CN112469472B - 用于治疗口腔和咽部疾病的系统、装置和方法 - Google Patents

Abstract

本申请提供了用于通过刺激咽部肌肉来治疗口腔和咽部疾病的系统、装置和方法。通过激活在肌肉细胞和神经细胞中至少一种中形成的至少一个离子通道(1)来诱导咽部肌肉细胞(9)的收缩。当所述离子通道被刺激(3)激活时，所述离子通道打开(4)。这允许离子流入(5)和流出(6)细胞，产生肌肉收缩。取决于被治疗的病情，所述肌肉收缩能够靶向特定的肌肉。

Description

用于治疗口腔和咽部疾病的系统、装置和方法

技术领域

本发明涉及用于干预口腔和咽部疾病的系统、装置和过程。然而，将理解本发明不限于该特定的使用领域。

背景技术

在整个说明书中对现有技术的任何讨论决不应被认为是承认该现有技术是本领域众所周知的或形成本领域公知常识的一部分。

通过在可兴奋细胞中引入对在正常动物(包括人类)中通常不存在的刺激能够作出响应的受体或离子通道，来实现可兴奋细胞(例如神经细胞和肌肉细胞)的激活。能够设计或选择这些受体和离子通道以响应于非生理的刺激，例如光(光遗传学)、化学物质(化学遗传学)或磁场(磁遗传学)。

光遗传学是通过从基因方面修饰可兴奋细胞以在其细胞膜上表达光敏感的离子通道或视蛋白，从而实现使用光来刺激可兴奋细胞。

化学遗传学是使用对非生理的化学刺激能够作出响应的人工设计的受体来实现对可兴奋细胞的刺激。

磁遗传学是通过从基因方面修饰可兴奋细胞以在其细胞膜上表达磁敏感的离子通道，从而实现使用磁刺激来刺激可兴奋细胞。

咽部肌肉包围上呼吸道并且负责一系列重要功能，包括言语、吞咽和维持上呼吸道的通畅从而实现呼吸。

阻塞性睡眠呼吸暂停症是一种常见的睡眠障碍，在睡眠过程中咽部肌肉的肌肉活动不足以维持上呼吸道的通畅。睡眠期间上呼吸道反复塌陷，导致氧气饱和度下降，需要觉醒才能恢复正常。这导致睡眠片断化和日间嗜睡，增加了事故和患心血管疾病的风险。刺激咽部的扩张肌能够扩宽气道并保持通畅，包括在睡眠期间保持通畅。

目前有的治疗依赖于电刺激舌头中的扩张肌，通过电刺激激活舌下神经从而使扩张肌收缩并扩宽上呼吸道。这些系统是完全植入的，无法提供无创的或微创的肌肉刺激。此外，它们并非对所有人都有效。

对于其他治疗方法，例如持续的气道正压的输送或下颌前移夹板，有报告称患者的耐受性和依从性欠佳或者疗效不普遍。

吞咽障碍是指吞咽困难。它可能伴随或不伴随疼痛发生。其因为多种原因发病但通常与咽部肌肉或食道肌肉的神经机能障碍有关。吞咽障碍可能发生在一系列神经系统疾病中，包括多发性硬化症、肌肉萎缩症、帕金森氏症、中风以及脊髓或脑损伤。它也可能在创伤或手术后、或在癌症中、或作为癌症治疗的结果而发生。目前的治疗方法包括物理治疗锻炼或放松食管肌肉以减少食管的远端堵塞的手术或药物治疗。

言语障碍涉及说话或流利地产生声音的困难。一部分具有言语障碍的患者由于咽部肌肉的机能障碍而患有这些疾病，这些疾病与中风或神经肌肉退行性疾病等神经系统疾病有关。

本发明的一个目的是克服或减轻现有技术的至少一个缺点，或提供一种有用的替代性选择。

发明内容

本文提供了用于治疗口腔和咽部疾病的系统、装置和方法。在一些优选的实施方式中，使用能够激活支配咽部肌肉的运动神经元或激活肌肉细胞本身的光响应性视蛋白蛋白质，从而响应于光刺激来诱导咽部肌肉的收缩。在其他优选的实施方式中，使用磁刺激或化学刺激诱导咽部肌肉的收缩。

根据第一方面，本发明提供了一种用于刺激咽部肌肉的系统，该系统包括用于激活在肌肉细胞和神经细胞中的至少一种中形成的至少一个离子通道的装置。

根据第二方面，本发明提供了一种刺激咽部肌肉的方法，该方法包括：激活在肌肉细胞和神经细胞中的至少一种中形成的至少一个离子通道。

优选地，所述离子通道在被激活时打开，从而引起肌肉收缩。优选地，激活装置激活连接到所述离子通道的外源受体。

根据第三方面，本发明提供了一种用于诱导咽部的肌肉细胞收缩的系统，该系统包括：输送装置，配置成将刺激引导至靶标；刺激源，配置成将所述刺激提供给所述输送装置；控制器，可操作地与所述刺激源相连接。

根据第四方面，本发明提供了一种诱导咽部的肌肉细胞收缩的方法，该方法包括将刺激引导至靶标从而诱导肌肉细胞收缩的步骤。

优选地，所述靶标是离子通道。所述离子通道在咽部的肌肉细胞和神经细胞中的至少一种中形成。

优选地，所述靶标是连接至所述离子通道的外源受体。优选地，这适用于化学遗传应用或者包括化学刺激和另一种刺激(例如光刺激)的组合应用。

优选地，所述刺激是作用于同源的光遗传学靶标的光。优选地，所述刺激是作用于同源的化学遗传学靶标的化学物质。优选地，所述刺激是作用于同源的磁遗传学靶标的磁场。在一些实施方式中能够组合使用多于一种的上述刺激。例如，在夜间可以使用光刺激进行治疗，而白天则可以使用化学刺激来关闭受体，从而不会由于日光而激活。

优选地，所述系统和方法适合用于咽部的或口腔的肌肉组织的疾病的治疗。优选地，所述系统和方法适合用于阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗。优选地，所述系统和方法适合用于吞咽困难的治疗。

优选地，刺激特定的肌肉或肌肉的子区域以提供有针对性的气道肌肉控制。

优选地，所述离子通道是光敏性离子通道。或者，所述离子通道对磁场敏感。或者，所述离子通道对一种或多种化学物质敏感。在优选的实施方式中，所述离子通道对以上的一种或多种敏感。

优选地，所述离子通道是通过将遗传物质输送到肌肉细胞和/或神经细胞中形成的。优选地，通过使用病毒载体的局部注射来输送所述遗传物质。所述注射可以靶向特定位置。或者，所述注射可以注入整体区域。在另一个实施方式中，通过使用病毒载体的全身给药法来输送所述遗传物质。或者，由电穿孔或其他方式通过遗传物质的局部输送来形成所述离子通道。优选地，所述遗传物质包括被修饰的干细胞或胶囊化细胞。

优选地，根据第二或第四方面的方法包括在咽部的肌肉细胞和神经细胞中的至少一种中形成离子通道的步骤。

优选地，根据第一或第三方面的系统包括用于在咽部的肌肉细胞和神经细胞中的至少一种中形成离子通道的机构。

优选地，离子通道靶向用于支配咽部肌肉的周围神经。或者，使所述离子通道靶向咽部的肌肉细胞。

优选地，提供附加的化学或遗传控制机构来控制光敏性离子通道的活性。

在一些实施方式中，优选地与呼吸周期同步地激活所述系统。在这些以及其他实施方式中，所述系统可以按需激活，方式是按界定的时间段激活或者间歇地激活。在更进一步的实施方式中，所述系统优选地响应于由集成的咽部压力传感器或其他装置检测到的部分的或完全的上呼吸道阻塞而被激活。

优选地，所述系统包括光源。所述光源优选地能够产生红光、黄光、蓝光或绿光。优选地，所述离子通道被红光、黄光、蓝光或绿光激活。

优选地，所述系统输送光刺激以激活与形成在咽部的肌肉细胞或神经细胞中的离子通道连接的外源受体。在一些实施方式中，所述光刺激经由一个或多个口腔内刺激源进行输送。在可替代的实施方式中，所述光刺激经由一个或多个经皮刺激源进行输送。在更进一步的实施方式中，所述光刺激是经由一个或多个植入刺激源，经由光纤或其他手段进行输送。

优选地，所述系统包括口腔施用器。优选地，所述施用器是可摘除的。优选地，可摘除的施用器主要在或仅在睡眠期间佩戴。优选地，所述施用器包括可充电电源。

优选地，所述口腔施用器包括用于与使用者的牙齿可释放地接合的通道。可选地，所述口腔施用器包括用于牙齿接合的环。

在可替代的实施方式中，所述系统包括皮下植入装置。优选地，所述植入装置有创地或微创地激活或刺激所述离子通道。

优选地，所述系统包括内部组件和外部组件。所述内部组件可能包括可摘除的和/或植入的部件。外部组件可能包括电源。使用感应功率输送或RF功率输送可以将电功率从电源供应到所述内部组件。

优选地，所述系统包括至少一个传感器。优选地，所述传感器被配置成产生代表靶标或靶标环境的状态的电信号。优选地，所述传感器被配置成将所述信号传递至控制器，其中所述控制器还被配置成解释来自所述传感器的信号并调整针对靶标的刺激。优选地，所述系统被配置成将感测到的信息传输到外部设备以供临床医生分析或查看。

优选地，所述系统包括至少一个用于监控使用者状况的传感器。这种状况可能包括，例如，使用者的呼吸周期、呼吸、呼吸中止、呼吸暂停、呼吸不足、膈膜运动、肌肉细胞活性、神经细胞活性、胸腔阻抗、气道压力、温度、咽部变窄或咽部塌陷。例如，气道压力能够指示气道被部分地或完全地阻塞。在另一实施例中，加速计可能用于检测气道的振动，所述振动能够指示患者正在打鼾和/或提供有关患者打鼾的严重程度的信息。

优选地，当感测到预定条件时，激活向靶标的刺激输送以引起所述咽部肌肉的收缩或松弛。有利地，可以靶向特定的肌肉细胞或神经细胞，从而允许控制咽部肌肉的特定区域以实现气道的硬化或扩张。

可选地，所述控制器能够利用计时器来传递预定的刺激策略。在其他实施方式中，能够手动控制刺激的传递。例如，当刺激本质上是化学刺激或刺激用于诸如吞咽困难的疾病时，手动控制刺激的传递可能是合适的。

优选地，对肌肉的刺激被靶向到特定位置。例如，气道中正在发生塌陷的位置。这可以通过仅对目标区域中的离子通道提供刺激来实现。可选地，这可以通过对整个咽部区域提供刺激来实现，但是其中离子通道仅在待刺激的靶向区域中形成。如果使用者的需求随时间而改变，则可以在新的待刺激的区域中形成其他离子通道。

优选地，所述系统包括用于传输感测到的信息和/或使用者参数以供临床医生或技术人员访问的传输装置。所述系统可以还包括或可替代地包括用于存储感测到的数据和/或使用者参数以用于随后的访问和/或查看的数据存储装置。随后能够通过下载或无线传输来访问所存储的数据。有利的是，收集到的持续的数据可用于监控患者的状况和治疗效果。

优选地，所述系统可以包括至少一个监控模块。这些可用于监控和/或存储所需的各种使用者参数和/或感测到的信息。所述模块可以被配置成与口腔施用器可拆卸地连接。可替代地，所述监控模块可以与口腔施用器同时使用。优选地，所述监控模块包括电源。

附图说明

现在将参考下列附图仅通过举例的方式描述本发明的实施方式。

图1是示出通过使用在肌肉细胞细胞膜或神经细胞细胞膜中形成的离子通道的激发来刺激咽部肌肉以治疗睡眠呼吸暂停的图。

图2是示出了根据本发明的刺激咽部肌肉的方法的流程图。

图3是根据本发明的口腔施用器的第一实施方式的后透视图。

图4是图3所示的口腔施用器的前透视图。

图5是根据本发明的口腔施用器的第二实施方式的后透视图。

图6是根据显示为植入使用者体内的本发明的第三实施方式的口腔施用器的侧视图。

图7是示出通过光激活对咽部肌肉的刺激的测量效果的图。

具体实施方式

尽管已经参考本文中详细描述的某些实施例描述了本发明，但是其他实施例也能够实现相同或相似的效果。本发明的变化和修改对本领域技术人员将是显而易见的，并且本发明旨在覆盖所有这样的修改和等同变形。

现在将参考附图仅通过举例的方式描述本发明的优选实施方式。

最佳地如图1所示，形成于肌肉细胞或神经细胞中的离子通道1在所述细胞处于非激活状态时是关闭2的。施加光、磁场或化学物质形式的刺激3，使离子通道打开4。这使离子流入5细胞或流出6细胞，从而激活了细胞。当所述离子通道形成于肌肉细胞7中时，肌肉细胞的激活导致Ca²⁺进入肌肉。这会触发肌动蛋白和肌球蛋白的相对运动，从而导致肌肉细胞收缩。可选地，当所述离子通道位于神经细胞8中时，神经细胞的激活将动作电位发送到相应肌肉细胞上的肌肉神经接点，从而激活了肌肉细胞。同样地，这会导致Ca²⁺进入肌肉，触发肌动蛋白和肌球蛋白的相对运动，并导致肌肉细胞收缩。在该示例性应用中，对于睡眠呼吸暂停的治疗，所产生的咽部扩张肌9的收缩导致气道10的打开。在替代的应用中，例如对于吞咽困难或言语障碍的治疗，可以将刺激指向不同的肌肉，并产生不同的动作，例如舌头运动或吞咽。

所述离子通道不是自然地存在的，需要在使用者的肌肉细胞和/或神经细胞中形成。这可能在应用本发明之前发生。可选地，根据本发明的系统和方法可以分别包括用于在肌肉细胞和神经细胞中的至少一种中形成离子通道的机构或步骤。

所述离子通道是通过将遗传物质输送到肌肉细胞和/或神经细胞中形成的。在一些实施方式中，通过使用病毒载体的局部注射来输送遗传物质。注射可以靶向特定位置。可选地，注射可以注入整体区域。在另一个实施方式中，使用病毒载体通过全身给药法来输送遗传物质。可选地，由电穿孔或其他方式通过遗传物质的局部输送来形成离子通道。优选地，所述遗传物质包括被修饰的干细胞或胶囊化细胞。

现在参考图2，示出了根据本发明的刺激咽部肌肉的优选的方法。在该实施方式中，传感器11检测预定的情形，例如咽部收缩、咽部塌陷或呼吸周期的阶段。关联的控制器12将信号发送到刺激发生器13，该刺激发生器能够直接地或通过无线连接被连接。该信号指示刺激发生器以光、化学物质或磁场的形式向使用者细胞中已经形成的离子通道提供刺激。如上所述，向离子通道提供的刺激激活了相关的细胞，从而引起咽部肌肉14的收缩。如图所示，这种肌肉收缩可用于实现使用者的气道扩张15、气道硬化16或局部咽部肌肉控制17。

最佳地如图3和图4所示，系统18的一个优选实施方式包括口腔施用器或口腔装置19。所述装置包括构造成舒适地接合在使用者牙齿上的通道20，从而有助于将装置保持在口腔中。所述装置19包括以多个输送部位21的形式示出的输送装置，用于将来自刺激源(未示出)的刺激输送至在肌肉细胞或神经细胞中形成的至少一个离子通道。

可选地，图5所示的装置的另一种实施方式，包括顶部22，该顶部能够为图3和图4所示的实施方式提供附加的或可替代的输送部位位置23。在更进一步的实施方式(未示出)，该装置可以是类似于齿列矫正器或齿列矫正板的形式，具有线环或另一种可摘除的紧固机构以将装置固定在使用者的口腔中。

应当理解，所述刺激本质上可以是光刺激、化学刺激或磁性刺激，而输送装置和刺激源则对应于被输送的刺激。例如，当所述刺激是光时，系统能够产生红光、黄光、蓝光或绿光，并且离子通道对红光、黄光、蓝光或绿光作出响应。

对于化学刺激，可以使用的一种技术是靶向工程化设计的唯一地由合成配体激活的受体(RASSL)。工程化设计的上述受体最常见的版本是靶向G蛋白偶联受体的唯一地由设计药物激活的设计受体(DREADDS)。通常氯氮平-N-氧化物(CNO)是配体，对氯氮平敏感的受体经过工程改造，然后在靶细胞中表达。尽管有很多选择(甚至滴眼液)，但通常通过腹腔注射将配体氯氮平-N-氧化物输送至动物来激活受体。当与本发明一起使用时，氯氮平-N-氧化物可从本地储库(例如在一天中的特定时间在舌头的特定位置定时释放)，通过作为口腔装置的一部分的可生物降解材料、纳米粒口服等输送。工程化设计的受体能够以与光遗传学构建体相同的方式(即使用病毒载体)通过局部注射或其他途径被输送。关于本发明，产生工程化设计的受体的遗传物质将可能使用局部注射来输送，但是也可以使用电穿孔或其他技术。通过使用对细胞类型具有特异性的启动子，受体的遗传物质也可以靶向神经细胞或肌肉细胞。还存在可被多种药物激活的其他多种RASSLs，但是CNO是最常用的药物。

在一些实施方式中，可以组合使用不只一个的所述刺激。例如，可以在夜间利用光刺激进行治疗，而在白天使用化学刺激来关闭受体，以使离子通道不会由于日光而激活。

所述装置包括可操作地与所述刺激源相连接的控制器(未示出)。在一些实施方式中，控制器可以利用计时器来传递预定的刺激策略。在其他实施方式中，可以手动地控制刺激的传递。例如，当刺激本质上是化学刺激或用于治疗诸如吞咽困难的情况时，手动控制刺激的传递可能是合适的。

所述装置19包括用于识别治疗情况的集成传感器24。传感器可用于监控以下任何一个或多个参数：使用者的呼吸周期、呼吸、呼吸中止、呼吸暂停、呼吸不足、膈膜运动、肌肉细胞活性、神经细胞活性、胸腔阻抗、气道压力、体温、咽部变窄或咽部塌陷。例如，气道压力能够指示气道被部分地或完全地阻塞。加速计可以用于检测气道的振动。这些振动可以表明患者正在打鼾和/或提供有关患者打鼾的严重程度的信息。

每个传感器被配置成产生代表正被监控的参数的电信号。所述传感器被配置成将所述信号传递至控制器，其中，所述控制器被进一步配置为解释来自传感器的信号并调整针对目标的刺激。即，当感测到预定条件时，激活向目标离子通道的刺激的输送以诱导咽部肌肉的收缩或松弛。有利地，可以靶向特定的肌肉细胞或神经细胞，从而允许控制咽部肌肉的特定区域以根据需要实现气道的硬化或扩张。

在图3和5所示的实施方式中，传感器24被示出为在所述装置的端部，使用时这些传感器将位于使用者口腔的后部附近。然而，应当理解，传感器可以位于装置上的任何位置。传感器的位置可能取决于需要监控的参数。

如图6所示，所述系统的另一种优选的实施方式包括可植入系统25。所述系统25包括被植入的控制组件26，其包括电源、刺激源和控制模块。所述控制组件26可以无线地或经由有线或流体连接(例如，用于化学刺激)与位于口腔中的刺激输送部位28相连接27。所述刺激输送部位可以被植入例如舌头中，并且有创地提供刺激。可选地，刺激输送可以通过微创方法产生，例如，输送部位位于放置在口腔中的可移除的部件上。从所述输送部位输送的刺激激活或刺激所述离子通道。

该系统还可以被配置为将感测到的信息传输到外部设备以供临床医生分析或查看。

使用者可能需要被监控一段时间。在一些实施方式中，所述系统可以包括监控模块，所述监控模块包括传感器和电源29。这种模块可以与系统(18、25)相连接或单独用于收集使用者的信息。在一些实施方式中，系统包括传输装置，用于传输感测到的信息和/或使用者参数以供临床医生或技术人员访问。所述系统可以还包括或替代地包括数据存储装置，用于存储感测到的数据和/或使用者参数以用于随后的访问和/或查看。随后可以通过下载或无线传输来访问所存储的数据。有利的是，收集到的持续的数据可用于监控患者的状况和治疗效果。

所述系统可以包括可拆卸的监控模块，所述监控模块可根据需要与口腔施用器连接和拆卸。这些可用于监控和/或存储所需的各种使用者参数和/或感测到的信息。

图7是一系列示出了通过光激活刺激咽部肌肉的效果的图。

在产生图7所示的数据的实验中使用了以下方法。在局部注射10uL的包含具有强力全细胞启动子“CAG”(鸡β-肌动蛋白基因)的腺相关病毒(AAV)的血清型9的溶液后，采用融合至荧光报告体(黄色荧光蛋白，YFP)的通道视紫红质2(ChR2)来转导鼠颏舌肌。将表达载体(AAV9-CAG-ChR2-YFP)悬浮在磷酸盐缓冲盐溶液中，肌内注射后四周观察到功能性ChR2表达。颏舌肌的肌电图活动是由10Hz的470nm激光在脉冲宽度(1至20ms)范围内施加于舌头表面的光刺激引起的。1至10mW的激光功率会产生有效的刺激。

图7A示出了呼吸周期中颏舌肌活动性的肌电图(EMG)测量结果。以10Hz的光刺激施加在舌头表面10秒钟，由蓝条30表示。在施加刺激之前，颏舌肌的活动是相位化的31，对应于呼吸循环的周期性。在刺激期间，还诱发了强壮的颏舌肌活动性32。当光刺激停止时，强壮的活动也停止。

图7B示出了呼吸周期中集成的颏舌肌活动性。如多条蓝线33所示，在吸气期间仅施加60秒的光刺激。如图所示，该刺激引起增强的与吸气同步的颏舌肌的活动。

图7C示出了与呼吸周期同步施加的光刺激34，其中使用膈膜EMG信号35代表呼吸周期。使用三种不同水平的异氟烷(ISO)，即2.5％ISO，3％ISO和3.5％ISO，以引起相应水平的肌肉失活。

将施加2.5％ISO时的集成的颏舌肌活动性与图7B所示的集成的颏舌肌活动性相比较，可以看出其活动性是相似的。当施加3％ISO时，集成的颏舌肌活性降低。当施加3.5％ISO时，集成的颏舌肌活性进一步降低，导致颏舌肌的肌张力缺失36。肌肉活动的减少导致呼吸道可能部分地或完全地关闭。

当施加光刺激34时，颏舌肌活动性被激发。如颏舌肌EMG轨迹37和膈膜EMG轨迹35所示，这种颏舌肌活动性在施加2.5％和3％ISO的情况下能够补充吸气活动，并在施加3.5％ISO的情况下在背景吸气活动缺失的条件下提供了吸气活动。

在使用中，例如为了治疗睡眠呼吸暂停，使用者在睡觉前将装置19插入他们的嘴中。在此，该装置主要或仅在睡眠期间被佩戴，但是对于其他情况，应当理解，设备19可以在其他时间佩戴。例如，在吞咽障碍的治疗中，可以在进餐期间佩戴该器具。或者，如图6所示，该系统可以是被植入的。

当感测到预定状况时，例如，当感测到指示气道被部分阻塞的气道压力的预定水平时，刺激被输送到所识别的离子通道。这导致离子通道打开，从而导致目标肌肉中的肌肉收缩。可替代地，该系统可以与呼吸周期同步地被激活。

刺激特定的肌肉或肌肉的子区域以提供有针对性的肌肉控制。例如，肌肉刺激可以针对气道中发生塌陷的位置。这可以通过仅对目标区域中的离子通道提供刺激来实现。可替代地，这可以通过对整个咽部区域提供刺激来实现，但是其中离子通道仅在待刺激的靶向区域中形成。如果使用者要求随时间变化，则可以在需要刺激的新区域中形成其他离子通道。

本发明的进一步应用可以包括针对遗传学上定义的咽部传入神经进行靶向以抑制咳嗽或打嗝、引起吞咽或促进睡眠中的颏舌肌EMG。例如，可以通过慢性化学性抑制咽部传入神经来抑制夜间的非自主性咳嗽。通过负压咽传入神经的急性或慢性激活可增强颏舌肌EMG活动性。

定义

在描述和要求保护本发明时，根据以下列出的定义使用了以下术语。还应理解，本文所用的术语仅出于描述本发明的特定实施方式的目的，并不旨在进行限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。

如本文所用，术语“大约”可表示根据本领域的惯例在1个或更多个标准偏差之内。可替代地，“大约”可以指高达20％的偏差范围。当在说明书和权利要求书中提供特定值时，“大约”的含义应假定在该特定值的可接受的误差范围内。

在本发明的上下文中，术语“受试者”包括任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，例如非人类的灵长类动物、马、牛、狗等。

在本发明的上下文中，词语“包括”、“包含”等应被理解为其包容式含义，而不是其排他式含义，即“包括，但不限于”。

术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可以提供某些益处的本发明的实施方式。然而，在相同或其他情况下，其他实施例也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施例的叙述并不意味着其他实施例没有用，并且不旨在将其他实施例排除在本发明的范围之外。

除了在操作实验例中或在另外指出的地方，在本文中使用的表达成分或反应条件的量值的所有数字在任何情况下均应理解为由术语“大约”修饰。

除非另有明确说明，否则应理解，在整个说明书论述中，利用诸如“处理”、“计算”、“运算”、“确定”、“分析”等之类的术语的描述指代的是计算机或计算系统或类似的电子计算设备的动作和/或过程，其将表示为物理量(例如电子量)的数据操纵和/或变换为类似地表示为物理量的其他数据。

以类似的方式，术语“控制器”或“处理器”可以指代用于处理例如来自寄存器和/或存储器的电子数据以将该电子数据转换成(例如，可以存储在寄存器和/或存储器中的)其他电子数据的任何设备或设备的一部分。“计算机”或“计算机器”或“计算平台”可包括一个或多个处理器。

在整个说明书中，对“一个实施例”、“一些实施例”或“实施例”的引用是指结合该实施例描述的特定特征、结构或特性包括在本公开的至少一个实施例中。因此，贯穿本说明书在各处出现的短语“在一个实施例中”、“在一些实施例中”或“在实施例中”不一定都指的是同一实施例。此外，在一个或多个实施例中，特定的特征、结构或特性可以以任何适当的方式组合，这对于本领域的普通技术人员来说，根据本公开将是显而易见的。

在下面的权利要求书和本说明书的描述中，“包括”、“它包括”或“其包括”中的任何一个术语是开放性术语，其意味着至少包括随后列出的要素/特征，但不排除其他要素/特征。因此，术语“包括”，当在权利要求中使用时，不应被解释为仅限于其后列出的装置或元件或步骤。例如，包括A和B的设备的表述的范围不应限于仅由元素A和B组成的设备。如本文所用的术语“包含”、“其包含”或“它包含”也是一个开放性术语，也表示至少包括该术语后的要素/特征，但不排除其他要素/特征。因此，包含与包括是同义词，意思就是包括。

应当理解，在本公开的示例性实施例的以上描述中，有时将本公开的各个特征组合在一个实施例、图或其描述中，以简化本公开并帮助理解发明的各个方面中的一个或多个方面。然而，本公开的该描述方式不应被解释为反映以下意图：权利要求需要具有比每个权利要求中明确叙述的特征更多的特征。相反，如所附权利要求书所反映的，发明的方面在于具有少于单个前述公开的实施例的所有特征。因此，具体实施方式之后的权利要求书特此明确地并入该具体实施方式中，其中每个权利要求独立地作为本公开的单独实施例。

此外，尽管本文描述的一些实施例包括一些特征而又不包括其他实施例中所包括的其他特征，但是不同实施例的特征的组合是意在被包含在本公开的范围内，并且如本领域技术人员将理解的那样，可以形成不同的实施例。例如，在所附权利要求书中，任何所要求保护的实施例可以以任何组合来使用。

在本文提供的描述中阐述了许多具体细节。然而，应理解可以在没有这些具体细节的情况下实践本公开的实施例。在其他情况下，未详细示出公知的方法、结构和技术，以免混淆对本说明书的理解。

类似地，应注意术语“连接”在权利要求书中使用时不应解释为仅限于直接连接。可以使用术语“连接”、“联接”、“附接”和/或“接合”及其派生词。应该理解的是，这些术语并不旨在彼此等同。因此，与设备B连接的设备A的表达的范围不限于设备A的输出直接连接到设备B的输入的设备或系统。这意味着在设备A的输出和设备B的输入之间存在的路径是可能包括其它设备或装置的路径。“连接”可以表示两个或更多个元件直接以物理、电或光学的方式接触，或者两个或更多个元件不彼此直接接触，但是仍然彼此协作或相互作用。相反，当一个组件被称为“直接连接”、“直接附接”和/或“直接接合”到另一个组件时，则不存在介于它们中间的元件。

可以参考一个或多个示例性实施例来说明本发明的设备、系统和方法的各个方面。如本文中所使用的术语“示例性”是指“用作示例、实例或说明”，并且不必一定被解释为比本文所公开的其他实施例优选或更有利。

因此，尽管已经描述了被认为是本公开的优选实施方式的实施例，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离本公开的精神的情况下，可以对其进行其他和进一步的修改，并旨在将所有这些改变和修改包含在所要求保护的本公开的范围之内。例如，以上给出的任何方法仅代表可能使用的过程。可以从框图中添加或删除功能，并且可以在功能块之间互换操作。可以向在本公开的范围内描述的方法添加或删除步骤。

使用端点的数值范围的叙述包括归入该范围内的所有数值(例如1到5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等等)。

如本文所用术语“治疗”或“治疗”包括以改善或稳定受试者的状况的方式逆转、减轻或阻止疾病的症状、临床体征和潜在病理。如本文所用以及在本领域中众所周知的，“治疗”是一种用于获得有益的或理想的结果，包括临床结果，的方法。所述有益的或理想的临床结果可包括但不限于缓解或改善一种或多种症状或状况、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即，不恶化)、预防疾病的传播、延缓或减慢疾病的发展、疾病状态的改善或减轻、以及病情缓解(无论是部分还是全部)，上述临床结果可以是可检测的或不可检测的。“治疗”还可能意味着，与未接受治疗的预期生存期相比，生存期延长。

如本文所用，“预防”疾病或病症的治疗剂是指这样的化合物，其在统计抽样中，相对于未处理的对照样品减少了已处理的样品中所述疾病或病症的发生，或相对于未处理的对照样品延迟了所述疾病或病症的一种或多种症状的的发作或降低了所述疾病或病症的一种或多种症状的严重性。

Claims (16)

1.用于刺激至少一个咽部肌肉细胞的系统，所述系统包括：

口腔施用器；

控制器，可操作地与刺激源相连接；

其中，所述口腔施用器包括所述刺激源，所述刺激源被配置为在体内激活在至少一个咽部肌肉细胞或在至少一个与咽部肌肉细胞相关的神经细胞中形成的至少一个离子通道；和

其中，所述口腔施用器包括被配置为在使用者的牙齿上接合的通道，并且所述口腔施用器是可移除的。

2.用于诱导至少一个咽部肌肉细胞收缩的系统，所述系统包括：

口腔施用器，配置成将体内刺激输送至在咽部的肌肉细胞和在咽部的与肌肉细胞相关的神经细胞中的至少一种中形成的至少一个离子通道；

刺激源，配置成通过所述口腔施用器提供所述刺激；

控制器，可操作地与所述刺激源相连接；和

其中所述口腔施用器可移除地设置在使用者口腔中。

3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述刺激选自以下一种或多种：作用于同源的光遗传靶标上的光，和作用于同源的磁遗传靶标上的磁场。

4.根据权利要求3所述的系统，

其中，所述刺激为作用于同源的光遗传靶标上的光；

其中，所述光为红光、黄光、蓝光或绿光中的任何一种；和

其中，所述离子通道能够被红光、黄光、蓝光或绿光中的任何一种或几种光激活或去激活。

5.根据权利要求1或2所述的系统，包括控制装置，被配置成选择性地输送控制刺激至所述至少一个离子通道，以选择性的体内激活或去激活所述至少一个离子通道。

6.根据权利要求5所述的系统，其中所述控制刺激是光刺激、化学刺激、基因刺激或物理刺激。

7.根据权利要求1或2所述的系统，

其中，所述至少一个离子通道仅在肌肉细胞刺激的至少一个选定区域中形成。

8.根据权利要求1或2所述的系统，

其中，所述刺激仅被输送至在肌肉细胞刺激的至少一个选定区域中形成的离子通道，而不被输送至在任何其他区域中形成的离子通道。

9.根据权利要求1或2所述的系统，包括

至少一个传感器，用于监测使用者的至少一种预定的治疗情况；

其中所述预定的治疗情况选自：使用者的呼吸周期、呼吸、呼吸中止、呼吸暂停、呼吸不足、膈膜运动、肌肉细胞活性、神经细胞活性、胸腔阻抗、胸部运动、腹部运动、气道压力、温度、咽部变窄或咽部塌陷。

10.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述系统适合用作阻塞性睡眠呼吸暂停症的治疗。

11.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述口腔施用器的至少一部分是可植入的。

12.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述口腔施用器包括多个输送部位，用于将来自所述刺激源的刺激输送至所述至少一个离子通道。

13.根据权利要求12所述的系统，其中所述口腔施用器包括顶部，所述顶部能够提供附加的或可替代的输送部位。

14.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述口腔施用器是齿列矫正器或齿列矫正板。

15.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述口腔施用器进一步包括线环，以将所述口腔施用器固定在使用者的口腔中。

16.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述口腔施用器进一步包括可摘除的紧固机构，以将所述口腔施用器固定在使用者的口腔中。