-3疗法以每两周(Q2W)一次约240mg的均一剂量、以每两周(Q2W)一次约500mg的均一剂量、以每两周(Q2W)一次约720mg的平均剂量、每两周(Q2W)一次约900mg的平均剂量、每两周(Q2W)一次约1000mg的平均剂量、每两周(Q2W)一次约为1500mg的均一剂量、每两周(Q2W)一次约3mg/kg的基于体重的剂量、每两周(Q2W)一次约10mg/kg的基于体重的剂量、每两周(Q2W)一次约12mg/kg的基于体重的剂量、每两周(Q2W)一次约15mg/kg的基于体重的剂量、每三周(Q3W)一次约500mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约720mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约900mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约1000mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约1500mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约1800mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约2100mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约2200mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约2500mg的均一剂量、每三周(Q3W)一次约10mg/kg的基于体重的剂量、每三周(Q3W)一次约12mg/kg的基于体重的剂量、每三周(Q3W)一次约15mg/kg的基于体重的剂量、每三周(Q3W)一次约20mg/kg的基于体重的剂量，或每三周(Q3W)一次约25mg/kg的基于体重的剂量施予。
项目215.如项目1-214中任一项的方法，其中该方法为个体提供完全反应(“CR”)、部分反应(“PR”)或稳定疾病(“SD”)的临床益处。
实例
提供以下实例来说明但不限制所请求的本发明。
实例1-使用PARP抑制剂组合抗PD-1药剂治疗癌症
本实例描述了一项多中心、开放标签、多组第2期研究，以便评估PARP抑制剂(尼拉帕利)及抗PD-1药剂(派姆单抗或TSR-042)的组合在局部晚期和转移性NSCLC(所有组织学)患者中的有效性和安全性。
纳入标准：第1组与第1A组
符合条件的患者为先前没有全身性化学疗法或PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期和转移性NSCLC患者(所有组织学)，其肿瘤具有高PD-L1表达(TPS≥50％)，且无已知的表皮生长因子受体(EGFR)致敏突变及/或ROS-1或间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位，这些患者将接受尼拉帕利与PD-1抑制剂(如派姆单抗)的组合(第1组)，或者尼拉帕利与TSR-042的组合(第1A组)。只要在诊断出转移性疾病之前至少6个月时完成治疗，就允许完成使用化学疗法及/或放射线作为新辅助/辅助治疗的一部分。
生物标记
使用基于血液和基于肿瘤的生物标记来预测对本文所述例示性治疗方法的敏感性或抗性。
对肿瘤组织和血液进行生物标记分析，生物标记包括但不限于循环肿瘤DNA(ctDNA)或循环肿瘤细胞(CTC)，以便鉴定预后或预测性生物标记且探求新合成或治疗后出现抗性的可能机制。可以在保存档案或在筛选期间获得的新鲜肿瘤样本中评估生物标记，以确认组织学形态学、肿瘤的存在，并进行生物标记分析。应在患者首次给药30天内提交档案FFPE样本。可以在第1个循环/第1天给药前收集用于分析肿瘤相关循环生物标记(如CTC)的血液样本。用于分析ctDNA的血液样本将在筛选、第2个循环/第1天给药前以及EOT时取得。
举例来说，PD-L1状态可以前瞻性或回顾性地使用经FDA核准的活体外伴随诊断来确定，该诊断被指出为有助于确认要使用PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者。
例示性抗PD-1药剂(派姆单抗或TSR-042)组合例示性PARP抑制剂(尼拉帕利)的给药
表13提供用于施予PARP抑制剂和抗PD-1药剂的例示性方案的概述。
表13.PARP抑制剂和抗PD-1药剂的给药
Figure BDA0003005517550001731
派姆单抗及TSR-042
就第1组的患者来说，使用30分钟输注以200mg IV的剂量施予派姆单抗。目标输注时间尽可能接近30分钟，但允许有一些变化(例如，允许在-5分钟和+10分钟之间的窗口)。派姆单抗输注在每一个21天治疗循环的第1天于研究地点处在尼拉帕利剂量之前施予。第1个循环后，派姆单抗可在每个循环的预定第1天之前或之后至多3天给药。允许剂量中断不超过28天。
第1A组患者也可以接受TSR-042输注来代替派姆单抗。第1个循环至第4个循环，TSR-042输注将在的每一个21天治疗循环(Q3W)的第1天，之后从第5个循环(例如，第5个循环、第7个循环、第9个循环等)第1天起每隔一个循环(Q6W)的第1天在研究地点于尼拉帕利给药前施予。基于行政因素，第1个循环后，TSR-042可在每一个循环的预定第一天之前或之后至多3天给药。TSR-042可在第1个循环至第4个循环中Q3W以500mg IV的剂量给药，而之后从第5个循环第1天起，Q6W以1,000mg IV的剂量施予，其余使用30分钟输注的治疗。目标输注时间尽可能接近30分钟，但允许一些变化(例如，允许在-5分钟和+15分钟之间的窗口)。允许剂量中断不超过28天以便控制不良反应。
尼拉帕利
提供了施予尼拉帕利组合施予派姆单抗的例示性方案(例如，如对于第1组患者所施予)。此方案可与其它抗PD-1药剂(如TSR-042)组合用于(例如第1A组的)患者的给药，使用本文所述TSR 042的例示性剂量。
每天一次经口施予尼拉帕利，在整个21天循环内持续着。每次给药施予时服用两颗100mg强度的胶囊(200mg/天)。在每个循环的第1天(每21天)将尼拉帕利分配给患者，直到患者中止研究治疗。
指导患者每天在早上大约同一时间服用他们的尼拉帕利剂量。尼拉帕利可以在有或没有食物或水的情况下服用。患者必须吞咽而不是咀嚼胶囊。对于感受到恶心的某些患者，就寝时间给药可能是控制恶心的有效方法。
如果前2个循环期间进行的所有实验室测试中血小板≥
100,000/μL、血红素≥9g/dL且嗜中性球≥1,500/μL，则可在第3个循环/第1天起或之后将尼拉帕利剂量从每天200mg(2颗胶囊)递增至每天300mg(3颗胶囊)。此外，基于治疗副作用，将允许减少剂量。允许日剂量减少至100mg(1颗胶囊)。不允许进一步减少剂量。允许剂量中断不超过28天。
功效测量
根据RECIST v1.1，可以通过估算肿瘤对治疗的反应来评估本文所述方法的功效。临床益处可通过客观反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)，无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)来估算。
主要功效评估指标是ORR，定义为在分析群体中具有经确认的CR或PR的最佳整体反应的患者比例。开始进一步抗癌治疗之后的肿瘤估算被排除在外，以便估算最佳整体反应。
将评估DOR作为次要评估指标，并定义为从首次记录的CR或PR开始直到随后记录的疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准。
将评估DCR作为次要评估指标，并定义为CR，PR或SD的最佳整体反应的患者比例。
将评估PFS作为次要评估指标，并定义为从首次给药日期到由于任何原因导致的疾病进展或死亡日期的时间，以先发生者为准。
将评估OS作为次要评估指标，并定义为从首次给药日期到由于任何原因导致的死亡日期的时间。在最终分析时未记录死亡的个体将在最后已知的活着日期进行审查。
结果
在第1组中，迄今为止已评估了总计16名患者，结果显示在表14中。两名患者已达到了完全反应(CR)，这是经第二次后续肿瘤扫描证实。如经至少一次肿瘤扫描证实，九名患者达到了部分反应(PR)。在这九名患者中，七名PR经后续扫描获得确认。
表14.第1组肿瘤反应总结
RECIST反应 第1组(N＝16)*
进行至少一次扫描的患者数目 14
CR 2***
PR 9**
SD 3
PD 0
扫描前中止 2
正在研究中，尚未扫描 0
*1名患者在第一次肿瘤估算(依据方案，不是ITT的一部分)
之前退出研究
**7名确认PR的患者
***2名确认CR的患者
图2描绘在第1组患者中所观察到的肿瘤萎缩百分比：在十六名患者中，两名在第一次肿瘤估算(TA)之前死亡。在进行至少一次肿瘤估算扫描的十四名患者中，两名患者显示完全反应(CR)而九名患者显示部分反应(PR)，肿瘤萎缩为30％或更多。此外，两名稳定疾病(SD)患者的萎缩超过20％
图3进一步说明了根据RECIST v1.1，接受至少一次给药的第1组患者的治疗持续时间和肿瘤反应。在这些患者中，七名患者已接受了至少十五个月的治疗。这七位患者中的每一位也继续接受治疗，因为每位患者都有部分反应或完全反应的最后估算。
这些临床数据证实，PARP抑制剂(如尼拉帕利)可以与抗PD-1药剂(如派姆单抗)有效组合。特别是，特征在于高PD-L1(例如，TPS≥50％)的NSCLC患者可尤其受益于这些方法：在第1组的十四名患者中进行至少一次肿瘤估算扫描，11/14(79％)显示对治疗有完全反应(CR)或部分反应(PR)。出乎意料高的反应率是明显的，特别是与其他疗法相比较之下。
等效
除非明确指明为相反，否则本说明书和权利要求中所使用的冠词“一(a与an)”应理解为包括复数个指示物。如果群组成员中的一个、多个或所有成员之间在给定产品或制程中，存在、采用或以其他方式与给定产品或过程相关，则认为符合在群组中的一或多个成员之间包括“或”的权利要求或发明说明，除非明确相反指明或从上下文中显而易见。本发明包括其中该群组的恰好一个成员在给定产品或制程中，存在、采用或以其他方式与给定产品或过程相关的具体例。本发明还包括其中超过一个或整个群组成员在给定产品或制程中，存在、采用或以其他方式与给定产品或过程相关的具体例。此外，应理解，本发明涵盖所有变化、组合和排列组合，其中来自所列权利要求中的一个或多个限制条件、组件、条项、描述性术语等被引入另一个权利要求中，取决于相同的基本权利要求(或相关的，任何其他权利要求)，除非另有说明或者除非本领域中具有通常技术者明白会出现矛盾或不一致。在将元素呈现为列表的情况下(例如，以马库西群组或类似格式)，应理解还揭示了组件的每个子组，并且可以从群组中移除任何组件。应理解，通常在本发明或本发明的某些方面中被提及包括特定组件、特征等的情况下，本发明的某些具体例或本发明的某些方面由此等组件、特征等组成或基本上由此等组件、特征等组成。为简化起见，这些具体例并未在本文中以如此多的词语于每个情况下具体阐述。还应理解，无论是否在说明书中详述了特定排除，本发明的任何具体例或方面都可以明确地从权利要求中排除。本文引用的出版物，网站和其他参考资料描述了本发明的背景并提供了关于其实施的其他细节，在此引入作为参考。
序列表
<110> 泰沙罗公司
<120> 治疗癌症的方法
<130> TSR-027(Generic)
<140>
<141>
<150> 62/726,826
<151> 2018-09-04
<160> 58
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列说明：合成肽
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列说明：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列说明：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列说明：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列说明：合成多肽
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ser Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Tyr Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser Ser Tyr Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
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Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
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Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
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Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
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Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
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Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
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Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
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Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
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Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
<210> 17
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 17
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp
35 40 45
Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala
<210> 18
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 18
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp
35 40 45
Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 19
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 19
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp
35 40 45
Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 22
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 23
Asp Asp Tyr Ile His
1 5
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 24
Trp Ile Asp Ala Met Asn Asp Asp Ser Gln Tyr Ser Ser Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 25
Ala Phe Gly Gly Tyr
1 5
<210> 26
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 26
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asp Ser Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 27
Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 28
Gly Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Ala
1 5
<210> 29
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Ala Met Asn Asp Asp Ser Gln Tyr Ser Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Lys Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Tyr Ala Phe Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 30
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 30
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Ser Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 31
<211> 441
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Ala Met Asn Asp Asp Ser Gln Tyr Ser Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Lys Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Tyr Ala Phe Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
115 120 125
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
180 185 190
Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 32
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 32
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Ser Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 33
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 34
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 34
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 35
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 35
Val Thr Ile Thr Cys Arg
1 5
<210> 36
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 36
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
1 5 10 15
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser
20 25 30
Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
35 40
<210> 37
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 37
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
1 5 10 15
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 38
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
1 5 10 15
Lys
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 39
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
1 5
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 40
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Gly Glu Cys
1 5 10 15
<210> 41
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 41
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10
<210> 42
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 42
Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp Met
1 5 10 15
Ser Trp Val Arg
20
<210> 43
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 43
Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly
1 5 10 15
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
20 25
<210> 44
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 44
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
1 5 10
<210> 45
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 45
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
20
<210> 46
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 46
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
1 5 10
<210> 47
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 47
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
1 5 10 15
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
20 25
<210> 48
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 48
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
1 5 10 15
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
20 25 30
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
35 40 45
Pro Lys
50
<210> 49
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 49
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
1 5 10 15
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25
<210> 50
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 50
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
1 5 10 15
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
20 25 30
Lys
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 51
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
1 5 10
<210> 52
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 52
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
1 5 10 15
His Asn His Tyr Thr Gln Lys
20
<210> 53
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 53
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg
20
<210> 54
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 54
Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gly Gln Ser Thr His
1 5 10 15
Val Pro Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys
20 25
<210> 55
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 55
Ile Ser Cys Lys
1
<210> 56
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成多肽
<400> 56
Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Tyr Ala Phe Gly Gly Tyr
1 5 10 15
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
20 25 30
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 57
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
1 5
<210> 58
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明：合成肽
<400> 58
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
20 25

Claims (30)

1.一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括
测量从个体获得的样本中的PD-L1表达水平；
以及
基于PD-L1表达水平向所述个体施予：
治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂；及
治疗有效剂量的抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)疗法，
其中所述个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
2.一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括
与参考水平相比，基于在从先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法的个体获得的样本中的PD-L1表达水平来筛选个体；
以及
向所选个体施予：
治疗有效剂量的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂；及
治疗有效剂量的抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)疗法。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中施予给个体的抗PD-1疗法是PD-1药剂编号1-94中的任一种。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中施予给个体的抗PD-1疗法是PD-1结合剂，其选自由以下组成的群组：BGB-A317、BI 754091、IBI308、INCSHR-1210、JNJ-63723283、JS-001、MEDI-0680、MGA-012、纳武单抗、PDR001、派姆单抗、PF-06801591、REGN-2810、TSR-042，及其衍生物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中施予给个体的抗PD-1疗法是PD-1结合剂，其为抗体、抗体结合物或其抗原结合片段，且其中所述PD-1结合剂包括：
由SEQ ID NO：1所限定的HC-CDR1；
由SEQ ID NO：2所限定的HC-CDR2；
由SEQ ID NO：3所限定的HC-CDR3；
由SEQ ID NO：4所限定的LC-CDR1；
由SEQ ID NO：5所限定的LC-CDR2；及
由SEQ ID NO：6所限定的LC-CDR3。
6.如权利要求1至5所述的方法，其中抗PD-1疗法为PD-1结合剂，其包括：
重链可变域，具有与SEQ ID NO：7至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；及
轻链可变域，具有与SEQ ID NO：8至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
7.如权利要求6所述的方法，其中PD-1结合剂包括：
重链可变域，具有由SEQ ID NO：7所限定的氨基酸序列；及
轻链可变域，具有由SEQ ID NO：8所限定的氨基酸序列。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中抗PD-1疗法为PD-1结合剂，其包括
重链多肽，具有与SEQ ID NO：9至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列；及
轻链多肽，具有与SEQ ID NO：10至少80％、85％、90％或95％一致的氨基酸序列。
9.如权利要求8所述的方法，其中PD-1结合剂包括
重链多肽，具有由SEQ ID NO：9所限定的氨基酸序列；及
轻链多肽，具有由SEQ ID NO：10所限定的氨基酸序列。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中抗PD-1疗法为PD-1结合剂，其为TSR-042。
11.如权利要求5至10中任一项所述的方法，其中PD-1结合剂以每3周一次或每6周一次的给药间隔施予给个体。
12.如权利要求5至10中任一项所述的方法，其中PD-1结合剂每约3周一次以约500mg的剂量静脉内施予给个体。
13.如权利要求5至10中任一项所述的方法，其中PD-1结合剂每约6周一次以约1000mg的剂量静脉内施予给个体。
14.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中抗PD-1疗法是PD-1结合剂，其为派姆单抗。
15.如权利要求14所述的方法，其中派姆单抗以每约3周(Q3W)一次约200mg的剂量静脉内施予给个体或约每3周(Q3W)一次约2mg/kg的剂量施予给个体。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中PARP抑制剂是小分子、核酸、多肽(例如，抗体)、碳水化合物、脂质、金属或毒素。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中PARP抑制剂选自由以下组成的群组：ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 8983、CEP 9722、DR 2313、E7016、E7449、氟唑帕利(SHR 3162)、IMP 4297、INO1001、JPI 289、JPI 547、单克隆抗体B3-LysPE40结合物、MP124、尼拉帕利(ZEJULA)(MK-4827)、NU 1025、NU 1064、NU 1076、NU1085、奥拉帕利(AZD2281)、ONO2231、PD 128763、R 503、R554、鲁卡帕利(RUBRACA)(AG-014699、PF-01367338)、SBP 101、SC 101914、希明帕利、他佐帕利(BMN-673)、维利帕利(ABT-888)，WW46、2-(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇，及其盐或衍生物。
18.如权利要求17所述的方法，其中PARP抑制剂为尼拉帕利。
19.如权利要求1或2所述的方法，其中
施予给个体的PD-1疗法是每约3周一次以约500mg的剂量静脉内施予给个体的TSR-042；以及
PARP抑制剂是每天一次以相当于约100mg、约200mg，或约300mg尼拉帕利游离碱的剂量经口施予的尼拉帕利。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中癌症为MSS或MSI-L，特征在于微卫星不稳定性、是MSI-H、具有高TMB，具有高TMB并且是MSS或MSI-L、具有高TMB并且是MSI-H、具有缺陷型DNA错配修复系统、具有DNA错配修复基因缺陷、是一种超突变的癌症、是一种HRD或HRR癌症、包括聚合酶δ(POLD)突变、或包括聚合酶ε(POLE)突变。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中癌症是腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、输卵管癌、睪丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、软组织肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、梅克尔细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、血液癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤/原发性纵膈B细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓样白血病、急性淋巴母细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、神经母细胞瘤、CNS肿瘤、弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤(DIPG)、尤文氏肉瘤、胚胎横纹肌肉瘤、骨肉瘤或威尔姆氏瘤。
22.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括
在从个体获得的样本中测量PD-L1表达水平，其中个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；
确定所述样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
对所述个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并且静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约3周一次约500mg。
23.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括
基于在从个体获得的样本中与参考水平相比相等或更高的PD-L1表达水平来筛选个体，其中参考水平是肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向所述个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并静脉内施予治疗有效剂量的TSR-042，其量为每约3周一次约500mg；且
其中所述个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法。
24.一种治疗个体的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括
测量从个体获得的样本中PD-L1表达水平，其中所述个体先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；
确定所述样本的特征在于肿瘤比例计分(TPS)为至少约50％；及
向所述个体经口施予治疗有效剂量的尼拉帕利，其量相当于每天一次约200mg或300mg尼拉帕利游离碱，并向患者静脉内施予治疗有效剂量的派姆单抗，其量为每约3周一次约200mg或约每3周一次约2mg/kg给个体。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括施予TIM-3结合剂，其为MBG453、LY3321367、Sym023，TSR-022或其衍生物。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括施予下列的TIM-3结合剂，所述TIM-3结合剂包括：
由SEQ ID NO：11所限定的HC-CDR1；
由SEQ ID NO：12所限定的HC-CDR2；
由SEQ ID NO：13所限定的HC-CDR3；
由SEQ ID NO：14所限定的LC-CDR1；
由SEQ ID NO：15所限定的LC-CDR2；以及
由SEQ ID NO：16所限定的LC-CDR3。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中TIM-3结合剂为TSR-022或其衍生物。
28.一种同时或依次用于治疗癌症的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂以及抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂，
其中人类具有至少一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；以及
其中在所述实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
29.一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂用于制造供在人类患者中治疗癌症的药剂的用途，
其中PARP抑制剂与抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂同时或以任何顺序依次被组合施予给所述人类；
其中人类具有至少一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；以及
其中在所述实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
30.一种抗程序性死亡-1蛋白(PD-1)抑制剂用于制造供在人类患者中治疗癌症的药剂的用途，
其中抗PD-1抑制剂与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂同时或以任何顺序依次被组合施予给所述人类；
其中人类具有至少一种实体肿瘤且先前未曾接受过全身性化学疗法或任何先前的抗PD-1疗法；以及
其中在所述实体肿瘤中的PD-L1表达水平高。
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