CN112500409A - 海洋生物碱类cdk2抑制剂的制备方法及其应用 - Google Patents

海洋生物碱类cdk2抑制剂的制备方法及其应用 Download PDF

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CN112500409A CN202011473519.3A CN202011473519A CN112500409A CN 112500409 A CN112500409 A CN 112500409A CN 202011473519 A CN202011473519 A CN 202011473519A CN 112500409 A CN112500409 A CN 112500409A
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宫凯凯
贺倩倩
苗双
满玉清
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Abstract

本发明涉及海洋生物及医药技术领域，具体地说，涉及一种制备海洋生物碱类CDK2抑制剂的方法及应用。将冷冻保存的海绵Aaptos suberitoides样品用粉碎机粉碎后，在室温下用甲醇动态冷浸提取3次，每次浸泡5天；合并3次提取液，40℃温度条件下减压浓缩；然后，用无水甲醇溶解脱盐3次，制得浸膏；再经硅胶柱层析、ODS柱层析、高效液相色谱分离所制备的化合物A、B、C对CDK2激酶具有显著的抑制活性，通过抑制CDK2激酶的活性阻止肿瘤细胞的有丝分裂，进一步起到抗肿瘤作用。同时，该类生物碱结构简单，人工合成也易于实现，可以作为新型CDK2激酶抑制剂，对于开发CDK2抑制剂类抗肿瘤药物具有重要的指导意义。

Description

海洋生物碱类CDK2抑制剂的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及海洋生物及医药技术领域，具体地说，涉及一种从海洋海绵 Aaptossuberitoides中分离制备海洋生物碱类CDK2抑制剂的方法及应用。
背景技术
肿瘤是危害人类生命健康的全球性问题，近年来在全球范围内呈现逐渐上升趋势，预计未来20年每年新发癌症病例将达到2200万，同期癌症死亡数将上升到1300万例，研发有效的抗癌药物仍然是肿瘤治疗的首要任务。肿瘤的根本特征在于细胞的无限增殖，究其原因在于细胞周期调控的紊乱，通过对细胞周期调控的干预，限制肿瘤细胞的无限增殖是治疗肿瘤的重要手段之一。细胞周期的主要调控者周期蛋白依赖性激酶(cyclindependent kinases,CDKs) 作为细胞内重要的信号转导分子，在细胞周期调控中发挥关键作用，近年来受到研发人员的高度关注。CDKs已发现13种亚型，但只有CDK1、CDK2、CDK4和CDK6直接参与细胞周期的调控，其中CDK2控制细胞周期由G1向S期转化，是细胞周期调控的核心元件。当长期不利因素刺激时，CDK2会表达异常，进而引起细胞周期紊乱、细胞异常增殖，最终导致肿瘤的发生。CDK2的过度活化在乳腺癌、肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤中普遍存在，CDK2-cyclin激酶活性的上调还可以推动肿瘤的发生和发展。越来越多的研究证明，抑制CDK2 激酶活性可以诱导肿瘤细胞凋亡，但对正常细胞几乎没有损伤。鉴于CDK2与肿瘤细胞发生发展的密切关联性和至关重要性，以CDK2作为抗癌靶标已成为抗肿瘤药物研发的热点，目前约有上百种的CDK2抑制剂相继被合成，但是由于特异性差、副作用大以及自身理化性质的局限性等缺陷，至今还没有真正应用于临床的CDK2抑制剂。
海绵Aaptos suberitoides属于寻常海绵纲(Demospongiae)，韧海绵目(Hadromerida)，皮海绵科(Suberitidae)，Aaptos属。其主要特征性的成分为aaptamine类生物碱，该类生物碱具有具有显著的抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗氧化等生物活性。因此，深入研究海绵Aaptos suberitoides中的活性成分，挖掘具有抗肿瘤活性的aaptamine类生物碱，有利于该种海绵的开发利用及抗肿瘤新药的研发。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种制备海洋生物碱类CDK2抑制剂的方法，第二目的在于提供所述海洋生物碱类CDK2抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的第一目的采用以下技术方案实现：
一种制备海洋生物碱类CDK2抑制剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1、原料处理：将冷冻保存的海绵Aaptos suberitoides样品用粉碎机粉碎后，在室温下用甲醇动态冷浸提取3次，每次浸泡5天；合并3次提取液，40℃温度条件下减压浓缩；然后，用无水甲醇溶解脱盐3次，制得浸膏；
2、硅胶柱层析：将浸膏溶解于1.5-3倍重量的纯甲醇中，再用浸膏重量1-3 倍的100-200目硅胶拌样后上硅胶柱；再分别用石油醚与丙酮体积配比为100:0、 50:1、30:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1的石油醚丙酮溶液和二氯甲烷与甲醇体积配比为20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、0:1的二氯甲烷甲醇溶液进行梯度洗脱，分别收集各部分的洗脱液并浓缩，用TLC薄层色谱监测并合并相同的部分；
3、ODS柱层析：取步骤2中体积配比为20:1的二氯甲烷甲醇溶液洗脱得到的组分，过ODS柱，再分别用甲醇与水配比为1:4、3:7、4:6、5:5、6:4的甲醇水进行梯度洗脱，分别收集各部分的洗脱液并浓缩，用TLC薄层色谱监测并合并相同的部分；
4、高效液相色谱分离：
4A、取步骤3中甲醇与水配比为4:6的甲醇水洗脱得到的组分通过高效液相分析，用ODS C18柱制备可得化合物A，保留时间为23.7分钟；
4B、取步骤3中甲醇与水配比为6:4的甲醇水洗脱得到的组分通过高效液相分析，用ODS C18柱制备可得两种化合物，即：化合物B，保留时间为38.2 分钟；化合物C，保留时间为42.0分钟。
进一步地说，步骤4A中，所述化合物A的分子式为：C18H19N3O4，分子量为 341，结构式为：
Figure RE-GDA0002913462580000031
所述ODS C18柱采用YMC ODS C18柱，型号为10×250mm,填料粒径为5μm，流动相为乙腈/水40:60v/v，流速为1.5mL/min。
进一步地说，步骤4B中，所述化合物B的分子式为：C20H17N3O2，分子量为 331，结构式为：
Figure RE-GDA0002913462580000032
所述化合物C的分子式为：C17H19N3O2，分子量为297，结构式为：
Figure RE-GDA0002913462580000033
所述ODS C18柱采用YMC ODS C18柱，型号为10×250mm,填料粒径为5μm，流动相为乙腈/水23:77v/v，流速为1.5mL/min。
进一步地说，步骤2中，所述硅胶柱的填料硅胶的规格为200-300目或者 300-400目。
本发明的第二目的采用以下技术方案实现：
所述的海洋生物碱类CDK2抑制剂，具体地说，是采用上述制备方法制备的化合物A、B、C在制备抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：本发明所述方法所制备的化合物A、B、C对CDK2激酶具有显著的抑制活性，通过抑制CDK2激酶的活性阻止肿瘤细胞的有丝分裂，进一步起到抗肿瘤作用。同时，该类生物碱结构简单，人工合成也易于实现，可以作为新型CDK2激酶抑制剂，对于开发CDK2抑制剂类抗肿瘤药物具有重要的指导意义。
附图说明
图1为本发明所述化合物的制备方法工艺流程图；
图2为本发明化合物A的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图3为本发明化合物A的核磁共振碳谱(13C NMR)图；
图4为本发明化合物B的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图5为本发明化合物B的核磁共振碳谱(13C NMR)图；
图6为本发明化合物C的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图7为本发明化合物C的核磁共振碳谱(13C NMR)图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
实施例：
参照图1所示，本实施例所述制备海洋生物碱类CDK2抑制剂的方法，包括以下步骤：
1、原料处理：海绵Aaptos suberitoides于2012年采自于西沙永兴岛海域，并将其于-20℃冷冻保存；将冷冻保存的海绵Aaptos suberitoides样品 (湿重2.5kg)用粉碎机粉碎后，在室温下用甲醇动态冷浸提取3次，每次浸泡 5天；合并3次提取液，40℃温度条件下减压浓缩；然后，用无水甲醇溶解脱盐 3次，制得浸膏162.5g。
2、硅胶柱层析：将浸膏溶解于1.5-3倍重量的纯甲醇中，再用浸膏重量1-3 倍的100-200目硅胶拌样后上硅胶柱(填料硅胶的规格为200-300目或者 300-400目)；再分别用石油醚与丙酮体积配比为100:0、50:1、30:1、20:1、 10:1、5:1、2:1、1:1的石油醚丙酮溶液和二氯甲烷与甲醇体积配比为20:1、 10:1、5:1、2:1、1:1、0:1的二氯甲烷甲醇溶液进行梯度洗脱，分别收集各部分的洗脱液并浓缩，用TLC薄层色谱监测并合并相同的部分。
3、ODS柱层析：取步骤2中体积配比为20:1的二氯甲烷甲醇溶液洗脱得到的组分，过ODS柱，再分别用甲醇与水配比为1:4、3:7、4:6、5:5、6:4的甲醇水进行梯度洗脱，分别收集各部分的洗脱液并浓缩，用TLC薄层色谱监测并合并相同的部分；
4、高效液相色谱分离：
4A、取步骤3中甲醇与水配比为4:6的甲醇水洗脱得到的组分通过高效液相分析，用ODS C18柱(YMC ODS C18柱，型号为10×250mm,填料粒径为5μm，流动相为乙腈/水40:60v/v，流速为1.5mL/min)制备可得4.36mg化合物A，保留时间为23.7分钟；
所述化合物A的分子式为：C18H19N3O4，橘红色粉末，10％的硫酸乙醇显色为红色；分子量为341。如图2所示，1H NMR(600MHz,DMSO,TMS,δ)，δH:8.86 (1H,d,J＝4.4Hz,H-5)，8.42(1H,br s,NH-1′)，8.40(1H,s,H-2)， 7.76(1H,d,J＝4.5Hz,H-6)，7.03(1H,s,H-7)，3.87(3H,s,H-8′)， 3.55(3H,s,H-7′)，2.37(2H,t,J＝7.3Hz,H-5′)，1.69(2H,m,H-3′)， 1.63(2H,m,H-4′)；如图3所示，13C NMR(600MHz,DMSO,TMS,δ)，δC:174.3 (C-9)，173.3(C-6′)，157.3(C-8)，150.5(C-5)，144.4(C-3)，135.5(C-3a)， 135.4(C-6a)，132.9(C-9a)，129.8(C-2)，122.2(C-6)，117.6(C-9b)， 106.8(C-7)，55.8(OMe-8′)，51.2(OMe-7′)，41.5(C-2′)，32.9(C-5′)， 27.7(C-3′)，21.8(C-4′)。化合物A的结构式为：
Figure RE-GDA0002913462580000051
4B、取步骤3中甲醇与水配比为6:4的甲醇水洗脱得到的组分通过高效液相分析，用ODS C18柱(YMC ODS C18柱，型号为10×250mm,填料粒径为5μm，流动相为乙腈/水23:77v/v，流速为1.5mL/min)制备可得两种化合物，即：化合物B 6.63mg，保留时间为38.2分；化合物C 3.37mg，保留时间为42.0分钟。
所述化合物B的分子式为：C20H17N3O2，红色粉末，10％H2SO4/EtOH显粉色；分子量为331。如图4所示，1H NMR(600MHz,DMSO,TMS,δ)，δH:8.87(1H, d,J＝4.4Hz,H-5)，8.40(1H,s,H-2)，8.33(1H,br s,NH-1’)，7.75 (1H,d,J＝4.5Hz,H-6)，7.33(2H,m,H-5′/9′)，7.30(2H,m,H-6′/8′)， 7.20(1H,m,H-7′)，7.02(1H,s,H-7)，3.87(3H,s,OMe-8)，3.81(2H, t,J＝7.4,H-2′)，3.02(2H,t,J＝7.4Hz,H-3′)；如图5所示，13C NMR(150MHz, DMSO,TMS,δ)，δC:174.3(C-9)，157.2(C-8)，150.6(C-5)，144.2(C-3)， 138.9(C-4′)，135.5(C-6a)，135.3(C-3a)，133.0(C-9a)，129.8(C-2)， 128.9(C-5′/9′)，128.4(C-6′/8′)，126.3(C-6)，122.3(C-6)，117.5(C-9b)， 106.8(C-7)，55.8(OMe-8)，43.5(C-2′)，34.6(C-3′)。
以上核磁数据与文献(Mar Drugs 2009，7:1-8)中报道一致，因此，鉴定化合物B为3-(phenethylamino)demethyl(oxy)aaptamine。化合物B的结构式为：
Figure RE-GDA0002913462580000061
所述化合物C的分子式为：C17H19N3O2，黄色粉末，10％H2SO4/EtOH显红色；分子量为297。如图6所示，1H NMR(600MHz,DMSO,TMS,δ)，δH:8.87(1H, d,J＝4.4Hz,H-5)，8.38(1H,s,H-2)，8.35(1H,br s,NH-1′)，7.76(1H, d,J＝4.5Hz,H-6)，7.03(1H,s,H-7)，3.87(1H,s,OMe-8)，3.56(2H,t, J＝7.0Hz,H-2′)，1.70(1H,m,H-4′)，1.60(2H,m,H-3′)，0.94(3H,d, J＝6.5Hz,H-5′)，0.94(3H,d,J＝6.5Hz,H-6’)；如图7所示，13C NMR(150MHz, DMSO,TMS,δ)，δC:174.2(C-9)，157.3(C-8)，150.5(C-5)，144.3(C-3)， 135.4(C-3a)，135.5(C-6a)，132.8(C-9a)，129.6(C-2)，122.2(C-6)， 117.6(C-9b)，106.8(C-7)，55.8(8-OMe)，40.3(C-2′)，37.1(C-3′)，25.4 (C-4′)，22.4(C-5′)，22.4(C-6′)。
以上核磁数据与文献(Mar Drugs 2009,7:1-8)报道一致，因此，鉴定化合物C为3-(isopentylamino)demethyl(oxy)aaptamine。化合物C的结构为：
Figure RE-GDA0002913462580000062
一、抗肿瘤活性测定抗肿瘤活性测定
1、取化合物A、B、C分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，再分别用培养液(含 10％胎牛血清的RPMI1640培养液)配制成化合物浓度为10mg/mL的储备液置于 -20℃保存。临用前，分别用培养液稀释至化合物终浓度分别为2.5mg/mL、 5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、40mg/mL、60mg/mL和80mg/mL，且其中任意稀释供试液中DMSO终浓度控制在0.01％以下。
2、将人非小细胞肺癌细胞株H1299和H520分别用0.25％的胰酶消化后，悬浮于含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中，轻轻吹打成单细胞悬液进行细胞计数，之后用培养液稀释至浓度为50000个细胞/mL。
3、取顺铂用DMSO溶解，用培养液(含10％胎牛血清的RPMI1640培养液) 配制成顺铂浓度为5mM的储备液置于-20℃保存。临用前，再用培养液稀释至终浓度分别为5mM、1mM、0.5mM、0.25mM、0.125mM、0.0625mM，且其中任一稀释供试品中DMSO终浓度控制在0.01％以下，作为阳性对照药。
4、在96孔培养板的每一个孔中加入100μL生长良好的肿瘤细胞(约5000 个细胞/孔)，24小时培养待细胞完全贴壁后，每孔分别加入1μL药物(化合物 A、B、C和顺铂)，每组平行设六个复孔，并设阴性对照(加培养基和肿瘤细胞，不加药)和空白对照(只加培养基，不加肿瘤细胞)。置于37℃、CO2浓度为5％的条件下培养48h。然后，每孔加入CCK8 10μL，继续培养2-4h，用酶标仪与450nm 处侧吸光度值，即OD值。计算细胞增殖抑制率。每组供试品重复实验3次，取平均值。
细胞存活率＝(OD样品-OD空白)/(OD阴性对照-OD空白)×100％
细胞增殖抑制率＝100％﹣细胞存活率；
IC50：肿瘤细胞抑制率为50％时药物的质量浓度。
实验结果：
阴性对照，细胞生长良好，无生长抑制现象，说明试验方法可行。供试液组所测得的IC50值如表1所示。
表1：化合物对H1299和H520的IC50值
Figure RE-GDA0002913462580000071
Figure RE-GDA0002913462580000081
以上采用CCK-8方法对化合物A、B、C进行了肺癌H1299和H520两种细胞株的抗肿瘤细胞毒活性筛选，其半数抑制量(IC50值，μg/mL)的测定结果与已商品化的抗癌药物顺铂(DDP)相比较于表中。实验结果显示，化合物A、B、C对H1299 和H520均具有较强的抗肿瘤活性，具有制备临床上抗肺癌药物的应用价值。
二、CDK2激酶抑制活性测定
利用激酶反应实验检测化合物对CDK2激酶抑制活性。重组CDK2/cyclin A 购自abcam(196060)，底物多肽HHASPRK购自Chemegen(CP60129)，ADP-GloTM激酶检测试剂盒购自promega。ADP-GloTM激酶检测试剂盒是一个发光法激酶检测试剂盒，它检测激酶反应中所形成的ADP；ADP被转化成ATP，然后ATP再被 Ultra-GloTM萤光素酶转化成光，发光信号与激酶活性正相关。用激酶反应缓冲液稀释p-CDK2-cyclin A、ATP、底物及化合物，在室温条件下，在384孔板中进行激酶，反应总体系是5μL，包含小分子化合物AμL、蛋白复合物(2μL， 0.15μM)、ATP(0.75μL，75μM)、底物HHASPRK(1.25μL，250μM)。将上述反应物混匀，室温条件下反应10min，加入5μL ADP-GloTM试剂终止激酶反应，室温孵育55min，以消耗反应体系中剩余的ATP，然后加10μL ADP-GloTM检测试剂室温孵育1h，将ADP转化成ATP并偶联上荧光信号，用多功能酶标仪检测荧光信号值，每孔整合时间按0.5-1秒设置(参考文献：Yutong Hu,Bioorg.Med. Chem.Lett.2015.)。结果如下表所示：
表2：化合物对CDK2激酶IC50值
Figure RE-GDA0002913462580000082
以上采用激酶反应实验对化合物A、B、C的CDK2激酶活性进行了测定，其半数抑制浓度(IC50值，μg/mL)的测定结果与已CDK2抑制剂PHA-793887相比较于表中。实验结果显示，化合物A、B、C对CDK2激酶均具有较强的抑制活性，具有制备CDK2抑制剂类抗肿瘤药物的应用价值。
综上所述，本发明所述制备方法制备的化合物A、B、C可应用于制备抗肿瘤药物，为研制新的抗肿瘤药物提供了科学依据。

Claims (5)

1.一种海洋生物碱类CDK2抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)原料处理：将冷冻保存的海绵Aaptos suberitoides样品用粉碎机粉碎后，在室温下用甲醇动态冷浸提取3次，每次浸泡5天；合并3次提取液，40℃温度条件下减压浓缩；然后，用无水甲醇溶解脱盐3次，制得浸膏；
(2)硅胶柱层析：将浸膏溶解于1.5-3倍重量的纯甲醇中，再用浸膏重量1-3倍的100-200目硅胶拌样后上硅胶柱；再分别用石油醚与丙酮体积配比为100:0、50:1、30:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1的石油醚丙酮溶液和二氯甲烷与甲醇体积配比为20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、0:1的二氯甲烷甲醇溶液进行梯度洗脱，分别收集各部分的洗脱液并浓缩，用TLC薄层色谱监测并合并相同的部分；
(3)ODS柱层析：取步骤(2)中体积配比为20:1的二氯甲烷甲醇溶液洗脱得到的组分，过ODS柱，再分别用甲醇与水配比为1:4、3:7、4:6、5:5、6:4的甲醇水进行梯度洗脱，分别收集各部分的洗脱液并浓缩，用TLC薄层色谱监测并合并相同的部分；
(4)高效液相色谱分离：
(4A)取步骤(3)中甲醇与水配比为4:6的甲醇水洗脱得到的组分通过高效液相分析，用ODS C18柱制备可得化合物A，保留时间为23.7分钟；
(4B)取步骤(3)中甲醇与水配比为6:4的甲醇水洗脱得到的组分通过高效液相分析，用ODS C18柱制备可得两种化合物，即：化合物B，保留时间为38.2分钟；化合物C，保留时间为42.0分钟。
2.根据权利要求1所述海洋生物碱类CDK2抑制剂的制备方法其特征在于：步骤(4A)中，所述化合物A的分子式为：C18H19N3O4，分子量为341，结构式为：
Figure FDA0002836785950000011
所述ODS C18柱采用YMC ODS C18柱，型号为10×250mm,填料粒径为5μm，流动相为乙腈/水40:60v/v，流速为1.5mL/min。
3.根据权利要求1所述海洋生物碱类CDK2抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(4B)中，所述化合物B的分子式为：C20H17N3O2，分子量为331，结构式为：
Figure FDA0002836785950000021
所述化合物C的分子式为：C17H19N3O2，分子量为297，结构式为：
Figure FDA0002836785950000022
所述ODS C18柱采用YMC ODS C18柱，型号为10×250mm,填料粒径为5μm，流动相为乙腈/水23:77v/v，流速为1.5mL/min。
4.根据权利要求1-3任意一项所述海洋生物碱类CDK2抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述硅胶柱的填料硅胶的规格为200-300目或者300-400目。
5.权利要求1所述的海洋生物碱类CDK2抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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