一种可降解柔性导线及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域,具体涉及一种心脏起搏导线及其制备方法,尤其涉及一种可降解柔性导线及其制备方法和应用。
背景技术
心脏手术后常规需使用临时心外膜起搏线,以避免多种并发症,如术后心率失常、心动过缓等,导线使用数量十分巨大。可降解柔性导线又称起搏电极,它的作用是将脉冲发生器的电脉冲传到心肌,并将心脏激动的电信号回传至起搏器的感知放大器,起搏系统即通过导线完成起搏和感知功能。
在心脏术后早期,患者可能患有血流动力学显着的心律失常,可能需要临时起搏来优化心脏功能。临时起搏导线已被用于心房或心室以及房室起搏缓慢性心律失常和同时抑制心房和心室快速心律失常。但传统的临时起搏导线为不锈钢材质,硬度大柔顺性差,易引起心脏穿孔、炎症、导线移位等并发症。且为了减少导线脱位致起搏失败的风险,故在临时心脏植入期间需严格卧床、体位相对固定及活动受限,但上述原因增加了血栓栓塞、继发感染等风险;且制动后患者往往感到痛苦难忍,故临时起搏导线置入时间一般不宜超过2周。
目前,市场上的心脏临时起搏导线主要包括两种类型:金属材质和高分子粘剂的金属临时起搏导线。他们的导线部位都是不可降解的不锈钢材质。金属材质的临时起搏导线主要有:“锚定临时起搏线”,“双极临时起搏线”,“强生临时起搏线”。具有粘剂的临时起搏导线会出现和心脏表面脱落的情况,导致无法起到起搏的作用。
此外,现有的心脏临时起搏导线是由许多绞合在一起的细不锈钢丝构成,以形成单个柔性多股导线。导线的主要部分通常用聚乙烯,聚四氟乙烯,硅橡胶,尼龙或其他非导电涂层绝缘。在其每个端部处的短导线导体未绝缘以达到端部导电的目的。因此,这些导线普遍存在着具有硬度大柔顺性差的特点,容易引起严重的炎症反应、导线移位、出血、伤口处引发感染等问题。
因此,现阶段急需开发一种可降解、生物安全性好的可降解柔性导线,以满足主动临床需求。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种可降解柔性导线及其制备方法和应用。本发明利用可降解高分子材料和液态金属制备成具有起搏功能的柔性电路,在起到起搏的作用同时,还可减少甚至避免炎症反应、导线移位、出血、穿孔、伤口处引发感染等问题。
为达此目的,本发明采用以下技术方案:
第一方面,本发明提供一种可降解柔性导线,所述可降解柔性导线包括可降解高分子基体及嵌入所述可降解高分子基体上的液态金属;所述液态金属包括镓和/或铟。
在本发明中,所述导线具有良好的导电性和可降解性,其选择可降解高分子基体作为基底的液态金属嵌合材料,生物相容性好的高分子材料可以减少在体内引发的炎症反应;而导电材料选择镓和/或铟这类可拉伸的柔性液态金属,可拉伸的柔性液态金属在植入心脏过程中尽可能减少伤口的异物感。同时,可降解高分子基体使得该导线使用完后不用取出,在体内10个月左右即可降解,不会对人体造成隐患。
优选地,所述可降解高分子基体和液态金属的质量比为(100-150):1,例如可以是100:1、105:1、110:1、115:1、120:1、125:1、130:1、135:1、140:1、145:1、150:1等,优选为120:1。
优选地,所述可降解高分子基体的材质选自聚己内酯、聚乳酸、壳聚糖、聚氨基酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任意一种或至少两种的组合。
优选地,所述聚己内酯选自聚L-丙交酯-己内酯。
优选地,所述可降解高分子基体的重均分子量为10000-20000,例如可以是10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000等,优选为15000。
优选地,所述液态金属选自镓铟共晶。
优选地,所述镓铟共晶中的镓和铟质量比为(2-4):(1-2)。
其中,“2-4”可以是2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4等;
其中,“1-2”可以是1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2等。
优选地,所述液态金属表面还沉积有保护性金属。沉积的保护性金属可以保护液态金属不被摩擦掉。
优选地,所述保护性金属选自铂和/或金。
优选地,所述保护性金属的沉积厚度为60-80nm,例如可以是60nm、62nm、64nm、66nm、68nm、70nm、72nm、74nm、76nm、78nm、80nm等,所述保护性金属的沉积粒径在2nm以下,例如可以是2nm、1.5nm、1nm、0.8nm、0.6nm、0.4nm、0.2nm、0.1nm、0.05nm等。
优选地,所述可降解柔性导线的形状为哑铃状。
由于心脏临时起搏线要贴在心脏表面,因此贴在心脏表面的电极需要大一点的面积,本发明采用了哑铃状的可降解柔性导线,导线两侧的大面积电极部分用来贴附心脏和连接临时起搏器。
第二方面,本发明提供一种如第一方面所述的可降解柔性导线的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:将液态金属油墨印刷在有机膜后进行一次干燥,再倒入可降解高分子基体溶液后进行二次干燥,剥离所述有机膜,使所述液态金属嵌入所述可降解高分子基体上,得到所述的可降解柔性导线。
在本发明中,二次干燥待溶剂挥发后,我们将有机膜上面的形成的可降解高分子基体从有机膜上剥离下来。在剥离过程中,液态金属油墨嵌入可降解高分子基体中并形成导电图案。
优选地,所述印刷采用丝网印刷工艺,所述印刷的图案为哑铃图案。
优选地,所述有机膜选自PET膜、PE膜、PC膜或PVC膜中的任意一种,优选为PET膜。
优选地,所述液态金属油墨为液态金属和有机溶剂一的混合物。
优选地,所述有机溶剂一选自正丁醇、正戊醇、正己醇或正癸醇中的任意一种或至少两种的组合,优选为正癸醇。
优选地,所述液态金属和有机溶剂一的质量体积比为(1-3)g:1mL,例如可以是1g:1mL、1.2g:1mL、1.4g:1mL、1.6g:1mL、1.8g:1mL、2g:1mL、2.2g:1mL、2.4g:1mL、2.6g:1mL、2.8g:1mL、3g:1mL等。
优选地,所述一次干燥的温度为70-90℃,例如可以是70℃、72℃、74℃、76℃、78℃、80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃等,所述一次干燥的时间为20-40min,例如可以是20min、22min、24min、26min、28min、30min、32min、34min、36min、38min、40min等。
优选地,所述可降解高分子基体溶液为可降解高分子基体和有机溶剂二的混合物。
优选地,所述有机溶剂二选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或二氯丙烷中的任意一种或至少两种的组合,优选为二氯甲烷。
优选地,所述可降解高分子基体溶液的固含量为1-10wt%,例如可以是1wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%等。
优选地,所述二次干燥的温度为20-30℃,例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等,所述二次干燥的时间为10-30h,例如可以是10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、26h、28h、30h等。
优选地,剥离所述有机膜后还需在所述液态金属上沉积保护性金属。
优选地,所述沉积采用磁控溅射仪进行。
优选地,所述沉积的功率为0.05-0.2kW,例如可以是0.05kW、0.06kW、0.07kW、0.08kW、0.09kW、0.1kW、0.12kW、0.15kW、0.18kW、0.2kW等,所述沉积的功速率为4-6A/S,例如可以是4A/S、4.2A/S、4.4A/S、4.6A/S、4.8A/S、5A/S、5.2A/S、5.4A/S、5.6A/S、5.8A/S、6A/S等,所述沉积的时间为4-6min,例如可以是4min、4.2min、4.4min、4.6min、4.8min、5min、5.2min、5.4min、5.6min、5.8min、6min等。
优选地,所述可降解柔性导线具体包括以下制备方法:
(1)利用丝网印刷工艺,将液态金属油墨印刷在有机膜上,所述液态金属油墨为质量体积比为(1-3)g:1mL的液态金属和有机溶剂一的混合物,形成哑铃图案后,在70-90℃下干燥20-40min,得到印刷有液态金属油墨的有机膜;
(2)将固含量为1-10wt%的可降解高分子基体溶液倒入步骤(1)得到的印刷有液态金属油墨的有机膜上,在20-30℃下干燥10-30h,剥离所述有机膜,得到所述的可降解柔性导线;
(3)将步骤(2)得到的可降解柔性导线固定在载玻片上,利用磁控溅射仪在所述液态金属上沉积保护性金属,所述沉积的功率为0.05-0.2kW,所述沉积的功速率为4-6A/S,所述沉积的时间为4-6min。
第三方面,本发明提供一种如第一方面所述的可降解柔性导线在制备临时心脏起搏装置中的应用。
相对于现有技术,本发明具有以下有益效果:
本发明利用材料特性,在可降解的柔性高分子中整合进了柔性电路,可用于制备临时心脏起搏装置,实现心脏起搏的功能,本发明所述的可降解柔性导线可以避免和减少如炎症、导线移位、穿孔等并发症。
附图说明
图1为本发明所述可降解柔性导线示意图;
图2为实施例1提供的可降解柔性导线中的液态金属表面磁控溅射铂的实物图;
图3为实施例1提供的可降解柔性导线中的液态金属表面磁控溅射保护性金属后的SEM图;
图4为实施例1提供的可降解柔性导线中的液态金属表面磁控溅射保护性金属后的局部SEM图;
图5为对比例1提供的导线的示意图;
图6为本发明所述可降解柔性导线在体内应用示意图;
图7为实施例1提供的可降解柔性导线缝用单导联心电图仪记录起搏后心电图;
图8为皮下植入实施例1提供和对比例1提供的可降解柔性导线抗炎性能测试对比图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
图1为本发明所述可降解柔性导线图,如图1所示,所述可降解柔性导线的形状呈现为哑铃状。
下述各实施例和对比例中各组分购买来源如下所示:镓铟共晶(镓铟质量比为3:1,Sigma公司,美国),正癸醇(Macklin公司,中国),PLCL(Wt 15000,Evonik公司,德国),PET膜(厂家:Taobao)、镓(厂家:Macklin,牌号:7440-55-3)、铟(厂家:JSENB,牌号:7440-74-6)、聚乳酸(厂家:Macklin,牌号:26100-51-6)。
实施例1
本实施例提供一种可降解柔性导线,所述具体可降解柔性导线由以下制备方法制备得到:
(1)在离心管中加入2g镓铟共晶和1mL正癸醇,超声处理3min后得到液态镓铟金属油墨,利用丝网印刷工艺,将液态镓铟金属油墨印在PET膜上形成哑铃图案后,在80℃下干燥30min,得到印刷有液态镓铟金属油墨的PET膜;
(2)将PLCL溶解于二氯甲烷中得到固含量为5wt%的PLCL溶液20mL,将该PLCL溶液倒入步骤(1)得到的印刷有液态镓铟金属油墨的PET膜上,膜的四周用模具围绕,防止倾倒在上面的高分子溶液流出,置于通风橱中在25℃下干燥24h后,剥离所述PET膜,得到所述的可降解柔性导线;
(3)将步骤(2)得到的可降解柔性导线固定在载玻片上,用不锈钢掩膜板遮住不需要与心脏接触的部位,利用磁控溅射仪在所述液态金属上沉积铂金属,所述沉积的功率为0.1kW,所述沉积的功速率为5A/S,所述沉积的时间为5min,所述铂金属的平均沉积厚度为70nm,所述铂金属的平均沉积粒径在1nm。
图2为实施例1提供的可降解柔性导线中的液态金属表面磁控溅射铂的实物图;图3为实施例1提供的可降解柔性导线中的液态金属表面磁控溅射保护性金属后的SEM图;图4为实施例1提供的可降解柔性导线中的液态金属表面磁控溅射保护性金属后的局部SEM图。由图2-图4所示,沉积的铂纳米颗粒在液态金属电极表面形成了致密的膜结构,虽然有极少量的液态金属暴露在外面,但是铂膜仍然对液态金属有保护作用。使用过的SEM(SU8220,Hitachi,Japan)。
实施例2
本实施例提供一种可降解柔性导线,所述具体可降解柔性导线由以下制备方法制备得到:
(1)在离心管中加入2g镓铟共晶和1mL正癸醇,超声处理3min后得到液态镓铟金属油墨,利用丝网印刷工艺,将液态镓铟金属油墨印在PET膜上形成哑铃图案后,在80℃下干燥30min,得到印刷有液态镓铟金属油墨的PET膜;
(2)将聚乳酸溶解于二氯甲烷中得到固含量为5wt%的聚乳酸溶液20mL,将该聚乳酸溶液倒入步骤(1)得到的印刷有液态镓铟金属油墨的PET膜上,膜的四周用模具围绕,防止倾倒在上面的高分子溶液流出,置于通风橱中在25℃下干燥24h后,剥离所述PET膜,得到所述的可降解柔性导线;
(3)将步骤(2)得到的可降解柔性导线固定在载玻片上,用不锈钢掩膜板遮住不需要与心脏接触的部位,利用磁控溅射仪在所述液态金属上沉积铂金属,所述沉积的功率为0.1kW,所述沉积的功速率为5A/S,所述沉积的时间为4-6min,所述铂金属的平均沉积厚度为70nm,所述铂金属的平均沉积粒径在1nm。
实施例3
本实施例提供一种可降解柔性导线,所述具体可降解柔性导线由以下制备方法制备得到:
(1)在离心管中加入2g镓和1mL正癸醇,超声处理3min后得到镓金属油墨,利用丝网印刷工艺,将镓金属油墨印刷在PET膜上形成哑铃图案后,在80℃下干燥30min,得到印刷有液态镓金属油墨的PET膜;
(2)将PLCL溶解于二氯甲烷中得到固含量为5wt%的PLCL溶液20mL,将该PLCL溶液倒入步骤(1)得到的印刷有液态镓金属油墨的PET膜上,膜的四周用模具围绕,防止倾倒在上面的高分子溶液流出,置于通风橱中在25℃下干燥24h后,剥离所述PET膜,得到所述的可降解柔性导线;
(3)将步骤(2)得到的可降解柔性导线固定在载玻片上,用不锈钢掩膜板遮住不需要与心脏接触的部位,利用磁控溅射仪在所述液态金属上沉积铂金属,所述沉积的功率为0.1kW,所述沉积的功速率为5A/S,所述沉积的时间为5min,所述铂金属的平均沉积厚度为70nm,所述铂金属的平均沉积粒径在1nm。
实施例4
本实施例提供一种可降解柔性导线,所述具体可降解柔性导线由以下制备方法制备得到:
(1)在离心管中加入2g铟和1mL正癸醇,超声处理3min后得到铟金属油墨,利用丝网印刷工艺,将铟金属油墨印刷在PET膜上形成哑铃图案后,在80℃下干燥30min,得到印刷有液态铟金属油墨的PET膜;
(2)将PLCL溶解于二氯甲烷中得到固含量为5wt%的PLCL溶液20mL,将该PLCL溶液倒入步骤(1)得到的印刷有液态铟金属油墨的PET膜上,膜的四周用模具围绕,防止倾倒在上面的高分子溶液流出,置于通风橱中在25℃下干燥24h后,剥离所述PET膜,得到所述的可降解柔性导线;
(3)将步骤(2)得到的可降解柔性导线固定在载玻片上,用不锈钢掩膜板遮住不需要与心脏接触的部位,利用磁控溅射仪在所述液态金属上沉积铂金属,所述沉积的功率为0.1kW,所述沉积的功速率为5A/S,所述沉积的时间为5min,所述铂金属的平均沉积厚度为70nm,所述铂金属的平均沉积粒径在1nm。
实施例5
本实施例提供一种可降解柔性导线,所述具体可降解柔性导线由以下制备方法制备得到:
(1)在离心管中加入2g镓铟共晶和1mL正癸醇,超声处理3min后得到液态镓铟金属油墨,利用丝网印刷工艺,将液态镓铟金属油墨印在PET膜上形成哑铃图案后,在80℃下干燥30min,得到印刷有液态镓铟金属油墨的PET膜;
(2)将PLCL溶解于二氯甲烷中得到固含量为5wt%的PLCL溶液20mL,将该PLCL溶液倒入步骤(1)得到的印刷有液态镓铟金属油墨的PET膜上,膜的四周用模具围绕,防止倾倒在上面的高分子溶液流出,置于通风橱中在25℃下干燥24h后,剥离所述PET膜,得到所述的可降解柔性导线。
实施例6
本实施例提供一种可降解柔性导线,所述具体可降解柔性导线由以下制备方法制备得到:
(1)在离心管中加入2g镓铟共晶和1mL正癸醇,超声处理3min后得到液态镓铟金属油墨,利用丝网印刷工艺,将液态镓铟金属油墨印在PET膜上形成哑铃图案后,在80℃下干燥30min,得到印刷有液态镓铟金属油墨的PET膜;
(2)将PLCL溶解于二氯甲烷中得到固含量为5wt%的PLCL溶液20mL,将该PLCL溶液倒入步骤(1)得到的印刷有液态镓铟金属油墨的PET膜上,膜的四周用模具围绕,防止倾倒在上面的高分子溶液流出,置于通风橱中在25℃下干燥24h后,剥离所述PET膜,得到所述的可降解柔性导线;
(3)将步骤(2)得到的可降解柔性导线固定在载玻片上,用不锈钢掩膜板遮住不需要与心脏接触的部位,利用磁控溅射仪在所述液态金属上沉积金,所述沉积的功率为0.1kW,所述沉积的功速率为5A/S,所述沉积的时间为5min,所述金的平均沉积厚度为70nm,所述金的平均沉积粒径在1nm。
对比例1
本对比例提供一种聚乙烯和不锈钢导线,所述导线(TPW 20,上海强生)由聚乙烯和不锈钢金属组成。图5为对比例1提供的导线示意图,如图5所示,该导线由聚乙烯和不锈钢金属组成,两端电极为不锈钢金属材质。
试验例1
体内应用试验
将动物的胸腔打开,实施例1提供的可降解柔性导线缝在左心室和胸壁还上,关闭胸腔,在心脏功能不健全的情况下,接入临时起搏器在另一端的电极上,通过施加起搏电压6V,调节心率,如图6所示,图6为本发明所述可降解柔性导线体内应用示意图;
具体实验步骤如下:将兔子胸腹部区域备皮,丙泊酚静脉诱导麻醉后给予异氟烷(1.5%-3%)吸入麻醉。气管插管,给予心电监护,兔子仰卧位固定于手术台上。消毒区域颈部至上腹部,铺单。沿胸骨中线切开皮肤4cm左右并胸骨正中开胸。剪开心脏外膜后将可降解柔性导线一端缝合于兔子心脏右心房。另一根的可降解柔性导线一端缝合在胸腔壁上。两根导线的另一端穿出并用医用胶带缠绕固定在兔子背部皮肤表面。间断缝合臂头肌与胸头肌,皮肤行垂直褥式缝合。设置对照组,植入不锈钢起搏导线TPW20(上海强生)。操作步骤同上。之后会接入外临时心脏起搏装置(PACE T10,Medtronic,US)的正负极(不需要固定在兔子皮肤表面),施加6V起搏电压,灵敏值设定6mV。
图7为实施例1提供的可降解柔性导线缝用单导联心电图仪(好朋友,中国)记录起搏后心电图,如图7所示,可以看出心率恢复到180次/min,同时具有明显的QRS波形,证明心脏恢复到正常功能,同时测到的波形幅值有所增大,是起搏后的正常潜在影响。
试验例2
抗炎性能测试
在皮下植入实施例1提供和对比例1提供的可降解柔性导线,分别在不同的时间点(2周,1月,2月)取材,将包裹着可降解柔性导线的皮下组织进行组织切片。将组织用冷冻切片机(RM2235,Leica,Germany)切成6μm的片,同时进行HE/MASSON以及对炎症细胞CD68进行免疫荧光染色,最终使用显微镜成像(DM4000M,Leica,Germany),具体测试结果如图8所示:
图8为皮下植入实施例1提供和对比例1提供的可降解柔性导线抗炎性能测试对比图,如图8所示,从苏木精—伊红染色、马松染色可以看出实验组的细胞状态很好,没有明显的核变形以及团聚现象,弹力纤维分布均匀,对照组的细胞团聚现象明显,核有明显的变形。从CD68免疫荧光染色看出,炎症细胞(红色)随着时间而减少,实验组的炎症细胞个数明显比对照组少,说明实验组引发较少的炎症。
申请人声明,本发明通过上所述可降解柔性导线及其制备方法和应用,但本发明并不局限于上所述实施例,即不意味着本发明必须依赖上所述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。