CN112649385A - 检测新生儿肠道菌群产气量的产品在制备预测、诊断或辅助诊断新生儿nec产品中的用途 - Google Patents
检测新生儿肠道菌群产气量的产品在制备预测、诊断或辅助诊断新生儿nec产品中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了检测新生儿肠道菌群产气量的产品在制备预测、诊断或辅助诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的产品中的用途，所述检测新生儿肠道菌群产气量的产品还包含用于新生儿粪便样本发酵的益生元。本发明通过直接将受试者的粪便悬液接种于培养基中进行体外发酵，从而检测气体成分，更能准确地检测出受试者结肠部位微生物所产气体的含量、组成成分及各成分所占比例。同时发现了与新生儿坏死性小肠结肠炎相关的标志物，对预测、诊断或辅助诊断该疾病提供的新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及医学检测技术领域，特别涉及检测新生儿肠道菌群产气量的产品在制备预测、诊断或辅助诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的产品中的用途。
背景技术
新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是新生儿期最严重危害新生儿健康的消化系统疾病，是导致新生儿尤其是早产儿死亡的重要病因。随着围产医学技术的进步，早产儿、高危儿的存活率不断提高，但NEC的发病率却呈上升趋势。NEC中90％发生于早产儿，在活产婴儿的发病率约为1～3/1000，在所有NICU收治的早产儿中约有1-5％发生NEC，而这些患儿中5-10％为极低出生体重儿，死亡率高达15％～30％。然而，虽经过40余年研究，新生儿内科及新生儿外科医生对NEC的发病机制、病理表现、临床诊治及治疗提高了认识，但该病的死亡率始终居高不下，为存活患儿的家庭及社会造成严重的心理及经济负担，因此针对早产儿NEC的早期诊断研究及预防治疗措施一直是新生儿科关注的热点。
NEC确切病因和发病机制至今尚不明确。目前普遍认为NEC是一种多因素导致的疾病，其发病与早产儿肠道不成熟、肠道菌群异常定植、肠道缺氧缺血、喂养不当等多种因素有关。肠道菌群结构异常与NEC的发病关系研究可以追溯到30年前，当时采用常规细菌培养的方法已经分离鉴定出数种与NEC发病密切相关联的细菌。随着分子微生态学技术的发展，特别采用高通量测序技术结合常规微生物培养，国内外已经有多篇报道比较了NEC发病的不同阶段肠道微生态菌群的变化过程，以及和同龄早产儿相比的特异菌群特征。目前认为导致NEC的不是单一病原菌，NEC发病前的菌群特征为：菌群多样性显著减低，变形菌和硬壁菌门细菌比例升高。常见的和NEC相关的细菌包括大肠杆菌科、克雷伯杆菌属、肠球菌、粪球菌、厌氧梭状芽胞杆菌等。因此，NEC的发生可以由多个菌株参与，并与肠道整体性菌群紊乱更为相关。鉴于肠道微生态研究的最新结果，也使得NEC的早期诊断和早期干预变得更加复杂。
正是因为NEC是一种多因素导致的疾病，NEC的早期诊断一直是困扰临床的瓶颈问题。NEC发病急，进展快，早诊断、早治疗对提高NEC患儿成活率和远期治愈率有着极为重大的意义。依据NEC的病因学和临床症状，目前正在开展的早期临床诊断研究可以归化为两大类，一是通过腹部X线平片或腹部超声检测早产儿肠道内的气体生成量；二是测定血浆、粪便和尿液中的炎症标记物。炎症标记物的检测目前主要集中在肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)，尿血清淀粉样蛋白A(SAA)，粪钙卫蛋白(FC)，血清中CRP、EGF、IAIP、IL6、IL8、IL10等等指标。和腹部X线平片相比，无论血清中还是粪便炎症标记物的检测特异性比较差，多数处于临床研究阶段，没有直接应用进入临床诊断。目前的临床诊断NEC的主要方法还是依赖于腹部X线平片。腹部X线平片主要反映肠道内气体量多寡造成的肠腔肠壁的形态学变化，判断标准从肠腔正常状态下的0分，到积气加重的4-6分再到气腹(8-10分)，提示着NEC的病程发展程度。除了腹部X线平片外，临床上还有采用腹部超声检查，这种检测也是基于肠道内气体产生量，特别是门静脉内的气体含量。鉴于NEC临床检查以肠道内气体产生量为主要指标，肠道中的气体产生量可能是NEC发病的一个重要原因。
既往研究通过检测呼出气体的成分，认为儿童3岁以前从未检测到CH4，随着年龄增长，CH4的产生也在增加，3岁和4岁儿童平均值为6.4％，直到10岁时达到成年分布。然而，不在呼吸中排出CH4的患者实际上可以在结肠气体中存在CH4。A Rutili等在一名27个月的受试者中检出了产甲烷菌，Dridi,B等通过改进的DNA检测证实了产甲烷菌M.smithii和M.stadtmanae在人类肠道中的高流行率，前者几乎是肠道微生物群落中普遍存在的寄居者，其实验所包含的受试者年龄最小为1个月。
H2是肠道菌群发酵的常见气体产物，可通过三种方式别消除：(1)通过屁从肛门排出；(2)吸收到系统循环和随后的呼吸排泄；(3)通过结肠微生物代谢。目前认为肠道微生物的消耗是H2处理的主要方式，肠道H2可以被肠道产甲烷菌用作代谢燃料来生产CH4，而被乙酰乙酸和硫酸盐还原生物用作生产H2S。本研究于早产儿生后第2周方才检测到数量较多的H2，也许说明早产儿自出生起肠道微生物可利用H2产生CH4，直到早产儿生后第2周，H2产生过多，无法被肠道微生物完全代谢，而需要通过另外两种方式被消除。而无论早产儿处于何种日龄，培养基LAT中产H2的量均最多，说明在早产儿食物中添加乳糖会使肠道产H2量增加。氢气呼出实验作为乳糖不耐受的诊断方法之一，诊断原理就是通过测定呼出的H2水平反映乳糖的消化吸收状况，显然，这种方法并不适用于新生儿。
虽然目前的研究提示肠道产气可能与NEC的发病有关，但是现有技术中常用的呼吸气体测定仪，其检测到的气体组成及所占比例更接近于胃内气体的组成成分，该仪器主要用于诊断小肠部分细菌的过度生长和过度发酵。同时，由于患者肠道中所产生的气体在肠道内存在被吸收的过程，因此检测患者排放出的气体并不能准确揭示其肠道微生物的代谢情况。另外，现有研究中对NEC发病相关的肠道气体排放仅仅是简单描述，缺乏确切的标志物来预测、诊断或辅助诊断NEC的发生，从而丧失了治疗新生儿NEC的最佳时机。因此，急需要寻找一种方法来解决上述问题。
发明内容
本发明的一个方面，是针对现有技术中缺乏确切的标志物来预测、诊断或辅助诊断新生儿NEC的发生，同时，现有研究中对肠道产气量的测量无法准确揭示患者身体状况的问题，提供了一种检测新生儿肠道菌群产气量的产品在制备预测、诊断或辅助诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的产品中的新用途。
本发明提供的技术方案是：
检测新生儿肠道菌群产气量的产品在制备预测、诊断或辅助诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的产品中的用途，所述检测新生儿肠道菌群产气量的产品还包含用于新生儿粪便样本发酵的益生元。
为了准确反映个体肠道微生物的代谢状况，本发明检测新生儿肠道菌群产气量的产品中必须包含用于新生儿粪便样本发酵的物质，对新生儿的粪便进行发酵，从而在体外准确模拟个体肠道微生物的代谢状况。在本发明的实施方式中，所述用于新生儿粪便样本发酵的物质为益生元。
在本发明的实施方式中，所述产气量可以为对新生儿粪便样本进行发酵后所产生的气体总量，即产生气体的总体积。其可以包括，例如，CH4、H2、H2S或CO2。在本发明中，所述气体的计量单位可以为m3或kPa，或其他合适的单位，其并不影响实现本发明的目的。
在本发明中，任意合适的益生元均可以实现本发明的目的。但作为优选，在本发明的实施方式中，所述为多糖、寡糖或糖醇。
更优选地，在本发明的一个实施方式中，所述寡糖为选自乳糖、乳果糖、棉子糖、水苏糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、低聚甘露糖或低聚木糖中的一种或几种；所述多糖为菊粉、可溶性淀粉或抗性淀粉；所述糖醇为选自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇或赤藓糖醇中的一种或几种。
更优选地，所述益生元为乳糖(LAT)、2'-岩藻糖基乳糖(2fl)、低聚果糖(FOS)或低聚半乳糖(GOS)。
同时，在用于新生儿粪便样本发酵的物质中还可以包含任意合适的基础发酵培养基，例如，YCFA培养基。作为优选，在本发明的一个实施方式中，所述YCFA基础培养基终浓度组成为：酪胨10g/L，酵母提取物2.5g/L，L-半胱氨酸盐酸盐0.8g/L，血红素0.05g/L，NaCl4.5g/L，CaCl2·6H2O 0.09g/L，KH2 PO4 0.45g/L，K2H PO4 0.45g/L，MgSO4·7H2O 0.09g/L，微量元素，溶剂为去离子水，pH值自然，其中微量元素在YCFA基础培养基中的终浓度组成如下：刃天青0.1mg/L、生物素10μg/L、钴胺素10μg/L、对氨基苯甲酸30μg/L、叶酸50μg/L、吡哆胺150μg/L、硫胺素50μg/L、核黄素50μg/L。
作为优选，在本发明的一个实施方式中，对新生儿粪便样品按如下方法制备：取粪便与经灭菌、厌氧处理的pH7.0、0.1M PBS涡旋混匀，过800目滤网，取滤液即为粪便样品。所述粪便样本中粪便的体积百分比优选为5％～15％，更优选为10％。
作为优选，在本发明的一个实施方式中，所述新生儿粪便样本在含有益生元的发酵培养基中的终浓度为1％～2％。所述益生元的终浓度为0.8％～1％。
作为优选，在本发明的一个实施方式中，所述发酵的时间为12～24小时。
为了进一步寻找更确切的标志物来预测、诊断或辅助诊断新生儿NEC的发生，作为优选，在本发明的一个实施方式中，所述新生儿肠道菌群产气量为新生儿肠道菌群所产生的H2S的体积。
作为优选，在本发明的一个实施方式中，上述新生儿可以为早产儿。
本发明中所述检测新生儿肠道菌群产气量的产品可以为任意合适的产品。例如检测气体的气体测定仪，或其他试剂。
作为优选，在本发明的一个实施方式中，所述检测新生儿肠道菌群产气量的产品包括气体分析仪，所述气体分析仪依次包括样品仓、从所述样品仓内收集样本的采样机构和检测所收集样本的气体检测腔，所述气体检测腔内分别设有若干个检测肠道内各种气体的气体传感器，所述采样机构和气体检测腔之间连接有阀门组，所述采样机构、气体检测腔和阀门组之间的气腔分别通过密封管组连接，还包括自动控制各个机构分别完成相关检测动作的主控电路，所述主控电路通过电线组分别与所述采样机构、气体检测腔和阀门组控制连接。
具体地，如图1至图4所示，所述气体分析仪包括外壳6和底座7，外壳6和底座7对接形成容纳各个机构的密闭空间，外壳6内依次设有放置待测气体样品的样品仓1、从样品仓1内定量化取样收集样本的采样机构2和检测收集样本浓度的气体检测腔3、以及用于气体检测腔3检测前清空与检测后清洗的真空发生器5。
样品仓1内可放置有移动式的样品瓶12，采样机构2上朝向样品瓶12连接设有自动控制的移动式取样针13，取样针13通过密封管组与采样机构2连接进行取样抽样。
气体检测腔3内分别设有若干个检测肠道内各种气体的气体传感器，根据实际检测的需要，可以包含但不限于CH4传感器14、H2传感器15、H2S传感器16或CO2传感器17等能测定各自气体含量、气压、温度等指标的传感器。
采样机构2和气体检测腔3之间连接有可控制气体进样时间与压力的阀门组4，采样机构2、气体检测腔3和阀门组4之间的气腔分别通过密封管组连接，真空发生器5通过密封管组分别与气体检测腔3和阀门组4连接。
如图4所示，外壳6内还设有主控电路，主控电路自动控制各个机构可编程自动化完成所有检测动作，主控电路通过电线组分别与采样机构2、气体检测腔3、阀门组4和真空发生器5控制连接。
上述气体分析仪的逻辑结构与工作流程如下：
1)真空发生器通过阀门组将气体检测腔调整到一定的真空状态；
2)气体由样品瓶通过采样机构进入仪器，采样量通过阀门组进行调整；
3)气体进入气体检测腔，并通过各个气体传感器组进行测量；
4)测量结果通过预设软件进行推算，并得到样品瓶内气体含量以及菌种组成。
主控电路控制所有组件开关与运行时间以及运算。
进一步优选地，外壳6上分别设有控制设备启动的电源开关8和分别控制样品仓1启闭的仓门开关9，电源开关8和仓门开关9分别通过电线组与主控电路连接，可实现一键自动化控制操作。
外壳6上分别设有可打开的第一检修窗10和第二检修窗11，第一检修窗10对应气体检测腔3的位置布置，第二检修窗11对应阀门组4的位置布置，可方便设备核心部件及电路故障时的检修操作。
上述气体传感器可以包括NDIR-红外气体传感器，用于检测二氧化碳和甲烷。该气体传感器的原理是：用一个广谱的光源作为红外传感器的光源，光线穿过光路中的被测气体，透过窄带滤波片，到达红外探测器。其工作原理是基于不同气体分子的近红外光谱选择吸收特性，利用气体浓度与吸收强度关系(朗伯-比尔Lambert-Beer定律)鉴别气体组分并确定其浓度的气体传感装置。其主要由红外光源、光路、红外探测器、电路和软件算法组成的光学传感器，主要用于测化合物。
以二氧化碳气体检测为例：红外光源发射出1～20μm的红外光，通过一定长度的气室吸后，经过一个4.26μm波长的窄带滤光片后，由红外传感器监测透过4.26μm波长红外光的强度，以此表示CO2气体的浓度。
上述气体传感器还可以包括电化学气体传感器，用于检测氢气和硫化氢。该气体传感器的原理是：电化学气体传感器是根据电化学的原理工作，利用待测气体在电解池中工作电极电位上的电化学氧化过程，待测气体电化学反应所产生的电流与其浓度成正比并遵循法拉第定律，通过测定电流的大小就可以确定待测气体的浓度。
本发明的有益效果为：
本发明通过直接将受试者的粪便悬液接种于培养基中进行体外发酵，从而检测气体成分，更能准确地检测出受试者结肠部位微生物所产气体的含量、组成成分及各成分所占比例。同时发现了与新生儿坏死性小肠结肠炎相关的标志物，对预测、诊断或辅助诊断该疾病提供的新的途径。
附图说明
图1为本发明实施例中气体分析仪的外形示意图；
图2为本发明实施例中气体分析仪的内部结构示意图；
图3为图2中气体检测腔的内部结构示意图；
图4为本发明实施例中气体分析仪的控制流程图；
图5为本发明实施例2中的第三天发酵各益生元产气量的结果图；
图6为本发明实施例2中的第三天发酵各益生元产H2S量的结果图；
图7为本发明实施例2中的第七天发酵各益生元产气量的结果图；
图8为本发明实施例2中的第七天发酵各益生元产H2S量的结果图。
具体实施方式
本发明公开了一种检测新生儿肠道菌群产气量的产品在制备预测、诊断或辅助诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的产品中的用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。需要特别指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明，并且相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围的基础上对本文所述内容进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。以下对本发明中出现的部分术语加以解释。
术语“新生儿”，是指的是胎儿娩出母体并自脐带结扎起，至出生后满28天这一段时间的婴儿。
术语“早产儿”，胎龄在37足周以前出生的活产婴儿称为早产儿或未成熟儿。其出生体重大部分在2500g以下，头围在33cm以下。
术语“益生元”，是指一些不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质。
术语“新生儿坏死性小肠结肠炎”为一种获得性疾病，是多种原因引起的肠黏膜损害，使之缺血、缺氧，导致小肠、结肠发生弥漫性或局部坏死的一种疾病。主要在早产儿或患病的新生儿中发生，以腹胀，便血为主要症状，其特征为肠黏膜甚至为肠深层的坏死，最常发生在回肠远端和结肠近端，小肠很少受累。腹部X线平片部分肠壁囊样积气为特点，本症是新生儿消化系统极为严重的疾病。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：样本的收集和分组
1、分别于开始实验后第三天、第一周、第二周、第三周和第四周收集早产儿粪便样本。早产儿排便后及时更换尿不湿，用采样勺将其上的粪便刮下，尽快送达实验室，保证粪便排出6小时内完成接种。登记样本信息，记录布里斯托分类与粪便颜色，需要检测粪便pH。
2、样本数量50人(其中非对照组的实验组样本均转归为NEC)。分为对照组、LAT(乳糖)组、2fl(母乳低聚糖的一种)组、FOS(低聚果糖)组和GOS(低聚半乳糖)组，每组10人。
实施例2：早产儿肠道菌群产气的监测
1、称取粪便样本0.8g±0.02g放入粪便处理小盒中，封口后放入粪便处理仪中，加入稀释液进行处理，制成10％的粪便悬浊液，用1mL注射器配5号针头吸取标本盒中澄清侧的悬浊液0.5mL穿刺西林瓶丁基胶塞，分别注入LAT(乳糖)、2fl(母乳低聚糖的一种)、FOS(低聚果糖)、GOS(低聚半乳糖)培养基中。这些益生元都是奶粉/母乳喂养中最常见的。新生儿粪便样本在含有益生元的发酵培养基中的终浓度为1％，益生元的终浓度为0.8％。
用氮气气囊进行压力调节至大气压，放入培养箱37℃培养24小时，取出后进行气体分析。
2、实验结果
如表1和图5所示，出生3天的早产儿粪便样本的对照组与NEC组肠道菌群产气量差异明显，对照组几乎不产气。
表1第三天发酵益生元产气量ROC结果
如表2和图6所示，出生3天的早产儿粪便样本的对照组与NEC组肠道菌群产H2S差异明显，对照组几乎不产H2S。
表2第三天发酵益生元产H2S量ROC结果
同样地，如表3、4和图7、8所示，转归为NEC的早产儿一周以内肠道菌群发酵后产气较正常早产儿高，且更早开始产生硫化氢。
表3第七天发酵益生元产气量ROC结果
表4第七天发酵益生元产H2S量ROC结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.检测新生儿肠道菌群产气量的产品在制备预测、诊断或辅助诊断新生儿坏死性小肠结肠炎的产品中的用途，其特征在于，所述检测新生儿肠道菌群产气量的产品还包含用于新生儿粪便样本发酵的益生元。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述益生元为多糖、寡糖或糖醇。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述寡糖为选自乳糖、乳果糖、棉子糖、水苏糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、低聚甘露糖或低聚木糖中的一种或几种；所述多糖为菊粉、可溶性淀粉或抗性淀粉；所述糖醇为选自甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇或赤藓糖醇中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述益生元为乳糖、2'-岩藻糖基乳糖、低聚果糖或低聚半乳糖。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述新生儿肠道菌群产气量为新生儿肠道菌群所产生的H2S的体积。
6.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述发酵的时间为12～24小时。
7.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述发酵使用的基础培养基为YCFA基础培养基。
8.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述新生儿为早产儿。
9.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述检测新生儿肠道菌群产气量的产品包括气体分析仪，所述气体分析仪依次包括样品仓、从所述样品仓内收集样本的采样机构和检测所收集样本的气体检测腔，所述气体检测腔内分别设有若干个检测肠道内各种气体的气体传感器，所述采样机构和气体检测腔之间连接有阀门组，所述采样机构、气体检测腔和阀门组之间的气腔分别通过密封管组连接，还包括自动控制各个机构分别完成相关检测动作的主控电路，所述主控电路通过电线组分别与所述采样机构、气体检测腔和阀门组控制连接。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述气体传感器包括选自CH4传感器、H2传感器、H2S传感器或CO2传感器中的一种或几种。
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