CN112451741A - 一种控制药物多级释放的生物活性支架及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种控制药物多级释放的生物活性支架及其制造方法,该支架由两个及其以上的不同支架单元组成，所述支架单元包括外部支架、外部支架保护层，以及位于外部支架里的内部单元组成，所述内部单元由壳体，包裹在所述壳体外的多孔支架，以及分布在壳体和多孔支架内的药物组成，所述多孔支架孔径为100～500微米，所述的外支架，保护层，多孔支架和壳体均采用生物活性材料制成。本发明可以在各个内部单元里载入骨头自愈需要的多种药物，精确控制各个药物释放的时间，实现药物的分时多级释放，充分发挥各个药物在骨头自愈不同阶段的作用，使骨头更有效快速的自愈。

Description

一种控制药物多级释放的生物活性支架及其制造方法

技术领域

本发明涉及组织工程技术领域，尤其是涉及一种控制药物多级释放的生物活性支架及其制造方法。

背景技术

一直以来，骨缺损的快速再生修复是相关领域的热点，也是临床医学的难题。对于骨伤的治疗也是在一直寻找更快速更优良的方法。以前，人们主要用具有高力学强度的金属、合金或者是生物惰性陶瓷人工材料对人体骨缺损部位进行修补、填充、替代等处理，可是这些填充物只是起着力学支撑的作用。随着科技的发展，这些材料已经不满足医学发展的需要，人们开始研究可降解的生物材料，同时具有优良的力学性能和较好的生物活性，在起到力学支撑的同时也可以促进骨损伤的自愈。随之骨头的愈合，这种填充物也会慢慢分解，不会一直遗留在患者体内，也不需要手术取出，降低了并发症的风险，为患者的降低痛苦的同时也降低了患者的经济压力。

授权公告号为CN 210096010 U的实用新型专利公开了一种多孔性骨支架，其由生物活性添加物、可降解金属、支架上有多个孔洞，该技术发明的多孔支架有利于骨组织细胞的生长，其中填充物为多孔锌基金属球或B-TCP颗粒，但该支架不能应用于液体药物的应用，而且该支架适合于修复大段骨缺损，对于小短骨缺损并不太适用，同时对于需要多种药物的配合应用时有较大困难。

因此，需要设计一种新的结构的支架，适用于中小段骨缺损的情况下多种液体药物对受伤部位的治疗。

发明内容

本发明解决的技术问题是对于现阶段的骨修复多孔支架不足之处，提出一种控制药物多级释放的生物活性支架，其能携带多种不同类型的药物，且不仅能控制药物的释放时间，同时也可以控制不同药物的释放顺序，达到药物多级释放的目的，能够更优良的促进骨组织的修复。

本发明提供了一种控制药物多级释放的生物活性支架，该生物活性支架由两个及其以上的不同支架单元组成，所述支架单元包括外部支架、外部支架保护层，以及位于外部支架里的内部单元组成，所述内部单元由壳体，包裹在所述壳体外的多孔支架，以及分布在壳体和多孔支架内的药物组成。所述不同支架单元里的内部单元承载的药物，可以根据实际需求在不同阶段释放。所述多孔支架孔径为100～500微米，孔的形状可以是正方形、长方形、三角形，圆形等，所述的外支架，保护层，支架和壳体均采用生物活性材料制成，所述生物活性材料可以是钙镁磷酸盐、硅酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石等材料。

优选的，所述外部支架的力学强度大且外部支架比壳体外支架的降解速度慢。控制所述多孔支架的孔隙率，就可以控制内部单元承载的药物释放的速率。

优选的，所述的外部支架保护层为致密层，厚度为0.1～2mm，根据内部单元的药物不同，其外部致密层厚度不同。

优选的，所述一个支架单元里内部单元的数量可以是两个或者多个，此时内部单元承载的药物类型可以相同或不同。所述生物活性支架有两个及以上的支架单元，不同支架单元里的内部单元装载的药物类型可以相同或不同。可以是多个外形相同的内部单元，也可以是多个外形不同的内部单元。对于载药类型不同的内部单元，控制所述外部支架保护层的厚度，可以控制不同内部单元里药物的释放顺序。

优选的，所述内部单元内的药物可以是双膦酸盐类、美多巴、低分子肝素、前列地儿等。

优选的，所述壳体的形状可以是正方体、长方体等，壳体上、下、左、右、前、后的中心都有一个孔，所述孔的形状可以为正方形、长方形、圆形等。

优选的，本发明涉及所述的控制药物多级释放的生物活性支架的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）根据需要将生物材料与水凝胶混合均匀，得到分散均匀的生物墨水，准备液体药物。

2）将生物墨水加入到三维打印机当中，根据设计的外部支架模型，利用三维打印机制造外部支架，清洗得到的外部支架，然后在烘箱内烘干，将外部支架放到高温炉里面高温煅烧，冷却后得到高强度可降解外支架。

3）根据设计的壳体模型，利用三维打印机制造壳体。清洗得到的壳体毛坯，并在烘箱内烘干得到壳体。

4）根据设计的壳体外部支架模型，利用三维打印机在壳体上打印多孔支架得到内部单元毛坯。将得到的内部单元毛坯在烘箱内烘干，将毛坯放到高温炉里面高温煅烧，冷却后得到所述空心的内部单元。

5）重复步骤3）～4）可按需要制造多个尺寸相同或不同的空心的内部单元。

6）将药物填充进空心的内部单元内。

7）将单元置于外支架内，并设计保护层模型，对于不同的内部单元，设计的保护层模型的厚度不同，同时可以用三维打印机打印出不同厚度的保护层，并烘干，即可得到上述控制药物多级释放的生物活性支架。

进一步的，打印外支架时打印机层厚参数为0.04~0.12mm，打印单元内部壳体时打印机层厚参数为0.02~0.06mm。

进一步的，所述煅烧温度为1000℃~1200℃，升温速度为2~4℃/min，保温时间为3～6小时。

当本发明被植入患者体内后，外部支架经过烧结具有高强度的力学性能，其降解速度慢，主要起到力学支撑的作用，外部支架致密的保护层先行被降解，使得支架单元里的多孔支架裸露出来，多孔支架内的药物开始释放。当多孔支架全部降解时，这时壳体表面的小孔就会完全暴露出来，壳体内部的剩余药物因为孔隙的增大而快速释放，由于孔隙处压强降低，壳体内部存在的压力差会促进壳体内部药物会逐渐渗出，等药物释放完，整个支架单元也慢慢降解完。对于其中的多孔支架，一方面，多孔支架能够增大药物与新生长的组织的接触面积，另一方面，多孔支架能够保证内部单元内药物不会随意流出。多孔支架的厚度，孔隙率，孔型和孔径可以控制药物的释放速度，厚度越大，释放速度越慢，厚度越小，释放速度越快，孔隙率越高，释放速度越快，孔隙率越小，释放速度越慢，孔径越大释放速度越快，孔径越小释放速度越慢。孔径由外而内逐渐增大，可以控制让药物释放速率逐渐增大，孔径由外而内逐渐减小，可以控制让药物的释放速率逐渐减小。

对于同一支架单元里，多个内部单元可以承载同样的药物来增加载药量。同时，多个内部单元也可以承载多种不同药物，此时控制这些内部单元里多孔支架的孔隙率，能够达到多种药物在同一阶段释放而释放速率不同的效果。在不同的支架单元里的内部单元载药种类可以根据实际需求，采用同一种药物，控制支架单元的外部支架保护层的厚度，来实现同一种药物在不同阶段释放的效果，且控制内部单元里的多孔支架的孔隙率，也能够控制药物的释放速率。

对于不同支架单元里的内部单元承载药物不同时，控制其外部支架保护层厚度，来实现不同药物在不同阶段释放的目的。其中，保护层薄的先降解，先释放，保护层厚的，后降解，后释放。这样便于对不同药物的组合分配使用，在骨头自愈的不同阶段，发挥这些药物的最大作用，达到更优良、更高效的促进骨损伤自愈。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：

一、本发明可以根据需要携带两种及以上药物，联合治疗骨损伤，促进骨头自愈。

二、本发明不仅可以控制药物释放的时间，同时可以控制不同药物的释放顺序，在骨损伤自愈的不同阶段释放不同的药物，来达到最优的自愈效果。

三、本发明外部支架根据具体需要可以改变形状，以达到对不同伤口都有很好的适应性。

附图说明

图1是本发明的一种控制药物多级释放的生物活性支架制造流程示意图；

图2是可以盛放两个内部单元的外部支架示意图；

图3是内部单元的壳体示意图；

图4是内部单元的壳体一个面上的多孔支架示意图；

图5是填充两种药物的内部单元的整体结构示意图；

图6是图5的剖面图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实例。

本发明提出一种控制药物多级释放的生物活性支架，其能携带大剂量和不同种类的药物，且不仅能控制药物的释放时间，同时也可以控制不同药物的释放顺序，能够更优良的促进骨组织的修复。

本发明提供了一种控制药物多级释放的生物活性支架，该生物活性支架由两个及其以上的不同支架单元组成，所述支架单元包括外部支架、外部支架保护层，以及位于外部支架里的内部单元组成，所述内部单元由壳体，包裹在所述壳体外的多孔支架，以及分布在壳体和多孔支架内的药物组成。所述不同支架单元里的内部单元承载的药物，可以根据实际需求在不同阶段释放。所述多孔支架孔径为100～500微米，孔的形状可以是正方形、长方形、三角形，圆形等，所述的外支架，保护层，支架和壳体均采用生物活性材料制成，所述生物活性材料可以是钙镁磷酸盐、硅酸钙、磷酸三钙、羟基磷灰石等材料。

优选的，所述外部支架的力学强度大且外部支架比壳体外支架的降解速度慢。控制所述多孔支架的孔隙率，就可以控制内部单元承载的药物释放的速率。

优选的，所述的外部支架保护层为致密层，厚度为0.1～2mm，根据内部单元的药物不同，其外部致密层厚度不同。

优选的，所述一个支架单元里内部单元的数量可以是两个或者多个，此时内部单元承载的药物类型可以相同或不同。所述生物活性支架有两个及以上的支架单元，不同支架单元里的内部单元装载的药物类型可以相同或不同。可以是多个外形相同的内部单元，也可以是多个外形不同的内部单元。对于载药类型不同的内部单元，控制所述外部支架保护层的厚度，可以控制不同内部单元里药物的释放顺序。

优选的，所述内部单元内的药物可以是双膦酸盐类、美多巴、低分子肝素、前列地儿等。

优选的，所述壳体的形状可以是正方体、长方体等，壳体上、下、左、右、前、后的中心都有一个孔，所述孔的形状可以为正方形、长方形、圆形等。

优选的，本发明涉及所述的控制药物多级释放的生物活性支架的制造方法，包括以下步骤：

1）根据需要将生物材料与水凝胶混合均匀，得到分散均匀的生物墨水，准备液体药物。

2）将生物墨水加入到三维打印机当中，根据设计的外部支架模型，利用三维打印机制造外部支架，清洗得到的外部支架，然后在烘箱内烘干，将外部支架放到高温炉里面高温煅烧，冷却后得到高强度可降解外支架。

3）根据设计的壳体模型，利用三维打印机制造壳体。清洗得到的壳体毛坯，并在烘箱内烘干得到壳体。

4）根据设计的壳体外部支架模型，利用三维打印机在壳体上打印多孔支架得到内部单元毛坯。将得到的内部单元毛坯在烘箱内烘干，将毛坯放到高温炉里面高温煅烧，冷却后得到所述空心的内部单元。

5）重复步骤3）～4）可按需要制造多个尺寸相同或不同的空心的内部单元。

6）将药物填充进空心的内部单元内。

7）将内部单元置于外支架内，并设计保护层模型，对于不同的内部单元，设计的保护层模型的厚度不同，同时可以用三维打印机打印出不同厚度的保护层，并烘干，即可得到上述控制药物多级释放的生物活性支架。

当本发明被植入患者体内后，外部支架经过烧结具有高强度的力学性能，其降解速度慢，主要起到力学支撑的作用，外部支架致密的保护层先行被降解，使得支架单元里的多孔支架裸露出来，多孔支架内的药物开始释放。

当多孔支架全部降解时，这时壳体表面的小孔就会完全暴露出来，壳体内部的剩余药物因为孔隙的增大而快速释放，由于孔隙处压强降低，壳体内部存在的压力差会促进壳体内部药物会逐渐渗出，等药物释放完，整个支架单元也慢慢降解完。对于其中的多孔支架，一方面，多孔支架能够增大药物与新生长的组织的接触面积，另一方面，多孔支架能够保证内部单元内药物不会随意流出。多孔支架的厚度，孔隙率，孔型和孔径可以控制药物的释放速度，厚度越大，释放速度越慢，厚度越小，释放速度越快，孔隙率越高，释放速度越快，孔隙率越小，释放速度越慢，孔径越大释放速度越快，孔径越小释放速度越慢。孔径由外而内逐渐增大，可以控制让药物释放速率逐渐增大，孔径由外而内逐渐减小，可以控制让药物的释放速率逐渐减小。

对于同一支架单元里的内部单元，根据需要的药物剂量的多少来增加或减少内部单元的数量，同时，在不同的支架单元里的内部单元载药种类可以根据实际需求，采用同一种药物，控制支架单元的外部支架保护层的厚度，来实现同一种药物在不同阶段释放的效果，且控制内部单元里的多孔支架的孔隙率，也能够控制药物的释放速率。

对于同一支架单元里，多个内部单元可以承载同样的药物来增加载药量。同时，多个内部单元也可以承载多种不同药物，此时控制这些内部单元里多孔支架的孔隙率，能够达到多种药物在同一阶段释放而释放速率不同的效果。在不同的支架单元里的内部单元载药种类可以根据实际需求，采用同一种药物，控制支架单元的外部支架保护层的厚度，来实现同一种药物在不同阶段释放的效果，且控制内部单元里的多孔支架的孔隙率，也能够控制药物的释放速率。

对于不同支架单元里的内部单元承载药物不同时，控制其外部支架保护层厚度，来实现不同药物在不同阶段释放的目的。其中，保护层薄的先降解，先释放，保护层厚的，后降解，后释放。这样便于对不同药物的组合分配使用，在骨头自愈的不同阶段，发挥这些药物的最大作用，达到更优良、更高效的促进骨损伤自愈。

实施例

该实施例制造的控制药物多级释放的生物活性支架，对于选择的材料，外部支架、内部单元和外部支架保护层采用羟基磷灰石，内部单元里载药为双膦酸盐和前列地儿，具体流程见图1。

1）将所需羟基磷灰石的粉末与水凝胶溶液3：2混合均匀，得到高粘度的生物墨水。

2）将生物墨水加入到三维打印机当中，设计的外部支架模型，考虑到烧结后的收缩，框架截面为10mm的正方形，相隔单元之间厚度为1mm。利用三维打印机制造外支架，得到的是外部支架毛坯，清洗得到的外部支架毛坯，然后在80摄氏度的烘箱内烘干6小时，将外部支架放到高温炉里面高温煅烧，经过1200摄氏度烧4小时，冷却后得到如图2所示的高强度可降解外支架。

3）设计的壳体模型，壳体可以为边长为6mm，利用三维打印机制造壳体，得到壳体毛坯，清洗得到的壳体毛坯，并在70摄氏度烘箱内烘干6小时得到如图3所示的壳体。

4）设计的壳体外部支架模型，利用三维打印机在壳体上打印多孔支架得到内部单元毛坯如图4，支架截面高度为2mm，将得到的内部单元毛坯在70摄氏度烘箱内烘干6小时，烘干水分。将内部单元毛坯放到高温炉里面高温煅烧，经过1200摄氏度烧结4小时，冷却后得到所述空心的内部单元。

5）重复步骤3）～4）可按需要制造两个尺寸相同的空心的内部单元。

6）将双膦酸盐和前列地儿分别填充到上述两个空心的内部单元内。

7）将两个内部单元置于外部支架内，并设计保护层模型，对于载有双膦酸盐的内部单元，设计的保护层模型的厚度为2mm，对于载有前列地儿的内部单元，设计的保护层模型的厚度为3mm。各个面的保护层打印出保护层毛坯，烘干后就得到如图5和图6所示控制药物多级释放的生物活性支架。

上述实施例制造的支架可以使两种药物在骨头发育的不同时期先后释放，使得在各种药物综合作用下，发挥骨头最好的自愈效果。

Claims (7)

1.一种控制药物多级释放的生物活性支架，其特征在于,该生物活性支架由两个及其以上的不同支架单元组成，所述支架单元包括外部支架、外部支架保护层，以及位于外部支架里的内部单元组成；所述内部单元由壳体，包裹在所述壳体外的多孔支架，以及分布在壳体和多孔支架内的药物组成；

所述不同支架单元里的内部单元承载的药物根据实际需求在不同阶段释放；

所述多孔支架孔径为100～500微米，孔的形状为正方形、长方形、三角形或圆形；

所述的外支架，保护层，支架和壳体均采用生物活性材料制成，

所述生物活性材料为钙镁磷酸盐、硅酸钙、磷酸三钙或羟基磷灰石。

2.根据权利要求1所述的控制药物多级释放的生物活性支架，其特征在于，所述外部支架的力学强度大且外部支架比壳体外支架的降解速度慢；控制所述多孔支架的孔隙率，就可以控制内部单元承载的药物释放的速率。

3.根据权利要求1所述的控制药物多级释放的生物活性支架，其特征在于，所述的外部支架保护层为致密层，厚度为0.1～2mm，根据内部单元的药物不同，其外部致密层厚度不同。

4.根据权利要求1所述的控制药物多级释放的生物活性支架，其特征在于，所述一个支架单元里内部单元的数量有多个；所述生物活性支架有两个及以上的支架单元，对于载药类型不同的内部单元，控制所述外部支架保护层的厚度，从而控制不同内部单元里药物的释放顺序。

5.根据权利要求1所述的控制药物多级释放的生物活性支架，其特征在于，所述内部单元内的药物是双膦酸盐类、美多巴、低分子肝素或前列地儿。

6.根据权利要求1所述的控制药物多级释放的生物活性支架，其特征在于，所述壳体的形状是正方体或长方体；壳体上、下、左、右、前、后的中心都有一个孔，所述孔的形状为正方形、长方形或圆形。

7.一种根据权利要求1所述的控制药物多级释放的生物活性支架的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）根据需要将生物材料与水凝胶混合均匀，得到分散均匀的生物墨水，准备液体药物；

2）将生物墨水加入到三维打印机当中，根据设计的外部支架模型，利用三维打印机制造外部支架，清洗得到的外部支架，然后在烘箱内烘干，将外部支架放到高温炉里面高温煅烧，冷却后得到高强度可降解外支架；

3）根据设计的壳体模型，利用三维打印机制造壳体；清洗得到的壳体毛坯，并在烘箱内烘干得到壳体；

4）根据设计的壳体外部支架模型，利用三维打印机在壳体上打印多孔支架得到内部单元毛坯；将得到的内部单元毛坯在烘箱内烘干，将毛坯放到高温炉里面高温煅烧，冷却后得到所述空心的内部单元；

5）重复步骤3）～4）可按需要制造多个尺寸相同或不同的空心的内部单元；

6）将药物填充进空心的内部单元内；

7）将内部单元置于外支架内，并设计保护层模型，对于不同的内部单元，设计的保护层模型的厚度不同，同时可以用三维打印机打印出不同厚度的保护层，并烘干，即可得到上述控制药物多级释放的生物活性支架。

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