CN112771023A - 3–(3,5–二溴–4–羟基亚苄基)–5–吲哚基–1,3–二氢吲哚基–2–酮的铵盐及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供GW5074的铵盐，其可以单独使用，也可以与c‑Raf抑制剂联合使用治疗癌症。

Description

3-(3,5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-吲哚基-1,3-二氢吲哚基-2- 酮的铵盐及其用途
相关申请案
本申请要求享有2018年8月7日提交的美国临时申请62/715,296的申请日为最早申请日，该案内容并入本文中作为参考。
发明背景
1.技术领域
本发明整体上是关于3-(3,5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-吲哚基-1,3-二氢吲哚基-2-酮(GW5074)的铵盐，以及利用该GW5074的铵盐来治疗癌症的方法。
2.背景技术
对早期癌症病患施予c-Raf抑制剂(例如索拉非尼(sorafenib))可有效抑制肿瘤大小，却无法完全消除肿瘤。因此，相关领域曾提出一种结合索拉非尼及GW5074来治疗癌症的改良方法，特别是针对这些在死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase，DAPK)上具有磷酸化修饰的癌症(参照美国专利9,273,034及9,393,234)。
本发明因此旨在提供一种GW5047的新颖盐类，其可单独使用或与c-Raf抑制剂合并使用以治疗癌症。令人讶异的是，相较于这些非盐类形式，本发明的新颖的GW5047盐类具有较佳的药物动力学(pharmacokinetics，PK)特性。
发明内容
下文呈现本发明的简单概要，以利读者对本发明有基本的理解。本概要并非对本发明的广泛性概观，也非识别本发明的关键的/决定性的组件，或界定本发明的范围。它唯一的目的在于以一种简化的形式公开本发明的某些概念，作为后续呈现更多详细说明的序幕。
本发明是关于新颖的3-(3,5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-吲哚基-1,3-二氢吲哚基-2-酮(GW5074)的铵盐，以及利用该GW5074的铵盐，包括单独使用或是与c-Raf抑制剂(例如，索拉非尼(sorafenib))合并使用，来治疗癌症的方法。
更具体地来说，本发明是关于一种式(I)化合物，其是一种GW5074的铵盐，
Figure GDA0002981103930000021
其中，
R1、R2及R3各自是氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；或是
R1、R2、R3及氮一起形成一6员的(6-membered)杂环基；以及
非必要地，可以至少一取代基来取代该烷基、该烯基、该炔基、该芳基、该杂芳基或该6员的杂环基，其中该取代基选自由-OH、-NRaRb及其组合所组成的群组，其中Ra及Rb各自是氢、烷基、芳基或杂芳基。
依据本发明某些较佳的实施方式，在该式(I)中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一羟基所取代的叔丁基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该式(I)中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一氨基或羟基所任选取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该式(I)中，R1、R2及R3各自是被羟基所取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该式(I)中，R1是氢，且R2是甲基，且R3是被6个羟基团所取代的己基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该式(I)中，R1是氢，且R2是苄基，且R3是被-NH-苄基所取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该式(I)中，R1、R2、R3及氮一起形成哌嗪(piperazine)、吗啉(morpholine)或4-(二甲氨基)吡啶。
本发明也包含一种用以治疗一癌症的药学试剂盒。该试剂盒包括，一第一制剂(formulation)，其包含索拉非尼及一药学上可接受的载体；以及，一第二制剂，其包含上述式(I)化合物及该药学上可接受的载体。
依据本发明某些较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一羟基所取代的叔丁基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一氨基或羟基所任选取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1、R2及R3各自是被羟基所取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1是氢，且R2是甲基，且R3是被6个羟基团所取代的己基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1是氢，且R2是苄基，且R3是被苄氨基取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1、R2、R3及氮一起形成哌嗪、吗啉或4-(二甲氨基)吡啶。
本发明也包含一种治疗罹患癌症的个体的方法。该方法包含下述步骤:
(a)检测该个体的癌细胞在死亡相关蛋白激酶(DAPK)的第308个位置上的丝氨酸是否具有磷酸化修饰；及
(b)依据步骤(a)的检测结果，在检测到该癌细胞DAPK的第308个位置上的丝氨酸具有磷酸化修饰时，对该个体施予(i)一有效量的索拉非尼，及(ii)一有效量的式(I)化合物，来治疗该个体。
依据本发明实施方式，该式(I)化合物中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一羟基所取代的叔丁基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，该式(I)化合物中，v。
例示性的适用本发明方法治疗的癌症包括，但不限于，肾细胞癌、肾胚细胞瘤、移行细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、口腔癌、神经胶质瘤、泌尿上皮癌及黑色素瘤(melanoma)。
在参阅以下的详细说明及附图后，本发明诸多伴随的特征及优点当可轻易了解。
附图说明
根据附图参阅以下的详细说明，本发明叙述能更明显易懂，其中：
图1是依据本发明的一实施方式所得的直方图，说明以实施例1的GW5074的盐类分别处理(A)48小时，以及(B)72小时的SNU-1细胞存活率(viability)。
具体实施方式
下文提供了详细说明及附图是为了使本发明实施例的叙述更加详尽与完备，而非代表理解或运用本发明实施例的唯一形式。本说明书阐述实施例的功能以及用以建构与操作此等实施例的步骤顺序。然而，也可利用其他实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
I.定义
为方便起见，本说明书、实施例及所附权利要求中所使用的某些专有名词集中在此。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。
“烷基”(alkyl)一词是指一具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基团的自由基(“C1-10烷基”)。在某些实施方式中，烷基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。C1-6烷基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如正戊基、3-戊基(3-pentanyl)、戊烷基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁烷基(3-methyl-2-butanyl)、三级戊烷基)及己基(C6)(例如，正己基)。其他的烷基团的实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则每个例子的烷基团可各自是可被一或多个取代基(例如，羟基，或卤素(例如氯))所任选取代(一“经取代的烷基”(substituted alkyl)或一“未经取代的烷基”(unsubstituted alkyl))。在某些实施方式中，该烷基团是一经取代的C2烷基(例如，-CH2CH2OH)。在其他实施方式中，该烷基是一经取代的C4烷基(例如，一以羟基所取代的叔丁基)。
“烯基”(alkenyl)一词是指一具有2至10个碳原子、一或多个碳-碳双键、并且没有三键的直链或支链的烃基团的自由基(“C2-10烯基”)。在某些实施方式中，烯基团具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在某些实施方式中，烯基团具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在某些实施方式中，烯基团具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在某些实施方式中，烯基团具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在某些实施方式中，烯基团具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在某些实施方式中，烯基团具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在某些实施方式中，烯基团具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在某些实施方式中，烯基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。一或多个碳-碳双键可以在内部(如2-丁烯基)或在端部(如1-丁烯基)。C2-4烯基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)及丁二烯基(C4)等。C2-6烯基团的例子包括上述的C2-4烯基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)及己烯基(C6)等。其它的烯基的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)及辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则每个例子的烯基团可各自是可被一或多个取代基所任选取代，也就是，未经取代的(一“未经取代的烯基”(unsubstituted alkenyl))或经取代的(一“经取代的烯基”(substitutedalkenyl))。在某些实施方式中，烯基团是未经取代的C2-10烯基。在某些实施方式中，烯基团是经取代的C2-10烯基。在一烯基团中，C＝C双键(例如：-CH＝CHCH3或
Figure GDA0002981103930000051
)若未具体指明其立体化学者，其可以是一(E)-或(Z)-双键。
“炔基”(alkynyl)是指一具有2至10个碳原子、一或多个碳-碳三键，以及可任选的一或多个双键的直链或支链的烃基团的自由基(“C2-10炔基”)。在某些实施方式中，炔基团有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在某些实施方式中，炔基团有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在某些实施方式中，炔基团有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在某些实施方式中，炔基团有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在某些实施方式中，炔基团有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在某些实施方式中，炔基团有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在某些实施方式中，炔基团有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在某些实施方式中，炔基团有2个碳原子(“C2炔基”)。一或多个碳-碳三键可以位在内部(如2-丁炔基)或端部(如1-丁炔基)。C2-4炔基团的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)，2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)及2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基团的例子包括上述的C2-4炔基团以及戊炔基(C5)及己炔基(C6)等。其它的炔基的实例包括庚炔基(C7)及辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则每个例子的炔基团可以一或多个取代基所任选取代，也就是，未经取代的(一“未经取代的炔基”(unsubstituted alkynyl))或经取代的(一“经取代的炔基”(substituted alkynyl))。在某些实施方式中，炔基团是未经取代的C2-10炔基。在某些实施方式中，炔基团是经取代的C2-10炔基。
“芳基”(aryl)是指一具有6至14个环碳原子，且不含杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)的4n+2芳环系(例如，具有6、10或14个π电子共享的环状排列)的自由基(“C6-14芳基”)。在某些实施方式中，芳基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在某些实施方式中，芳基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基里的1-萘基和2-萘基)。在某些实施方式中，芳基团具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括一种环系，其中芳环是与一或多个碳环基团或杂环基团融合，其中自由基或连接点是在芳环上，在此情形下，碳原子的编号是连续指定给在芳环系中的碳原子。除非另有说明，否则每个例子的芳基团可以一或多个取代基所任选取代，也就是，未经取代的(一“未经取代的芳基”(unsubstituted aryl))或经取代的(一“经取代的芳基”(substituted aryl))。在某些实施方式中，芳基团是未经取代的C6-14芳基。在某些实施方式中，芳基团是经取代的C6-14芳基。
“杂环基”(heterocyclyl,heterocycle,heterocyclic)一词是指一具有环碳原子及1至4个环杂原子的5至10员的芳族或非芳族的环系的自由基，其中每个杂原子可各自是选自氮、氧、硫、硼、磷及硅(“5-10员的杂环基”(5-10membered heterocyclyl))。杂环基团可以是饱和的或部分未饱和的。杂环基包括杂芳基。除非另有说明，否则每个例子的杂环基可各自是可以一或多个取代基所任选取代，也就是，未经取代的(一“未经取代的杂环基”(unsubstituted heterocyclyl))或经取代的(一“经取代的杂环基”(substitutedheterocyclyl))。在某些实施方式中，杂环基团是未经取代的5-10员的杂环基。在某些实施方式中，杂环基团是经取代的5-10员的杂环基。在某些实施方式中，杂环基团是一具有环碳原子及1至4个环杂原子的5至8员的环系，其中每个杂原子可各自是选自氮、氧及硫(“5-8员的杂环基”(5-8membered heterocyclyl))。在某些实施方式中，杂环基团是一具有环碳原子及1至4个环杂原子的5至6员的环系，其中每个杂原子可各自是选自氮、氧及硫(“5-6员的杂环基”(5-6membered heterocyclyl))。在某些实施方式中，5-6员的杂环基具有1至3个环杂原子选自氮、氧及硫。在某些实施方式中，5-6员的杂环基具有1至2个环杂原子选自氮、氧及硫。在某些实施方式中，5-6员的杂环基具有1个环杂原子选自氮、氧及硫。例示性的含有1个杂原子的5员的杂环基团包括，但不限于，四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)、呋喃基(furanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二氢吡咯基(dihydropyrrolyl)、噻吩基(thienyl)及吡咯-2,5-二酮基(pyrrolyl-2,5-dione)。例示性的含有2个杂原子的5员的杂环基团包括，但不限于，二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、氧杂硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)、噻唑基(thiazolyl)及恶唑烷基-2-酮(oxazolidin-2-one)。例示性的含有3个杂原子的5员的杂环基团包括，但不限于，三唑啉基(triazolinyl)、恶二唑啉基(oxadiazolinyl)及噻二唑啉基(thiadiazolinyl)。例示性的含有1个杂原子的6员的杂环基团包括，但不限于，哌啶基(piperidinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、吡喃基(pyranyl)、二氢吡啶基(dihydropyridinyl)、吡啶基(pyridinyl)及硫杂环己烷基(thianyl)。例示性含有2个杂原子的6员杂环基团包括，但不限于，哌嗪基(piperazinyl)、吗啉基(morpholinyl)、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二氧杂环己烷基(dioxanyl)。例示性的含有2个杂原子的6员的杂环基团包括，但不限于，三氮杂环己烷基(triazinanyl)。例示性的含有1个杂原子的7员的杂环基团包括，但不限于，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)及硫杂环庚烷基(thiepanyl)。例示性的含有1个杂原子的8员的杂环基团包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)及硫杂环辛烷基(thiocanyl)。
“杂芳基”(heteroaryl)一词是指一具有环碳原子及1至4个环杂原子的5至10员的单环或双环4n+2芳环系(例如，具有6或10个π电子共享的环状排列)的自由基，其中每个杂原子可各自选自氮、氧及硫(“5-10员的杂芳基”(5-10membered heteroaryl))。杂芳基的双环系统可在其中的一或两个环内包括一或多个杂原子。“杂芳基”还包括一种环系，其中杂芳环(heteroaryl ring)是与一或多个碳环基团或杂环基团融合，其中连接点是在杂芳环上，在此情形下，环成员的编号是连续指定给在杂芳环系中的成员。“杂芳基”还包括一种环系，其中杂芳环是与一或多个芳基融合，其中连接点是在芳环或杂芳环上，在此情形下，环成员的编号是连续指定给在融合的(芳基/杂芳基)环系中的成员。双环的杂芳基团其中一个环不包含杂原子(例如吲哚基(indolyl)、喹啉基(quinolinyl)及咔唑基(carbazolyl)等)，连接点可以在任一环上，即，可以在含有杂原子的环上(例如，2-吲哚基)，或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。在某些实施方式中，杂芳基团是一具有环碳原子及1至4个环杂原子的5至10员的芳环系(“5-10员的杂芳基”(5-10membered heteroaryl))，其中每个杂原子可各自是选自氮、氧及硫。在某些实施方式中，杂芳基团是一具有环碳原子及1至4个环杂原子的5至8员的芳环系(“5-8员的杂芳基”(5-8membered heteroaryl))，其中每个杂原子可各自是选自氮、氧及硫。在某些实施方式中，杂芳基团是一具有环碳原子及1至4个环杂原子的5至6员的芳环系(“5-6员的杂芳基”(5-6membered heteroaryl))，其中每个杂原子可各自是选自氮、氧及硫。在某些实施方式中，5-6员的杂芳基具有1至3个环杂原子，其可选自氮、氧及硫。在某些实施方式中，5-6员的杂芳基具有1至2个环杂原子，其可选自氮、氧及硫。在某些实施方式中，5-6员的杂芳基具有1个环杂原子，其可选自氮、氧及硫。除非另有说明，否则每个例子的杂芳基团可各自是可被一或多个取代基所任选取代，也就是，未经取代的(一“未经取代的杂芳基”(unsubstituted heteroaryl))或经取代的(一“经取代的杂芳基”(substituted heteroaryl))。在某些实施例中，杂芳基团是未经取代的5至14员的杂芳基。在某些实施例中，杂芳基团是经取代的5至14员的杂芳基。例示性的含有1个杂原子的5员的杂芳基团包括，但不限于，吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)及噻吩基(thiophenyl)。例示性的含有2个杂原子的5员的杂芳基团包括，但不限于，咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、恶唑基(oxazolyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)及异噻唑基(isothiazolyl)。例示性的含有3个杂原子的5员的杂芳基团包括，但不限于，三唑基(triazolyl)、恶二唑基(oxadiazolyl)及噻二唑基(thiadiazolyl)。例示性的含有4个杂原子的5员的杂芳基团包括，但不限于，四唑基(tetrazolyl)。例示性的含有1个杂原子的6员的杂芳基团包括，但不限于，吡啶基(pyridinyl)。例示性的含有2个杂原子的6员的杂芳基团包括，但不限于，哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)及吡嗪基(pyrazinyl)。例示性的含有3或4个杂原子的6员的杂芳基团，分别包括，但不限于，三嗪基(triazinyl)及四嗪基(tetrazinyl)。例示性的含有1个杂原子的7员的杂芳基团包括，但不限于，氮庚因基(azepinyl)、氧庚因基(oxepinyl)及硫庚因基(thiepinyl)。例示性的5,6-双环杂芳基团包括，但不限于，吲哚基(indolyl)、异吲哚基(isoindolyl)、吲唑基(indazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并异呋喃基(benzoisofuranyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并恶唑基(benzoxazolyl)、苯并异恶唑基(benzisoxazolyl)、苯并恶二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、苯并异噻唑基(benzisothiazolyl)、苯并噻二唑基(benzthiadiazolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)及嘌呤基(purinyl)。例示性的6,6-双环杂芳基团包括，但不限于，萘啶基(naphthyridinyl)、喋啶基(pteridinyl)、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、喹恶啉基(quinoxalinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)及喹唑啉基(quinazolinyl)。
除非另有明确说明，否则在原子价数允许下，本发明原子、团簇(moiety)或基团(group)可以是未经取代的或经取代的。“可任选取代的”(optionally substituted)一词是指经取代的或未经取代的。除非另有明确说明，否则一基团是可任选取代的。“可任选取代的”(optionally substituted)一词是指经取代的或未经取代的。在某些实施方式中，烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基及杂芳基的基团是可任选取代的(例如“经取代的”或“未经取代的”烷基、“经取代的”或“未经取代的”烯基、“经取代的”或“未经取代的”炔基、“经取代的”或“未经取代的”芳基、“经取代的”或“未经取代的”杂环基或“经取代的”或“未经取代的”杂芳基的基团)。一般来说，“经取代的”(substituted)一词，无论其是否有“可任选地”(optionally)一词前置，是指一基团(例如一碳或氮原子)中的至少一氢原子以一个可允许的取代基所置换，例如一取代基，其一旦经取代即形成一稳定化合物，例如一化合物，其不会自发性地发生转化(transformation)(例如通过重排(rearrangement)、环化(cyclization)、消除(elimination)或其他反应)。除非另有说明，否则一“经取代的”基团是在该基团的一或多个可经取代的位置上具有一取代基，且当任一种特定结构的一个以上的位置是经取代时，在每个位置上的取代基可以是相同或不同。“经取代的”一词是预设包括以所有可允许的有机化合物的取代基所取代，可形成稳定化合物的任一种本发明取代基。本发明是预设任一种及所有这类的结合，以达成一稳定化合物。为本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基及/或任一种本发明所述的合适的取代基，只要其满足杂原子的原子价并形成一稳定的团簇即可。在某些实施方式中，取代基是碳原子取代基。在某些实施方式中，取代基是氮原子取代基。在某些实施方式中，取代基是氧原子取代基。在某些实施方式中，取代基是硫原子取代基。
本文中所使用的“Cmax”一词是指活性化合物或药物(例如GW5074)在血浆中的最高浓度；而“Tmax”一词是指该活性化合物或药物达到最高血浆浓度所需的时间。“AUC0-t”一词是指以药物在血浆中的浓度对时间作图时，自起始时间点到最后可测量到的药物浓度的时间点(t)在曲线下的面积。
除非另有说明，否则在本文中，“一”(a,an)及“该”(the)等单数型式的词汇均包含其复数形式。在本文中，“约”(about)一词通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受的标准偏差之内，其可视本发明所属技术领域中具有通常知识者的考虑而定。除了操作实施例之外，或是除非另有明确说明，否则当可理解在本文中所使用的所有数值范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过“约”的修饰。据此，除非另有说明，否则本说明书与附随的权利要求书中所公开的数值参数均为约略的数值，且其可视需求而更动。最起码，应将每个数值参数至少理解为其是所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。
在本文中，“治疗”(treatment)一词是指获得所期望的药学及/或生理学效果，例如，降低一个体的肿瘤的大小。所述效果可以是预防性的，其全部或部分预防一疾病或其症状，及/或可以是治疗性的，其部分或全部治愈一疾病及/或该疾病的副作用。在本文中，“治疗”包括，但不限于，预防性(例如预防用药)、治疗性或减缓性治疗一哺乳类的疾病，特别是人类；且所述治疗包括：(1)预防(例如预防用药)、治疗或减缓一个体的疾病或病状(condition)(例如癌症)，其中所述个体可能罹患该疾病但尚未确诊；(2)抑制一疾病(例如抑制癌细胞增生)；或(3)治愈一疾病(例如降低与该疾病相关的症状)。
“施予”(administered,administering,administration)一词在此处可交替使用，是指将本发明的制剂(例如一化合物或一组合物)提供给个体。所述递送方式包括，但不限于，口服、静脉内、肌肉内、腹膜内、动脉内、颅内、经黏膜(例如吸入及鼻内)或皮下施予方式。在较佳的实施方式中，GW5074的铵盐是配制成可适用于口服的组合物。
本文所使用的“一有效量”(an effective amount)一词是指一种在治疗癌症上，以必需的剂量并在必需时间段内达到所期望的治疗结果的有效量。举例来说，在治疗癌症上，一药剂(即GW5074的铵盐)，其在用以降低、预防、推迟、抑制或治愈癌症的相关症状上是有效的。一药剂的有效量并非需要治愈疾病或病状，而是可治疗疾病或病症，以推迟、阻碍或预防疾病或症状的发生，或改善疾病或病状相关的病征。具体的有效量或足够量取决于多种因素，例如所想治疗的特定病状、病患的生理条件(例如病患体重、年龄或性别)、接受治疗的哺乳动物或动物种类、治疗持续时间、同时进行的治疗的性质(若有的话)，以及所采用的特定制剂等。举例来说，可将有效量表示成活性制剂每日的全部质量(例如克、毫克或微克)，或是活性制剂与每千克体重的比值。所述有效量可以合适的形式分为一、二或更多剂量，以便在指定期间内以一次、二次或更多次施予。再者，本领域技术人员可依据本发明的操作实施例中所阐述的动物模式的剂量来计算药物(例如本发明的化合物)的人体当量剂量(human equivalent dose，HED)。举例来说，本领域技术人员可依据美国食品药物管理局(US Food and Drug Administration，FDA)所公告的“估算成人健康志愿者在初始临床治疗测式的最大安全起始剂量”(Estimating the Maximum Safe Starting Dose inInitial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)来估算人体使用的最高安全剂量。
“个体”(subject)或“病患”(patient)一词在本文中可交替使用，且在此是指可被本发明化合物治疗的哺乳类(包括人类)。“哺乳类”(mammal)一词包含哺乳纲(Mammalia)的所有成员，包括人类、灵长类、家畜和农畜(例如兔、猪、羊及牛)；以及动物园或竞赛用动物、宠物；以及啮齿类(例如小鼠及大鼠)。再者，除非有具体指出其中一种性别，否则“个体”及“病患”一词意指性别为男性及女性二者。据此，“个体”或“病患”包含可从本发明的治疗方法获益的任一种哺乳类。“个体”或“病患”的实例包括，但不限于，人类、大鼠、小鼠、豚鼠、猴、猪、羊、牛、马、狗、猫、鸟及禽类。在一较佳的实施方式中，该个体是人类。
本文所使用的“载体”(carrier)一词是指任一种可形成该活性制剂的载剂(vehicle)的惰性物质(例如散剂或液体)。载体整体上来说是安全、无毒的，且从广义上来说，也可包括任一种制药业已知可用以制备药学组合物的物质，例如填充剂、稀释剂、凝集剂、结合剂、润滑剂、助滑剂、稳定剂、着色剂、湿润剂、崩解剂等。
II.GW5074的铵盐
本发明是关于GW5074的新颖药学盐类。基于GW5047为一种酸或电子供体(electron donor)，可通过将GW5047与一无机碱(例如，氢氧化钠)或一有机碱(例如伯胺、仲胺或叔胺)进行反应形成一药学上可接受的盐类，以制备GW5047的药学上可接受的盐类。因此，本发明是关于GW5047的新颖铵盐，其具有式(I)的结构，
Figure GDA0002981103930000131
其中，
R1、R2及R3各自是氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；或是
R1、R2、R3及氮一起形成一6员的杂环基；以及
非必要地，可以至少一取代基来取代该烷基、该烯基、该炔基、该芳基、该杂芳基或该6员的杂环基，其中该取代基选自由-OH、-NRaRb及其组合所组成的群组，其中Ra及Rb各自是氢、烷基、芳基或杂芳基。
可依据实施例所述步骤来制备式(I)化合物。一般来说，首先将GW5047悬浮于极性非质子溶剂(polar aprotic solvent)(例如丙酮、二甲亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone，NMP)、二氯甲烷(dichloromethane，DCM)、四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)等)，或极性非质子溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇等)中，接着将胺(较佳地，以羟基所取代的胺)加至该悬浮液中，以溶解GW5047来制备式(I)化合物。将所得的混合物剧烈搅拌直到形成特定的GW5047铵盐。适用于制备本发明GW5047铵盐的胺实例可包括，但不限于，乙醇胺(例如单-、二-、及/或三-乙醇胺)、丙醇胺(例如1-氨基-2-丙醇)、丁醇胺(例如1-氨基-2-丁醇、1-氨基-3-丁醇、1-氨基-4-丁醇、2-氨基-1-丁醇、羟基仲丁胺、羟基叔丁胺)、三羟甲基氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)、乙二胺、哌嗪、吗啉、4-(二甲氨基)吡啶、N,N’-二苄基乙二胺(N,N’-dibenzylethyldiamine)、N-葡甲胺(N-methylglucamine)等。在一较佳的实施方式中，是将足量的三乙醇胺加入至该GW5047悬浮液中以制备相应的GW5047铵盐。在另一较佳的实施方式中，是将足量的羟基叔丁胺加入至该GW5047悬浮液中以制备相应的GW5047铵盐。在一进一步实施方式中，是将足量的哌嗪加入至该GW5047悬浮液中以制备相应的GW5047铵盐。在再进一步实施方式中，是将足量的4-(二甲氨基)吡啶加入至该GW5047悬浮液中以制备相应的GW5047铵盐。
本发明GW5047的铵盐的水溶性是介于0.01毫克/100毫升至1,000毫克/100毫升之间，较佳是介于0.1毫克/100毫升至500毫克/100毫升之间，更佳是介于1毫克/100毫升至300毫克/100毫升之间。在一实施方式中，GW5047的三乙醇胺盐的水溶性为2.36毫克/100毫升。在另一实施方式中，GW5047的4-(二甲氨基)吡啶盐的水溶性为1.5毫克/100毫升。在一进一步实施方式中，GW5047的哌嗪盐的水溶性为0.74毫克/100毫升。在另一进一步实施方式中，GW5047的乙二胺盐的水溶性为1.0毫克/100毫升。在另一实施方式中，GW5047的吗啉盐的水溶性为0.57毫克/100毫升。在再进一步实施方式中，GW5047的N-葡甲胺盐的水溶性为275毫克/100毫升。
在药物动力学(pharmacokinetic(PK))研究中，常利用活性化合物或药物的AUC0-t来评估该活性化合物/药物的功效或生物等效性。依据本发明，可在摄取后的12、24、48或72小时测量活性化合物(即GW5074)于血液中的浓度。依据本发明的某些实施方式，在平均Tmax为约0.5小时期间内，本发明GW5047的铵盐可产生平均血液浓度Cmax约为6447纳克/毫升的GW5047，且在24小时后测得AUC0-t约为7936纳克·小时/毫升的GW5047。在其他实施方式中，在平均Tmax为约0.5小时期间内，本发明GW5047的铵盐可产生平均血液浓度Cmax约为6844纳克/毫升的GW5047，且在24小时后测得AUC0-t约为8259纳克·小时/毫升的GW5047。
III.药学试剂盒
在本发明具体实施方式中，可单独使用式(I)化合物或上述GW5047的铵盐，或是与一c-Raf抑制剂(例如索拉非尼)合并使用，以治疗癌症，特别是在死亡相关蛋白激酶(DAPK)的第308个位置上的丝氨酸具有磷酸化修饰的癌细胞。
依据本发明的某些实施方式，单独使用式(I)化合物即可抑制胃癌细胞的增生，且可与已知的c-Raf抑制剂(例如索拉非尼)合并使用，以协同地(synergistically)降低增生性胃癌细胞的数量。据此，式(I)化合物可作为任一种已知c-Raf抑制剂的附加药物，以治疗癌症，特别是对在DAPK的第308个位置上的丝氨酸具有磷酸化修饰的癌症治疗最为有效。
据此，本发明也是关于一种用以治疗一癌症的药学试剂盒。该试剂盒包括：一第一制剂，包含索拉非尼及一药学上可接受的载体；以及一第二制剂，包含上述的式(I)化合物及该药学上可接受的载体。
依据本发明的某些较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1及R2各自是氢，且R3是以至少一氨基或羟基所任选取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1、R2及R3各自是以羟基所取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1是氢，且R2是甲基，且R3是以6个羟基团(或1-脱氧山梨醇(1-desoxysorbitol))所取代的己基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1是氢，且R2是苄基，且R3是以-NH-苄基所取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在该第二制剂的该式(I)化合物中，R1、R2、R3及氮一起形成哌嗪、吗啉或4-(二甲氨基)吡啶。
可将本发明的第一及第二制剂配制成适用于以任一种途径施予至个体的剂型(dosage form)。本领域技术人员熟悉各种适用于本发明的剂型。在任何给定的情形下，最适途径将取决于所治疗及/或疾病的性质及其严重程度。举例来说，可将制剂配制成口服、静脉内、肌肉内、腹膜内、动脉内、颅内、经黏膜(例如吸入、颊内及鼻内)或皮下施予方式。较佳地，是口服施予制剂。适用于口服施予制剂的剂型包括，例如片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液、悬浮液、糖浆或胶囊。制备固体剂型(例如片剂、丸剂、颗粒剂或散剂)的方法，可利用药学上可接受的载体(例如赋形剂、结合剂或崩解剂等)并通过常规技术来制备。适用于口服施予的固体剂型可视需求以包衣及外壳(例如肠溶衣，以及用以改变释放速率的包衣)来进行刻痕或制备。此外，可使用本领域已知的任一种赋形剂来将任一种固体剂型密封在一软质及硬质的明胶胶囊中。
也可将式(I)化合物(或GW5047的铵盐)或c-Raf抑制剂配制成适用于口服施予的液体剂型。适当的制剂包括乳化剂、溶液、悬浮液或糖浆，其可利用本领域常用的稀释剂(例如水、甘油、醇类、植物油等)通过常规技术来制备。液体制剂可视需求包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮液、甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂。也可将液体制剂充填在一软质明胶胶囊中。举例来说，液体可包括一带有GW5047的铵盐或c-Raf抑制剂的溶液、悬浮液、乳化剂、沉淀物或任一种其他期望的液体培养液。可将液体设计成可改善GW5047的铵盐或c-Raf抑制剂在释放时的溶解度，或可设计成在释放时形成一含有药物的乳化相或分散相。这类技术的实例在本领域是属于通常知识。软质明胶胶囊可视需求以一功能性包衣(例如可推迟药物释放的包衣)来包覆。
在肠胃外施予(parenteral administration)的情形下，可将GW5047的铵盐或c-Raf抑制剂配制成可用于静脉内、皮下或肌肉内施予的注射形式。可通过将GW5047的铵盐或c-Raf抑制剂溶于水溶性溶液(例如生理食盐水)中，或是溶于由有机酯类所组成的非水溶性溶液(例如丙二醇、聚乙二醇或植物油(例如芝麻油))中，来制备注射剂。
在经皮施予的情形下，举例来说，可使用例如软膏或乳霜的剂型。可通过将GW5047的铵盐或c-Raf抑制剂与脂肪或油等混和来制备所述软膏；而可通过将GW5047的铵盐或c-Raf抑制剂与乳化剂混和来制备所述乳霜。经皮制剂可制成一种液体或散剂的形式。在一液体制剂中，可将水、盐溶液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液等作为基底；也可含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂或增黏剂。在一散剂制剂中，可含有吸水材料，例如水溶性聚丙烯酸酯(water-soluble polyacrylates)、纤维素低烷酯类、聚乙二醇、聚乙烯氢吡咯酮(polyvinyl pyrrolidone)、淀粉酶等；以及非吸水性材料，例如纤维素、淀粉、胶、植物油或交联聚合物。此外，可将抗氧化剂、着色剂、防腐剂加入至散剂制剂中。可通过喷雾装置来施予液体或散剂制剂。
在直肠施予的情形下，可利用明胶软质胶囊的栓剂形式。
在经由口鼻吸入的情形下，可经由一吸入性气溶胶喷雾来吸入含有GW5047的铵盐(或c-Raf抑制剂)与一般用于此目的的药学赋形剂的溶液或悬浮液。或者是，可经由一种可使散剂与肺直接接触的吸入器来施予GW5047的铵盐或c-Raf抑制剂的散剂形式。可视需要来将药学上可接受的载体(例如等渗剂、防腐剂、分散剂或稳定剂)加入至这些制剂中。此外，可视需要来将这些制剂以过滤、高温或辐射来杀菌。
一般来说，可以单一剂量或是分成每日2、3、4、5、6或更多次的剂量来对个体施予包含GW5047的铵盐或c-Raf抑制剂的制剂。或者是，可以每2、3、4、5、6或更多天一次的方式施予这些剂量。在一较佳的实施方式中，是每日一次施予该制剂。在另一实施方式中，是每日两次施予该制剂。
IV.治疗方法
本发明也提供一种用以治疗一具有一癌症的个体的方法。该方法包括以下步骤：
(a)检测该个体的癌细胞在死亡相关蛋白激酶(DAPK)的第308个位置上的丝氨酸是否具有磷酸化修饰；以及
(b)基于步骤(a)的检测结果，于检测到该癌细胞在DAPK的第308个位置上的丝氨酸具有磷酸化修饰时，对该个体施予(i)一有效量的索拉非尼，以及(ii)一有效量的式(I)化合物，来治疗该个体。
较佳地，可依据本发明的操作实施例所阐述的方法来制备式(I)化合物(或GW5047的铵盐)。
依据本发明的实施方式，式(I)化合物具有以下结构：
Figure GDA0002981103930000181
其中，
R1、R2及R3各自是氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；或是
R1、R2、R3及氮一起形成一6员的杂环基；以及
非必要地，可被至少一取代基来取代该烷基、该烯基、该炔基、该芳基、该杂芳基或该6员的杂环基，其中该取代基选自由-OH、-NRaRb及其组合所组成的群组，其中Ra及Rb各自是氢、烷基、芳基或杂芳基。
依据本发明的一较佳的实施方式，在第二制剂的式(I)中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一氨基或羟基所任选取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在第二制剂的式(I)中，R1、R2及R3各自是被羟基所取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在第二制剂的式(I)中，R1是氢，且R2是甲基，且R3是被6个羟基团所取代的己基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在第二制剂的式(I)中，R1是氢，且R2是苄基，且R3是被-NH-苄基所取代的乙基。
依据本发明进一步较佳的实施方式，在第二制剂的式(I)中，R1、R2、R3及氮一起形成哌嗪、吗啉或4-(二甲氨基)吡啶。
依据较佳的实施方式，是将式(I)化合物与c-Raf抑制剂共同施予，以抑制该个体的癌细胞的生长，特别是针对这些在DAPK的第308个位置上的丝氨酸具有磷酸化修饰的癌细胞。任一种已知的c-Raf抑制剂均可使用。较佳地，c-Raf抑制剂是索拉非尼、ZM336372、TK-632、NVP-BHG712或其组合。
例示性的可被本发明方法治疗的癌症包括，但不限于，肾细胞癌、肾胚细胞瘤、移行细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、口腔癌、神经胶质瘤、泌尿上皮癌及黑色素瘤。
依据本发明的实施方式，可分别对有需要治疗的个体施予有效剂量的式(I)化合物及c-Raf抑制剂。在某些实施方式中，施予剂量是介于0.01至100毫克/千克之间，例如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99及100毫克/千克；较佳地，是分别施予约0.5至50毫克/千克的剂量的式(I)化合物及c-Raf抑制剂，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及50毫克/千克；更佳地，是分别施予约1至20毫克/千克的剂量的式(I)化合物及c-Raf抑制剂，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20毫克/千克。依据本发明的实施方式，可各自经由任一种适当的途径来施予式(I)化合物及c-Raf抑制剂，其可包括，但不限于，口服、静脉内、肌肉内、腹膜内、动脉内、颅内及皮下施予途径。在较佳的实施方式中，是对该有需要的个体以口服方式施予一有效量的式(I)化合物或c-Raf抑制剂。
本发明将参照以下的实施例来进一步说明，然而应当理解的是，本发明并非受限于这些具体的实施例。
实施例
材料与方法
细胞株及细胞培养
自美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC；Manassas，VA，USA)购得胃癌细胞株SNU-1，并将其培养在罗斯威尔帕克纪念研究所培养基(Roswell Park Memorial Institute-1640，RPMI-1640)中，其中该培养基补充有1.5克/升的碳酸氢钠、10％的胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)、1.0％的抗细菌/抗真菌混合试剂(antibiotic-antimycotic)、L-谷氨酰胺(L-glutamine；2.0×10-3摩尔体积浓度)及1.0％的非必需氨基酸(nonessential amino acid)。
溶解
将大小为0的明胶胶囊以测试化合物(20毫克)及
Figure GDA0002981103930000201
SMCC 90(100毫克)充填，并封盖。将该充填的胶囊剧烈摇晃以彻底地混和其中内容物。接着，将该胶囊放入一含有3％的SLS缓冲液(40毫升)的50毫升锥形瓶(conical vial)中。在室温下，将该锥形瓶固定在一转子(rotor)上，其中固定角度为60度(相对于水平面)，且旋转速度设为50rpm。在每个取样时间点上，暂停旋转，并取出0.5毫升的培养液，再将该锥形瓶重新封盖，并重新启动旋转。将该取样的培养液以3,000rpm离心2分钟，并自母样本(mother liquor)中取出50微升，再将其稀释于100微升的1N NaOH中。接着，以一微量盘分析仪来测量该经稀释的样本(吸光值355纳米)。
实验动物
本研究使用约6-8周龄的B6小鼠。所有的实验动物均饲养在实验动物设施中，并提供控温(20-24℃)、湿度(50-80％)、12小时/12小时的光暗循环(于上午7：00亮灯)，以及任意取用的食物与水。用以处理实验动物的实验步骤均遵循这些记载于“实验动物照护及使用指引：英文版”(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals:EighthEdition；National Academies Press,Washington,D.C.,2011)中的相关规定，且动物是饲养在AAALAC-认可的实验动物设施中。
细胞存活率分析
利用MTS细胞增生分析试剂盒(Abcam，Cambridge，UK)来评估细胞存活率。简言之，将SUN-1细胞接种于一96孔板的各孔中，密度为8,000细胞/孔，并在37℃下培养过夜。接着在37℃下，将细胞以一测试药物处理48或72小时。接着在37℃下，加入20微升的MTS/孔并培养3小时。以一酶标仪来测量细胞存活率(吸光值490纳米)。
统计分析
实验结果是以平均值±标准偏差(standard error of the mean，SEM)来表示。利用未配对的t检定(unpaired student’s t-test)或单因子方差分析(1-way ANOVA)来统计分析比较处理药物的组别及处理载剂的组别。当P<0.05(相对于载剂控制组)时，视为具有显著差异。
比较实施例1制备GW5074的钾盐或钠盐
1.1 GW5074的钾盐
除了是将KOH加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的钾盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.42(app,d,1H)，8.74(2H,s)，7.98-7.81(app,t,2H)，7.53-7.31(2H,m)，6.64(1H,2xd))。
熔点：293℃。
溶解度：0.5毫克/100毫升。
1.2 GW5074的钠盐(MG-A1)
除了是将NaOH加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的钠盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.34(app,d,1H)，8.742(1H,s)，8.05-7.76(app,t,2H)，7.48-7.27(2H,m)，6.63(1H,2xd))。
熔点：327℃。
溶解度：0.5毫克/100毫升。
实施例1制备GW5074的铵盐
1.1 GW5075的2-氨基-2-甲基丙胺盐(MG-A2)
在室温下，对溶于丙酮(20毫升)的GW5074(2.05克)悬浮液加入2-氨基-2-甲基丙醇(0.41毫升；1.1当量)。在室温下，将所得的清澈的红色溶液搅拌16小时，接着以二异丙醚(diisopropylether，60毫升)进行处理。将所得的橙色悬浮液剧烈搅拌30分钟，接着进行真空过滤。在室温下，将滤饼以大量的二异丙醚润洗，接着进行真空干燥，以制备所期望的产物(亮橙色固体，2.03克)。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.33(1H,s)，8.72(2H,s)，7.85(1H,s)，7.64(2H,s)，7.48(1H,s)，7.28(1H,d)，6.57(1H,t)，5.48(1H,s)，2.08(2H,d)，1.11(6H,m))。
熔点：247℃。
溶解度：0.19毫克/100毫升。
1.2 GW5075的三乙醇胺盐(MG-A3)
除了是将三乙醇胺加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.42(1H,s)，8.73(2H,s)，7.87(1H,s)，7.53(1H,s)，7.32(1H,q)，6.32(1H,d)，5.01(3H,s)，3.32(6H，s)，3.08(6H，s))。
熔点：103℃。
溶解度：2.36毫克/100毫升。
1.3 GW5075的二乙胺盐
除了是将二乙胺加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.35(1H,s)，8.73(2H,s)，8.25(2H,s)，7.85(1H,d)，7.49(1H,s)，7.29(1H,q)，6.58(1H,d)，2.92(4H,m)，1.15(6H，t))。
熔点：250℃。
溶解度：0.12毫克/100毫升。
1.4 GW5075的N-葡甲胺盐
除了是将N-葡甲胺加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.38(1H,s)，8.73(1H,s)，8.05-7.85(1H，2xs)，7.76(1H,s)，7.49-7.41(1H,m)，7.33(1H，t)，6.68(1H,q)，3.80(2H,m)，2.87(5H,m))。
熔点：175℃。
溶解度：275毫克/100毫升。
1.5 GW5075的N,N’-二苄基乙二胺盐
除了是将N,N’-二苄基乙二胺加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.53(1H,s)，8.76(2H,s)，7.59(app，d,1H)，7.62(1H,s)，7.38(11H,m)，6.62(1H,d)，3.99(4H,s)，2.96(4H,s))。
熔点：215℃。
溶解度：<0.02毫克/100毫升。
1.6 GW5075的哌嗪盐
除了是将哌嗪加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.41(1H,s)，8.05(2H,s)，7.815(2H，2xs)，7.40(2H,4xs)，6.66(1H,2xd)，2.88(8H,s))。
熔点：244℃。
溶解度：0.74毫克/100毫升。
1.7 GW5075的4-(二甲氨基)吡啶盐
除了是将4-(二甲氨基)吡啶加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.40(1H,s)，8.74(2H,s)，8.19(2H,d)，7.87(app,t,2H)，7.53(1H,s)，7.31(1H,d)，6.90(2H,d)，6.59(1H,d)，3.13(6H,s))。
熔点：242℃。
溶解度：1.5毫克/100毫升。
1.8 GW5075的吗啉盐
除了是将吗啉加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.40(app,d,1H)，8.02(1H,s)，7.82(app,d,1H)，7.75-7.35(2H,m)，6.63(1H,2xd)，3.74(4H,q)，2.49(4H,m))。
熔点：266℃。
溶解度：0.57毫克/100毫升。
1.9 GW5075的三羟甲基氨基甲烷盐
除了是将Tris-碱(三羟甲基氨基甲烷)加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.35(1H,s)，8.72(1H,s)，8.05-7.76(app,t,2H)，7.29(2H,m)，6.62(1H,q)，5.71(2H,s)，4.87(3H,s)，3.35(6H,d))。
熔点：142℃。
溶解度：<0.02毫克/100毫升。
1.10 GW5075的乙二胺盐
除了是将乙二胺加入至该GW5074悬浮液中以外，其余依据实施例1.1所述的常规实验步骤来制备GW5074的铵盐。
H NMR(400MHz，D6-DMSO)(610.37(1H,s)，8.73(2H,s)，7.85(1H,s)，7.50(1H,s)，7.29(1H,q)，6.59(1H,2xd)，3.36(4H,s))。
熔点：185℃。
溶解度：1毫克/100毫升。
实施例2确认实施例1中的GW5074的铵盐
为证明实施例1中的GW5074的铵盐的生物活性，特别是在加入或不加入另一种细胞增生抑制剂—索拉非尼的情形下，利用MTS细胞增生分析试剂盒并依据使用说明来评估该GW5074的铵盐对于细胞增生的功效。实验结果呈现于图1A及图1B。
如图1A所示，以索拉非尼(5毫摩尔体积浓度)、GW5074(10毫摩尔体积浓度)、MG-A1(GW5074的钠盐，10毫摩尔体积浓度)、MG-A2(10毫摩尔体积浓度)或MG-A3(10毫摩尔体积浓度)来处理胃癌细胞(SNU-1细胞)48小时，可对SNU-1细胞生长造成轻微抑制(相较于控制组约有10-20％的抑制力)；然而，若以一药物组合(即，将索拉非尼与GW5074、MG-A1、MG-A2或MG-A3合并使用)来处理SNU-1细胞，则相较于控制组其抑制力可上升至约55-60％。
当细胞被测试药物处理72小时时，其生长抑制力会更加显著。如图1B所示，索拉非尼、GW5074、MG-A1、MG-A2或MG-A3单独使用时，其生长抑制力约可达到40-60％；而当以一药物组合(即，将索拉非尼与GW5074、MG-A1、MG-A2或MG-A3合并使用)来处理细胞时，其生长抑制力可达到约70％。
实施例3实施例1中的GW5074的铵盐的先导性药物动力学(PK)研究
本实施例以小鼠进行先导性PK研究。每只小鼠均施予一单剂药物，无论是正控制组的制剂(GW5074)或是实施例1.1及1.2中各自的铵盐；分析及记录在每个测试个体中的GW5074的PK特性。
在给药前，使小鼠禁食8小时。将这些小鼠任意分配成三组，分别为GW5074组、MG-A2(即实施例1.1中的GW5074的铵盐)组及MG-A3(即实施例1.2中的GW5074的铵盐)组。将活性化合物(GW5074或GW5074的盐类)溶于一种由SOLUTOLTM(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)、水及乙醇并以体积比4：1：5的比例所组成的溶液中，以此来制备各药剂(40毫克/千克)。在特定时间点上，经由尾静脉来采集血液样本。各样本以80％的乙醇萃取30分钟，分别用0.22微米的PVDF过滤膜过滤，接着进行HPLC-MS/MS分析。
在投药前(0小时)以及在投药后的0.5、1、2、4、8及24小时，立即评估PK特性(包括最高血浆浓度(maximal plasma concentration，Cmax)、达到最高血浆浓度所需的时间(time to reach the peak concentration，Tmax)、血浆药物浓度降至一半所需的时间(time required for the plasma drug concentration to decrease by one half，T1/2)，以及血浆浓度与时间作图并自零时至最后测量的时间点的曲线下面积(AUC0-t)等)。所获得的各组GW5074的PK特性总结在表1中。
表1小鼠中的GW5074、MG-A2及MG-A3的PK特性
化合物名称 GW5074 MG-A2 MG-A3
T<sub>1/2</sub>(小时) 3.719 4.855 4.364
C<sub>max</sub>(纳克/毫升) 4905.2 6447.7 6844.6
T<sub>max</sub>(小时) 0.5 0.5 0.5
AUC<sub>0-t</sub>(纳克·小时/毫升) 6127.9 7936.2 8258.7
表1的实验结果显示，GW5074的铵盐(无论是MG-A2或是MG-A3)达到最高血浆浓度所需的时间与GW5074控制组相同，然而，MG-A2或MG-A3盐的形式的最高血浆浓度(Cmax)较高，据此，其血浆药物浓度降至一半所需的时间较长，表示GW5074的铵盐(无论是MG-A2或是MG-A3)相较于GW5074控制组在活体中较为稳定，且较不易受到降解。
虽然上文实施方式中公开本发明的具体实施例，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可对其进行各种更动与修饰。上文的说明书、实施例及实验数据对本发明作为例示性实施方式中的结构及使用方式做出完整的描述。尽管上文已描述本发明中各种实施方式有一定程度的特性，或参照一或多个各别实施方式，本发明所属领域技术具有通常知识者仍能在不悖离本发明精神及范围情形下，对已公开的实施方式进行众多修改。

Claims (22)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0002914435900000011
其中，
R1、R2及R3各自是氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；或是
R1、R2、R3及氮一起形成一6员的(6–membered)杂环基；以及
非必要地，可被至少一取代基来取代所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述芳基、所述杂芳基或所述6员的杂环基，其中所述取代基选自由–OH、–NRaRb及其组合所组成的群组，其中Ra及Rb各自是氢、烷基、芳基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中在所述式(I)中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一羟基所取代的叔丁基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中在所述式(I)中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一氨基或羟基所任选取代的乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中在所述式(I)中，R1、R2及R3各自是被羟基所取代的乙基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中在所述式(I)中，R1是氢，且R2是甲基，且R3是被6个羟基团所取代的己基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中在所述式(I)中，R1是氢，且R2是苄基，且R3是被–NH–苄基所取代的乙基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中在所述式(I)中，R1、R2、R3及氮一起形成哌嗪(piperazine)、吗啉(morpholine)或4–(二甲氨基)吡啶。
8.一种用以治疗一癌症的药学试剂盒，包含：
第一制剂，包含索拉非尼(sorafenib)及一药学上可接受的载体；以及
第二制剂，包含如权利要求1所述的化合物及一药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药学试剂盒，其中在所述第二制剂的所述式(I)化合物中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一羟基所取代的叔丁基。
10.如权利要求8所述的药学试剂盒，其中在所述第二制剂的所述式(I)化合物中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一氨基或羟基所任选取代的乙基。
11.如权利要求8所述的药学试剂盒，其中在所述第二制剂的所述式(I)化合物中，R1、R2及R3各自是被羟基所取代的乙基。
12.如权利要求8所述的药学试剂盒，其中在所述第二制剂的所述式(I)化合物中，R1是氢，且R2是甲基，且R3是被6个羟基团所取代的己基。
13.如权利要求8所述的药学试剂盒，其中在所述第二制剂的所述式(I)化合物中，R1是氢，且R2是苄基，且R3是被–NH–苄基所取代的乙基。
14.如权利要求8所述的药学试剂盒，其中在所述第二制剂的所述式(I)化合物中，R1、R2、R3及氮一起形成哌嗪、吗啉或4–(二甲氨基)吡啶。
15.一种治疗患有癌症的个体的方法，所述方法包含下述步骤:
(a)检测所述个体的癌细胞在死亡相关蛋白激酶(DAPK)的第308个位置上的丝氨酸是否具有磷酸化修饰；及
(b)依据步骤(a)的检测结果，在检测到所述癌细胞DAPK的第308个位置上的丝氨酸具有磷酸化修饰时，对所述个体施予(i)一有效量的索拉非尼，及(ii)一有效量的式(I)化合物，来治疗所述个体。
16.如权利要求15所述的方法，其中在所述式(I)化合物中，R1及R2各自是氢，且R3是被至少一羟基所取代的叔丁基。
17.如权利要求15所述的方法，其中在所述式(I)化合物中，R1及R2可各自是氢，且R3是被至少一氨基或羟基所任选取代的乙基。
18.如权利要求15所述的方法，其中在所述式(I)化合物中，R1、R2及R3可各自是被羟基所取代的乙基。
19.如权利要求15所述的方法，其中在所述式(I)化合物中，R1是氢，且R2是甲基，且R3是被6个羟基团所取代的己基。
20.如权利要求15所述的方法，其中在所述式(I)化合物中，R1是氢，且R2是苄基，且R3是被–NH–苄基所取代的乙基。
21.如权利要求15所述的方法，其中在所述式(I)化合物中，R1、R2、R3及氮一起形成哌嗪、吗啉或4–(二甲氨基)吡啶。
22.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是选自由肾细胞癌(renal cellcarcinoma)、肾胚细胞瘤(nephroblastoma)、移行细胞癌(transitional cellcarcinoma)、前列腺癌(prostate cancer)、乳腺癌(breast cancer)、肺癌(lung cancer)、宫颈癌(cervical carcinoma)、口腔癌(oral cancer)、神经胶质瘤(glioma)、泌尿上皮癌(urothelial cell carcinoma)及黑色素瘤(melanoma)所组成的群组。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268391B1 (en) * 1997-08-06 2001-07-31 Glaxo Wellcome Inc. Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives a receptor tyrosine kinase inhibitors, particularly of Raf kinases
US20150150859A1 (en) * 2013-05-28 2015-06-04 National Defense Medical Center Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer and biomarkers for drug screening
WO2016078044A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 国防医学院 用于治疗癌症的药物组合物以及筛选药物的生物标记

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014DN03155A (zh) 2011-10-25 2015-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268391B1 (en) * 1997-08-06 2001-07-31 Glaxo Wellcome Inc. Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives a receptor tyrosine kinase inhibitors, particularly of Raf kinases
US20150150859A1 (en) * 2013-05-28 2015-06-04 National Defense Medical Center Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer and biomarkers for drug screening
WO2016078044A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 国防医学院 用于治疗癌症的药物组合物以及筛选药物的生物标记

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