CN112601530A - 用于治疗乳腺炎的包含矿物质、蛋白质和脂肪酸的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗或预防个体的乳腺炎的以下物质：选自铁、锰和镁或它们中两种或更多种的组合的矿物质；选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n‑3十八碳三烯酸(α‑亚麻酸)的n‑3脂肪酸；选自α‑乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质。

Description

用于治疗乳腺炎的包含矿物质、蛋白质和脂肪酸的组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防个体的乳腺炎例如亚临床型乳腺炎的组合物。具体地讲，本发明涉及以下物质用于治疗或预防乳腺炎特别是亚临床型乳腺炎的用途：矿物质，诸如铁、锰和镁；脂肪酸，诸如二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)；以及蛋白质，诸如α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白。
背景技术
WHO建议婴儿应在出生后头六个月完全母乳喂养以实现最佳生长、发育和健康，并持续母乳喂养直到2岁。根据WHO，“完全母乳喂养”意指婴儿仅接收母乳(不提供其它液体或固体，甚至不提供水，口服再水化溶液或维生素、矿物质或药物的滴剂/糖浆除外)。WHO还建议早期开始母乳喂养，因为这对于新生儿存活和长期建立母乳喂养可能是至关重要的。
乳腺炎是乳腺组织的炎症，其可根据炎症程度分类为亚临床或临床的。
乳腺炎可能发生在哺乳期间的任何时间，并且多达约33％的哺乳期女性经历过乳腺炎。发生在产后第二周和第三周期间尤其普遍。
亚临床型乳腺炎(SCM)是哺乳期乳房的炎性病症，其被理解为由乳汁停滞和/或感染引起，并且与升高的哺乳期失败风险和婴儿体重增加不足相关联。
葡萄球菌(Staphylococcus)感染，特别是金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis)感染，被理解为乳腺炎的主要原因。
乳腺炎可导致婴儿的母乳喂养减少或甚至没有开始母乳喂养。
此外，母乳的组成可能在乳腺炎期间变化，例如钠和炎性介体的含量增加，这可能不利地影响提供给婴儿的营养。
目前乳腺炎的治疗通常涉及抗生素的施用。然而，抗生素的广泛使用存在若干挑战，包括由于抗生素耐药性而导致的无效性、多抗生素耐药性细菌菌株的产生、生物膜的形成、阴道念珠菌病和抗生素相关的腹泻。
此外，已表明没有足够的证据来支持抗生素疗法治疗哺乳期乳腺炎的有效性(Jahanfar，S.等人，2013年，Cochrane数据库系统评价28：CD005458)。
因此，非常需要治疗和预防乳腺炎的改进方法。
发明内容
本发明人惊奇地发现，在患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中，多种矿物质诸如铁、锰和镁以异常浓度存在。
乳汁中钠和钾的浓度通常用于亚临床型乳腺炎的诊断。例如，多项研究发现，在产后1个月的健康女性的乳汁中，Na:K比通常平均为0.6或更小。这分别对应于范围在5mmol/L至6mmol/L之间和在13mmol/L至14mmol/L之间的平均人乳钠浓度和钾浓度。相比之下，乳腺炎乳汁中的平均钠浓度大于16mmol/L。因此，小于或等于0.6的Na:K比被认为是正常的；大于0.6但小于或等于1.0的Na:K比被认为是中度升高的；并且大于1.0的Na:K比被认为是显著升高的。
另一项研究表明，[Na+]的正常降低可高度预测成功泌乳，但[Na+]的较长时间升高表明乳生成受影响且失败风险高。
本发明人研究了Na:K比大于0.6的女性的乳汁中另外组分的浓度，并将这些浓度与正常女性乳汁中存在的浓度进行比较。已鉴定出许多矿物质的组成差异。
具体地讲，本发明人已发现，与正常女性相比，患有亚临床型乳腺炎的女性在其乳汁中具有较高浓度的诸如铁、锰、镁、铜、锌和硒的矿物质以及较低浓度的诸如钙和磷的矿物质。
在患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中表现出较低浓度的矿物质(例如，钙和磷)与可能导致或促成亚临床型乳腺炎的缺乏相关。因此，补充此类矿物质可预防或治疗亚临床型乳腺炎。此外，在患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中具有较高浓度的矿物质(例如，铁、锰、镁、铜、锌和硒)与此类矿物质在对抗感染和/或炎症中的天然使用相关。因此，补充此类矿物质可有益于对抗感染和炎症的自然斗争，从而预防或治疗亚临床型乳腺炎。
不受理论的束缚，以下知识支持该基本原理：硒改善乳汁中的抗菌活性，并且硒补充改善与奶牛的乳腺炎相关联的症状；类似地，铜和锌也已被证实可减轻奶牛的乳腺炎症状并且增强免疫系统(O'Rourke，D.，2009年，《爱尔兰兽医杂志》(Irish VeterinaryJournal)，第62期增刊，第15-20页)。
本发明人相信，在其数据中观察到的升高的矿物质浓度可能由作为抵抗炎症的宿主防御机制的一部分从血清摄取增加或过度积聚引起，这与例如铁、锰和镁在免疫功能和对抗炎症中的作用一致(Rahmani,S.等人，2015年，《营养食品科学杂志》(J Nutr FoodSci)，第5期，第1页；Son,E.W.等人，2007年，《药物研究档案》(Arch Pharm Res)第30期，第743-749页；Maggini,S.等人，2007年，《英国营养学杂志》(Br J Nutr)，第98期增刊1，第S29-35页；Tam,M.等人，2003年，《欧洲临床营养学杂志》(Eur J Clin Nutr)，第57期，第1193-1197页；Kim,D.J.等人，2010年，《糖尿病护理》(Diabetes Care)，第33期，第2604-2610页；King,D.E.等人，2005年，《美国营养学会杂志》(J Am Coll Nutr)，第24期，第166-171页；Song,Y.等人，2007年，《美国临床营养学杂志》(Am J Clin Nutr)，第85期，第1068-1074页)。
本发明人在实施例2描述的实验中也证实了某些膳食矿物质在预防亚临床型乳腺炎中的作用(例如铁、锰、镁、铜、钙和磷)。
与亚临床型乳腺炎相关联的炎性状态改变了乳汁中脂肪酸的水平和比率。具体地讲，本发明人已发现，患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中的脂肪酸浓度变化。例如，本发明人发现，与正常女性相比，患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中存在较低浓度的n-3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)。本发明人还发现，与正常女性相比，患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中具有更高的n-6:n-3比和更高的花生四烯酸(ARA):DHA比。
较高的n-6:n3比、ARA:DHA比和较低量的DHA均指向促发炎状态。因此，补充n-3脂肪酸诸如DHA和α-亚麻酸也可以与本文关于矿物质诸如钙和磷所公开的方式类似的方式用于治疗或预防亚临床型乳腺炎。
此外，本发明人已发现，与正常女性相比，患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中存在较高浓度的α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白。因此，补充这些蛋白质也可以与本文关于矿物质诸如铁、锰、镁、铜、锌和硒所公开的方式类似的方式用于治疗或预防亚临床型乳腺炎。
因此，在一个方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的矿物质，该矿物质选自铁、锰、镁以及它们中两种或更多种的组合。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的铁，优选地其中铁与锰和/或镁组合。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的铁，其中将铁与锰和/或镁一起施用于个体。在一个实施方案中，铁与锰和/或镁同时、相继或分别施用于个体，优选地同时施用。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的锰，优选地其中锰与铁和/或镁组合。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的锰，其中将锰与铁和/或镁一起施用于个体。在一个实施方案中，锰与铁和/或镁同时、相继或分别施用于个体，优选地同时施用。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的镁，优选地其中镁与铁和/或锰组合。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的镁，其中将镁与铁和/或锰一起施用于个体。在一个实施方案中，镁与铁和/或锰同时、相继或分别施用于个体，优选地同时施用。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的两种或更多种矿物质的组合，该矿物质选自(a)铁、(b)锰和(c)镁。
在一个实施方案中，将(a)、(b)和(c)中的两者或更多者同时、相继或分别施用于个体。
在一个优选的实施方案中，将(a)、(b)和(c)中的两者或更多者同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的组合物，该组合物包含选自铁、锰和镁的一种或多种矿物质。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防乳腺炎的方法，其中该方法包括向对其有需要的个体施用选自铁、锰和镁的一种或多种矿物质。
在一个实施方案中，将铁、锰和镁中的两者或更多者同时、相继或分别施用于个体。
在一个优选的实施方案中，将铁、锰和镁中的两者或更多者同时施用于个体。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁和锰。在一个实施方案中，向个体施用铁和锰，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰和镁。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰和镁，优选地同时、相继或分别，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，该矿物质与选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种其它矿物质组合。在一个实施方案中，组合或组合物还包含选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种矿物质。在一个实施方案中，将铁、锰、镁或它们中两种或更多种的组合与选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种矿物质一起施用于个体，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，矿物质与维生素E组合。在一个实施方案中，组合或组合物还包含维生素E。在一个实施方案中，将铁、锰、镁或它们中两种或更多种的组合与维生素E一起施用于个体，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰以及选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种矿物质。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰以及选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种矿物质，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰和维生素E。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰和维生素E，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰、镁以及选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种矿物质。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰、镁以及选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种矿物质，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰、镁和维生素E。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰、镁和维生素E，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个优选的实施方案中，组合或组合物包含铁、锰、铜、锌、硒和维生素E。在一个优选的实施方案中，向个体施用铁、锰、铜、锌、硒和维生素E，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，矿物质与n-3脂肪酸、优选地选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)的脂肪酸组合。在一个实施方案中，组合或组合物还包含n-3脂肪酸、优选地选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α亚麻酸)的脂肪酸。在一个实施方案中，将铁、锰、镁或它们中两种或更多种的组合与n-3脂肪酸(优选地选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)的脂肪酸)一起施用于个体，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰和n-3脂肪酸、优选地选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)的脂肪酸。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰和n-3脂肪酸(优选地选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)的脂肪酸)，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰、镁和n-3脂肪酸、优选地选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)的脂肪酸。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰、镁和n-3脂肪酸(优选地选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)的脂肪酸)，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，矿物质与选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质组合。在一个实施方案中，组合或组合物还包含选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质。在一个实施方案中，将铁、锰、镁或它们中两种或更多种的组合与选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质一起施用于个体，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰以及选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰以及选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁、锰、镁以及选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质。在一个实施方案中，向个体施用铁、锰、镁以及选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，矿物质与磷脂酰胆碱和/或卵磷脂组合。在一个实施方案中，组合或组合物还包含磷脂酰胆碱和/或卵磷脂。在一个实施方案中，将铁、锰、镁或它们中两种或更多种的组合与磷脂酰胆碱和/或卵磷脂一起施用于个体，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁和锰以及磷脂酰胆碱和/或卵磷脂。在一个实施方案中，向个体施用铁和锰以及磷脂酰胆碱和/或卵磷脂，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在一个实施方案中，组合或组合物包含铁和锰和镁以及磷脂酰胆碱和/或卵磷脂。在一个实施方案中，向个体施用铁和锰和镁以及磷脂酰胆碱和/或卵磷脂，优选地同时、相继或分别施用，更优选地同时施用。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的n-3脂肪酸。
在一个实施方案中，脂肪酸选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质。
在一个实施方案中，铁、锰、镁或它们的组合、脂肪酸或蛋白质为组合物的形式。
在一个实施方案中，组合物是营养组合物或药物组合物，优选地营养组合物。
在一个实施方案中，组合物是母体营养组合物，优选地用于哺乳期和/或妊娠期。
在一个实施方案中，铁、锰、镁、组合、脂肪酸、蛋白质或组合物为片剂、凝胶胶囊、粉末、孕产妇奶粉、食物产品、液体形式(例如，即饮形式)和/或饮品的形式。
在一个实施方案中，乳腺炎是亚临床型乳腺炎或临床型乳腺炎。
在一个优选的实施方案中，乳腺炎是亚临床型乳腺炎。
在一个实施方案中，个体存在患亚临床型乳腺炎或临床型乳腺炎的风险。
在一个实施方案中，患乳腺炎(诸如亚临床型乳腺炎或临床型乳腺炎)的风险由选自以下的一种或多种风险因素的存在来指示：亚临床型乳腺炎或临床型乳腺炎的家族史、母乳喂养依恋困难、母亲-婴儿分离(例如，分离大于24小时)、阻塞管、乳汁停滞、乳头皲裂、哺乳前喂养、乳汁过度供给、乳房充血、连续喂食时交替母乳喂养、婴儿口腔异常、婴儿舌系带短、母体使用抗生素、个体先前的乳腺炎史、母体应激、私人医院与公立医院分娩以及乳汁中存在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
在一个实施方案中，个体是人类，例如备孕女性、怀孕女性或哺乳期女性。
在一个实施方案中，个体是家畜动物或伴侣动物。在一个实施方案中，个体是奶牛或狗。在另一个实施方案中，个体是大鼠或小鼠。
在一个实施方案中，治疗或预防增大个体开始和/或继续母乳喂养的概率。
在一个实施方案中，治疗或预防增大个体完全母乳喂养其婴儿的概率。
在一个实施方案中，治疗或预防延长个体母乳喂养的持续时间(时间长度，例如天数、周数、月数)。
在一个实施方案中，个体能够母乳喂养至少4个月，优选地4个月至24个月，任选地4个月至6个月。
在一个实施方案中，个体能够母乳喂养至少6个月，优选地6个月至24个月。
在一个实施方案中，治疗或预防提高个体母乳的质量。
在一个实施方案中，治疗或预防增加个体母乳的量。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的组合物，其中组合物包含如本文所定义的矿物质、脂肪酸、蛋白质或组合。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的(a)铁、(b)锰、(c)铜、(d)锌、(e)硒和(f)维生素E的组合，优选地其中(a)至(f)同时、相继或分别施用于个体，更优选地其中(a)至(f)同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的包含铁、锰、铜、锌、硒和维生素E的组合物。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防乳腺炎的方法，其中该方法包括向对其有需要的个体施用铁、锰、铜、锌、硒和维生素E，优选地其中将铁、锰、铜、锌、硒和维生素E同时、相继或分别施用于个体，更优选地其中将铁、锰、铜、锌、硒和维生素E同时施用于个体。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的矿物质，该矿物质选自铁、锰、镁以及它们中两种或更多种的组合。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的两种或更多种矿物质的组合，该矿物质选自(a)铁、(b)锰和(c)镁。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的铁，优选地其中将铁与锰和/或镁同时、相继或分别施用于个体。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的锰，优选地其中将锰与铁和/或镁同时、相继或分别施用于个体。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的镁，优选地其中将镁与铁和/或锰同时、相继或分别施用于个体。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的组合物，该组合物包含选自铁、锰和镁的一种或多种矿物质。
在另一方面，本发明提供用于降低乳腺炎风险的方法，其中该方法包括向对其有需要的个体施用选自铁、锰和镁的一种或多种矿物质。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎的风险的(a)铁、(b)锰、(c)铜、(d)锌、(e)硒和(f)维生素E的组合。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的包含铁、锰、铜、锌、硒和维生素E的组合物。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的n-3和/或n-6脂肪酸。
在另一方面，本发明提供用于降低个体患乳腺炎风险的选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质。
在另一方面，本发明提供用于降低乳腺炎风险的方法，其中该方法包括向对其有需要的个体施用铁、锰、铜、锌、硒和维生素E，优选地其中将铁、锰、铜、锌、硒和维生素E同时、相继或分别施用于个体，更优选地其中将铁、锰、铜、锌、硒和维生素E同时施用于个体。
附图说明
图1
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的铁浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图2
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的锰浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图3
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的镁浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图4
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的铜浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图5
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的锌浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图6
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的硒浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图7
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的钙浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图8
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的磷浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图9
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的二十二碳六烯酸(DHA)浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图10
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图11
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的α-乳白蛋白浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图12
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的乳铁蛋白浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
图13
在产后6个时间点，患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁与正常母亲的乳汁之间的白蛋白浓度的比较(V1＝0-3天；V2＝17±3天；V3＝30±3天；V4＝60±5天；V5＝90±5天；并且V6＝120±5天)。
具体实施方式
本文中所用，术语“包含”和“由…构成”与“包括”或“含有”同义，并且包括端值在内或是开放式的，并且不排除另外的未列举的成员、要素或步骤。术语“包含”和“由…构成”也包括术语“由…组成”。
乳腺炎
乳腺炎是乳腺组织的炎症，其可根据炎症程度分类为亚临床或临床的。
临床型乳腺炎是与乳汁分泌减少、乳房炎症的可见征兆以及乳汁外观变化相关联的乳腺炎形式，其可能伴有全身性征兆。亚临床型乳腺炎是特征在于在不存在明显炎性变化(包括疼痛)的情况下乳汁分泌减少并且乳汁细菌计数高的乳腺炎形式(Fernández,L.等人，2014年，《有益微生物》(Beneficial Microbes)，第5期，第169-183页)。
乳汁中钠和钾的浓度通常用于亚临床型乳腺炎的诊断。例如，多项研究发现，在产后1个月的健康女性的乳汁中，Na:K比通常平均为0.6或更小。这分别对应于范围在5mmol/L至6mmol/L之间和在13mmol/L至14mmol/L之间的平均人乳钠浓度和钾浓度。相比之下，乳腺炎乳汁中的平均钠浓度大于16mmol/L。因此，小于或等于0.6的Na:K比被认为是正常的；大于0.6但小于或等于1.0的Na:K比被认为是中度升高的；并且大于1.0的Na:K比被认为是显著升高的。
乳腺炎可能发生在哺乳期间的任何时间，并且多达约33％的哺乳期女性经历过乳腺炎。发生在产后第二周和第三周期间尤其普遍。
亚临床型乳腺炎(SCM)是哺乳期乳房的炎性病症，其被理解为由乳汁停滞和/或感染引起，并且与升高的哺乳期失败风险和婴儿体重增加不足相关联。
葡萄球菌感染，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染，被理解为乳腺炎的主要原因。
乳腺炎可导致婴儿的母乳喂养减少或甚至没有开始母乳喂养。此外，母乳的组成可能在乳腺炎期间变化，例如钠和炎性介体的含量增加，这可能不利地影响提供给婴儿的营养。
矿物质
在一个方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的矿物质，该矿物质选自铁、锰、镁以及它们中两种或更多种的组合。
在一个实施方案中，该矿物质与选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种其它矿物质组合。
矿物质可以适于动物优选人类摄取的任何形式使用(例如，是无毒的)。矿物质可以任何适当的量用于例如组合物诸如营养组合物中。技术人员将能够根据矿物质的期望剂量来确定其适当的量。剂量可取决于诸如向其施用营养物质的女性的年龄、体型和健康状况的因素，取决于其生活方式以及取决于其基因遗传。剂量可符合由诸如美国国家科学院食品与营养委员会的组织发布的每日推荐摄入量(RDA)。
无需进行过多实验，技术人员可容易地确定向个体施用的本发明试剂之一的合适的剂量。通常，医师将确定对单个个体最适合的实际剂量，并且该剂量将取决于多种因素，包括所采用的具体试剂的活性、该试剂的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度和个体正接受的疗法。当然可能存在需要较高或较低剂量范围的个别情况。
在一个实施方案中，铁的剂量为约2.7mg/天至45mg/天、5mg/天至25mg/天或9mg/天至10mg/天。约9mg/天至10mg/天的剂量可优选用于母乳喂养女性。
在另一个实施方案中，铁的剂量为约30mg/天至60mg/天。约30mg/天至60mg/天的剂量可优选用于孕妇。
在一个实施方案中，铁的剂量为至少9.1mg/天。在另一个实施方案中，铁的剂量为至少9.5mg/天。在另一个实施方案中，铁的剂量在9.5mg/天至60mg/天、例如9.5mg/天至50mg/天、例如9.5mg/天至40mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的铁的剂量为至少9.1mg/天。在另一个实施方案中，铁的剂量为至少9.5mg/天。在另一个实施方案中，铁的剂量在9.5mg/天至60mg/天、例如9.5mg/天至30mg/天、例如9.5mg/天至20mg/天的范围内。
在一个实施方案中，铁的剂量为至少11.6mg/天。在另一个实施方案中，铁的剂量为至少12mg/天。在又一个实施方案中，铁的剂量在12mg/天至60mg/天、例如12mg/天至50mg/天、例如12mg/天至40mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的铁的剂量为至少11.6mg/天。在另一个实施方案中，铁的剂量为至少12mg/天。在又一个实施方案中，铁的剂量在12mg/天至60mg/天、例如12mg/天至30mg/天、例如12mg/天至20mg/天的范围内。
铁可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内。例如，铁可以硫酸亚铁、柠檬酸铁、柠檬酸铁胆碱、柠檬酸铁铵、氯化铁、延胡索酸铁、葡萄糖酸铁、焦磷酸铁或它们的混合物的形式包含在内。
在一个实施方案中，锰的剂量为约1.8mg/天至11mg/天、2mg/天至3mg/天或2.5mg/天至2.7mg/天。约2.5mg/天至2.7mg/天的剂量可优选用于母乳喂养女性。约1.9mg/天至2.1mg/天的剂量可优选用于孕妇。
在一个实施方案中，锰的剂量为至少2.1mg/天。在另一个实施方案中，锰的剂量为至少2.3mg/天。在又一个实施方案中，锰的剂量在2.1mg/天至4mg/天、例如2.3mg/天至3.5mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的锰的剂量为至少2.1mg/天。在另一个实施方案中，锰的剂量为至少2.3mg/天。在又一个实施方案中，锰的剂量在2.1mg/天至4mg/天、例如2.3mg/天至3.5mg/天的范围内。
在一个实施方案中，锰的剂量为至少2.6mg/天。在另一个实施方案中，锰的剂量为至少3.0mg/天。在又一个实施方案中，锰的剂量在2.6mg/天至4mg/天、例如3.0mg/天至3.5mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的锰的剂量为至少2.6mg/天。在另一个实施方案中，锰的剂量为至少3.0mg/天。在又一个实施方案中，锰的剂量在2.6mg/天至4mg/天、例如3.0mg/天至3.5mg/天的范围内。
锰可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内。例如，锰可以葡萄糖酸锰、硫酸锰、抗坏血酸锰、锰氨基酸螯合物、天冬氨酸锰、吡啶甲酸锰、延胡索酸锰、苹果酸锰、琥珀酸锰、柠檬酸锰或它们的混合物的形式包含在内。
在一个实施方案中，镁的剂量为约35mg/天至350mg/天、200mg/天至350mg/天或300mg/天至350mg/天。约300mg/天至350mg/天的剂量可优选用于母乳喂养女性。
在一个实施方案中，镁的剂量为至少270mg/天。在另一个实施方案中，镁的剂量为至少300mg/天。在又一个实施方案中，镁的剂量在270mg/天至350mg/天、例如300mg/天至350mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的镁的剂量为至少270mg/天。在另一个实施方案中，镁的剂量为至少300mg/天。在又一个实施方案中，镁的剂量在270mg/天至350mg/天、例如300mg/天至350mg/天的范围内。
在一个实施方案中，镁的剂量为至少302mg/天。在另一个实施方案中，镁的剂量为至少305mg/天。在又一个实施方案中，镁的剂量在302mg/天至350mg/天、例如305mg/天至350mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的镁的剂量为至少302mg/天。在另一个实施方案中，镁的剂量为至少305mg/天。在又一个实施方案中，镁的剂量在302mg/天至350mg/天、例如305mg/天至350mg/天的范围内。
镁可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内。例如，镁可以氯化镁、柠檬酸镁、硫酸镁、氧化镁、氢氧化镁、镁氨基酸螯合物(例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、乳清酸盐、牛磺酸盐、天冬氨酸盐、苏糖酸盐和/或苹果酸盐的螯合物)或它们的混合物的形式包含在内。
在一个实施方案中，铜的剂量为约0.1mg/天至10mg/天、0.1mg/天至2mg/天或0.5mg/天至1.5mg/天。
在一个实施方案中，铜的剂量为至少1.250mg/天。在另一个实施方案中，铜的剂量为至少1.30mg/天。在又一个实施方案中，铜的剂量在1.250mg/天至10mg/天、例如1.30mg/天至2mg/天、例如1.30mg/天至1.50mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的铜的剂量为至少1.250mg/天。在另一个实施方案中，铜的剂量为至少1.30mg/天。在又一个实施方案中，铜的剂量在1.250mg/天至10mg/天、例如1.30mg/天至2mg/天、例如1.30mg/天至1.50mg/天的范围内。
在一个实施方案中，铜的剂量为至少1.46mg/天。在另一个实施方案中，铜的剂量为至少1.48mg/天。在又一个实施方案中，铜的剂量在1.46mg/天至10mg/天、例如1.46mg/天至2mg/天、例如1.48mg/天至1.50mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的铜的剂量为至少1.46mg/天。在另一个实施方案中，铜的剂量为至少1.48mg/天。在又一个实施方案中，铜的剂量在1.46mg/天至10mg/天、例如1.46mg/天至2mg/天、例如1.48mg/天至1.50mg/天的范围内。
铜可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内。例如，铜可以氧化铜、氯化铜、葡萄糖酸铜、硫酸铜、铜氨基酸螯合物或它们的混合物的形式包含在内。
在一个实施方案中，锌的剂量可为约5mg/天至40mg/天、7mg/天至13mg/天或9.5mg/天至12mg/天。
在一个实施方案中，锌的剂量为至少9.5mg/天。在另一个实施方案中，锌的剂量为至少10mg/天。在又一个实施方案中，锌的剂量在9.5mg/天至12mg/天、例如9.5mg/天至11.5mg/天、例如10mg/天至11mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的锌的剂量为至少9.5mg/天。在另一个实施方案中，锌的剂量为至少10mg/天。在又一个实施方案中，锌的剂量在9.5mg/天至12mg/天、例如9.5mg/天至11.5mg/天、例如10mg/天至11mg/天的范围内。
锌可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内。例如，锌可以乙酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、氧化锌、硫酸锌、碳酸锌或它们的混合物的形式包含在内。
在一个实施方案中，硒的剂量可为约20μg/天至400μg/天、25μg/天至250μg/天、26μg/天至85μg/天或60μg/天至70μg/天。
在一个实施方案中，硒的剂量为至少131μg/天。在另一个实施方案中，硒的剂量为至少135μg/天。在又一个实施方案中，硒的剂量在131μg/天至400μg/天、例如140μg/天至250μg/天、例如150μg/天至200μg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的硒的剂量为至少131μg/天。在另一个实施方案中，硒的剂量为至少135μg/天。在又一个实施方案中，硒的剂量在131μg/天至400μg/天、例如140μg/天至250μg/天、例如150μg/天至200μg/天的范围内。
硒可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内。例如，硒可以亚硒酸钠、亚硒酸氢钠或它们的混合物的形式包含在内。
在一个实施方案中，钙的剂量为约100mg/天至2500mg/天、500mg/天至2000mg/天或1000mg/天至1500mg/天。
在一个实施方案中，钙的剂量为至少750mg/天。在另一个实施方案中，钙的剂量为至少850mg/天。在又一个实施方案中，钙的剂量在750mg/天至2500mg/天、例如850mg/天至2000mg/天、例如900mg/天至1500mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的钙的剂量为至少750mg/天。在另一个实施方案中，钙的剂量为至少850mg/天。在又一个实施方案中，钙的剂量在750mg/天至2500mg/天、例如850mg/天至2000mg/天、例如900mg/天至1500mg/天的范围内。
在一个实施方案中，钙的剂量为至少860mg/天。在另一个实施方案中，钙的剂量为至少900mg/天。在又一个实施方案中，钙的剂量在860mg/天至2500mg/天、例如900mg/天至2000mg/天、例如900mg/天至1500mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的钙的剂量为至少860mg/天。在另一个实施方案中，钙的剂量为至少900mg/天。在又一个实施方案中，钙的剂量在860mg/天至2500mg/天、例如900mg/天至2000mg/天、例如900mg/天至1500mg/天的范围内。
钙可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内。例如，钙可以柠檬酸钙、碳酸钙或它们的混合物的形式包含在内。
在一个实施方案中，磷的剂量为约70mg/天至4000mg/天、100mg/天至1500mg/天或250mg/天至1250mg/天。
在一个实施方案中，磷的剂量为至少1275mg/天。在另一个实施方案中，磷的剂量为至少1300mg/天。在又一个实施方案中，磷的剂量在1300mg/天至4000mg/天、例如1300mg/天至2000mg/天、例如1300mg/天至1500mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的磷的剂量为至少1275mg/天。在另一个实施方案中，磷的剂量为至少1300mg/天。在又一个实施方案中，磷的剂量在1300mg/天至4000mg/天、例如1300mg/天至2000mg/天、例如1300mg/天至1500mg/天的范围内。
在一个实施方案中，磷的剂量为至少1250mg/天。在另一个实施方案中，磷的剂量为至少1275mg/天。在又一个实施方案中，磷的剂量在1250mg/天至4000mg/天、例如1275mg/天至2000mg/天、例如1300mg/天至1500mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的磷的剂量为至少1250mg/天。在另一个实施方案中，磷的剂量为至少1275mg/天。在又一个实施方案中，磷的剂量在1250mg/天至4000mg/天、例如1275mg/天至2000mg/天、例如1300mg/天至1500mg/天的范围内。
磷可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内。例如，磷可以磷酸钠的形式包含在内。
在本发明的另一个实施方案中，铁的剂量在9.5mg/天至60mg/天、例如9.5mg/天至30mg/天、例如9.5mg/天至20mg/天的范围内；锰的剂量在2.1mg/天至4mg/天、例如2.3mg/天至3.5mg/天的范围内；镁的剂量在270mg/天至350mg/天、例如300mg/天至350mg/天的范围内；铜的剂量在1.250mg/天至10mg/天、例如1.30mg/天至2mg/天、例如1.30mg/天至1.50mg/天的范围内；钙的剂量在750mg/天至2500mg/天、例如850mg/天至2000mg/天、例如900mg/天至1500mg/天的范围内；并且磷的剂量在1300mg/天至4000mg/天、例如1300mg/天至2000mg/天、例如1300mg/天至1500mg/天的范围内。在此类实施方案中，接受矿物质组合或包含其的组合物的个体是例如哺乳期女性。
维生素、脂肪酸和蛋白质
本文所公开的矿物质可与另外的试剂组合使用，具体地讲是维生素E、n-3脂肪酸(优选地选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸))和/或选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的n-3脂肪酸，优选地其中脂肪酸选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防个体的乳腺炎的选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的蛋白质。
此类试剂(维生素E、n-3脂肪酸、α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白)可以适于动物优选人类摄取的任何形式使用(例如，是无毒的)。试剂可以任何适当的量用于例如组合物诸如营养组合物中。技术人员将能够根据试剂的期望剂量来确定其适当的量。剂量可取决于诸如向其施用营养物质的女性的年龄、体型和健康状况的因素，取决于其生活方式以及取决于其基因遗传。剂量可符合由诸如美国国家科学院食品与营养委员会的组织发布的每日推荐摄入量(RDA)。
在一个实施方案中，维生素E的剂量为约11mg/天至1000mg/天、7.5mg/天至300mg/天或11mg/天至19mg/天。
在一个实施方案中，维生素E的剂量为至少8.1mg/天。在另一个实施方案中，磷的剂量为至少8.5mg/天。在又一个实施方案中，磷的剂量在8.1mg/天至300mg/天、例如8.5mg/天至19mg/天、例如9.5mg/天至19mg/天的范围内。
在一个实施方案中，适于哺乳期女性的维生素E的剂量为至少8.1mg/天。在另一个实施方案中，磷的剂量为至少8.5mg/天。在又一个实施方案中，磷的剂量在8.1mg/天至300mg/天、例如8.5mg/天至19mg/天、例如9.5mg/天至19mg/天的范围内。
维生素E可为例如生育酚或不同生育酚的混合物的形式。例如，维生素E可为α-生育酚、γ-生育酚或α-生育酚和γ-生育酚的混合物。
维生素E可以适于女性诸如孕妇、备孕女性或哺乳期女性摄取的任何形式包含在内，例如α-生育酚和/或γ-生育酚，并且/或者可以生育酚浓缩物混合物、L-维生素E、D,L-维生素E、纯生育酚混合物、D,L-α-生育酚、D,L-α-生育酚乙酸酯、富含生育酚的提取物或它们的混合物的形式包含在内。
在一个实施方案中，维生素E为α-生育酚。
在一个实施方案中，二十二碳六烯酸(DHA)的剂量小于或等于1000mg/天，优选地约500mg/天至1000mg/天。
在一个实施方案中，α-亚麻酸的剂量小于或等于2000mg/天，优选地约500mg/天至1000mg/天。
在一个实施方案中，磷脂酰胆碱的剂量为约1500mg/天至1750mg/天。
在一个实施方案中，卵磷脂的剂量为约1500mg/天至1750mg/天。
在一个实施方案中，乳铁蛋白的剂量为约5mg/天至500mg/天，优选地约100mg/天至500mg/天。
就本文定义为每日剂量的量的剂量而言，施用于个体的组合物中营养物质的量可根据其是旨在每天服用一次还是更频繁或更不频繁地服用而变化。
治疗方法
如本文所用，术语“组合”或术语“以组合”、“与…组合使用”或“组合制剂”可指两种或更多种试剂同时、相继或分别组合施用。
如本文所用，术语“同时”意指同时(即，在同一时间)施用这些试剂。
如本文所用，术语“相继”意指一个接一个地施用这些试剂。
如本文所用，术语“分别”意指彼此独立地但在一定时间间隔内来施用该时间间隔使该试剂可以产生组合的(优选协同的)影响。因此，“分别”施用可能允许例如在1分钟、5分钟或10分钟内在施用一种试剂之后施用另一种试剂。
应认识到，本文对治疗的所有提及包括治愈性、缓和性和预防性治疗。优选哺乳动物，特别是人类的治疗。人类治疗和兽医治疗均在本发明的范围之内。
本文公开的矿物质、脂肪酸、蛋白质、组合和组合物可施用于备孕女性、孕妇和/或哺乳期女性。
如果施用于备孕女性，则施用可例如在怀孕或备孕之前的至少1个月、2个月、3个月或4个月期间进行。
如果施用于孕妇，则施用可例如在孕期进行至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周或至少36周。随着怀孕的第二个三个月和第三个三个月中的营养需求不断增加，如果在怀孕的第二个三个月和/或第三个三个月期间自始至终地施用，则这可能是特别有益的。
孕前和/或孕期施用可使得女性在哺乳期前积累矿物质、脂肪酸和/或蛋白质中的一者或多者的储存。
如果施用于哺乳期女性，则施用可例如针对泌乳期的任何阶段，例如出生后至多2年、至多1年、至多9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月或1个月。
在一个实施方案中，将施用于备孕女性、孕妇和/或哺乳期女性。
组合物
如本文所用，术语“母体营养组合物”是指专门制造供孕妇、备孕女性或哺乳期女性食用的任何组合物，或专门针对孕妇、备孕女性或哺乳期(例如母乳喂养)女性销售的组合物。
母体营养组合物可为例如食物产品、功能性食物产品、饮料(饮品)、乳制品或乳替代产品、药物制剂或补充剂。
如本文所用，术语“乳制品”是指由动物诸如奶牛、山羊、绵羊、牦牛、马、骆驼以及其它哺乳动物生产的食物产品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％脂肪乳)、无脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳产品、黄油、酪乳、酪乳产品、脱脂乳、无乳糖产品、高乳脂产品、炼乳、鲜奶油、奶酪、冰淇淋和甜食产品、益生菌饮料或益生菌酸奶型饮料。乳替代产品可以是基于大豆、杏仁或蔬菜的乳替代品，例如乳或酸奶替代品。
如本文所用，术语“药物制剂”是指包含至少一种药物活性剂、化学物质或药物的组合物。药物制剂可为固体或液体形式，并且可包含技术人员可识别的至少一种另外活性剂、载剂、溶媒、赋形剂或助剂。药物制剂可为片剂、胶囊、颗粒、粉末、液体或糖浆的形式。
如本文所用，术语“饮品产品”是指可以由个体安全食用的液体或半液体形式的营养产品。饮品产品可为水基产品，诸如本发明的试剂溶解或悬浮于水中的产品。
如本文所用，术语“食物产品”是指可由女性具体地讲是孕妇、备孕女性或哺乳期(例如母乳喂养)女性安全食用的任何类型的产品。所述食物产品可以是固体、半固体或液体形式，并且可包含一种或多种营养物质、食物或营养补充剂。例如，食物产品可进一步包含以下营养物质和微量营养物质中的一者或多者：蛋白质源、脂质源、碳水化合物源、维生素和矿物质。组合物还可包含抗氧化剂、稳定剂(以固体形式提供时)或乳化剂(以液体形式提供时)。
如本文所用，术语“功能性食物产品”是指为个体提供额外的健康促进或疾病预防功能的食物产品。食物产品和功能性食物产品包括例如基于谷类的产品、酸奶或其它乳源产品和棒。
如本文所用，术语“补充剂”是指为个体提供所述个体可能无法以其它方式足量摄入的营养物质(例如维生素和/或矿物质)的营养产品。补充剂可例如以丸剂、片剂、锭剂、咀嚼胶囊或咀嚼片剂、胶囊，或者可例如溶解在水或乳中或喷洒在食物上的粉末补充剂的形式提供。补充剂通常提供所选择的营养物质，而不提供个体的整体营养需求的很大一部分。通常，补充剂不提供多于个体每日能量需求的0.1％、1％、5％、10％或20％。在本发明的上下文中，个体可为例如备孕女性、孕妇和/或哺乳期女性。
如本文所用，术语“妊娠期补充剂”是指被专门配制用于施用给备孕的女性和/或怀孕的女性，或针对备孕的女性和/或怀孕的女性销售的补充剂。
如本文所用，术语“哺乳期补充剂”是指被专门配制用于施用给哺乳期女性或针对哺乳期女性销售的补充剂。可能建议在孕期开始服用哺乳期补充剂。
本发明的组合物还可包含常用于母体营养组合物的成分。此类成分的非限制性示例包括：益生菌、脂类、碳水化合物、药物活性剂和常规添加剂(诸如抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、酸化剂、增稠剂、缓冲液或用于调节pH的试剂、螯合剂、着色剂、赋形剂、调味剂、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、糖、甜味剂、质构剂、乳化剂和水)。
如果本发明的组合物包含益生菌，则也可能是有益的。益生菌可帮助营养物质穿过肠道。
如本文所用，术语“益生菌”是指活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌、益生菌的片段诸如DNA、益生菌的代谢物、益生菌的细胞质化合物、益生菌的细胞壁材料、益生菌的培养上清液以及任何前述物质的组合。
益生菌可为活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌以及它们的任何组合。
个体
如本文所用，术语“个体”是指人类或非人类动物。非人类动物可为例如家畜动物或伴侣动物。
“伴侣动物”是任何驯养的动物，包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、奶牛、山羊、绵羊、驴、猪等。
在一个实施方案中，个体是人类个体。在一个实施方案中，个体是伴侣动物。优选地，个体是人类。
在一个实施方案中，个体存在患乳腺炎和/或亚临床型乳腺炎的风险。在另一个实施方案中，个体是哺乳期动物。
在一个实施方案中，人类个体是女性。
在另一个实施方案中，人类个体是哺乳期女性。在另一个实施方案中，人类个体是孕妇。
在又一个实施方案中，人类个体是存在患乳腺炎和/或亚临床型乳腺炎风险的女性。
在另一个实施方案中，人类个体是存在患乳腺炎和/或亚临床型乳腺炎风险的哺乳期女性。
治疗和预防
如本文所用，术语“预防”包括预防和降低病症的风险。
技术人员将理解，在不脱离所公开的本发明范围的前提下，他们可以组合本文所公开的本发明的所有特征。
现将通过非限制性实施例来描述本发明的优选特征和实施方案。
除非另外指明，本发明的实践将采用常规化学、生物化学、分子生物学、微生物学和免疫学技术，这些技术均在本领域普通技术人员的能力范围内。此类技术在文献中有所阐述。
实施例
实施例1
方法
在对哺乳期头四个月的人乳(HM)组成进行表征的多中心欧洲观察研究(人乳营养物质的Atlas研究)的框架内，我们基于人乳中钠/钾(Na/K)比进行陈述，以了解患有亚临床型乳腺炎(SCM)的哺乳期女性与未患有SCM的女性的人乳组成之间是否存在差异。
研究方案
ATLAS研究作为纵向观察组群在欧洲的七个国家(法国、意大利、挪威、葡萄牙、罗马尼亚、西班牙和瑞典)进行，其中在产后六个时间点(0-3天、17±3天、30±3天、60±5天、90±5天和120±5天)收集人乳以及多个母体和婴儿参数。每个中心的机构和当地伦理委员会均批准了该研究。参与者在收到解释并以其各自的本地语言阅读和理解本研究的目的和目标之后提供书面知情同意书以参与本研究。孕妇是在分娩之前招募的，通常是处于怀孕的最后三个月期间。该研究的入选标准为：(a)年龄介于18岁和40岁之间的孕妇；(b)BMI介于19和29之间，包括端值；(c)有意母乳喂养至少直到产后4个月；以及(d)同意研究方案和所签署的知情同意书。该研究的排除标准为：(a)当前参与另一项试验；(b)呈现母乳喂养禁忌的条件；(c)出现医学病症或服用针对诸如代谢异常和心血管异常的病症的药物；(d)膳食探查，诸如厌食症或暴食症；以及(e)个体不能遵守研究程序。专门的、受过训练的和经过认证的研究护士和助手收集用于该研究的所有数据。母体数据包括：人口统计学数据、人体测量数据、病史、膳食补充剂史和三天食物日志。婴儿数据包括：人口统计学数据、人体测量数据、用药史、身体成分(法国的一个中心和瑞典的一个中心)和婴儿摄入日志(仅法国的三个中心)。
标准化人乳采样
将针对所有个体的人乳采样标准化。使用电动吸乳器(Medela Symphony)在11h00±2h00收集乳汁。对于每位母亲，在整个研究中从同侧乳房收集乳汁并且要求母亲在先前的喂食时排空乳房。将该收集的单侧全母乳样品混合，并且收集每个时间点的10mL至40mL人乳的等分试样。对于初乳或第一时间点，收集5mL至10mL。如果需要，在稍后的时间点，将人乳的剩余部分还给母亲以供喂食婴儿。将每个收集的人乳样品转移到冷冻管(标有个体编号和收集信息)，储存在-18℃的家用冷冻机中，转移到医院以储存在-80℃下，然后在干冰上运送到雀巢研究中心(瑞士洛桑(Lausanne,Switzerland))，在那里储存在-80℃下直到分析。将冷冻的人乳样品解冻一次，以便在专用于不同分析的单独聚丙烯管中等分成15个单个小体积级分(0.2mL至2mL)。
SCM状态的评估
根据早期哺乳期(第2天、第17天和第30天)的人乳中的Na/K比，将哺乳期女性分为两组：具有任何SCM的那些(定义为Na/K比>0.6)和具有正常SCM的那些(定义为Na/K比≤0.6)。在这三个时间点中的任一个期间具有至少1个SCM实例的哺乳期女性被归类为具有任何SCM，而正常类别中的那些在这些时间点中的任一个处不具有任何SCM实例。
人乳中的脂肪酸定量
脂肪酸谱通过制备脂肪酸的甲酯(FAME)来测定。如Cruz-Hernandez等人所述，用甲醇氯酸溶液进行人乳的直接酯交换(Cruz-Hernandez,C.等人，2017年，《分离科学杂志》(J Sep Sci)，第40期，第3289-3300页)。简而言之，向10mL螺帽式玻璃试管中加入乳汁(250μL)并与300μL内标FAME 11:0溶液(3mg/mL)和300μL内标TAG 13:0溶液(3mg/mL)混合。在加入2mL甲醇、2mL甲醇氯酸溶液(3N)和1mL己烷之后，将管在100℃下加热90分钟。为了停止反应，加入2mL水，并且在离心(1200g×5分钟)之后，将上层相(己烷)转移到气相色谱小瓶中。FAME的分析使用CP-Sil 88毛细管柱(100m，0.25mm内径，0.25μm膜厚度)通过GC进行，并且通过将保留时间与真实标准(得自美国明尼苏达州埃利桑的NuCheck-Prep公司(NuCheck-Prep,Elysan,MN,USA)的GC标准Nestlé36)进行比较来鉴别它们。
人乳中的蛋白质定量
人乳中的总蛋白质含量根据BCA测定试剂盒(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisherScientific))提供的方案，使用比色二喹啉甲酸(BCA)方法进行测量。使用如前所述的LabChip系统(Affolter等人，2016年，《营养物质》(Nutrients)，第8期，第504页)对四种主要人乳蛋白质，即α-乳白蛋白、乳铁蛋白、血清白蛋白和酪蛋白进行定量。
人乳中的矿物质定量
矿物质的定量使用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)来实现。
对于钠(Na)、镁(Mg)、磷(P)、钾(K)、钙(Ca)、锰(Mn)、铁(Fe)、铜(Cu)、锌(Zn)和硒(Se)，将0.7mL人母乳转移到PFA容器中并在
Figure BDA0002952028820000251
微波消化系统中用HNO3/H2O2进行矿化。将矿化样品转移到PE管中，用MQ水稀释，并且添加锗(Ge)和碲(Te)作为内标。使用He作为碰撞气体，通过ICP-MS来实现定量。
将认证参考物质(CRM)添加到所有分析系列中以控制定量的质量。
结果
在产后6个时间点患有亚临床型乳腺炎的母亲的乳汁和正常母亲的乳汁中，铁、锰、镁、铜、锌、硒、钙、磷、DHA、18:3n-3十八碳三烯酸、α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白的浓度示于图1至图13和表1至表3中。
与正常女性相比，患有亚临床型乳腺炎的女性在其乳汁中具有较高浓度的铁、锰、镁、铜、锌和硒以及较低浓度的钙和磷。
与正常女性相比，患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中存在较低浓度的n-3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)。
此外，与正常女性相比，患有亚临床型乳腺炎的女性的乳汁中存在较高浓度的α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白。
Figure BDA0002952028820000271
Figure BDA0002952028820000281
Figure BDA0002952028820000291
实施例2
方法
研究群体
该研究使用来自“ATLAS”的数据，这是2012年12月和2016年1月之间在七个欧洲国家进行的纵向观察研究。该研究经每个中心的机构和当地伦理委员会批准，并且在ClincalTrials.gov注册有标识符NCT01894893。母体和婴儿的人口统计学数据、人体测量数据和病史由受过训练和经过认证的研究护士和助手收集。
从7个欧洲国家的305名女性收集人乳。其中，185人提供了关于膳食摄入的信息。由于信息缺失，8名女性被进一步排除，从而得到177名女性的最终样本量。以各自的当地语言从所有女性获得书面知情同意书。
SCM分析
在整个研究期间，使用电动吸乳器(Medela Symphony，瑞士)在11:00点±2:00小时从同侧乳房获得乳汁样品，以避免昼夜节律影响。首先将样品冷冻在-18℃下直至递送到雀巢研究中心(瑞士洛桑)，然后冷冻在-80℃下，以用于进一步分析。
在早期哺乳期、在第1次访视(产后0-3天)、第2次访视(产后17天±3天)和第3次访视(产后30天±3天)时评估SCM。SCM被定义为在三次访视中的任一次访视时母乳中钠钾比(Na/K)高于0.6。中度SCM被定义为Na/K比在>0.6和≤1之间，而严重SCM被定义为Na/K比>1。
膳食摄入数据
在第2次访视(V2)和第3次访视(V3)时，用3天食物日志评估膳食摄入。然后使用法国食物组别分类和营养组成数据库(CIQUAL)，通过Nutrilog将膳食信息转换成营养物质和食物组别摄入。
包含小于1074.8kcal或大于4776.9kcal能量的饮食被视为异常值并且被去除。在从数据集中去除异常值饮食之后，我们继而考虑V2至V3中的每次访视以及参与该访视的个体的子集。对于每次访视，如果在该访视的三天调查期间报告该个体少于两次非异常值饮食，则我们从给定访视中去除该个体和所有相关膳食信息。例如，如果个体S1参与V2访视并且针对该访视报告一次异常值饮食和一次非异常值饮食，则我们从数据集中去除S1以及她的针对V2的所有报告饮食。保留177名参与至少一次访视的个体用于分析。
一旦计算出平均每日消耗，就通过该访视的平均每日能量摄入量(单位为kcal/天)对其进行归一化。然后对于子集内的参与的每个单个个体的所有访视，对该经调整的消耗取平均值。作为最后一步，我们随后进行归一化至平均值为零且标准偏差为1。参与所有访视的个体的示例性传递途径为S2(访视V2至V3)。
从欧洲食品安全局(EFSA)关于营养物质膳食参考值的概要报告中提取针对哺乳期女性的营养物质摄入量的膳食参考值。
统计分析
1)我们使用多变量回归来检查与SCM相关的营养物质摄入量之间的关联。Wilcox检验用于计算p值。
用R运行分析。
结果报告于表4中。
2)我们还使用多变量回归来检查与SCM相关的营养物质摄入量之间的关联。统计模型具有SCM状态、国家和递送模式作为协变量并且计算对比度估计以示出SCM组与无SCM组之间的差异。应用对数变换，因为营养物质摄入量数据通常具有偏斜分布。
用统计软件R版本3.2.1运行分析，并且将数据包mass和contrast用于建模和估计。
结果报告于表5中。
结果
表4报告患有SCM的女性(即，在以下访视中的任一个期间具有>0.6的人乳钠钾(Na/K)比的那些：第2天、第17天和第30天)和未患有SCM的女性(即，未患有SCM的那些被定义为在以下访视中的任一个期间具有≤0.6的Na/K比：第2天、第17天和第30天)的某些营养物质的中值摄入量。
这些数据显示，与未患有亚临床型乳腺炎的女性的饮食相比，在患有亚临床型乳腺炎的女性组中，某些矿物质(即铁、锰、镁、铜、钙、磷)以较低量存在于饮食中。
类似地，数据显示，与未患有亚临床型乳腺炎的女性的饮食相比，在患有亚临床型乳腺炎的女性组中，某些维生素E以较低量存在于饮食中。
表5报告患有SCM的女性(即，在以下访视中的任一个期间具有>0.6的人乳钠钾(Na/K)比的那些：第2天、第17天和第30天)和未患有SCM的女性(即，未患有SCM的那些被定义为在以下访视中的任一个期间具有≤0.6的Na/K比：第2天、第17天和第30天)的锌和硒的中值摄入量。
这些数据显示，与未患有亚临床型乳腺炎的女性的饮食相比，在患有亚临床型乳腺炎的女性组中，除了先前提到的那些之外，某些矿物质(即锌和硒)以较低量存在于饮食中。
因此，这些发现提供了附加的证据，即，在饮食中补充此类营养物质中的一种或多种营养物质可预防和/或治疗亚临床型乳腺炎。
表4
Figure BDA0002952028820000321
表5
Figure BDA0002952028820000322
Figure BDA0002952028820000331
在上述说明书中提到的所有出版物均以引用方式并入本文。本发明所公开的试剂、组合物、用途和方法的各种修改和变型在不脱离本发明范围和实质的情况下对技术人员将是显而易见的。虽然已结合具体优选的实施方案对本发明进行了公开，但是应当理解，受权利要求书保护的本发明不应不当地受限于此类具体实施方案。实际上，对技术人员显而易见的对用于实践本发明所公开的模式的各种修改旨在落在以下权利要求书的范围内。

Claims (16)

1.用于治疗或预防个体的乳腺炎的矿物质，所述矿物质选自铁、锰、镁以及它们中两种或更多种的组合。
2.根据权利要求1所述用于所述用途的矿物质，其中所述组合包含铁和锰，优选地其中所述组合包含铁、锰和镁。
3.根据权利要求1或2所述用于所述用途的矿物质，其中所述矿物质与选自铜、锌、硒、钙和磷的一种或多种其它矿物质组合。
4.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质，其中所述矿物质与维生素E组合。
5.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质，其中所述组合包含铁、锰、铜、锌、硒和维生素E。
6.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质，其中所述矿物质与以下物质组合：
(a)n-3脂肪酸，优选地其中所述矿物质与选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)的脂肪酸组合；
(b)蛋白质，所述蛋白质选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白；和/或
(c)磷脂酰胆碱和/或卵磷脂。
7.用于治疗或预防个体的乳腺炎的n-3脂肪酸，优选地其中所述脂肪酸选自二十二碳六烯酸(DHA)和18:3n-3十八碳三烯酸(α-亚麻酸)。
8.用于治疗或预防个体的乳腺炎的蛋白质，所述蛋白质选自α-乳白蛋白、乳铁蛋白和白蛋白。
9.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质、脂肪酸或蛋白质，其中所述矿物质、脂肪酸或蛋白质为组合物、优选地母体营养组合物的形式，优选地用于哺乳期和/或妊娠期。
10.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质、脂肪酸或蛋白质，其中所述乳腺炎为亚临床型乳腺炎或临床型乳腺炎，优选地亚临床型乳腺炎。
11.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质、脂肪酸或蛋白质，其中所述个体存在患亚临床型乳腺炎或临床型乳腺炎的风险。
12.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质、脂肪酸或蛋白质，其中所述治疗或预防增大所述个体开始和/或继续母乳喂养的概率；和/或增大所述个体完全母乳喂养其婴儿的概率和/或延长所述个体母乳喂养的持续时间。
13.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质、脂肪酸或蛋白质，其中所述个体能够母乳喂养至少4个月，优选地4个月至24个月，任选地4个月至6个月。
14.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的矿物质、脂肪酸或蛋白质，其中所述治疗或预防提高所述个体的母乳的质量和/或量。
15.用于治疗或预防个体的乳腺炎的组合物，其中所述组合物包含根据任一前述权利要求所定义的矿物质或组合、脂肪酸或蛋白质。
16.用于治疗或预防个体的乳腺炎的组合物，所述组合物包含选自铁、锰和镁的一种或多种矿物质。
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