CN112512637A - 通过阻断宿主诱导的il-1与放射疗法组合治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

提供了针对IL‑1α、IL‑1β或IL‑1R活性的阻断剂，用于与放射疗法组合使用以治疗其中放射疗法治疗在其循环中诱导IL‑1α、IL‑1β或两者的癌症患者。

Description

通过阻断宿主诱导的IL-1与放射疗法组合治疗癌症
技术领域
本发明在肿瘤学领域中，并且一般地涉及用于治疗癌症的方法，并且具体地，涉及将放射疗法与阻断IL-1α、IL-1β或其受体IL-1R组合的方法。
背景技术
肿瘤并非独立地存在于宿主生物中。相反，癌细胞在由复杂的微环境包围的宿主生物中生长，该微环境由包括成纤维细胞、内皮细胞和免疫系统细胞的基质细胞组成。微环境的多个组分与癌细胞彼此相互作用，并通过直接的细胞-细胞接触以及细胞因子和其他因子的分泌而相互影响。
用于癌症的许多局部和全身性疗法可治愈早期疾病患者，但当用于治疗晚期和/或转移性疾病时，这些疗法较少成功。此外，即使观察到最初的对治疗的肿瘤反应时，肿瘤也常常对疗法产生抗性。许多研究集中在肿瘤细胞中的突变和遗传畸变的贡献上，这些突变和遗传畸变促进了药物抗性并可以解释肿瘤的重新生长。其他研究也强调了宿主组织和细胞中疗法引起的生理变化的贡献，这些生理变化可以减小或甚至使疗法所需的抗肿瘤作用无效。这些不想要的宿主效应可促进肿瘤细胞增殖(种群恢复)，甚至可促进恶性侵袭。
我们和其他人已公开，几乎任何类型的抗癌治疗方式，包括放射疗法、化学治疗、靶向的癌症药物、免疫疗法和手术，都会在治疗的癌症患者中产生一系列全身性作用，其可能抵消癌症治疗方式的预期的治疗作用。这些作用包括快速诱导循环细胞因子和生长因子，其伴随多种骨髓来源细胞的急性动员和肿瘤归巢(Shaked，2016；Shaked等人，2008；Gingis-Velitski等人，2011；Timaner等人，2015；Beyar-Katz等人，2016；Rachman-Tzemah等人，2017)。对癌症疗法的这种反应称为“宿主反应”，其独立于肿瘤发生，但有可能通过多种机制影响肿瘤命运。
在我们于2018年6月4日提交的两个国际专利申请中，申请号PCT/IL2018/050608(WO2018/225062)和PCT/IL2018/050609(WO 2018/225063)(标题分别为“预测对癌症疗法的个性化反应的方法及用于其的试剂盒(Method of Predicting Personalized Responseto Cancer therapy and Kit therefor)”和“用免疫检查点抑制剂预测对癌症治疗的个性化反应的方法及用于其的试剂盒(Method of Predicting Personalized Response toCancer Treatment with Immune Checkpoint Inhibitors and Kits therefor)”，其全部内容通过引用并入本文，在这两个国际专利申请中，本申请的主要发明人也是主要发明人)，我们描述如此方法，其用于鉴定癌症患者响应于癌症疗法(宿主反应)而产生的多种因子/生物标志物，并确定多种因子的两种或更多种的每一种的水平与参考水平相比的变化如何预测癌症患者对用所述癌症疗法治疗的有利或不利反应。这些分子因子是细胞因子、趋化因子、生长因子、酶或可能是促血管生成、促炎/趋化、增殖或促转移因子的可溶性受体。
在上述PCT/IL2018/050608中，鉴定了癌症患者响应于诸如化学治疗、放射疗法和靶向治疗等癌症疗法而产生的几种循环促炎因子/生物标志物。在这些促炎因子/生物标志物中有IL-1α和IL-1β。
白细胞介素-1(IL-1)——第一个被鉴定的白细胞介素，是先天免疫和炎症的中心介质。存在两个相关但不同的IL-1基因，IL1A和IL1B，分别编码IL-1α和IL-1β。在大多数研究中，它们的生物学活性是无法区分的；但是，IL-1α和IL-1β具有数个区别：IL-1β被分泌并且在全身循环，而IL-1α一般与生产细胞的质膜相关，并因此局部起作用。其次，IL-1β主要由单核细胞和巨噬细胞产生，而IL-1α由角质化细胞和内皮细胞高度表达。尽管IL-1α和IL-1β具有这些差异，但它们都与包括IL-1受体1型(IL-1R1)和IL-1RAcP的相同受体复合物结合，并通过髓样分化初级反应蛋白(myeloid differentiation primary responseprotein)(MyD88)信号传导。IL-1受体拮抗物IL-1Ra(其是IL-1α和IL-1β的天然拮抗物)可对该信号传导进行负调控。天然存在的IL-1受体拮抗物(IL-1Ra)在结构上与IL-1β类似，但缺乏激动剂活性。另外，IL-1活性的调节延伸到低数量的表面受体、循环可溶性受体和细胞表面“诱饵”受体以下调对IL-1β的反应。
IL-1在多种炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、痛风等)的介导中起显著作用。还已经公开了IL-1涉及肿瘤发生，肿瘤侵袭、转移和肿瘤-宿主相互作用(Dinarello，2010；Apte等人，2006；Voronov等人，2003)。
发明内容
根据本发明，现已发现，在响应于用放射疗法的治疗而产生IL-1α或IL-1β或两者(本文中为“宿主诱导的IL-1α或IL-1β”)的癌症患者中，阻断宿主诱导的IL-1α或IL-1β的活性，特别是促致瘤活性，或阻断两种白细胞介素共有的IL-1受体，可以改善用放射疗法与所述阻断剂(封阻剂，blocking agent)组合治疗癌症患者的治疗结果。
在一方面，本发明涉及在癌症患者的治疗中使用的针对IL-1α、IL-1β或其受体IL-1R的选自抗IL-1α、抗IL-1β和抗IL-1R的阻断剂，该癌症患者的治疗包括向癌症患者施用所述阻断剂与放射疗法的组合，其中该放射疗法在所述癌症患者的循环中响应于使用放射疗法的治疗而诱导IL-1α、IL-1β或两者，和确定癌症患者中诱导的IL-1α、IL-1β或两者的每种的倍数变化为至少1.5倍，该倍数变化值被认为是显著的且可预测癌症患者对于使用放射疗法的治疗的不良反应，其中倍数变化通过比较以下来确立：(i)在使用所述放射疗法的疗程后从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞(优选血浆)的生物样品中的IL-1α、IL-1β或两者的水平，与(ii)在使用放射疗法的所述疗程之前从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞(优选血浆)的生物样品中获得的参考水平。
在另一方面，本发明涉及使用针对IL-1α、IL-1β或其受体IL-1R的选自抗IL-1α、抗IL-1β和抗IL-1R的阻断剂与放射疗法的组合治疗癌症患者的方法，该方法包括以下步骤：
(i)在使用放射疗法的疗程后的约20至24小时或更长时间的时间段，对从癌症患者中获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞(优选血浆)的生物样品进行测定，以确定在所述癌症患者的循环中响应于使用放射疗法的治疗的IL-1α、IL-1β或两者的水平；
(ii)在使用放射疗法的疗程前从癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞(优选血浆)的生物样品中获得步骤(i)的IL-1α、IL-1β或两者的每个的参考水平；
(iii)通过比较步骤(i)的IL-1α、IL-1β或两者的水平与步骤(ii)的IL-1α、IL-1β或两者的参考水平，确立IL-1α、IL-1β或两者的倍数变化；
(iv)如果步骤(iii)中确立的倍数变化为至少1.5，则确定癌症患者对于使用所述放射疗法的治疗具有不良反应，该倍数变化值表明诱导的IL-1α、IL-1β或两者的上调，并被认为是显著的且可预测癌症患者对于使用所述放射疗法的治疗的不良反应；和
(v)使用放射疗法组合针对IL-1α、IL-1β或其受体IL-1R活性的阻断剂治疗显示至少1.5的倍数变化的癌症患者。
附图说明
图1A-1B显示了与基线相比，辐射对非荷瘤BALB/c小鼠中IL-1β水平的作用。首次用于试验的BALB/c小鼠(8-10周龄)在腹部区域暴露于单剂量2Gy辐射。对照小鼠未被照射。24小时后，处死小鼠，并通过ELISA确定脾脏溶解产物中的IL-1β水平(图1A)。显示的是平均值(每组n＝7只小鼠)±SD，*p<0.05。图1B显示了通过计算治疗：参考/基线IL-1β水平的比率获得的IL-1β的倍数变化。
图2A-2B显示了在辐射后通过阻断宿主来源的IL-1β来抑制原发性肿瘤生长。对BALB/c小鼠在乳腺脂肪垫中原位注射EMT6鼠乳腺癌细胞。当肿瘤达到150-250mm3的大小时，将小鼠暴露于单剂量2Gy辐射(图2A)或总共四剂量(单剂量2Gy辐射，每周两次，图2B)。另外，从辐射前一天开始以阿那白滞素(ANK)连续4天，或以辐射与阿那白滞素的组合治疗小鼠。给对照小鼠注射媒介物对照。定期监测肿瘤体积。显示的是平均值(每组n＝6只小鼠)±SD。
图3是Kaplan-Meir曲线，其显示了使用辐射、阿那白滞素或辐射连同阿那白滞素治疗后图2B中描述的小鼠的存活率。对照小鼠仅用媒介物治疗。显示的是平均值(每组n＝7只小鼠)。
图4A-4B显示了肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞仪分析。对BALB/c小鼠在乳腺脂肪垫中原位注射EMT6鼠乳腺癌细胞。当肿瘤达到150-250mm3的大小时，将小鼠暴露于单剂量的局部2Gy辐射下，并在辐射前2天开始用阿那白滞素(ANK)连续4天治疗，或用辐射和阿那白滞素的组合治疗。给对照小鼠注射媒介物对照。在实验结束时(当肿瘤达到约1000mm3的大小时)，处死小鼠，取出肿瘤并将其制成单细胞悬液。针对表征不同免疫细胞群的生物标志物，对细胞进行免疫染色。图4A显示了CD8+T细胞淋巴细胞的百分比，图4B显示了MDSC的百分比。显示的是平均值(每组n＝6只小鼠)±SD，*p<0.05。
图5A-5C显示了与对照相比，在非荷瘤小鼠中响应于放射疗法的IL-1α浓度的增加。将六周龄的首次用于试验的雌性BALB/c小鼠(n＝5)在腹腔中暴露于单剂量的2Gy辐射(治疗组)或未经治疗(对照组)。24小时后，处死小鼠，并通过心脏穿刺将血液收集到EDTA包被的管中。根据制造商的说明，分离血浆并将其应用于基于载玻片的Quantibody小鼠细胞因子阵列(RayBiotech，目录号：QAM-CAA-4000)，并确定IL-1α的水平(以pg/ml为单位)。每只小鼠均表现出不同水平的IL-1α浓度增加(图5C)，并且平均而言，水平增加约3倍(p＝0.002，图5A)。图5B显示通过计算治疗：参考/基线IL-1α水平的比率获得的IL-1α的倍数变化。
图6A-6C显示，在结肠癌的小鼠模型中，与单独辐射相比，阻断IL-1α、IL-1β或IL-1R与辐射的组合具有更大的抗肿瘤和促存活作用。将2×106个CT26结肠肿瘤细胞皮下植入BALB/c雌性小鼠的右胁腹以形成肿瘤。当肿瘤达到100mm3的大小时，单独使用辐射(总剂量2Gy，每周两次)或与10mg/kg hIL-1RA(阿那白滞素，每日IP注射)、抗IL-1α的中和抗体(抗IL-1α，每周两次200μg)、抗IL-1β的中和抗体(抗IL-1β，每周两次200μg)或抗mIL-1R的中和抗体(抗mIL-1R，每周两次580μg)组合治疗小鼠。对照小鼠未经治疗。定期监测肿瘤的生长，当肿瘤达到约1500mm3的大小时，处死小鼠。图6A和6B显示单个小鼠(图6B)和所有组(图6A)中的肿瘤生长。图6C显示了使用放射疗法与抗IL-1α或抗IL-1β组合治疗的小鼠表现出比对照小鼠或单独使用放射疗法治疗的小鼠更好的存活率。
具体实施方式
在描述本发明的方法之前，应该理解，本发明不限于本文所述的具体方法和方案。还应理解，本文所用的术语仅出于描述本发明的具体实施方式的目的，并且，如果没有另外限定，则不旨在限制将在所附权利要求书中叙述的本发明的范围。
还必须注意，如本文和所附权利要求书中所用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非上下文另外明确指出。
在本文中与术语“辐射疗法”互换使用的“放射疗法”是使用高能束来杀死癌细胞的癌症治疗类型。辐射疗法最经常使用X射线，但也可以使用伽马射线、电子束或质子。术语“辐射疗法”最通常是指外部束辐射疗法。在这种类型的辐射期间，高能束来自患者身体外的机器，该机器将束对准身体上的精确点。每期快速而无痛，持续约15分钟。
如本文所用，术语“期(session)”或“疗程(session of treatment)”是指每次放射疗法的治疗。辐射疗法“方案”或“时间表”通常由在设定时期段内给予的具体数量的治疗组成，这取决于癌症的类型和阶段。通常，对于乳腺癌，患者具有每周5次(星期一至星期五)的疗程。该时间表可以持续3到9周，优选5到8周。该时间表在本文中被称为“标准放射疗法时间表”。
辐射的全剂量通常分为许多较小的剂量，称为“分次(fraction)”。例如，乳腺癌手术后的全乳腺辐射疗法通常以每天一次治疗给予，每周5天，持续5至7周。放射疗法中使用的量“辐射剂量”以戈瑞(Gy)测量，并根据正治疗癌症的类型和阶段而变化。在这个乳腺癌的5周治疗时间表中，40至50Gy的总剂量是5周期间给予的常用量，在每次治疗，以2戈瑞的分次。
开发了不同的辐射疗法时间表，其涉及较少的治疗，例如每周两次，在每次治疗具有较高的辐射剂量，但是给予了与标准放射疗法时间表相同的总辐射剂量。此“加速的”或“低分次(hypofractionated)”辐射时间表将相同的辐射总剂量放到每周两次治疗3到5周时间表中。
一方面，本发明涉及在癌症患者的治疗中使用的针对IL-1α、IL-1β或其受体IL-1R的选自抗IL-1α、抗IL-1β和抗IL-1R的阻断剂，该癌症患者的治疗包括向患者施用所述阻断剂与放射疗法的组合，如上文在发明内容中所述。
在另一方面，本发明涉及响应于使用放射疗法的治疗而产生IL-1α或IL-1β或两者(本文中称为“宿主诱导的IL-1α或IL-1β”)的癌症患者的治疗，如上文在发明内容中所述，所述方法包括与向患者施用阻断宿主诱导的IL-1α或IL-1β活性或阻断IL-1受体的药剂与放射疗法的组合，以改善使用所述放射疗法来治疗癌症患者的治疗结果。
对表现出循环宿主诱导的IL-1α或IL-1β或两者并可以从根据本发明的治疗中受益的癌症患者的鉴定基于上述际专利申请号PCT/IL2018/050608(WO 2018/225062)的教导，其中在癌症疗法的疗程后，在从癌症患者获得的生物样品(优选血浆)中确定由患者响应于癌症疗法治疗产生的每种因子的水平(“宿主反应”)。然后将对每种因子获得的值(因子浓度，以pg/mL为单位)与参考水平进行比较，该参考水平是先前从同一癌症患者获得的生物样品(优选血浆)(以下称为“参考/基线样品”)中确定的同一因子的基线浓度水平。与参考/基线样品相比，从治疗后患者获得的生物学样品中鉴定的一种或多种因子水平的变化是由每种因子的倍数变化限定的，该倍数变化通过计算因子的治疗：参考/基线值的比率来确定。倍数变化值≥1.5(至少1.5)表明因子上调，并且被认为是显著的且可预测癌症患者对于使用癌症疗法方式的治疗的不良反应，而倍数变化≤0.5表示因子的下调，并且被认为是显著的且可预测癌症患者对于使用癌症疗法方式的治疗的有利反应。例如，如果鉴定的显示倍数变化1.5或更大的因子是促致瘤因子，则可预测患者对于使用诱发宿主反应的癌症疗法方式的治疗的不良反应。
IL-1α和IL-1β二者均为致瘤因子，并且在使用放射疗法的治疗后显示其水平至少约1.5倍增加的癌症患者对使用放射疗法的治疗是不响应的。在这种情况下，本发明建议在使用放射疗法的治疗期间向患者施用阻断IL-1α和/或IL-1β的致瘤活性的药剂，或阻断IL-1α和IL-1β二者与其结合以诱导信号传导的IL-1受体的药剂。
根据本发明，在其中进行试验以确定在使用放射疗法的疗程后(i)和在疗程前(ii)的IL-1α、IL-1β或两者的水平的癌症患者的生物样品可以选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞。重要的是，生物样品(i)和(ii)属于同一类型。在一个优选实施方式中，步骤(i)和步骤(ii)的生物样品都是血浆。
在一个实施方式中，本发明的阻断剂阻断IL-1β或其受体IL-1R的活性，并且可以选自：(a)IL-1R拮抗物(IL-1Ra)；(b)可溶性诱饵IL-1R受体；(c)抗IL-1β中和单克隆抗体；(d)抗IL-1R中和单克隆抗体；(e)IL-1β转化酶(ICE)抑制剂；和(f)IL-1β疫苗。
在一个优选的实施方式中，阻断IL-1β的促致瘤活性或阻断其受体IL-1R的活性剂是阿那白滞素——人白细胞介素-1受体抗抗物(IL-1Ra)的重组、非糖基化形式。阿那白滞素通过重组DNA技术使用大肠杆菌表达系统产生，并且通过在其氨基末端添加的单个甲硫氨酸残基而不同于天然人IL-1Ra。
在其他实施方式中，阻断IL-1β的促致瘤活性或阻断其受体IL-1R的活性剂是选自以下的IL-1R拮抗物：(a)聚乙二醇化的1L-1Ra(例如VRS-826(IL-1ra-rPEG))、嵌合IL-1Ra–IL-1β(例如isunakinra(EBI-005))或杂合(hybrid)IL-1Ra分子(例如HL 2351(rhIL-1Ra-hyFc))。在进一步的实施方式中，阻断IL-1β的促致瘤活性的活性剂是：(b)列洛西普(rilonacept)，可溶性诱饵IL-1I型受体；(c)抗IL-1β中和单克隆抗体是卡那单抗(canakinumab)、吉伏珠单抗(gevokizumab)、LY2189102或鲁吉珠单抗(Lutikizumab)(ABT-981)；(d)抗IL-1R中和抗体为MEDI-8968或GSK1827771；(e)IL-1β转化酶抑制剂是普雷卡桑(Pralnacasan)或贝纳卡森(Belnacasan)；和(f)IL-1β疫苗是hIL1bQb。
在另一个实施方式中，本发明的阻断剂阻断IL-1α或其受体IL-1R的活性。
在一个实施方式中，根据本发明的抗IL-1α阻断剂是抗IL-1α中和单克隆抗体(抗hIL-1α-IgG)。在其他实施方式中，阻断剂阻断受体IL-1R的活性并且如上文所定义。在优选的实施方式中，同样为了阻断IL-1α活性，优选的阻断剂是阿那白滞素。
从以上可以理解，在患者——放射疗法治疗在所述癌症患者循环中响应于使用放射疗法的治疗诱导IL-1α、IL-1β或两者——中，本发明建议通过测量在放射疗法治疗之前和之后的某些时间点从患者获得的生物样品中的细胞因子水平，确定诱导的IL-1α、IL-1β或两者的每种的倍数变化。该确定优选地在开始治疗时进行，以决定是否继续使用放射疗法治疗，但是也可以在放射疗法的治疗时间表的中间进行以监测治疗。该时间点可以根据如上文限定的放射疗法时间表的类型(标准或低分次的时间表)而改变。
在一个实施方式中，使用放射疗法的疗程是在使用所述放射疗法的疗程过程中的第一疗程，并且生物样品(优选血浆)在使用标准放射疗法时间表的所述第一疗程后的约20至24小时，或者在使用加速/低分次放射疗法时间表的所述第一疗程后的约20至72小时(包括24、30、36、40、48、50、60小时或更长时间)从癌症患者中获得，并且所述参考生物样品在使用放射疗法的所述第一疗程前72小时或更短(包括约60、50、48、40、36、30、24或20小时或更短的时间或就在其之前)的时间点从所述癌症患者中获得。
在另一个实施方式中，使用放射疗法的疗程是非使用放射疗法的第一疗程的多个疗程中的一个，并且生物样品(优选血浆)在使用标准放射疗法时间表的非第一疗程的所述疗程后约20至24小时，或者是在使用加速/低分次放射疗法时间表的非第一疗程的所述疗程后约20至72小时(包括24、30、36、40、48、50至60小时或更长时间)从癌症患者中获得，并且参考/基线生物样品是在所述非第一疗程的疗程之前的疗程前72小时或更短(包括约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更短的时间或就在其之前)的时间点从癌症患者中获得。
本发明的阻断剂和放射疗法的组合可用于治疗如此癌症患者，其显示出响应于单独使用放射疗法的治疗产生IL-1α、IL-1β或两者，并且患有原发性或转移性癌症，包括膀胱癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、甲状腺癌和子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤。
在一个实施方式中，对于乳腺癌的治疗，阿那白滞素在5至9周优选5-8周期间以每周5期的标准放射疗法治疗时间表或在3-4周期间以每周2期的加速/低分次放射疗法治疗时间表中，被每日施用，其中在两个放射疗法时间表中施用相同的总辐射剂量。在这种治疗中，可以在放射疗法期之前或之后向癌症患者施用阿那白滞素。
在另一个实施方式中，阻断剂是抗IL-1β中和单克隆抗体或抗IL-1α中和单克隆抗体，其可以在5到9周优选5-8周期间以每周5期的标准放射疗法治疗时间表或在3到4周期间以每周2期的加速/低分次放射疗法治疗时间表中，每2-3周被施用一次，其中在两个放射疗法时间表中施用相同的总辐射剂量。
如在本申请的实施例和附图中所示，使用放射疗法与针对IL-1α、IL-1β或抗IL-1R的阻断剂组合的治疗具有更大的抗肿瘤和促生存性作用。还显示了(实施例3，图4)放射疗法与阿那白滞素的组合揭示了CD8+细胞毒性T细胞的增加，这表明在放射疗法和阿那白滞素后对肿瘤生长的抑制至少部分是由CD8+T细胞毒性细胞介导的。此外，尽管与对照小鼠相比，使用放射疗法或阿那白滞素治疗的小鼠表现出在肿瘤浸润骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的显著增加，但放射疗法和阿那白滞素的组合治疗导致MDSC水平降低。这些结果表明，在不排除其他细胞类型的作用的情况下，与每种单独治疗相比，放射疗法和阿那白滞素的组合治疗中对肿瘤生长的抑制至少部分是通过减少MDSC和诱导CD8+T浸润细胞来介导的。
因此，在进一步实施方式中，本发明涉及使用放射疗法和针对IL-1α、IL-1β或抗IL-1R的阻断剂优选阿那白滞素的组合治疗癌症患者，其中抑制肿瘤生长是由于抗肿瘤免疫性导致CD8+T细胞毒性细胞的数量增加和骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的数量降低。
现在将通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例
材料和方法
(i)材料：阿那白滞素-Kineret 100mg，Sobi，目录号an-0347批号：31301-1F；InVivoMAb抗-小鼠/大鼠IL-1βClone B122，Bio X Cell，目录号BE0246，批号：676418A1；InVivoMAb抗-小鼠IL-1αClone ALF-161，Bio X Cell，目录号BE0243，批号：63471J1；InVivoMAb抗-小鼠IL-1R(CD121a)Clone JAMA-147，Bio X Cell，目录号BE0256，批号：654617J3。
(ii)肿瘤细胞培养：鼠EMT6乳腺癌和CT26鼠结肠癌细胞系购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(美国ATCC)。在从原液(authentic stock)中解冻后，将细胞传代培养不超过4个月。测试培养物为支原体阴性的。EMT6和CT26细胞分别在杜式改良的伊格尔培养基(DMEM)和RPMI Media 1640培养基中在37℃下5％CO2中培养，每种培养基补充有10％胎牛血清(FBS)、1％L-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠和1％青霉素-链霉素(Biological Industries，以色列)。
(iii)动物、治疗方案和肿瘤模型：本研究中使用了8-10周龄的首次用于试验的雌性BALB/c小鼠(Harlan，以色列)。将EMT6鼠乳腺癌细胞(5×105)植入BALB/c小鼠的乳腺脂肪垫中。利用游标卡尺，使用公式宽度2×长度×0.5定期评估肿瘤大小。当肿瘤达到150-250mm3的大小时，开始不同的治疗。使用Elekta Precise(Elekta Oncology Systems)利用线性加速器6MeV电子束以每分钟40cGy的剂量率(总剂量为2Gy)在室温下局部照射小鼠的腹腔。从辐射前1天开始，以每天10mg/kg的剂量持续连续4天腹膜内注射阿那白滞素(瑞典的Orphan Biovitrum)。给对照小鼠注射媒介物对照。使用校准器每周两次评估肿瘤大小。当肿瘤达到约1000mm3的大小时终止实验，在该时间点处死小鼠，并取出肺和肿瘤进行进一步分析。
(iv)通过蛋白质阵列进行IL-1α定量：根据制造商的说明，将血浆分离并应用于基于载玻片的Quantibody小鼠细胞因子阵列(Quantibody Mouse Cytokine Array)(RayBiotech，目录号：QAM-CAA-4000)，并确定血浆中IL-1α的水平(以pg/ml为单位)。
(v)通过ELISA进行IL-1β定量：将脾脏(从对照或照射小鼠中提取)在含有20mmol/L HEPES、100mmol/L NaCl、1mmol/L EDTA、1％Triton和蛋白酶抑制剂混合物(RocheDiagnostics)的PBS中匀浆。离心匀浆并收集上清液。根据制造商的说明，将等量的蛋白质应用于小鼠IL-1βELISA试剂盒(R&D Systems，Inc.)。
(vi)流式细胞仪：为了分析肿瘤浸润免疫细胞，将肿瘤制备为单细胞悬液，并对于针对可区分多种细胞群的特定表面标志物的以下抗体进行细胞免疫染色，如下所示：MDSC-CD11b+/Gr-1+/Ly6G+/Ly6C+；M1巨噬细胞-CD45+/CD11c+/CD206-/F4/80+；M2巨噬细胞–CD45+/CD11c-/CD206+/F4/80+；细胞毒性T淋巴细胞(CD8+/CD25+)、T辅助细胞(CD4+)和T调节细胞(CD4+/CD25+/FOXp3+)。所有单克隆抗体均购自Bio Legend、BD Biosciences或R&D系统，并按照制造商的说明使用。使用Cyan ADP流式细胞仪获取了至少100,000个事件，并使用Summit v4.3软件(Beckman Coulter)进行分析。
(vii)统计分析：数据表示为平均值±标准差(SD)。对于通过ELISA进行IL-1β定量，通过双尾未配对t检验评估差异的统计学显著性。对于肿瘤生长评估，通过单向方差分析评估差异的统计学显著性。相互比较所有组之间的差异，并认为p值低于0.05时是显著性的。
实施例1.放射疗法后诱导宿主来源的IL-1β表达
为了鉴定宿主来源的IL-1β表达是否响应于放射疗法而被上调，将首次用于试验(非荷瘤)的BALB/c小鼠(8-10周龄)在腹部区域暴露于单剂量2Gy辐射。24小时后，处死小鼠，并通过ELISA确定脾脏溶解产物中的IL-1β水平。对照小鼠未被照射。图1A显示了与对照相比，照射小鼠中IL-1β水平的显著增加，和图1B显示了通过对照与受治疗的小鼠的脾脏溶解产物中测量的IL-1β水平的比率计算的至少1.5倍的倍数变化。值得注意的是，由于该实验是使用首次用于试验的小鼠进行的，因此证明了IL-1β是由宿主细胞响应于辐射而产生的，而与肿瘤的存在无关。显示的是平均值(每组n＝7只小鼠)±SD，*p<0.05。
实施例2.放射疗法诱导的宿主来源的IL-1β的阻断抑制原发性肿瘤生长并提高小鼠存活率
原则上，拮抗响应于抗癌疗法而上调的促致瘤因子的药剂可以用作补充疗法，以改善治疗结果。在这里，研究了抵消响应于辐射诱导的IL-1β上调的治疗潜力。
为了研究阻断宿主来源的IL-1β(其响应于辐射而上调)是否能改善放射疗法的功效，对BALB/c小鼠在乳腺脂肪垫中原位注射EMT6鼠乳腺癌细胞。当肿瘤达到150-250mm3的大小时，小鼠在腹部区域暴露于单剂量的2Gy辐射(2A)或总共四次剂量(单剂量2Gy，每周两次，图2B)中，从辐射前一天开始单独使用阿那白滞素治疗连续4天，或使用辐射和阿那白滞素组合治疗。给对照小鼠注射媒介物对照。定期监测肿瘤的生长。图2A中的结果表明，与其他组相比，辐射和阿那白滞素的组合治疗抑制原发性肿瘤生长。图2B显示了类似的实验，其中动物每周两次暴露于辐射，并证明了组合的辐射和阿那白滞素的治疗组优于对照、单独辐射和单独阿那白滞素治疗的小鼠(p值分别为0.053、0.025和0.058)的提高的抗肿瘤作用。总之，这些结果表明，阻断宿主来源的IL-1β与放射疗法组合抑制原发性肿瘤的生长，尤其是在长期重复治疗中。给对照小鼠注射媒介物对照。定期监测肿瘤体积。显示的是平均值(每组n＝6只小鼠)±SD。
阻断宿主来源的IL-1β与放射疗法的组合不仅改善肿瘤负荷，而且改善小鼠存活。如图3所示，与单独使用阿那白滞素、辐射或媒介物对照治疗的小鼠相比(中位存活分别为28.5、28.5和27)，使用放射疗法与阿那白滞素组合治疗的小鼠表现出提高的存活率(中位存活为35天)，p值分别为0.03、0.09和0.01。
实施例3.阻断放射疗法诱导的宿主来源的IL-1β影响肿瘤浸润免疫细胞的数量
对BALB/c小鼠在乳腺脂肪垫中原位注射EMT6鼠乳腺癌细胞。当肿瘤达到150-250mm3的大小时，将小鼠(4个实验组)暴露于单剂量的局部2Gy辐射下，从辐射前两天开始连续4天使用阿那白滞素治疗，使用辐射与阿那白滞素的结合治疗，并且对照小鼠注射媒介物对照。在实验结束时(当肿瘤达到约1000mm3的大小时)，处死小鼠，取出肿瘤并将其制成单细胞悬液。针对表征不同免疫细胞群的生物标志物，对细胞进行免疫染色，以理解所测试的癌症疗法有助于抑制肿瘤生长的机制，并进行了肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞仪分析。分析显示CD8+细胞毒性T细胞增加(参见图4A，p<0.05)，这表明放射疗法和阿那白滞素后对肿瘤生长的抑制至少部分是由CD8+T细胞毒性细胞介导的。此外，尽管与对照小鼠相比，使用放射疗法或阿那白滞素治疗的小鼠显示出肿瘤浸润骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的显著增加，但放射疗法和阿那白滞素的组合治疗导致MDSC水平降低，达到了其在对照小鼠中的水平(参见图4B，*p<0.0.5，**p<0.01)。MDSC抑制免疫反应，并且已经显示出浸润许多肿瘤类型。这些结果表明，在不排除其他细胞类型的作用的情况下，与每种单独治疗相比，放射疗法和阿那白滞素的组合治疗中对肿瘤生长的抑制至少部分是通过减少MDSC和诱导CD8+T浸润细胞来介导的。
实施例4.放射疗法后诱导宿主来源的IL-1α表达
为了确定不仅宿主来源的IL-1β而且宿主来源的IL-1α是否响应于放射疗法而被上调，对来自暴露于辐射的首次用于试验的小鼠的血浆样品进行蛋白阵列。
六周龄的首次用于试验的雌性BALB/c小鼠(n＝5)在腹腔中暴露于单剂量的2Gy辐射(治疗组)或未经治疗(对照组)。24小时后，处死小鼠，并通过心脏穿刺将血液收集到EDTA包被的管中。根据制造商的说明，分离血浆并将其应用于基于载玻片的Quantibody小鼠细胞因子阵列(RayBiotech，目录号：QAM-CAA-4000)，并确定IL-1α的水平(以pg/ml为单位)。图5A和5C显示响应于放射疗法的IL-1α浓度的增加，和图5B显示其计算的倍数变化。如所证明的，每只小鼠显示出不同水平的IL-1α浓度增加(图5C)，并且平均而言，与对照小鼠相比，使用辐射治疗的小鼠中增加约3倍(p＝0.002，图5A)(通过计算治疗的：对照值的比率来确定倍数变化。将大于1.5的倍数变化定义为响应于放射疗法而被上调)。值得注意的是，由于该实验是使用首次用于试验的小鼠进行的，因此表明宿主细胞响应于辐射而产生IL-1α，与肿瘤的存在无关。
实施例5.在结肠癌的小鼠模型中，与单独辐射相比，阻断IL-1α、IL-1β或IL-1R与辐射的组合具有更大的抗肿瘤作用
由于IL-1α和IL-1β二者共享同一受体IL-1R，因此测试了通过阻断它们中每一个与辐射疗法组合的肿瘤生长抑制，以便剖析配体的每一种的促致瘤作用。为此目的，将2×106个CT26结肠肿瘤细胞皮下植入BALB/c雌性小鼠的右胁腹以形成肿瘤。当肿瘤达到100mm3的大小时，单独使用辐射(总剂量2Gy，每周两次)或与10mg/kg hIL-1RA(阿那白滞素，每日IP注射)、抗IL-1α的中和抗体(抗IL-1α，每周两次200μg)、抗IL-1β的中和抗体(抗IL-1β，每周两次200μg)或抗mIL-1R的中和抗体(抗mIL-1R，每周两次580μg)组合治疗小鼠。对照小鼠未经治疗。定期监测肿瘤的生长，当肿瘤达到约1500mm3的大小时，处死小鼠。值得注意的是，当处死某个治疗组的一只小鼠时，没有考虑对该某一组的进一步测量。如图6A所示，尽管对照小鼠在第19天已经达到最大肿瘤体积，但所有组其他治疗均显示肿瘤生长减小。此外，发现与单独辐射相比，辐射与抗IL-1α、抗IL-1β或抗mIL-1R组合的治疗在抑制肿瘤生长方面更有效。如图6B所示的，当比较单一小鼠中的肿瘤生长时，与单独辐射相比，组合治疗在抑制肿瘤生长方面的优势更加突出。此外，在计算小鼠直至达到终点的存活时(图6C)，使用辐射与抗IL-1α或抗IL-1β组合治疗的小鼠表现出比对照小鼠或单独使用放射疗法治疗的小鼠更好的存活率。总体而言，这些结果表明，与对照或单独辐射相比，将辐射与IL-1α、IL-1β或IL-1R抑制剂(可能还有其组合)组合的治疗表现出改善的抗肿瘤活性，并赋予更好的存活。
参考文献
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Claims (34)

1.一种针对IL-1α、IL-1β或其受体IL-1R的选自抗IL-1α、抗IL-1β和抗IL-1R的阻断剂，用于治疗癌症患者，其包括向所述癌症患者施用所述阻断剂与放射疗法的组合，其中所述放射疗法在所述癌症患者的循环中响应于使用所述放射疗法的治疗诱导IL-1α、IL-1β或两者，和确定所述癌症患者中所述诱导的IL-1α、IL-1β或两者的每种的倍数变化为至少1.5倍，该倍数变化值被认为是显著的且可预测所述癌症患者对于使用所述放射疗法的治疗的不良反应，其中所述倍数变化通过比较以下来确立：(i)在所述所述放射疗法的疗程后从所述癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞优选血浆的生物样品中的IL-1α、IL-1β或两者的水平，与(ii)在所述放射疗法的疗程之前从所述癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞优选血浆的生物样品中获得的参考水平。
2.根据权利要求1所述的阻断剂，其中步骤(i)和步骤(ii)的所述生物样品都是血浆。
3.根据权利要求1或2所述的阻断剂，其阻断所述IL-1β或其受体IL-1R的活性。
4.根据权利要求3所述的阻断剂，其为：(a)IL-1R拮抗物(IL-1Ra)；(b)可溶性诱饵IL-1R受体；(c)抗IL-1β中和单克隆抗体；(d)抗IL-1R中和单克隆抗体；(e)IL-1β转化酶(ICE)抑制剂；和(f)IL-1β疫苗。
5.根据权利要求4所述的阻断剂，其中：(a)所述IL-1R拮抗物是阿那白滞素、聚乙二醇化的IL-1Ra(例如VRS-826(IL-1ra-rPEG))、嵌合IL-1Ra-IL-1β例如isunakinra(EBI-005)或杂合IL-1Ra分子例如HL 2351(rhIL-1Ra-hyFc)；(b)所述可溶性诱饵IL-1R受体是列洛西普；(c)所述抗IL-1β中和单克隆抗体选自卡那单抗、吉伏珠单抗、LY2189102和鲁吉珠单抗(ABT-981)；(d)所述抗IL-1R中和抗体是MEDI-8968或GSK1827771；(e)所述IL-1β转化酶抑制剂是普雷卡桑或贝纳卡森；和(f)所述IL-1β疫苗是hIL1bQb。
6.根据权利要求5所述的阻断剂，其选自阿那白滞素、抗IL-1β中和单克隆抗体或抗IL-1R中和单克隆抗体。
7.根据权利要求6所述的阻断剂，其为阿那白滞素。
8.根据权利要求1或2所述的阻断剂，其抑制所述IL-1α或其受体IL-1R的活性。
9.根据权利要求8所述的阻断剂，其为：(a)选自以下的IL-1R拮抗物(IL-1Ra)：阿那白滞素、嵌合IL-1Ra-IL-1β、VRS-826(IL-1ra-rPEG)或HL 2351；(b)可溶性诱饵IL-1R受体，例如列洛西普；(c)抗IL-1α中和单克隆抗体；和(d)选自MEDI 8968和GSK1827771的抗IL-1R中和单克隆抗体。
10.根据权利要求9所述的阻断剂，其为阿那白滞素。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的阻断剂，其中使用所述放射疗法的所述疗程是在使用所述放射疗法的疗程过程中的第一疗程，并且所述生物样品优选血浆在使用标准放射疗法时间表的所述第一疗程后约20至24小时，或者在使用加速/低分次放射疗法时间表的所述第一疗程后约20至72小时，包括24、30、36、40、48、50、60小时，从所述癌症患者中获得，并且所述参考生物样品在使用所述放射疗法的所述第一疗程前72小时或更短的时间点，包括约60、50、48、40、36、30、24或20小时或更短的时间或就在其之前，从所述癌症患者中获得。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的阻断剂，其中使用所述放射疗法的所述疗程是非使用所述放射疗法的所述第一疗程的多个疗程中的一个，并且所述生物样品优选血浆在使用标准放射疗法时间表的所述第一疗程后约20至24小时，或者是在使用加速/低分次放射疗法时间表的非所述第一疗程的所述疗程后约20至72小时，包括24、30、36、40、48、50、60小时或更长时间，从所述癌症患者中获得，并且所述参考/基线生物样品在非所述第一疗程的疗程之前的所述疗程后约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长的时间点从所述癌症患者中获得。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的阻断剂，其中所述癌症患者患有原发性或转移性癌症，包括膀胱癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、甲状腺癌和子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤。
14.根据权利要求1、7和10中任一项所述的阻断剂，其中对于乳腺癌的治疗，阿那白滞素在5至9周优选5-8周期间以每周5期的标准放射疗法的治疗时间表，或在3到4周期间以每周2期的加速/低分次放射疗法治疗时间表中，被每日施用，其中在两个放射疗法时间表中施用相同的总辐射剂量。
15.根据权利要求14所述的阻断剂，其中在每个放射疗法期之前或之后施用阿那白滞素。
16.根据权利要求1、6和9中任一项所述的阻断剂，其中所述阻断剂是抗IL-1β中和单克隆抗体或抗IL-1α中和单克隆抗体，其在5到9周优选5-8周期间以每周5期的标准放射疗法治疗时间表或在3到4周期间以每周2期的加速/低分次放射疗法治疗时间表中，每2-3周被施用一次，其中在两个放射疗法时间表中施用相同的总辐射剂量。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的阻断剂，其中使用所述放射疗法和针对IL-1α、IL-1β或抗IL-1R的所述阻断剂优选阿那白滞素的组合治疗所述癌症患者抑制肿瘤生长，原因在于抗肿瘤免疫力导致CD8+T细胞毒性细胞的数量增加，和骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的数量降低。
18.一种使用放射疗法与针对IL-1α、IL-1β或其受体IL-1R的阻断剂组合治疗癌症患者的方法，其中所述放射疗法在所述癌症患者的循环内响应于使用所述放射疗法的治疗而诱导IL-1α、IL-1β或两者，所述方法包括以下步骤：
(i)在使用放射疗法的疗程后的约20至24小时或更长时间的时间段，对从所述癌症患者中获得的选自的血浆、全血、血清或外周血单核细胞优选血浆的生物样品进行测定，以确定在所述癌症患者的循环中响应于使用所述放射疗法的治疗的IL-1α、IL-1β或两者的水平；
(ii)在使用所述放射疗法的所述疗程前从所述癌症患者获得的选自血浆、全血、血清或外周血单核细胞优选血浆的生物样品中获得步骤(i)的IL-1α、IL-1β或两者的每个的参考水平；
(iii)通过比较步骤(i)的所述IL-1α、IL-1β或两者的水平与步骤(ii)的所述IL-1α、IL-1β或两者的参考水平，确立IL-1α、IL-1β或两者的每个的倍数变化；
(iv)如果步骤(iii)中确立的所述倍数变化为至少1.5，则确定所述癌症患者对于使用所述放射疗法的治疗具有不良反应，该倍数变化值表明诱导的IL-1α、IL-1β或两者的上调，并被认为是显著的且可预测所述癌症患者对于使用所述放射疗法的治疗的不良反应；和
(v)使用所述放射疗法组合针对IL-1α、IL-1β或其受体IL-1R活性的阻断剂治疗所述癌症患者。
19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(i)和(ii)的所述生物样品是血浆。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述阻断剂阻断IL-1β或其受体IL-1R的活性。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述阻断剂选自：(a)IL-1R拮抗物(IL-1Ra)；(b)可溶性诱饵IL-1I型受体；(c)抗IL-1β中和单克隆抗体；(d)抗IL-1R中和单克隆抗体；(e)IL-1β转化酶(ICE)抑制剂；和(f)IL-1β疫苗。
22.根据权利要求21所述的方法，其中：(a)所述IL-1R拮抗物是阿那白滞素、聚乙二醇化的IL-1Ra例如VRS-826(IL-1ra-rPEG)、嵌合IL-1Ra-IL-1β例如isunakinra(EBI-005)或杂合IL-1Ra分子例如HL 2351(rhIL-1Ra-hyFc)；(b)所述可溶性诱饵IL-1I型受体是列洛西普；(c)所述抗IL-1β中和单克隆抗体选自卡那单抗、吉伏珠单抗、LY2189102和鲁吉珠单抗(ABT-981)；(d)所述抗IL-1R中和单克隆抗体是MEDI-8968或GSK1827771；(e)所述IL-1β转化酶抑制剂是普雷卡桑或贝纳卡森；和(f)所述IL-1β疫苗是hIL1bQb。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述阻断剂选自阿那白滞素、抗IL-1β中和单克隆抗体或抗IL-1R中和单克隆抗体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述阻断剂是阿那白滞素。
25.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述阻断剂抑制IL-1α或其受体IL-1R的活性。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述阻断剂选自：(a)选自以下的IL-1R拮抗物(IL-1Ra)：阿那白滞素、聚乙二醇化的IL-1Ra例如VRS-826(IL-1ra-rPEG)、嵌合IL-1Ra–IL-1β例如isunakinra(EBI-005)或杂合IL-1Ra例如HL 2351(rhIL-1Ra-hyFc)；(b)可溶性诱饵IL-1R受体例如列洛西普；(c)抗IL-1α中和单克隆抗体；和(c)选自MEDI 8968和GSK1827771的抗IL-1R中和单克隆抗体。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述阻断剂是阿那白滞素。
28.根据权利要求18-27中任一项所述的方法，其中使用所述放射疗法的所述疗程是在使用所述放射疗法的疗程过程中的第一疗程，并且所述生物样品优选血浆在使用标准放射疗法时间表的所述第一疗程后约20至24小时，或者在使用加速/低分次放射疗法时间表的所述第一疗程后约20至72小时，包括24、30、36、40、48、50、60小时，从所述癌症患者中获得，并且所述参考生物样品在使用所述放射疗法的所述第一疗程前72小时或更短的时间点，包括约60、50、48、40、36、30、24或20小时或更短的时间或就在其之前，从所述癌症患者中获得。
29.根据权利要求18-27中任一项所述的方法，其中使用所述放射疗法的所述疗程是非使用所述放射疗法的所述第一疗程的多个疗程中的一个，并且所述生物样品优选血浆，在使用标准放射疗法时间表的所述第一疗程后约20至24小时，或者是在使用加速/低分次放射疗法时间表的非所述第一疗程的所述疗程后约20至72小时，包括24、30、36、40、48、50、60小时或更长时间，从所述癌症患者中获得，并且所述参考/基线生物样品在非所述第一疗程的疗程之前的所述疗程后约20、24、30、36、40、48、50、60、72小时或更长的时间点从所述癌症患者中获得。
30.根据权利要求18-29中任一项所述的方法，其中所述癌症患者患有原发性或转移性实体癌，包括膀胱癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、甲状腺癌和子宫癌；或非实体癌，例如血液系统恶性肿瘤，例如急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤。
31.根据权利要求18、24、27和30所述的方法，其中对于乳腺癌的治疗，阿那白滞素在5至9周优选5-8周的时间表中以每周5次的标准放射疗法疗程，或在3到4周的时间表中以每周2次的加速/低分次放射疗法疗程中，被每日施用，其中在两个放射疗法时间表中施用相同的总辐射剂量。
32.根据权利要求31所述的方法，其中在每个放射疗法期之前或之后施用阿那白滞素。
33.根据权利要求18、23和26中任一项所述的方法，其中所述阻断剂是抗IL-1β中和单克隆抗体或抗IL-1α中和单克隆抗体，其在5到9周优选5-8周期间以每周5期的标准放射疗法治疗时间表，或在3到4周期间以每周2期的加速/低分次放射疗法治疗时间表中，每2-3周被施用一次，其中在两个放射疗法时间表中施用相同的总辐射剂量。
34.根据权利要求18-33中任一项所述的方法，其中使用所述放射疗法和针对IL-1α、IL-1β或抗IL-1R的所述阻断剂优选阿那白滞素的组合治疗所述癌症患者抑制肿瘤生长，抑制肿瘤生长原因在于抗肿瘤免疫力导致导致CD8+T细胞毒性细胞的数量增加，和骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的数量降低。
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