CN112638422B

CN112638422B - 医药组合物

Info

Publication number: CN112638422B
Application number: CN201980057284.9A
Authority: CN
Inventors: 酒向孫市; 杉山晋平; 倉橋祐樹; 脇田弘臣; 木村晋也; 渡邉達郎; 嬉野博志
Original assignee: Saga University NUC; Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Saga University NUC; Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-10-30
Filing date: 2019-10-28
Publication date: 2023-03-17
Anticipated expiration: 2039-10-28
Also published as: CN112638422A; JPWO2020090698A1; WO2020090698A1; JP7228169B2

Abstract

提供一种具有抑制DNA甲基转移酶DNMT作用的化合物和其他药剂作为癌的预防药或治疗药。

Description

医药组合物

技术领域

本发明涉及一种癌的预防或治疗药。

背景技术

血液癌是指攻击血液、骨髓和/或淋巴组织的一种癌。该种类癌包括白血病、多发性骨髓瘤，所有这些都是致命性疾病，需要新的、更有效的治疗方法。

ATL(AdultT-cell Leukemia/Lymphoma：成人T细胞白血病/淋巴瘤)是高月等(非专利文献1～2)于1976年发现、命名的疾病，是由肿瘤性病毒HTLV-1(Human T-cellLeukemia/Lymphotropic Virus type-1，人类嗜T细胞病毒I型)感染引起的白血病或恶性淋巴瘤。HTLV-1的感染者在日本多位于南部(特别是九州、冲绳等地)，其他在加勒比沿海地区、中非、南美等地也存在感染者。

HTLV-1的感染途径可举例哺乳、性交、输血等，其携带者在全球有500万～1000万人(日本约有110万人)，在日本，每年男性携带者中的约6～7％，女性携带者中的约2～3％ATL发病。另外，从感染HTLV-1到ATL发病的时间很长，其结果，具有高龄携带者中ATL发病者多的特征(非专利文献3)。

治疗ATL可选择CHOP疗法(非专利文献4)、修饰LSG15疗法(非专利文献5)、EPOCH(非专利文献6)、AZT-INFα疗法等化学疗法，但复发、耐药化患者多，现今还没有确立标准的治疗方法。

最近，作为新的ATL治疗药，趋化因子受体CCR4抗体药莫加木珠单抗(制品名：Poteligeo)(非专利文献7)、抗病毒药阿巴卡韦(非专利文献8)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂伏立诺他(Vorinostat，制品名：Zolinza)(非专利文献9)、组蛋白甲基化酶EZH1/2的双重抑制剂DS-3201b的可能性备受关注。

DNMTs是DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases)的简称，是催化DNA链中的腺嘌呤环6位氨基的甲基化(Adenine N⁶-specific DNA-methyltransferase：EC 2.1.1.72)、胞嘧啶环4位氨基的甲基化(Cytosine N⁴-specific DNA-methyltransferase：EC2.1.1.113)或胞嘧啶环5位的甲基化(Cytosine C⁵-specificDNA-methyltransferase：EC2.1.1.37)的酶。特别是催化常在表达基因的启动子区域中发现的称为CpG岛的序列部分的胞嘧啶环5位的甲基化的酶(维持甲基转移酶DNMT1、从头甲基转移酶DNMT3家族)，在调节细胞正常发育和分化时，发挥极其重要的作用(非专利文献10～11)。

另外，DNMTs与癌的发展密切相关。即，虽然认为全部CpG的60～90％中，胞嘧啶环5位甲基化，但已知异常水平的DNA甲基化与基因表达调控密切相关，启动子区域(CpG岛)胞嘧啶环5位高水平地甲基化的基因在其转录、表达中均处于沉默状态(非专利文献12～14)。

另一方面，细胞中具备即使在新合成的DNA链中，也向与母链相同位置的胞嘧啶环5位导入甲基的机制，使这种“DNA甲基化的复制”成为可能的也是DNMTs。因此，在癌变细胞中，大多数的肿瘤抑制基因在转录、表达上被抑制且处于沉默状态，因而它们为易于增殖的状态。

另外，关于这种胞嘧啶环5位的甲基化，有提案通过作为DNMT的催化活性中心的半胱氨酸残基的SH基攻击DNA序列中的胞嘧啶环6位，从而激活胞嘧啶环5位，促进来自甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸的甲基转移的反应机理。

发现了5-氮杂胞苷(制品名：Vidaza(注册商标))及其2′-脱氧体(地西他滨，制品名：DACOGEN(注册商标))作为具有上述背景的DNMT选择性酶抑制剂，作为高风险的骨髓增生异常综合征、急性骨髓白血病的治疗药被用于临床中。另外，这些药剂与胞嘧啶核苷类的化学构造(胞嘧啶环5位碳原子被氮原子取代的构造)酷似，通过经过核酸生物合成路径，代替2’-脱氧胞苷嵌入DNA中，自杀性抑制肿瘤抑制基因启动子区域(CpG岛)中的DNMTs对胞嘧啶环5位的甲基化反应，使肿瘤抑制基因的正常表达成为可能，显示出治疗效果。

但是，还未发现对血液癌有效的医药。

由此，在临床，迫切期待克服血液癌的医药。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：International Medicine，1995年，第34卷，第10号，p.947-952.

非专利文献2：BIood，2017年，第129卷，第9号，p.1071-1081.

非专利文献3：Cancer Science，2017年，第108卷，第9号，p.1719-1725.

非专利文献4：International Journal of Hematology，2016年，第104卷，第4号，p.468-475.

非专利文献5：Leukemia Research and Treatment，2012年，论文，注册号101754.

非专利文献6：Rinsho Ketsueki，1998年，第39卷，第4号，p.267-272.

非专利文献7：Cancer Science，2017年，第108卷，第10号，p.2022-2029.

非专利文献8：Scientific Reports，2017年，第7卷，第1号，p.12849.

非专利文献9：International Journal of Molecular Sciences，2017年，第18卷，第7号，p.1414.

非专利文献10：Chemical Reviews，2015年，第115卷，第6号，

p.2240-2254.

非专利文献11：BiomoleCules，2017年，第7卷，第1号，p.3.

非专利文献12：单行本《Epigenetics：A Reference Manual》，2011年，JeffreyM.Craig，Nicholas C.Wong，Caister Academic Press.

非专利文献13：Cell&Bioscience，2014年，第4卷，p.46.

非专利文献14：Molecular Cancer，2017年，第16卷，p.29.

发明内容

发明要解决的课题

本发明的课题是提供一种癌(特别是血液癌)的新的预防药或治疗药。

解决课题的方法

本发明人为了找到对血液癌有效的预防药或治疗药，经过反复的锐意研究，发现了DNMT抑制剂(特别是化合物(I))与其他药剂组合而成的医药组合物对血液癌的预防和治疗有效果。

本发明基于上述发现而完成。

即，本发明通过提供下述的发明[1]～[29]而解决上述课题。

[1]

一种医药组合物，包含DNMT抑制剂，所述DNMT抑制剂与其他药剂并用。

[2]

一种医药组合物，包含其他药剂，所述其他药剂与DNMT抑制剂并用。

[3]

一种医药组合物，包含DNMT抑制剂和其他药剂。

[4]

根据[1]～[3]任一项所述的医药组合物，其中DNMT抑制剂是式(I)表示的化合物或其盐、地西他滨、氮杂胞苷、RG108、硫鸟嘌呤、泽布拉林、SGI-110、CC-486、SGI-1027、罗米鲁曲或普鲁卡因胺盐酸盐：

(式中，R和R’分别是OR³基、氢原子、卤原子或烷基，R1、R2和R3分别是氢原子或式(II)表示的甲硅烷基：

(式中，R⁴、R⁵、R⁶分别是可以具有取代基的烷基或芳基或芳烷基))。

[5]

根据[4]所述的医药组合物，其中所述R¹是式(II)表示的甲硅烷基，所述R²和R或R³是氢原子。

[6]

根据[4]所述的医药组合物，其中所述R²是式(II)表示的甲硅烷基，所述R¹和R或R³是氢原子。

[7]

根据[4]所述的医药组合物，其中所述R¹和R²分别是式(II)表示的甲硅烷基，所述R或R³是氢原子。

[8]

根据[4]所述的医药组合物，其中所述R¹是氢原子，R²和R³分别是式(II)表示的甲硅烷基。

[9]

根据[4]所述的医药组合物，其中所述R¹、R²和R³分别是式(II)表示的甲硅烷基。

[10]

根据[4]所述的医药组合物，其中所述R¹、R²和R³均是氢原子。

[11]

根据[4]所述的医药组合物，其中所述R⁴、R⁵和R⁶分别是可以具有取代基的C₁～C₈烷基或C₆～C₁₀芳基或C₇～C₁₄芳烷基。

[12]

根据[11]所述的医药组合物，其中所述C₆～C₁₀芳基是苯基或萘基。

[13]

根据[11]所述的医药组合物，其中所述C₇～C₁₄芳烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。

[14]

根据[1]～[13]任一项所述的医药组合物，其中其他药剂是酶抑制剂。

[15]

根据[14]所述的医药组合物，其中酶抑制剂选自组蛋白乙酰化酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白甲基化酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂和核糖核苷二磷酸还原酶抑制剂中的1种以上。

[16]

根据[14]所述的医药组合物，其中酶抑制剂选自DS-3201b、HBI-8000、曲古抑菌素A(TSA)、苏拉明(Suramin)、EPZ005687和Adox中的1种以上。

[17]

根据[1]～[16]任一项所述的医药组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。

[18]

根据[1]、[2]和[4]～[17]任一项所述的医药组合物，其中DNMT抑制剂和其他药剂同时施用。

[19]

根据[1]、[2]和[4]～[17]任一项所述的医药组合物，其中DNMT抑制剂和其他药剂分别施用。

[20]

根据[1]、[2]和[4]～[17]任一项所述的医药组合物，其中DNMT抑制剂在施用其他药剂前施用。

[21]

根据[1]、[2]和[4]～[17]任一项所述的医药组合物，其中DNMT抑制剂在施用其他药剂后施用。

[22]

[1]～[21]任一项所述的医药组合物，用于癌的预防或治疗。

[23]

根据[22]所述的医药组合物，其中癌是白血病。

[24]

根据[23]所述的医药组合物，其中白血病是ATL。

[25]

一种癌的预防药或治疗药，含有[1]～[21]任一项所述的医药组合物。

[26]

根据[25]所述的癌的预防药或治疗药，其中癌是白血病。

[27]

根据[26]所述的癌的预防药或治疗药，其中白血病是ATL。

[28]

一种预防或治疗癌的试剂盒，包含[1]～[22]任一项所述的DNMT抑制剂和其他药剂。

[29]

一种预防或治疗哺乳动物的癌症的方法，其特征在于向哺乳动物施用有效量的DNMT抑制剂和有效量的其他药剂。

发明的效果

本发明的医药组合物作为由DNMT表达引起的ATL之类的白血病的预防药或治疗药十分有用。

具体实施方式

若无特别说明，本说明书和权利要求所使用的用语具有下述意义。

DNMT抑制剂

本发明的“DNA甲基转移酶抑制剂抄没有特殊限制，例如可举例下述式(I)表示的化合物或其盐、地西他滨、氮杂胞苷、RG108、硫鸟嘌呤、泽布拉林、SGI-110、CC-486、SGl-1027、罗米鲁曲或普鲁卡因胺盐酸盐等：

(式中，R和R’分别是OR³基、氢原子、卤原子或烷基，R¹、R²和R³分别是氢原子或式(II)表示的甲硅烷基：

(式中，R⁴、R⁵和R⁶分别是可以具有取代基的烷基或芳基或芳烷基))。式(I)中的R和R’优选分别是OR³基、氢原子或卤原子。

式(I)的R和R’的优选组合的示例如下所述。

(i)R是OR³基、氢原子、卤原子或烷基，R’是氢原子。

(ii)R是OR³基或氢原子，R’是氢原子。

(iii)R是氟原子，R’是氟原子。

“烷基”没有特殊限制，为饱和脂肪烃基，例如是碳原子数为1～8个的直链或支链或环状的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等C₁～C₆烷基，庚基，2-甲基己基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、2-乙基戊基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、1-丙基丁基、1，1，2，2-四甲基丙基，辛基，2-甲基庚基、3-甲基庚基、6-甲基庚基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、2，4，4-三甲基戊基、1-乙基-1-甲基戊基、环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等基，但优选C₁～C₆烷基。C₁～C₆烷基的优选例为甲基、乙基、丙基。另外，环状烷基的优选例为环戊基和环己基。

“芳基”是指单环或二环芳香族烃，优选例如苯基、萘基等C_6-10芳基，更优选苯基。

“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。优选C₇～C₁₄芳烷基。C₇～C₁₄芳烷基的示例包含苄基、苯乙基或萘甲基等，但不限于此。

“可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳烷基”是指可以具有取代基，也可以没有取代。被取代时，取代基在所述烷基、芳基或芳烷基的可取代位置上可具有1至5个，优选可以有1～3个，取代基数在2个以上时，各取代基可以相同或不同。取代基可列举烷基、卤原子、氰基、硝基等，但优选的取代基的示例是烷基或卤原子。

“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，优选例为氟原子和氯原子。

本发明的式(I)表示的化合物的盐只要是药学上可接受的盐即可，可以是任何盐。其盐例如可举例无机酸盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)、有机酸盐(例如，乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)等酸加成盐等，但不限于此。

本发明的式(I)表示的化合物可以是结晶，晶形可以是单一的，也可以是多个晶形的混合物。结晶可适用本身公知的结晶化方法，通过结晶化制造。

另外，本发明的式(I)表示的化合物可以是溶剂化物(例如水合物等)，溶剂化物和无溶剂化物(例如非水合物等)均包含于式(I)表示的化合物。

本发明的式(I)表示的化合物的制造方法

本发明中的5-氮杂胞苷类糖部分甲硅烷基醚衍生物(参照式(I))可按照W02017/183217示出的方法制造。

其他药剂

本发明的其他药剂例如可举例酶抑制剂，优选为选自组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂、组蛋白甲基化酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂和核糖核苷二磷酸还原酶抑制剂中的1种以上酶抑制剂。

“组蛋白乙酰化酶抑制剂”没有特殊限制，例如可举例C646、MG149、Remodelin、檟如酸(Anacardic Acid)等。

“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”没有特殊限制，例如可举例伏立诺他(SAHA、MK0683)、恩提诺特(MS-275)、帕比司他(LBH589)、曲古抑菌素A(TSA)、莫塞替诺特(mocetinostat)(MGCD0103)、BG45、BRD73945、贝利司他(PXD101)、罗米地辛(FK228，缩酚肽)、4SC-202、HPOB、LMK-235、CAY10603、他喹莫德、TMP269、Nexturastat A、Rocilinostat(ACY-1215)、RGFP966、RG2833(RGFP109)、Scriptaid、Tubastatin A、Pracinostat(SB939)、CUDC-101、M344、PCI-34051、达诺司他(LAQ824)、Tubastatin A盐酸盐、艾贝司他(PCl-24781)、CUDC-907、AR-42、苯丁酸钠、瑞米司他(Resminostat)、Tubacin、Quisinostat(JNJ-26481585)二盐酸盐、MC1568、Givinostat(ITF2357)、Droxinostat、西达本胺(C S055、HBI-8000)、CHR-2485、CHR-3996、DAC-060、FRM-0334(EVP-0334)、MGCD-290、CXD-101(AZD-9468)、CG200745、精氨酸丁酸盐、萝卜硫素、SHP-141、CUDC-907、YM753(OBP-801)、丙戊酸钠、Apicidin、C1994(乙酰地那林(Tacedinaline))等。

“组蛋白甲基化酶抑制剂”没有特殊限制，例如可举例DS-3201b、EPZ-6438、GSK-126、Chaetocin、BIX01294。

“组蛋白去甲基化酶抑制剂”没有特殊限制，例如可举例GSK J4 HCI、OG-L002、JIB-04、IOX1、SP2509、ORY-1001(RG-6016)、GSKJ1、ML324、GSK-LSD1 2HCl等。

“核糖核苷二磷酸还原酶抑制剂”没有特殊限制，例如可举例吉西他滨、Ara-C、氟达拉滨等。

其他药剂特别优选为选自DS-3201b、HBI-8000、曲古抑菌素A(TSA)、苏拉明(Suramin)、EPZ005687、Adox中的1种以上。

医药组合物可通过在制药技术领域的惯用方法例如日本药典中记载的方法等制造。

口服施用本发明的上述医药制剂时的剂型例如可举例片剂、胶囊、颗粒剂、散剂等固体制剂。另外，静脉内、皮下、肌肉内等非口服施用时的剂型例如可举例注射剂、栓剂、舌下片剂等。另外，在通过舌下、皮下及肌肉内等施用时的剂型例如可举例舌下片剂、微胶囊等缓释制剂。

医药上可接受的载体例如使用作为制剂材料常用的各种有机或无机载体物质，在固体制剂中作为赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂；在液态制剂中作为溶剂、分散剂、增溶剂、悬浮剂、张力剂、缓冲剂、止痛剂等适当适量调配。另外，可根据需要，按照常规方法使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。

赋形剂的优选示例例如可举例乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。润滑剂的优选示例例如可举例硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。粘合剂的优选示例例如可举例结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的优选示例例如可举例淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠等。增稠剂的优选示例例如可举例天然树胶类、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等。溶剂的优选示例例如可举例注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。分散剂的优选示例例如可举例吐温80、HCO 60、聚乙二醇、羧甲基纤维素、海藻酸钠等。增溶剂的优选示例例如可举例聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。悬浮剂的优选示例例如可举例硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等。表面活性剂的优选示例例如可举例聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。张力剂的优选示例例如可举例氯化钠、甘油、D-甘露醇等。缓冲剂的优选示例例如可举例磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。止痛剂的优选示例例如可举例苯甲醇等。防腐剂的优选示例例如可举例对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。抗氧化剂的优选示例例如可举例亚硫酸盐、抗坏血酸等。

本发明的医药组合物用于癌的预防和治疗。

癌是头颈癌、乳癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合症、Cowden综合症、小脑发育不良性神经节细胞瘤(Lhemitte-Duclos disease)、炎性乳腺癌、Wilms肿瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、肾癌、肝癌、黑色素瘤、胰脏癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺、淋巴母细胞T细胞白血病、ATL(成人T细胞白血病/淋巴瘤)、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性粒细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫体癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、睾丸癌等，优选为淋巴母细胞T细胞白血病、ATL(成人T细胞白血病/淋巴瘤)、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性粒细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、巨核母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病，最优选为ATL，但不限于此。

在组合本发明的ATL预防或治疗药和其他药剂时，不限定ATL预防或治疗药与其他药剂的施用时间，可以将其他药剂两者向施用对象同时施用，也可以间隔时间差施用。ATL预防或治疗药可以与其他药剂分开制剂化，也可以是两者混合的合剂。其他药剂的施用量以临床上使用的施用量为基准即可，可根据施用对象、施用途径、疾患、组合等适当选择。其他药剂的施用量例如是将该其他药剂作为单剂使用时的施用量的三分之一到3倍量即可。

本发明的ATL预防或治疗药与其他药剂的施用方式没有特殊限制，在施用时，组合ATL预防或治疗药和其他药剂即可。这样的施用方式例如可举例(1)施用将ATL预防或治疗药和其他药剂同时制剂化而得到的单一制剂，(2)以同一施用路径同时施用将ATL预防或治疗药与其他药剂分别制剂化而得到的2种制剂，(3)以同一施用路径间隔时间差施用将ATL预防或治疗药与其他药剂分别制剂化而得到的2种制剂，(4)以不同施用路径同时施用将ATL预防或治疗药与其他药剂分别制剂化而得到的2种制剂，(5)以不同施用路径间隔时间差施用将ATL预防或治疗药与其他药剂分别制剂化而得到的2种制剂(例如以ATL预防或治疗药→其他药剂的顺序施用，或以相反顺序施用)等。

通过组合本发明的ATL预防或治疗药和其他制剂，可得到下述的优异效果。

(1)与单独施用ATL预防或治疗药和其他药剂相比，可减少其施用量，

(2)可根据患者的症状(轻症、重症等)，选择其他药剂的种类，

(3)通过选择与ATL预防或治疗药的作用机制不同的其他药剂，可设定较长的治疗周期，

(4)通过选择与ATL预防或治疗药的作用机制不同的其他药剂，可达到治疗效果的持续，

(5)通过并用ATL预防或治疗药和其他药剂，可得到协同作用。

在将本发明的ATL预防或治疗药作为医药制剂向患者施用时，可将DNMT抑制剂(例如化合物(I))单独制剂化，也可以与其他药剂、药学上可接受的载体等混合而制剂化。医药制剂中的DNMT抑制剂(例如化合物(I))的含有率一般为0.1～100％(w/w)。另外，在医药制剂中配合其他药剂时，DNMT抑制剂(例如化合物(I))的含有率一般为0.1～99.9％(w/w)。

医药组合物或剂型内的本发明的DNMT抑制剂(例如化合物(I))和其他药剂的量例如可以为约1mg～约2000mg，约10mg～约2000mg，约20mg～约2000mg，约50mg～约1000mg，约100mg～约500mg，约150mg～约500mg或约150mg～约250mg的范围。

附图说明

[图1]示出MT-1中OR-21和DS-3201b并用效果的图。

[图2]示出MT-2中OR-21和DS-3201b并用效果的图。

抗ATL活性如下所示。

实施例

下文举出实施例，对本发明进行更详细的说明，但不限定本发明。

实施例1

对地西他滨和EPZ-6438处理ATL细胞株(HTLV-1感染细胞株)时的抑制细胞增殖效果进行了评价。关于ATL细胞株，使用从JCRB细胞库购入的MT-1株、MT-2株。将各细胞在培养液中(包含10％FBS和1％Penn-Strep的RPMI-1640)以40，000细胞/1ml/孔播种到24孔板，在37℃、5％CO₂的条件下培养2小时。关于MT-1，调节培养液至地西他滨的浓度为0.1、0.2、0.5、1μM，EPZ-6438的浓度为0.5、1、2.5、5μM，加至24孔板，培养48小时。关于MT-2，调节培养液至地西他滨的浓度为0.05、0.1、0.2、0.5μM，EPZ-6438的浓度为0.25、0.5、1、2.5μM，加至24孔板，培养48小时。48小时后，再次添加地西他滨或EPZ-6438，使其最终浓度相同，进一步培养48小时(共96小时)后，将100μl的细胞培养液移至96孔板，使用CCK-8试剂(DOJINDO、CK04)按照所附的手册进行反应后，用读板仪(Varioskan Flash，Thermo FisherScientific公司)测定各孔的450nm和620nm(空白(Blank))的吸收。将未添加样品孔的值设为100％时，各样品处理孔的值以相对值示于表1和表2中。

(表1)

(表2)

上述表1表明地西他滨(DNMT抑制剂)和EPZ-6438(组蛋白甲基化酶抑制剂)的并用处理诱导出对MT-1的细胞增殖的抑制效果的协同作用。

上述表2表明地西他滨和EPZ-6438的并用处理诱导出对MT-2的细胞增殖的抑制效果的协同作用。

实施例2

从JCRB细胞库购入作为ATL细胞株(HTLV-1感染细胞株)的MT-1株、MT-2株。将各细胞在培养液(包含10％FBS和1％Penn-Strep的RPMI-1640)中以0.5x10⁵细胞/0.9ml/孔播种到24孔板，在37℃、5％CO₂的条件下培养3小时。将用培养液稀释至5μM-1.6μM的OR-21单药、DS-3201b单药、OR-21与DS-3201b的混合液各100μl加至24孔板，培养8天(化合物最终浓度为500-16nM)。在此期间，每2天再次添加新鲜的化合物。另外，在培养4天后将细胞培养液稀释5倍。关于抗肿瘤效果，将100μl细胞培养液分配到96孔板中，使用CCK-8试剂(DOJINDO、CK04)按照所附的手册进行反应后，用读板仪(Varioskan Flash，Thermo FisherScientific公司)测定各孔的450nm和620nm(空白)的吸收。将未添加样品孔的值设为100％时，各样品处理孔的值以相对值表示，算出IC₅₀值。图1和2示出了其结果。OR-21中为在式(I)中R、R’、R²是氢原子，R¹是三乙基甲硅烷基的化合物，OR-21的名称为5’-0-三乙基甲硅烷基-2’-脱氧-5-氮杂胞苷(5’-O-Triethylsilyl-2’-deoxy-5-azacytidine)。

另外，关于形态变化，在化合物处理4天后使用相差显微镜进行观察。图2示出了其结果。图1表明，OR-21(DNMT抑制剂)和DS-3201b(组蛋白甲基化酶抑制剂)并用处理6天协同抑制MT-1的细胞增殖(IC₅₀；OR-21：58nM，DS-3201b：＞500nM，并用处理：36nM)。图2表明，0R-21和DS-3201b并用处理4天协同抑制MT-2的细胞增殖(IC₅₀；OR-21：172nM，DS-3201b：＞500nM，并用处理：118nM)，另外，细胞粘附并延伸至培养皿底部，通过并用处理，细胞粘附性特征性地增强。

产业上利用可能性

通过本发明，能够组合DNMT抑制剂和其他药剂，作为癌预防或治疗药提供给医疗现场。

Claims

1.一种医药组合物，其用于预防或治疗ATL，包含DNMT抑制剂，所述DNMT抑制剂与其他药剂并用，其中

该DNMT抑制剂是式(Ⅰ)表示的化合物或其盐或地西他滨：

式中，R、R’和R²是氢原子，R¹是三乙基甲硅烷基，

所述其他药剂选自DS-3201b和EPZ-6438中的一种以上。

2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述DNMT抑制剂为地西他滨，所述其他药剂为EPZ-6438。

3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述DNMT抑制剂为所述式(Ⅰ)表示的化合物或其盐，所述其他药剂为DS-3201b。

4.根据权利要求1～3任一项所述的医药组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。

5.根据权利要求1～3任一项所述的医药组合物，其中所述DNMT抑制剂和所述其他药剂同时施用。

6.根据权利要求1～3任一项所述的医药组合物，其中所述DNMT抑制剂和所述其他药剂分别施用。

7.根据权利要求1～3任一项所述的医药组合物，其中所述DNMT抑制剂在施用所述其他药剂前施用。

8.根据权利要求1～3任一项所述的医药组合物，其中所述DNMT抑制剂在施用所述其他药剂后施用。