CN112574212A - 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN112574212A CN202011047026.3A CN202011047026A CN112574212A CN 112574212 A CN112574212 A CN 112574212A CN 202011047026 A CN202011047026 A CN 202011047026A CN 112574212 A CN112574212 A CN 112574212A
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Abstract

本发明涉及一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别的本发明涉及通式(I)所示的2,3‑二氢咪唑并[1,2‑c]嘧啶类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的组合物，其作为SHP2抑制剂及其用于预防和/或治疗肿瘤或者癌症的药物中的用途，其中通式(I)中的各个取代基与说明书中定义相同。

Description

一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上 的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别的本发明涉及通式(I)所示的嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的组合物，其作为SHP2抑制剂及其用于预防和/或治疗肿瘤或者癌症的药物中的用途。
背景技术
含Src同源2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(Src homology domain 2containingtyrosine phosphatase-2，SHP2)是由PTPN11基因编码的一种进化保守的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，主要由两个SH2结构域(N-SH2、C-SH2)和一个PTP催化域组成，广泛表达于人类各个组织，在维持组织发育和细胞稳态等方面发挥了重要作用。SHP2与通过Ras-有丝分裂原-活化的蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶AKT通路的信号有关。PTPN11基因的突变以及随后SHP2的突变已经在多种人类疾病中获得识别，例如努南综合征(NoonanSyndrome)、豹皮综合征(Leopard Syndrome)、幼年性骨髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(与Claim19相同)。因此，对于治疗各种疾病的新疗法的发展而言，SHP2代表可具有高吸引力的靶点。
已公开的SHP2靶点的相关研究的专利申请有WO2018136264A、WO2015003094A、WO2018160731A、WO2018130928A1、WO2018136265A、WO2018172984A、WO2018081091、WO2016203405、WO2017211303A、WO2018013597A等；目前诺华的SHP2抑制剂TNO155及JACOBIO的SHP2抑制剂JAB-3068均在处于I期临床阶段，尚无已上市的该靶点的产品，因此仍需要继续开发更高效的新的SHP2抑制剂，以期为患者提供新的有效的抗癌药物。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于
Figure BDA0002708300210000011
R1选自氢原子、氘原子、羟基、氰基、硝基、卤素、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烯基、羟烷基；
R2自
Figure BDA0002708300210000021
其中Y1选自-S-、-S(O)2-、-NH-、-O-、-C-或者一个键；
A环选自环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为5-12元的单环或多环；
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、C3-8环烷基、C3-10杂环基、芳基、杂芳基、C2-6烯基、C4-8环烯基、C2-6炔基、-NRaRb、-烯基-NRaRb、-烯基-O-Ra、-烯基-C(O)2Ra、-烯基-Ra、-烯基-CO-NRaRb、-烯基-NRa-CO-NRaRb、-烯基-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-CO-烯基-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)2Ra、-O-烯基-CO-ORa、-O-烯基-CO-NRaRb、-O-烯基-NRaRb、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRa-烯基-NRaRb、-NRa-烯基-Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb，、-N(S(O)RaRb)、-S(O)(NRa)Rb，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氢原子、氘原子、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基取代；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C5-10杂芳基、芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氢原子、氘原子、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代
n选自0、1、2、3、4、5；
R4a、R4b、R5a、R5b各自独立的氢原子、羟基、氨基、C1-3烷基或卤素；R4a和R4b或R5a和R5b与它们共同连接的碳原子组成环丙烷；
R6选自氢、C1-6烷基、3-12元的单杂环或者多环杂环、桥环杂环、C3-8环烷基，所述每个烷基、杂环基、桥环杂环基、环烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、氨基、烷氨基、羟烷基、烷氧基的基团取代；
R7选自氢、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基，所述的烷基或者环烷基任选被一个或者多个氨基取代；或者
R6和R7与它们共同连接的氮原子组成3-12元的单杂环、多环杂环、桥环杂环，所述每个单杂环、多环杂环、桥环杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、卤素取代或未取代的C1-6烷基、氨基、烷氨基、羟烷基、杂芳基、杂环基、烷氨基、卤素取代或未取代的烷氧基的基团取代，所述的多环杂环包括但不限于桥环杂环、螺环杂环；
R6和R7与它们共同连接的氮原子组成的示例性的环包括但不限于：
Figure BDA0002708300210000031
或者R6和R7与它们共同连接的氮原子组成
Figure BDA0002708300210000032
其中s选自0、1或2；
X为碳原子、氧原子或氮原子
每个R6a、R6b各自独立的选自氢原子、氘原子、氟原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、氟取代或者未取代的烷基、氟取代或者未取代的烷氧基；或者R6a、R6b与它们共同连接的碳原子形成CO、C＝NH、C＝N-OH、3-12元的杂环基或者C3-8环烷基；
p选自0、1、2、3或4；
每个R7a、R7b各自独立的选自氢原子、氘原子、氟原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、氟取代或者未取代的烷基、氟取代或者未取代的烷氧基、-NRaS(O)NRaRb；
或者R7a、R7b与它们共同连接的碳原子形成3-10元的杂环基、5-10元的杂芳基、C3-8环烷基或者C＝NR7c，所述的R7c选自氢原子、氘原子、C1-6烷基，所述环任选被取代；
q选自0、1、2、3或4；
W不存在或者选自-O、-S或者-NRw，所述的Rw选自氢原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)2C1-6烷基、C1-6烷基醚、卤素取代或者未取代的C1-6烷基、卤素取代或者未取代的C1-6烷氧基；
环B不存在或者为3-10元环；
Figure BDA0002708300210000033
为单键或者双键；
当环B不存在时Y2是CR2aR2b、NR2a或者O,Y3是CR3aR3b、NR3a或者O；
当环B是3-10元环时；
3)Y2是CR2a或者N，Y3是CR3a或者N，
Figure BDA0002708300210000041
为单键；或者
4)Y2是C且Y3是C，
Figure BDA0002708300210000042
为双键；
每个R2a、R2b、R3a、R3b各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、C3-8环烷基、C3-10杂环基、芳基、杂芳基、C2-6烯基、C4-8环烯基、C2-6炔基、-NRaRb、-烯基-NRaRb、-烯基-O-Ra、-烯基-C(O)2Ra、-烯基-Ra、--烯基-CO-NRaRb、-烯基-NRa-CO-NRaRb、-烯基-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-CO-烯基-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)2Ra、-O-烯基-CO-ORa、-O-烯基-CO-NRaRb、-O-烯基-NRaRb、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRa-烯基-NRaRb、-NRa-烯基-Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-N(S(O)RaRb)、-S(O)(NRa)Rb，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氢原子、氘原子、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基取代；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C5-10杂芳基、芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氢原子、氘原子、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、羟烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-10杂环基、芳基、杂芳基、C2-6烯基、C4-8环烯基、C2-6炔基、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-N(S(O)RaRb)、-S(O)(NRa)Rb；
m选自0、1、2、3、4；
或者两个相连的R8可以一起形成6元芳环、5元杂芳基、6元杂芳基、C3-6杂环基，所述的每一个环任选被取代或者未被取代，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6的烷基。
在一些实施方案中，本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于所述R1选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、羟基。
在一些实施方案中，本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于：
Y1选自-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基、8-12元多环芳基、8-12元多环杂芳基或
Figure BDA0002708300210000051
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
n选自0、1、2、3、4、5。
在一些实施方案中，本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在所述R6和R7与它们共同连接的氮原子组成
Figure BDA0002708300210000052
Figure BDA0002708300210000053
其中R9和R10各自独立的选自氢原子、氘原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、C1-6烷氨基、-NRaS(O)NRaRb；或者
Ra、Rb、s如式(I)中定义。
在一些实施方案中，本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于R9和R10各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、氨基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如式(I)中定义。
在一些实施方案中，本发明所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，R4和R5与它们共同连接的氮原子组成
Figure BDA0002708300210000061
其中s选自1或2；
X为碳原子、氧原子或氮原子；
R6a、R6b各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R6a、R6b与它们共同连接的碳原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基；
p选自0、1、2；
R7a、R7b各自独立的选自氢原子、氘原子、氨基、C1-6烷基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利要求1所述；
q为1或2；
W不存在；
环B不存在或者为3-6元碳环、3-6元杂环、5-6元芳环或5-6元芳杂环；
Figure BDA0002708300210000062
为单键或者双键；
当环B不存在时，Y2是CR2aR2b或者O,Y3是CR3aR3b；或者
当环B是3-6元碳环、3-6元杂环、5-6元芳环或5-6元芳杂环时；
Y2是CR2a或者N，Y3是CR3a或者N，
Figure BDA0002708300210000063
为单键；或者
Y2是C且Y3是C，
Figure BDA0002708300210000064
为双键；
每个R2a、R2b、R3a各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基；
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、羟基、羟烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-10杂环基、芳基、杂芳基、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-ORa；
m选自0、1、2、3、4；
或者两个相连的R8可以一起形成6元芳环、5元杂芳基、6元杂芳基、C3-6杂环基，所述的每一个环任选被取代或者未被取代，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6的烷基；
在一个实施方案中，通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，R1选自氢原子、氘原子、甲基、氨基；
Y1选自-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基或
Figure BDA0002708300210000065
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
n选自0、1、2、3、4、5；
R4和R5与它们共同连接的氮原子组成
Figure BDA0002708300210000071
其中s选自1或2；
R9和R10各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、氨基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中所述的
R1选自氢原子、氘原子、甲基、氨基；
Y1选自-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基或
Figure BDA0002708300210000072
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
n选自0、1、2、3、4、5；
s选自1或2；
R6a、R6b各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6的烷基、C1-6烷氧基，或者R6a、R6b与它们共同连接的碳原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基；
p为1或2；
R7a、R7b各自独立的选自氢原子、氘原子、氨基、C1-6的烷基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利要求1所述；
q为1或2；
W不存在；
环B不存在，Y2是CR2aR2b或者O，Y3是CR3aR3b；
每个R2a、R2b、R3a、R3b各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6的烷基。
在本发明的一些优选的实施方案中所述的
R1选自氢原子、氘原子、甲基、氨基；
Y1选自-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基或
Figure BDA0002708300210000081
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-6元的杂环基或C3-5环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-6元的杂环基或C3-6环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
n选自0、1、2、3、4、5；
s选自1或2；
R6a、R6b各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
p为1或2；
R7a、R7b各自独立的选自氢原子、氘原子、氨基、C1-6烷基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利要求1所述；
q为1或2；
W不存在；
环B是当环B是3-6元碳环、3-6元杂环、6元芳环、5元杂芳基、6元杂芳基时；
Y2是CR2a或者N，Y3是CR3a或者N，
Figure BDA0002708300210000082
为单键；或者
Y2是C且Y3是C，
Figure BDA0002708300210000083
为双键；
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、羟基、羟烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-ORa；
m选自0、1、2、3、4；
本发明提供一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中
Figure BDA0002708300210000091
R1选自氢原子、甲基或氨基；
Y1为-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基，优选自苯基、吡啶基；
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
环B是6元芳环、5元杂芳环、6元杂芳环、，优选自苯环或吡啶环；
Figure BDA0002708300210000092
为双键；
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
m选自0、1、2、3、4。
n选自1，2，3，4。
本发明提供一种通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其中
Figure BDA0002708300210000093
R1选自氢原子、甲基或氨基；
Y1为-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基，优选自苯基、吡啶基；
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
环B是6元芳环、5元杂芳环、6元杂芳环、，优选自苯环或吡啶环；
Figure BDA0002708300210000101
为双键；
s选自1或2；
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
m选自0、1、2、3、4。
n选自1，2，3，4。
本发明中，当Y1为一个键时，由于围绕该键的旋转受到限制，因此本发明提供的化合物可为阻转异构体的混合物存在，其对映体过量在0-98％之间。当化合物是纯的阻转异构体时，每个手性中心的立体化学可以由aR或aS指定，这些名称也可用于富含一种阻转异构体的混合物。可以通过手性色谱法分离出aR和aS阻转异构体。
在Eliel,E.L.&Wilen,S.H.'Stereochemistry of Organic Compounds'JohnWiley and Sons,Inc.1994中可以找到对阻转异构和轴向手性的进一步描述。
本发明典型的通式(I)的化合物，包括但不限于：
Figure BDA0002708300210000102
Figure BDA0002708300210000111
Figure BDA0002708300210000121
Figure BDA0002708300210000131
Figure BDA0002708300210000141
Figure BDA0002708300210000151
Figure BDA0002708300210000161
Figure BDA0002708300210000171
Figure BDA0002708300210000181
Figure BDA0002708300210000191
Figure BDA0002708300210000201
Figure BDA0002708300210000211
Figure BDA0002708300210000221
Figure BDA0002708300210000231
Figure BDA0002708300210000241
Figure BDA0002708300210000251
Figure BDA0002708300210000261
Figure BDA0002708300210000271
Figure BDA0002708300210000281
Figure BDA0002708300210000291
Figure BDA0002708300210000301
Figure BDA0002708300210000311
Figure BDA0002708300210000321
Figure BDA0002708300210000331
Figure BDA0002708300210000341
Figure BDA0002708300210000351
Figure BDA0002708300210000361
Figure BDA0002708300210000371
Figure BDA0002708300210000381
Figure BDA0002708300210000391
Figure BDA0002708300210000401
Figure BDA0002708300210000411
Figure BDA0002708300210000421
Figure BDA0002708300210000431
Figure BDA0002708300210000441
Figure BDA0002708300210000451
Figure BDA0002708300210000461
Figure BDA0002708300210000471
Figure BDA0002708300210000481
Figure BDA0002708300210000491
Figure BDA0002708300210000501
其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐。
本发明提供一种制备通式(I)所示化合物的方法，其中式(I)化合物为通式(I-A)所示化合物或者通式(I-B)所示化合物，其特征在于
Figure BDA0002708300210000511
式(I-1)所示的化合物与式(I-2)所示化合物在碱性条件下反应，得到通式(I-3)所示化合物；
式(I-3)所示的化合物与式(I-4)所示化合物在碱性条件下，在催化剂存在下经Suzuki偶联，得到式(I-A)所示化合物，所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；或者
(I-3)所示的化合物与式(I-5)所示化合物在碱性条件性，经C-S偶联，得到式(I-B)所示化合物；
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
B(OR)2为硼酸酯或硼酸；
Z选自卤素或磺酰基；
R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如权利要求1-12中定义。
为了完成本发明的目的，本发明可采用如下合成方案：
Figure BDA0002708300210000512
通式(I-1)所示化合物与通式(I-2)反应得到式(I-3)所示的化合物，其中Z和Z’各自独立的选自卤素和磺酰基，其他取代基如前述实施方案定义，本发明合成方案的反应溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
本发明提供一种制备通式(II)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其中式(II)化合物为通式(II-A)所示化合物或者通式(II-B)，包括以下步骤：
Figure BDA0002708300210000521
通式(II-7)所示的化合物和(II-8)所示化合物在碱性条件下，在催化剂存在下经Suzuki偶联，得到式(II-A)所示化合物；
或者通式(II-7)所示的化合物与式(II-9)所示化合物在碱性条件下，经C-S偶联，得到式(II-B)所示化合物；
所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
B(OR)2为硼酸酯或硼酸；
Z选自卤素、磺酰基或亚磺酰基；
B、m、n、R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如通式(II)中定义。
本发明提供的制备通式(II)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，进一步包括通式(II-5)所示的化合物和式(II-6)所示化合物在碱性条件下反应，得到通式(II-7)所示化合物的步骤，
Figure BDA0002708300210000531
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
Z、B、m、R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如通式(II)中定义。
任选的，本发明提供的制备通式(II)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，进一步包括如下步骤：
Figure BDA0002708300210000532
1)通式(II-1)所示的化合物和(II-2)所示化合物在碱性条件下反应，得到通式(II-3)所示化合物；2)通式(II-3)所示化合物在正丁基锂条件下分子内环化反应，得到式(II-4)所示化合物；通式(II-4)所示化合物手性选择性还原胺化，并脱去氨基保护基团，得到式(II-5)所示化合物；所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，
Z、R8、B、m如通式(II)中定义。
本发明提供一种制备通式(III)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，其中式(III)化合物为通式(III-A)所示化合物或者通式(III-B)，包括以下步骤：
Figure BDA0002708300210000541
通式(III-7)所示的化合物和(II-8)所示化合物在碱性条件下，在催化剂存在下经Suzuki偶联，得到式(III-A)所示化合物；
或者通式(III-7)所示的化合物与式(II-9)所示化合物在碱性条件下，经C-S偶联，得到式(III-B)所示化合物；
所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
B(OR)2为硼酸酯或硼酸；
Z选自卤素、磺酰基或亚磺酰基；
B、m、n、s、R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如通式(III)中定义。
本发明提供的制备通式(III)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，进一步包括通式(III-5)所示的化合物和式(II-6)所示化合物在碱性条件下反应，得到通式(III-7)所示化合物的步骤，
Figure BDA0002708300210000542
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
Z、B、m、s、R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如通式(III)中定义。
任选的，本发明提供的制备通式(III)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，进一步包括如下步骤：
Figure BDA0002708300210000551
1)通式(III-1)所示的化合物和(III-2)所示化合物在碱性条件下反应，得到通式(III-3)所示化合物；2)通式(III-3)所示化合物在正丁基锂条件下分子内环化反应，得到式(III-4)所示化合物；通式(III-4)所示化合物手性选择性还原胺化，并脱去氨基保护基团，得到式(III-5)所示化合物；所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，
Z、R8、B、m、s如通式(III)中定义。
本发明提供一种如式(I-2)所示的化合物或其可药用盐，
Figure BDA0002708300210000552
其中R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如通式(I)中所定义；
Z选自卤素或磺酰基。
本发明提供一种如式(I-1)所示的化合物或其可药用盐
Figure BDA0002708300210000553
其中R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如通式(I)中所定义；
Z和Z’各自独立的选自卤素和磺酰基。
本发明提供一种经式(I-2)所示的化合物或其可药用盐、式(I-1)的化合物或其可药用盐制备(I)所示的化合物的方法。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，本发明中治疗有效量的剂量可选0.1-2000mg。本发明还涉及一种制备所述药物组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备SHP2抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备由SHP2活性介导的疾病或病症的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途，所述肿瘤或癌症可以选自幼年性骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、头癌、胰腺癌、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备预防或者治疗努南综合征、豹皮综合征的药物中的用途。。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为SHP2抑制剂。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为SHP2抑制剂用于预防和/或治疗肿瘤或癌症。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的作为SHP2抑制剂的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002708300210000591
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基、哌嗪基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002708300210000601
等。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002708300210000602
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002708300210000611
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基和羧酸酯基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烷氨基”指被一个或两个烷基取代的氨基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“硫基”指-S-
术语“巯基”指-SH
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Shimadzu 2010 Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD质谱仪。
HPLC的测定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200 LC高压液相色谱仪(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C182.1*30mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mmI.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色谱柱；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(S)-1'-(8-((3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)硫代)-7-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺1
Figure BDA0002708300210000631
第一步
2-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基-1-醇3
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶(5g,30.7mmol)和2-氨基乙-1-醇(2.2mL,36.8mmol)溶于40毫升乙醇中，再加入N,N-二异丙基乙胺(7.6mL,46.01mmol)，在26℃下搅拌12小时。反应结束后将反应液进行减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以石油醚、乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物2(3.12g，产率：54％)。
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝6.28(br s,1H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),3.49(brs,2H),2.23(s,3H).
第二步
2-((5-溴-2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基-1-醇4
将化合物3(3.1g,16.5mmol)溶于30毫升N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入N-溴代丁二酰亚胺(3.23g,18.2mmol)，在26-30℃反应2小时。反应完后，将反应液倒入200毫升冰水中，这时有大量的固体析出。将混悬液进行过滤，用80毫升水将滤饼洗涤三次。剩下白色滤饼通过真空干燥得到标题化合物4(3.89g)。滤液通过二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再进行浓缩，得到的残余物再用80毫升二氯甲烷稀释，搅拌15分钟，再进行过滤洗涤操作，得到标题化合物4(4.11g，产率：93％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝6.05(br s,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,2H),3.69(q,J＝5.6Hz,2H),2.48(s,3H).
第三步
5-溴-2-氯-N-(2-氯乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺5
将化合物4(2.5g,9.38mmol)加入到30毫升二氯亚砜，在氮气保护下升温到80℃搅拌12小时。反应完后，停掉加热，待降至室温后，将反应液倒入冰水中，并用50毫升乙酸乙酯萃取4次。将有机相合并一起并用50毫升食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱色谱法以石油醚、乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物5(1.4g，产率：52％)。
MS(ESI)m/z 285.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝6.00(s,1H),3.91-3.85(m,2H),3.79-3.72(m,2H),2.50(s,3H).
第四步
8-溴-5-氯-7-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶6
将化合物5(100mg,0.35mmol)溶于8毫升乙腈中，并加入碳酸钾(485mg,3.51mmol)。将反应升至80℃反应12小时。反应完后，反应体系直接用于下一步。
第五步
(R)-N-((S)-1'-(8-溴-7-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺7
将化合物6A(148mg,0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,1.75mmol)加入到8毫升含有化合物6的上一步反应液中，升温至80℃搅拌2小时。反应完后，反应液降至室温，过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯冲洗3次。滤液通过减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以甲醇、二氯甲烷、0.05％氨水洗脱纯化，得到标题化合物7(156mg，产率：85％yield)。
MS(ESI)m/z 519.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝8.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),4.63(s,1H),4.28-4.37(m,2H),3.90-3.99(m,2H),3.67-3.80(m,2H),3.23(d,J＝16.4Hz,1H),3.05-3.17(m,2H),2.91(d,J＝16.8Hz,1H),2.27(s,3H),2.17-2.24(m,1H),1.97(td,J＝4.0,12.8Hz,1H),1.71(d,J＝13.2Hz,1H),1.39-1.47(m,1H),1.33(s,9H).
第六步
(S)-1'-(8-((3-氯-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)硫代)-7-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺1
将化合物7(156mg,0.30mmol)，化合物7A(119mg,0.60mmol)和磷酸钾(191mg,0.90mmol)溶于6毫升无水二氧六环，并用氮气置换三次，然后快速的依次加入碘化亚铜(57.2mg,0.30mmol)，N,N-二甲基乙二胺(0.06mL,0.60mmol)，反应体系再用氮气置换三次。反应液升温至130℃搅拌20小时。反应完后，反应液用100毫升的乙酸乙酯稀释，然后过滤。滤液进行减压浓缩，残余物用C18色谱法以0.02％TFA水溶液和乙腈洗脱纯化，得到标题化合1(15mg，产率：3.4％)。
MS(ESI)m/z 509.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝8.48-8.53(m,1H),7.86-7.96(m,1H),7.76-7.93(m,1H),7.31-7.37(m,1H),6.12-6.18(m,1H),4.59-4.68(m,2H),4.06-4.21(m,2H),3.81-3.86(m,2H),3.41-4.51(m,2H),3.02-3.27(m,2H),2.82(s,3H),2.30(s,3H),1.79-1.91(m,2H),1.59-1.72(m,2H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对SHP2磷酸酶活性检测
1、实验材料及仪器
仪器名称 设备厂家 型号
恒温恒温振荡器 IMB MB-1002A
微孔板读板仪 MDSpectraMax M5
试剂名称 厂商 货号
Shp2 金斯瑞 N/A
激活型多肽 金斯瑞 N/A
DMSO Sigma C34557
1M HEPES Thermofisher 15630080
5M NaCl Thermofisher AM9760G
2M KCl Thermofisher AM9640G
1M DTT Thermofisher P2325
10％SDS Thermofisher AM9822
30％Brij<sup>TM</sup>-35 Thermofisher 20150
EDTA Sigma EDS-500G
Difmup Invitrogen TM 6567
2、实验步骤
将0.2nM重组表达的全长SHP2(aa 1-593)，0.5nM带有双磷酸化位点的激活型多肽IRS1(sequence:H2N-LN(pY)IDLDLY(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amide)以及一系列浓度的测试化合物(终浓度为1μM，0.3μM，0.1μM，0.03μM，0.01μM，0.003μM，0.001μM，0.0003μM，0.0001μM，0.00003μM)加入磷酸酶反应液(60mM HEPES,PH 7.5 0.005％Brij-35,75mMNaCl,75mM KCl,1mM EDTA,5mM DTT)中，室温震荡(350rpm)30分钟。再加入终浓度为30μM反应底物DiFMUP室温反应30分钟后，用5μL反应终止液(60mM HEPES,pH 7.5，0.2％SDS)终止磷酸酶反应。在荧光读板仪MD SpectraMax上读取Ex358nm/Em455荧光值。
化合物的IC50值用四参数logit方法计算.下列公式中x代表化合物浓度的对数形式；F(x)代表效应值(该浓度条件下细胞增殖的抑制率):F(x)＝((A-D)/(1+((x/C)^B)))+D。A,B,C和D为四个参数。不同的浓度对应不同的磷酸酶活抑制率，做出一条反曲线，从曲线上算出抑制剂的IC50。用Primer premier 6.0计算化合物的IC50。
本发明化合物对SHP2体外活性通过以上的试验进行测定，选取有口服活性的SHP2抑制剂SHP099做为阳性药，该化合物结构公开于文献J.Med.Chem.2016,59,7773-7782中，具体化合物购买自上海皓元生物医药科技有限公司(Medchemexpress.cn)。
测得的IC50值见表1。
表1.本发明化合物对SHP2磷酸酶IC50
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM) 实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
SHP099 79 1 14
测试例2、hERG电流抑制实验
1、实验材料及仪器
仪器名称 设备厂家 型号
手动膜片钳系统 HEKA EPC-10
试剂名称 厂商 货号
NaCl Sigma S1679-1KG
KCl Sigma 31248-100G
CaCl2(1M solution) Sigma 21114-1L
MgCl2·6H2O Sigma M7304-100G
HEPES Sigma H3375-1KG
Glucose Sigma G8270-1KG
EGTA Sigma 03777-50G
Na2-ATP Sigma A-7699-5G
NaOH(2M solution) Sigma 35254-1L
KOH Sigma 232041-50G
2、实验步骤
本实验采用手动膜片钳系统(HEKA EPC-10信号放大器及数字转换系统,购自德国HEKA Electronics)作全细胞电流的记录。表面生长有CHO hERG细胞(由丹麦SophionBioscience公司提供,细胞代数为P21)的圆形玻片被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流(大约每分钟1毫升)。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。实验均在常规室温下进行(～25℃)。细胞钳制在-80mV的电压下。细胞钳制电压去极化到+20mV以激活hERG钾通道，5秒后再钳制到-50mV以消除失活并产生尾电流。尾电流峰值用作hERG电流大小的数值。上述步骤所记录的hERG钾电流在记录槽内持续的细胞外液灌流下达到稳定后则可以叠加灌流待测试的药物，直到药物对hERG电流的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流记录线重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后以细胞外液灌流冲洗直到hERG电流回复到加药物之前的大小。试验数据由HEKAPatchmaster(V2x73.2)，Microsoft Excel以及Graphpad Prism 5.0提供的数据分析软件进行分析。
表4.本发明化合物对CHO细胞hERG IC50
Figure BDA0002708300210000671
Figure BDA0002708300210000681

Claims (20)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于
Figure FDA0002708300200000011
R1选自氢原子、氘原子、羟基、氰基、硝基、卤素、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烯基、羟烷基；
R2自
Figure FDA0002708300200000012
其中Y1选自-S-、-S(O)2-、-NH-、-O-、-C-或者一个键；
A环选自环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、杂环基、芳基、杂芳基为5-12元的单环或多环；
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、C3-8环烷基、C3-10杂环基、芳基、杂芳基、C2-6烯基、C4-8环烯基、C2-6炔基、-NRaRb、-烯基-NRaRb、-烯基-O-Ra、-烯基-C(O)2Ra、-烯基-Ra、-烯基-CO-NRaRb、-烯基-NRa-CO-NRaRb、-烯基-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-CO-烯基-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)2Ra、-O-烯基-CO-ORa、-O-烯基-CO-NRaRb、-O-烯基-NRaRb、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRa-烯基-NRaRb、-NRa-烯基-Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb，、-N(S(O)RaRb)、-S(O)(NRa)Rb，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氢原子、氘原子、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基取代；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C5-10杂芳基、芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氢原子、氘原子、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代
n选自0、1、2、3、4、5；
R4a、R4b、R5a、R5b各自独立的氢原子、羟基、氨基、C1-3烷基或卤素；R4a和R4b或R5a和R5b与它们共同连接的碳原子组成环丙烷；
R6选自氢、C1-6烷基、3-12元的单杂环或者多环杂环、桥环杂环、C3-8环烷基，所述每个烷基、杂环基、桥环杂环基、环烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-3烷基、氨基、烷氨基、羟烷基、烷氧基的基团取代；
R7选自氢、羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基，所述的烷基或者环烷基任选被一个或者多个氨基取代；或者
R6和R7与它们共同连接的氮原子组成3-12元的单杂环、多环杂环、桥环杂环，所述每个单杂环、多环杂环、桥环杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、卤素取代或未取代的C1-6烷基、氨基、烷氨基、羟烷基、杂芳基、杂环基、烷氨基、卤素取代或未取代的烷氧基的基团取代；或者
R6和R7与它们共同连接的氮原子组成
Figure FDA0002708300200000021
其中s选自0、1或2；
X为碳原子、氧原子或氮原子
每个R6a、R6b各自独立的选自氢原子、氘原子、氟原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、氟取代或者未取代的烷基、氟取代或者未取代的烷氧基；或者R6a、R6b与它们共同连接的碳原子形成CO、C＝NH、C＝N-OH、3-12元的杂环基或者C3-8环烷基；
p选自0、1、2、3或4；
每个R7a、R7b各自独立的选自氢原子、氘原子、氟原子、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、氟取代或者未取代的烷基、氟取代或者未取代的烷氧基、-NRaS(O)NRaRb；
或者R7a、R7b与它们共同连接的碳原子形成3-10元的杂环基、5-10元的杂芳基、C3-8环烷基或者C＝NR7c，所述的R7c选自氢原子、氘原子、C1-6烷基，所述环任选被取代；
q选自0、1、2、3或4；
W不存在或者选自-O、-S或者-NRw，所述的Rw选自氢原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)2C1-6烷基、C1-6烷基醚、卤素取代或者未取代的C1-6烷基、卤素取代或者未取代的C1-6烷氧基；
环B不存在或者为3-10元环；
Figure FDA0002708300200000031
为单键或者双键；
当环B不存在时Y2是CR2aR2b、NR2a或者O,Y3是CR3aR3b、NR3a或者O；
当环B是3-10元环时；
1)Y2是CR2a或者N，Y3是CR3a或者N，
Figure FDA0002708300200000032
为单键；或者
2)Y2是C且Y3是C，
Figure FDA0002708300200000033
为双键；
每个R2a、R2b、R3a、R3b各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、C3-8环烷基、C3-10杂环基、芳基、杂芳基、C2-6烯基、C4-8环烯基、C2-6炔基、-NRaRb、-烯基-NRaRb、-烯基-O-Ra、-烯基-C(O) 2Ra、-烯基-Ra、--烯基-CO-NRaRb、-烯基-NRa-CO-NRaRb、-烯基-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-CO-烯基-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)2Ra、-O-烯基-CO-ORa、-O-烯基-CO-NRaRb、-O-烯基-NRaRb、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRa-烯基-NRaRb、-NRa-烯基-Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-N(S(O)RaRb)、-S(O)(NRa)Rb，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氢原子、氘原子、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基取代；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C5-10杂芳基、芳基，所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、氢原子、氘原子、氰基、氨基、硝基、羧基、羟基、羟烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、羧基、羟基、羟烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-10杂环基、芳基、杂芳基、C2-6烯基、C4-8环烯基、C2-6炔基、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-ORa、-SRa、-NRa-CO-NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-S(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-P(O)RaRb、-N(S(O)RaRb)、-S(O)(NRa)Rb；
m选自0、1、2、3、4；
或者两个相连的R8可以一起形成6元芳环、5元杂芳基、6元杂芳基、C3-6杂环基，所述的每一个环任选被取代或者未被取代，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6的烷基。
2.根据权利要求1所述通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于所述R1选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、羟基。
3.根据要求1-2任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于所述
Y1选自-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基、8-12元多环芳基、8-12元多环杂芳基或
Figure FDA0002708300200000041
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
n选自0、1、2、3、4、5。
4.根据权利要求1通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在所述R6和R7与它们共同连接的氮原子组成
Figure FDA0002708300200000042
其中R9和R10各自独立的选自氢原子、氘原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6羟烷基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、C1-6烷氨基、-NRaS(O)NRaRb；或者
Ra、Rb、s如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于R9和R10各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、氨基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利要求1所述。
6.根据权利要求1所述通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于R4和R5与它们共同连接的氮原子组成
Figure FDA0002708300200000051
其中s选自1或2；
X为碳原子、氧原子或氮原子；
R6a、R6b各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R6a、R6b与它们共同连接的碳原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基；
p选自0、1、2；
R7a、R7b各自独立的选自氢原子、氘原子、氨基、C1-6烷基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利要求1所述；
q为1或2；
W不存在；
环B不存在或者为3-6元碳环、3-6元杂环、5-6元芳环或5-6元芳杂环；
Figure FDA0002708300200000052
为单键或者双键；
当环B不存在时，Y2是CR2aR2b或者O,Y3是CR3aR3b；或者
当环B是3-6元碳环、3-6元杂环、5-6元芳环或5-6元芳杂环时；
Y2是CR2a或者N，Y3是CR3a或者N，
Figure FDA0002708300200000053
为单键；或者
Y2是C且Y3是C，
Figure FDA0002708300200000054
为双键；
每个R2a、R2b、R3a各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基；
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、羟基、羟烷基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-10杂环基、芳基、杂芳基、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-C(O)NRaRb、-ORa；
m选自0、1、2、3、4；
或者两个相连的R8可以一起形成6元芳环、5元杂芳基、6元杂芳基、C3-6杂环基，所述的每一个环任选被取代或者未被取代，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6的烷基。
7.根据权利1-5任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于所述的
R1选自氢原子、氘原子、甲基、氨基；
Y1选自-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基或
Figure FDA0002708300200000061
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
n选自0、1、2、3、4、5；
R4和R5与它们共同连接的氮原子组成
Figure FDA0002708300200000062
其中s选自1或2；
R9和R10各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、氨基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利要求1所述。
8.根据权利要求1-3、6任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于所述的
R1选自氢原子、氘原子、甲基、氨基；
Y1选自-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基或
Figure FDA0002708300200000063
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
n选自0、1、2、3、4、5；
s选自1或2；
R6a、R6b各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6的烷基、C1-6烷氧基，或者R6a、R6b与它们共同连接的碳原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基；
p为1或2；
R7a、R7b各自独立的选自氢原子、氘原子、氨基、C1-6的烷基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利要求1所述；
q为1或2；
W不存在；
环B不存在，Y2是CR2aR2b或者O，Y3是CR3aR3b；
每个R2a、R2b、R3a、R3b各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6的烷基。
9.根据权利要求1-3、6任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，其特征在于所述的
R1选自氢原子、氘原子、甲基、氨基；
Y1选自-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基或
Figure FDA0002708300200000071
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-6元的杂环基或C3-5环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
或者Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-6元的杂环基或C3-6环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
n选自0、1、2、3、4、5；
s选自1或2；
R6a、R6b各自独立的选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
p为1或2；
R7a、R7b各自独立的选自氢原子、氘原子、氨基、C1-6烷基、-NRaS(O)NRaRb，Ra、Rb如权利要求1所述；
q为1或2；
W不存在；
环B是当环B是3-6元碳环、3-6元杂环、6元芳环、5元杂芳基、6元杂芳基时；
Y2是CR2a或者N，Y3是CR3a或者N，
Figure FDA0002708300200000072
为单键；或者
Y2是C且Y3是C，
Figure FDA0002708300200000073
为双键；
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、羟基、羟烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-ORa；
m选自0、1、2、3、4。
10.通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
Figure FDA0002708300200000081
R1选自氢原子、甲基或氨基；
Y1为-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基，优选自苯基、吡啶基；
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
环B是6元芳环、5元杂芳环、6元杂芳环、，优选自苯环或吡啶环；
Figure FDA0002708300200000082
为双键；
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
m选自0、1、2、3、4。
n选自1，2，3，4。
11.通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
Figure FDA0002708300200000083
R1选自氢原子、甲基或氨基；
Y1为-S-或者一个键；
A环选自芳基、杂芳基，优选自苯基、吡啶基；
R3各自独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、-ORa、-CHRaRb、-NRaRb；
所述Ra、Rb各自独立选自氢、氘原子、羟基、C1-6烷基，3-12元的杂环基或C3-8环烷基。所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；Ra、Rb与它们共同连接的原子形成3-12元的杂环基或C3-8环烷基，所述烷基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、氨基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
环B是6元芳环、5元杂芳环、6元杂芳环、，优选自苯环或吡啶环；
Figure FDA0002708300200000091
为双键；
s选自1或2；
每个R8独立的选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基、C3-8杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氘原子、氰基、羟基、C1-3烷基的取代基取代；
m选自0、1、2、3、4。
n选自1，2，3，4。
12.根据权利要求1-12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，所述化合物选自
Figure FDA0002708300200000092
Figure FDA0002708300200000101
Figure FDA0002708300200000111
Figure FDA0002708300200000121
Figure FDA0002708300200000131
Figure FDA0002708300200000141
Figure FDA0002708300200000151
Figure FDA0002708300200000161
13.一种制备权利要求1-12任一项所述的通式通式(I)所示化合物的方法，其中式(I)化合物为通式(I-A)所示化合物或者通式(I-B)，包括以下步骤：
Figure FDA0002708300200000162
式(I-1)所示的化合物与式(I-2)所示化合物在碱性条件下反应，得到通式(I-3)所示化合物
式(I-3)所示的化合物与式(I-4)所示化合物在碱性条件下，在催化剂存在下经Suzuki偶联，得到式(I-A)所示化合物，所述催化剂选自钯/碳、雷尼镍、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯，优选为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；或者
(I-3)所示的化合物与式(I-5)所示化合物在碱性条件性，经C-S偶联，得到式(I-B)所示化合物；
所述提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱选自氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；
B(OR)2为硼酸酯或硼酸；
Z选自卤素或磺酰基；
R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如权利要求1-12中定义。
14.一种如式(I-2)所示的化合物或其可药用盐，
Figure FDA0002708300200000171
其中R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如权利要求1-12定义；
Z选自卤素或磺酰基。
15.一种如式(I-1)所示的化合物或其可药用盐
Figure FDA0002708300200000172
其中R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和R7如权利要求1-12定义；
Z和Z’各自独立的选自卤素和磺酰基。
16.一种经式(I-2)所示的化合物或其可药用盐、式(I-1)的化合物或其可药用盐制备(I)所示的化合物的方法。
17.一种药物组合物，其含有0.1-2000mg的根据权利要求1-13中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.根据权利要求1-12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或根据权利要求17所述的药物组合物在制备预防或者治疗由SHP2活性介导的疾病或病症的药物中的用途。
19.根据权利要求1-12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途，优选所述肿瘤或癌症选自幼年性骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、头癌、胰腺癌、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤。
20.根据权利要求1-12任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物在制备预防或者治疗努南综合征、豹皮综合征的药物中的用途。
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