CN112423729A - 清凉感觉剂在口腔中的沉积功效改善的口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

用于使清凉感觉剂在口腔中的沉积功效提高的口腔护理组合物。该口腔护理组合物由形成含钙磨料基载体的水和含钙磨料，以及包含含N‑取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的清凉感觉剂组成。

Description

清凉感觉剂在口腔中的沉积功效改善的口腔护理组合物

技术领域

本发明涉及具有清凉感觉剂的口腔护理组合物以用于提供清新有益效果。更具体地，本发明涉及清凉感觉剂在口腔中的沉积功效改善的口腔护理组合物，以及使含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物在口腔表面上的沉积增加的方法。

背景技术

在口腔及其他粘膜表面和皮肤上具有生理清凉和/或清新效果的清凉感觉剂是多种产品中的常见成分。此类产品包括例如漱口水、牙科用和咽喉锭剂、含漱剂、口香糖、洁牙剂或牙膏、牙签、应用于牙科治疗的牙科用片剂和粉末及局部溶液。具体地，口腔护理产品诸如洁牙剂用清凉感觉剂来配制，因为清凉感觉剂在口内提供口气清新效果以及清洁、清凉和清新的感觉。由清凉感觉剂提供的令人愉悦的清凉感觉有助于产品的吸引力和可接受性。

已知的清凉感觉剂包括天然存在于薄荷油中的l-薄荷醇。然而，1-薄荷醇呈挥发性，因此尽管其具有较强的清凉和/或清新效果，该效果却并不持久，即清新持续时间较短。因此，高度需要具有高清凉效力和持久清凉效果的清凉剂化合物。此类清凉剂化合物描述于例如授予Givaudan S.A的国际公布WO2005/049553A1中。然而，此类清凉剂化合物相对较昂贵，并且在配制产品时包括高含量的此类化合物使成本增加。

因此，仍然需要提供一种提供持久清新效果的高性价比的口腔组合物。

发明内容

本发明涉及一种口腔组合物，其包含：

(a)按所述组合物的重量计20％至75％的水，

(b)含钙磨料，以及

(c)按所述组合物的重量计0.001％至0.02％的包含含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的清凉感觉剂。

具体实施方式

清凉感觉剂通常与用于局部口服的口服用载体一起配制。构成口服用载体的载体材料根据组合物引入口腔中的方式来选择。适用于洁牙剂组合物或牙膏的载体材料通常包括磨料、防止牙膏变干的水、帮助防止牙膏中水分流失的湿润剂、以及稳定牙膏制剂的增稠剂。

本发明基于以下令人惊奇的发现：包含含钙磨料基载体和相对低含量的具有含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的清凉感觉剂的本发明的口腔组合物(下文为“组合物”)可以改善清凉感觉剂在口腔表面上的沉积功效，从而以高性价比的方式提供持久清新。含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物是指包含薄荷烷甲酰胺官能团的化合物，并且该化合物可包括以下结构：

其中m为0或1，Y和Z独立地选自H、OH、C1-C4直链或支链烷基、以及C1-C4直链或支链烷氧基；X为(CH2)n-R，其中n为0或1，并且R为具有非成键电子的基团，前提条件是：

(a)当Y和Z为H时，X在4位上不为F、OH、MeO或NO2且在2位或6位上不为OH；

(b)当Y或Z为H时，则X、Y和Z使得：

(i)3位和4位上的基团不均为Ome；

(ii)4位和5位上的基团不均为Ome；

(iii)如果4位上的基团为OH，则3位和5位上的基团不为OMe；

以及

(iv)如果4位上的基团为甲基，则3位和5位上的基团不为OH。

相对于由二氧化硅磨料基载体组成的常规组合物而言，具有含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物和含钙磨料基载体的组合允许含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物在口腔表面上较高的沉积水平。具有较高沉积水平的含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物表现出持久的清凉效果。展示技术效果的实验结果在下文有所描述。

在以下描述中，所述的组合物为口腔护理组合物，诸如洁牙剂组合物，以用于牙齿和口腔卫生护理并且用于递送多种有益效果(诸如清新)且提供对龋齿和蛀牙的防护。然而，预期组合物可被配置成用于多种应用以在口腔中提供清新，并且组合物可包括但不限于例如口腔护理产品，诸如洁牙剂组合物、口香糖、薄荷糖、任何形式的口气清新剂、牙具、或需要持久清凉感觉的其他口腔材料、产品或装置。牙具可包括但不限于浸渍的纤维，包括牙线或洁牙带、薄片、条、膜和聚合物纤维。

在详细描述本发明之前，为清楚起见定义以下术语。未定义的术语应具有相关领域的技术人员所理解的它们的普通含义。

如本文所用，术语“口服用载体”是指合适的媒介物和成分，其可用于形成本发明的组合物和/或以安全有效的方式将本发明的组合物施用于口腔中。

如本文所用，术语“有效量”是指化合物或组合物的量足以引起积极的有益效果，口腔健康有益效果，和/或足够低的量以避免严重的副作用，即在技术人员的合理判断范围内提供合理的效险比。

术语“口腔护理组合物”意指组合物在用于口腔时提供有益效果。本发明的口腔护理组合物可为各种形式，包括牙膏、洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、泡沫、摩丝、磨光糊剂、凡士林凝胶、或义齿粘合剂。口腔护理组合物为糊剂或凝胶的形式。口腔护理组合物为洁牙剂的形式。还可将口腔护理组合物掺入到条或膜上，以用于直接施用或附着到口腔表面或掺入到牙线中。

如本文所用，除非另外指明，术语“洁牙剂”意指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、粉末、片剂、或液体制剂。如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。

除非另外说明，否则所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量。除非另外指明，否则所有此类涉及所列成分的重量均基于活性物质水平计，并且因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。本文中，术语“重量百分比”可表示为“重量％”。除非另外指明，否则如本文所用，所有分子量为重均分子量，其以克/摩尔表示。

组合物

根据本发明的组合物应被配置成适用于人口腔，并且包含含钙磨料基载体(包括水和含钙磨料)以及清凉感觉剂，所述清凉感觉剂具有按所述组合物的重量计0.002％至0.006％含量的含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物。具有以上含量的清凉感觉剂的含钙磨料基载体的技术效果在于，相对于具有相同含量的清凉感觉剂的二氧化硅磨料基载体而言，较高的清凉感觉剂沉积物沉积在口腔表面上。含钙磨料基载体可用较高水(例如>45％)和较高含钙磨料(例如>25％)配制，以提供高性价比解决方案。

任选地，组合物可基本上不含湿润剂。据信基本上不含湿润剂改变了清凉感觉剂能够从含钙磨料基载体释放到达受体的方式。

任选地，本发明的组合物可包含一种或多种任选组分，包括但不限于氟化物离子源、pH调节剂、湿润剂、增稠体系、PEG、抗牙结石剂、表面活性剂和风味剂，以提供下文关于相应组分所描述的一种或多种有益效果。本发明的组合物可为洁牙剂组合物，该洁牙剂组合物包含：按所述组合物的重量计30％至55％的水；按所述组合物的重量计，25％至50％的含钙磨料；按所述组合物的重量计0.001％至0.02％的含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物，按所述组合物的重量计0.0025％至2％的氟化物离子源；按所述组合物的重量计，0％至2％的湿润剂，其中所述湿润剂选自山梨醇、甘油、或/和它们的组合；并且其中所述组合物具有大于7.8的pH，优选地pH大于8，更优选地pH大于8.5。一个优点在于通过具有相对高含量的水并且使包括含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物和湿润剂在内的其他成分最小化，该组合物具有相对成本效益。

本发明的组合物的组分描述于以下段落中。

水

本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计20％至75％的总水。更具体地，组合物可包含按所述组合物的重量计40％至70％、45％至65％、40％至60％、50％至70％、50％至60％、45％至55％、55％至65％、50％至60％、约55％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的水。组合物可为洁牙剂组合物，并且本文包含按所述组合物的重量计30％至55％、30％至55％、34％至55％、35％至55％、40％至55％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的水。另外，洁牙剂组合物可包含按所述组合物的重量计34％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、或50％的水。可将水加入制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。

含钙磨料

根据本发明的组合物可包含20重量％至60重量％的含钙磨料，优选地其中含钙磨料选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、钙羟基磷灰石、以及以上所列化合物中两种或更多种的组合。组合物优选地包含按所述组合物的重量计25％至60％，更优选地25％至50％，甚至更优选地25％至40％，还甚至更优选地26％至39％、27％至47％、27％至37％、30％至35％、30％至34％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合，或以上所列范围内的任何整数的组合的含钙磨料。

当含钙磨料包括碳酸钙时，碳酸钙可选自细磨天然白垩、研磨碳酸钙、沉淀碳酸钙、以及以上所列两种或更多种化合物的组合。

细磨天然白垩(“FGNC”)是可用于本发明的更优选的含钙磨料之一。其可获自石灰石或大理石。还可在研磨期间通过涂覆或在研磨之后通过热处理对FGNC进行化学或物理改性。典型的涂覆材料包括硬脂酸镁或油酸镁。还可通过使用不同的研磨技术，例如球磨、空气分级器研磨或螺旋喷射研磨，在研磨过程期间对FGNC的形态进行改变。天然碳酸钙可具有325目至800目，选自325目、400目、600目、800目、或它们的组合的粒度；粒度为0.1微米至30微米、0.1微米至20微米、或5微米至20微米。

本发明的组合物可不含或基本上不含硅酸盐。

清凉感觉剂

根据本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计0.001％至5％、0.001％至0.02％、0.002％至0.006％、0.002％至0.004％、0.01％至4％、0.1％至3％、0.5％至2％、1％至1.5％、0.5％至1％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的包含含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的清凉感觉剂。含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物可选自：商品名为“WS-3”的N-乙基-对薄荷-3-甲酰胺，以及此系列的其他化合物诸如WS-5(N-乙氧基羰基甲基-对薄荷-3-甲酰胺)、WS-12[N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷-3-甲酰胺]和WS-14(N-叔丁基-对薄荷烷-3-甲酰胺)。薄荷烷羧基酯的示例包括WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇不相关的合成羧酰胺清凉剂的示例是被称为“WS-23”的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。合成清凉剂的附加示例包括醇衍生物，诸如均可得自Takasago的被称为TK-10的3-(i-薄荷氧基)-丙烷-l,2-二醇、异蒲勒醇(商品名为CoolactP)和对薄荷烷-3,8-二醇(商品名为Coolact 38D)；被称为MGA的薄荷酮甘油缩醛；薄荷酯，诸如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、称为

由Haarmann and Reimer供应的乳酸薄荷酯、以及以商品名Physcool得自V.Mane的琥珀酸单薄荷酯。

另外，含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物可选自：N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-对薄荷烷甲酰胺。具体地，选自以上组的含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的技术效果在于，由于在N位上被带有特定取代基的芳基部分取代，其表现出持久的清凉效果。

其他含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物可包括氨基酸衍生物，包括但不限于诸如WO 2006/103401和美国专利4,136,163；4,178,459和7,189,760中所公开的那些，诸如N-((5-甲基-2-(l-甲基乙基)环己基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(l-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。

在含钙磨料基载体中提供含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的技术效果在于，该组合使含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物在口腔表面上的沉积功效提高。该效果在由Givaudan以在诸如留兰香或胡椒薄荷的风味油中的7.5％溶液供应的命名为MGA(化学命名为薄荷酮甘油缩醛)和命名为G-180(化学命名为N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺)的清凉感觉剂中尤其明显。

甜味剂

本发明的组合物可包含一种或多种甜味剂。这些包括甜味剂诸如糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、左旋糖、天冬甜素、环己氨基磺酸钠、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。甜味剂通常以按所述组合物的重量计0.005％至5％、0.01％至1％、0.1％至0.5％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的含量用于口腔护理组合物中。

氟化物离子源

组合物可包含有效量的抗龋齿剂以防止龋齿。在一个示例中，抗龋齿剂是氟化物离子源。氟化物离子能够以足以在25℃下在组合物中给出一定氟化物离子浓度的量存在，并且/或者能够以按所述组合物的重量计0.0025％至5％、0.005％至2.0％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的含量使用，以提供抗龋齿效果。代表性氟化物离子源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠和氟化锌。在一个示例中，所述洁牙剂组合物包含氟化物源，所述氟化物源选自氟化亚锡、氟化钠、以及它们的组合。氟化物离子源可包括单氟磷酸钠，并且其中组合物包含按所述组合物的重量计0.0025％至2％、0.5％至1.5％、0.6％至1.7％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的单氟磷酸钠。在另一示例中，所述组合物包含按所述组合物的重量计0.0025％至2％的氟化物离子源。在一个示例中，本发明的组合物可具有双氟化物离子源，具体地讲单氟磷酸钠和碱性金属氟化物。不受理论的束缚，此类方案可提供平均氟化物吸收的改善。

pH

洁牙剂组合物的pH可大于pH7.8，优选地大于pH8，更优选地从大于pH8.0至pH11，还更优选地从pH8.5至pH11，但仍更优选地处于或大于pH9至pH10.5。优选地，pH为pH9至pH10。本发明组合物的相对较高pH有助于提供氟化物稳定性。不受理论的束缚，在低于pH8下，钙离子可与氟化物结合。因此，期望具有洁牙剂组合物，该洁牙剂组合物具有大于pH8.0，以使氟化物离子源的稳定性最大化。用于评估洁牙剂的pH的方法描述于下文中。出于清楚的目的，尽管分析方法描述了在新鲜制备时测试洁牙剂组合物，但出于本发明的要求，可在产品的合理寿命期间的任何时间下(包括但不限于从商店购买产品并带到使用者家中的时间)获取pH。

pH调节剂

本文的洁牙剂组合物可包含有效量的pH调节剂，pH调节剂可为pH缓冲剂。如本文所用，pH调节剂是指可用于将洁牙剂组合物的pH调节至上文确定的pH范围内的试剂。pH调节剂可包括碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。具体的pH试剂包括磷酸一钠(磷酸二氢钠或“MSP”)、磷酸三钠(磷酸三钠十二水合物或“TSP”)、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、葡萄糖酸钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸。可使用按所述组合物的重量计0.01％至3％，优选地0.1％至1％的TSP，以及按所述组合物的重量计0.001％至2％，优选地0.01％至0.3％的磷酸一钠。不受理论的束缚，TSP和磷酸一钠也可具有钙离子螯合活性，从而提供一定的单氟磷酸盐稳定性(含有单氟磷酸盐的那些制剂中)。

用于评估洁牙剂的pH的方法描述于下文中。通过具有自动温度补偿(ATC)探头的pH计来测量pH。pH计能够读至0.001pH单位。pH电极可选自下列中的一者：(i)Orion RossSure-Flow组合：玻璃体-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP；环氧树脂体-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP；半微量环氧树脂体-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP；或者(ii)Orion PerpHect组合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃体；或(iii)合适的等同物。自动温度补偿探头为Fisher Scientific，目录号13-620-16。

用去离子水制备25重量％的洁牙剂浆液，然后使用SORVALL RC 28S离心机和SS-34转子(或等效重力，在24149g力下)以15000转每分钟离心10分钟。在一分钟之后或获取的读数稳定之后，评估上清液中的pH。在每次pH评估之后，用去离子水清洗电极。用实验室级薄纸擦拭任何多余的水。当不使用时，使电极保持浸没在pH7缓冲液或适当电极储存液中。

低含量或不含湿润剂

本文的组合物可包含相对较低量湿润剂，或甚至基本上不含或不含湿润剂。按所述口腔护理组合物的重量计，湿润剂含量的非限制性示例包括0.1％、0.5％、1％、1.5％、2％或0％。已知湿润剂起到防止水分从组合物流失的作用。不受理论的束缚，组合物中不存在湿润剂可改变清凉感觉剂能够释放到达口腔表面的外周神经纤维处受体的方式，并且对改善清凉感觉剂在口腔表面上的沉积功效具有积极效果。

优选地，本发明的洁牙剂组合物包含按所述组合物的重量计0％至2％的湿润剂，其中湿润剂选自山梨醇、甘油、以及它们的组合；更优选地，所述组合物包含按所述组合物的重量计0％至1.5％，还更优选0％至1％，但仍更优选0％至0.5％；0％至0.1％的所述湿润剂；组合物基本上不含本发明湿润剂。

就本发明目的而言，术语“湿润剂”包括可食用多元醇诸如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它们的组合。在一个示例中，湿润剂为多元醇，优选地其中所述多元醇选自山梨醇、甘油、以及它们的组合。在另一个示例中，所述湿润剂为山梨醇。不受理论的束缚，具有包含低含量湿润剂(即，为或小于2重量％)的洁牙剂组合物的潜在优点是，与具有高含量的此类湿润剂的那些组合物相比，不含湿润剂诸如甘油或山梨醇的那些洁牙剂组合物可提供改善的清凉感觉剂沉积功效。在一个示例中，本发明的洁牙剂组合物包含按所述组合物的重量计0重量％至2重量％、0重量％至1重量％、0重量％至0.5重量％、0重量％至0.1重量％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的甘油、山梨醇。组合物可基本上不含甘油和山梨醇两者。

增稠体系

本发明的洁牙剂组合物可包含增稠体系。优选地洁牙剂组合物包含按所述组合物的重量计0.5％至4％、0.8％至3.5％、1％至3％、1.3％至2.6％的增稠体系。增稠体系可包含增稠聚合物、增稠二氧化硅、或它们的组合。如果增稠体系包含增稠聚合物，增稠聚合物可选自羧甲基纤维素、直链硫酸化多糖、天然树胶、以及它们的组合。如果增稠体系包含增稠聚合物，增稠聚合物可选自：(a)按所述组合物的重量计0.01％至3％、0.1％至2.5％、或0.2％至1.5％的羧甲基纤维素(“CMC”)；(b)按所述组合物的重量计0.01％至2.5％、0.05％至2％、0.1％至1.5％的直链硫酸化多糖，优选地其中直链硫酸化多糖为角叉菜胶；(c)按所述组合物的重量计0.01％至7％、0.1％至4％、0.1％至2％、0.2％至1.8％的天然树胶；以及(d)它们的组合。增稠体系可包含(a)按所述组合物的重量计0.01％至3％、0.1％至2.5％，更优选地0.2％至1.5％的羧甲基纤维素(“CMC”)；(b)按所述组合物的重量计0.01％至2.5％、0.05％至2％、或0.1％至1.5％的直链硫酸化多糖，优选地其中直链硫酸化多糖为角叉菜胶；以及(c)增稠二氧化硅。

当增稠体系包含增稠二氧化硅时，增稠二氧化硅可为按所述组合物的重量计0.01％至10％、0.1％至9％、或1％至8％。

直链硫酸化多糖可为角叉菜胶(也称为角叉胶)。角叉菜胶的示例包括κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的组合。增稠二氧化硅可通过用酸去稳定化以产生非常细的颗粒而由硅酸钠溶液获得。本领域的技术人员应当理解，用作增稠二氧化硅的二氧化硅不同于用作磨料二氧化硅的二氧化硅。用作增稠二氧化硅的一个可商购获得的示例为得自Huber Engineered Materials的

品牌二氧化硅(例如

103、124、113、115、163、165、167)。适合用作磨料二氧化硅的二氧化硅可包括沉淀二氧化硅材料，诸如由Huber Engineered Materials销售的那些(例如

119、118、109、129)。

CMC可通过用碱和单氯乙酸或其钠盐处理而由纤维素制备。不同种类的商业特征为粘度。一个可商购获得的示例为得自Ashland Special Ingredients的AqualonTM品牌CMC(例如，AqualonTM 7H3SF；AqualonTM 9M3SF AqualonTM TM9A；AqualonTM TM12A)。

天然树胶可选自刺梧桐树胶、阿拉伯树胶(也称为阿拉伯胶)、黄蓍胶、黄原胶、以及它们的组合。更优选地天然树胶为黄原胶。黄原胶为由细菌野油菜黄单胞菌(Xanthomonas camestris)分泌的多糖。一般来讲，黄原胶由戊糖重复单元构成，戊糖重复单元分别包含摩尔比为2:2:1的葡萄糖、甘露糖和葡糖醛酸。化学式(单体的)为C₃₅H₄₉O₂₉。黄原胶可得自CP Kelco Inc(Okmulgee,US)。

粘度

当本发明的组合物为洁牙剂组合物时，优选地洁牙剂组合物具有150,000厘泊至850,000厘泊(“cP”)的粘度范围。本发明描述了评估粘度的方法。粘度计为

粘度计，型号DV-I Prime，其具有Brookfield"Helipath”支架。将粘度计置于Helipath支架上，并且经由水准器调平。将E心轴附接，并且将粘度计设定为2.5RPM。拆卸心轴，使粘度计归零，并且安装E心轴。然后，在开始测量之前降低心轴直至横杆部分地浸入糊剂中。同时打开粘度计和升降架上的电源开关以使心轴开始向下旋转。将计时器设定为48秒，并将计时器与马达和升降架同时开启。48秒后获取读数。读数以cP为单位。

PEG

本发明的组合物可任选包含聚乙二醇(PEG)，其具有占组合物的不同重量百分比以及不同平均分子量范围。组合物可具有按所述组合物的重量计0.1％至5％、0.5％至4％、1％至3％的PEG。PEG可具有100道尔顿至1600道尔顿、200道尔顿至1000道尔顿、400道尔顿至800道尔顿、500道尔顿至700道尔顿的平均分子量范围。PEG是通过环氧乙烷与具有以下通式的乙二醇等同物的加成反应形成的水溶性线型聚合物：H-(OCH₂CH₂)_n-OH。PEG的一个供应商是CARBOWAX^TM品牌的Dow Chemical Company。不受理论的束缚，在洁牙剂组合物中具有一些PEG可有助于物理稳定性。

抗牙结石剂

洁牙剂组合物可包含有效量的抗牙结石剂，其能够以按所述组合物的重量计0.05％至50％、0.05％至25％、0.1％至15％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合存在。一个示例是作为焦磷酸根离子源的焦磷酸盐。组合物可包含焦磷酸四钠(TSPP)或焦磷酸二钠，或它们的组合，优选地按所述组合物的重量计0.01％至2％，更优选地0.1％至1％的焦磷酸盐。不受理论的束缚，TSPP不仅可提供钙螯合作用，从而减少牙斑形成，而且还可提供单氟磷酸盐稳定的附加有益效果(在包含单氟磷酸盐的那些制剂中)。

表面活性剂

本文洁牙剂组合物可包含表面活性剂。表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的混合物。组合物可包含按所述组合物的重量计0.01％至10％、0.025％至9％、0.05％至5％、0.1％至2.5％、0.5％至2％、或0.1％至1％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的含量的表面活性剂。组合物可包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，优选地0.1％至3％、0.3％至3％、1.2％至2.4％、1.2％至1.8％、1.5％至1.8％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的阴离子表面活性剂月桂基硫酸钠(“SLS”)。

风味剂(风味剂组合物)

本文的组合物可包含附加的风味剂组合物，以改善使用者对口腔护理产品的处方或推荐使用的依从性。具体地，据信风味剂组合物与清凉感觉剂的组合可提供改善的清新感觉和完美的风味属性。

本文的组合物可包含按所述组合物的重量计约0.001％至约5％、约0.01％至约4％、约0.1％至约3％、约0.5％至约2％、1％至1.5％、0.5％至1％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的风味剂组合物。不包括在风味剂组合物定义中的是“甜味剂”(如上所述)。

风味剂组合物或风味剂成分的另外示例包括：薄荷油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、洋茉莉醛、4-顺式-庚烯醛、二乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、噁烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉树脑、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇橙花醇、麦芽酚、乙基麦芽酚、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、或它们的组合。一般来讲，合适的风味剂成分是结构特征和官能团较不倾向于发生氧化还原反应的化学品。这些包括饱和的或含有稳定的芳族环或酯基的风味剂成分的衍生物。

风味剂组合物可包含按所述风味剂组合物的重量计1％至99％的薄荷醇(例如L-薄荷醇)，按所述风味剂组合物的重量计10％至90％、或20％至80％、或30％至70％、或40％至60％、或它们的组合的薄荷醇。

风味剂组合物可包含按所述风味剂组合物的重量计1％至99％的薄荷酮(例如1-薄荷酮)，按所述风味剂组合物的重量计0.5％至50％、1％至40％、2％至30％、3％至20％、4％至15％、或以上所述上限百分比和下限百分比的不同组合、或以上所列范围内的任何整数的组合的薄荷醇。

风味剂组合物的一个非限制性示例为如下文所述实施例的表3中详述的“风味剂A”。

使用方法

可使用将不进行描述的已知方法将根据本发明的组合物配制成口腔护理产品。口腔护理产品可选自：牙膏、洁牙剂、牙胶、龈下凝胶形式、摩丝、磨光糊剂、凡士林凝胶、义齿粘合剂、用于直接施用或附着到口腔表面的条和膜。

本发明的组合物能够以通过使口腔表面与本发明的组合物接触来增加N-取代的对薄荷基甲酰胺在口腔表面上的沉积的方法实施，优选地接触表面包括刷牙。如果组合物包含在牙具中，则接触表面可包括牙线洁齿或直接施用或附着到口腔表面。

以下实施例旨在更全面地说明本发明并且不被理解为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的范围的情况下可以有它们的许多变型。除非另外指明，否则本文中使用的所有份数、百分比和比率均以重量百分比表示。

实施例

首先在“材料”下描述测试设备/材料和测试口腔护理组合物，然后提供测试方法，最后讨论结果。提供了展示出本发明的口腔护理组合物在口腔中具有改善的清凉感觉剂的沉积功效的数据。下文所描述的测试方法中使用的设备和材料列于下表1中。本发明组合物和比较组合物的制剂提供于下表2中。组合物使用常规方法来制备。

材料

表1–设备/材料

表2描述了要评价的六种口腔护理组合物。本发明组合物A和B为本发明组合物，而比较组合物C、D、E、F为比较组合物。本发明组合物A和B不包含任何二氧化硅磨料，而比较组合物C、D、E、F包含二氧化硅磨料(二氧化硅119作为实施例)。

表2–本发明组合物和对照组合物的成分

每种相应组合物的pH值在以上表示为目标pH范围，并且相应的pH值可使用上文所述的pH测量方法进行测量。以上组合物中使用的风味剂A为风味剂组合物，该风味剂组合物包含如下表3所详述的以下组分和相对于风味剂组合物的重量百分比。

表3：风味剂组合物(风味剂A)

风味剂成分	化学名	重量百分比
			反式-茴香脑	1-甲氧基-4-((E)-1-丙烯基)-苯	11％
l-薄荷酮	(2S,5R)-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-酮	11.5％
			薄荷酮	5-甲基-2-丙-2-基环己-1-酮	5.6％
L-薄荷醇	(1R,2S,5R)-5-甲基-2-丙-2-基环己烷	51％
			(+)-新薄荷醇	(1S,2S,5R)-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-醇	0.5％
桉叶脑	4,7,7-三甲基-8-氧杂双环[2.2.2]辛烷	14％
			异戊酸反式-3-己烯基酯	3-甲基丁酸己-3-烯基酯	0.3％
dl-乙酸薄荷酯	(5-甲基-2-丙-2-基环己基)乙酸酯	2％
			制造商未公开的其余成分	-	4％
	总重量百分比：	100％

测试方法

A.清凉感觉剂沉积测试方法

该测试方法用于检测G-180作为清凉感觉剂的实施例在分别用本发明组合物A和比较组合物C处理的各个基底上的沉积。测试方法在以下测试条件下执行：在20℃至24℃的平均温度和30％至60％的平均％相对湿度下。用于执行测试的步骤包括：

步骤1：用本发明组合物A处理一组基底，以形成本发明样品A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和A9。用比较组合物C处理另一组基底，以形成比较样品C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7。

步骤2：在水冲洗下施用本发明样品A1、A2、A3、A4、A5和A6，以模拟刚用本发明组合物A刷牙之后的情形。

步骤3：在人造唾液下施用本发明样品A7、A8和A9，以模拟在用本发明组合物A刷牙之后本发明组合物A在口腔内沉积10分钟的情形。

步骤4：对于比较样品C1、C2、C3和C4重复步骤2。

步骤5：对于比较样品C5、C6和C7重复步骤3。

步骤6：用有机溶剂分别提取本发明样品A1至A9和比较样品C1至C7的基底表面，以分别形成本发明样品和比较样品的提取溶液。

步骤7：使用表1所述的LC-MS设备和软件通过LC-MS分析来测定各提取溶液中G180的浓度水平。

步骤8：计算得自步骤7的本发明样品的提取溶液中G-180的浓度水平的平均值，以生成在经本发明组合物A处理的基底上沉积的G180的平均浓度水平。

步骤9：计算得自步骤7的比较样品的提取溶液中G-180的浓度水平的平均值，以生成在经比较组合物C处理的基底上沉积的G180的平均浓度水平。

B.清凉效果感官测试方法

该测试方法用于评价本发明组合物和比较组合物的清凉效果。描述了所谓的配对比较刷牙测试方法(“配对比较”)。该方法基本上为中国GB12310-90(自1990-12-01起生效)和ISO 5495-1983(标题为“Sensory Analysis Methodology-Paired Comparison Test”(1983))的再应用。评价本发明组合物B和比较组合物D、E、F。

招募12名受过高度训练的人类专门小组成员，以按随机顺序评价作为“配对比较1”的本发明组合物B和比较组合物D。招募13名人类专门小组成员，以按随机顺序评价作为“配对比较2”的比较组合物E和比较组合物F。测试方法在以下测试条件下执行：在20℃至22℃的平均温度和35％至50％的平均％相对湿度下。根据以下步骤对每个专门小组成员实施测试方法：

步骤1：专门小组成员用室温自来水冲洗他/她的口部三次，用牙刷清洁口腔以除去食物残渣。

步骤2：向牙刷投配1.2g的配对比较1中的本发明组合物B。

步骤3：将投配过的牙刷浸入自来水中，轻轻敲打一次以除去多余的水。

步骤4：专门小组成员被指示使用该专门小组成员在家中所实施的相同刷牙习惯1分钟。

步骤5：在步骤4之后，专门小组成员将本发明组合物B和泡沫从他/她的口部吐到水槽中，评价并记录清凉强度。

步骤6：专门小组成员用30ml的室温自来水冲洗他/她的口部。

步骤7：要求专门小组成员记录不同时间点最多至25分钟的清凉强度。在25分钟测试期间不允许饮食。

步骤8：在步骤7之后，让专门小组成员休息并食用原味饼干以除去本发明组合物B的任何残留味道。

步骤9：关于配对比较1中的比较组合物D，专门小组成员重复步骤1至7。

步骤10：要求专门小组成员通过回答每个设计时间点最多至25分钟的比较问题对本发明组合物B和比较组合物D进行分级：“本发明组合物B具有较强清凉效果”，“比较组合物D具有较强清凉效果”，“本发明组合物B与比较组合物D具有相同的清凉效果”。

步骤11：基于标准统计分析方法在90％置信水平下计算配对比较1的显著性差异，并且整理于表6中。此类统计分析方法是技术人员已知的。

对配对比较2重复步骤1至11，并且显著性差异整理于表7中。

实施例I

根据上文在“测试方法”下描述的清凉感觉剂沉积测试方法，评价表2的本发明组合物A和比较组合物C。

下表4示出了在模拟时间点(0分钟)测量的本发明样品A1至A6和比较样品C1至C4的各提取溶液中清凉感觉剂(例如G180)的浓度结果，其展示出在刚刷牙之后相对于比较组合物C而言本发明组合物A具有较高浓度的沉积于其上的G-180。

表4-在模拟时间点0分钟的G-180沉积

具体地，在0分钟的模拟时间点，在刷牙之后，相对于比较样品C(158.4ng/cm²的平均浓度水平)而言，本发明样品A示出在基底上沉积的G-180的平均浓度水平较高(237.8ng/cm²)。

下表5示出了在模拟时间点(10分钟)测量的本发明样品和比较样品的各提取溶液中清凉感觉剂(例如G180)的浓度结果，其展示出在刚刷牙之后相对于比较组合物C而言本发明组合物A具有较高浓度的沉积于其上的G-180。

表5-在模拟时间点10分钟的G-180沉积

具体地，在10分钟的模拟时间点，在刷牙之后，相对于比较样品C(132ng/cm²的平均浓度水平)而言，本发明样品A示出在基底上沉积的G-180的平均浓度水平较高(207.9ng/cm²)。

总体而言，以上结果示出，在两种情形(即在刷牙之前和刷牙之后)中，相对于不具有高含量的水和含钙磨料并且具有硅酸盐磨料基载体材料和相同预定量的G-180的比较口腔护理组合物而言，包含高含量的水和含钙磨料以及预定量的G-180的口腔护理组合物具有较高的G-180沉积效率。

另外，表4和5中的结果展示，本发明的口腔护理组合物在0分钟或10分钟提供了200ng/cm²至250ng/cm²范围内的G-180沉积的平均浓度水平。相比之下，比较组合物在0分钟或10分钟提供了100ng/cm²至160ng/cm²范围内的G-180沉积的较低平均浓度水平。

在口腔表面上具有较高的G-180沉积效率意味着G-180的使用在含钙磨料基载体中最优化，因为不受理论的束缚，较少的G-180在刷牙后的冲洗期间被冲洗掉。因此，相对于比较口腔护理组合物而言存在着更多的G-180以提供改善的清凉效果，这在下文所述的“实施例II”下有所展示。

实施例II

表6示出配对比较1的结果，其中根据上文在“测试方法”下描述的清凉效果感官测试来评价本发明组合物B和比较组合物D。

表6–配对比较1的结果

以上结果示出，基于90％置信水平下的统计分析，本发明组合物B与比较组合物D之间的清凉效果并无显著性差异。本发明组合物B与比较组合物D的主要区别在于，本发明组合物B具有含钙磨料基载体，而比较组合物D具有二氧化硅磨料基载体。另外，本发明组合物B中清凉感觉剂(G-180)的量比比较组合物D中清凉感觉剂(G-180)的量少0.002％(20ppm)。这意味着在基于硅酸盐磨料的组合物中需要较高含量的清凉感觉剂(G-180)来实现类似的清凉效果。相比之下，在基于钙磨料的组合物中较低含量的清凉感觉剂(G-180)可实现相同的清凉效果，从而导致较低的成分成本并且能够制造高性价比的口腔护理产品。以上结果展示，具有包含在根据本发明的口腔护理组合物中的水、含钙磨料以及包含含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的清凉感觉剂有效地增加了清凉感觉剂在口腔表面上的沉积，从而改善了清新的持久性。

表7示出配对比较2的结果，其中根据上文在“测试方法”下描述的清凉效果感官测试来评价比较组合物E和F(两者均具有二氧化硅磨料基载体和G-180，参见表2)。

表7

以上结果示出，基于>90％置信水平，相对于比较组合物E而言，比较组合物F具有较强的清凉效果。参见表2，比较组合物F与对照组合物E的不同之处在于，比较组合物F中的清凉感觉剂比对照组合物E中的清凉感觉剂的量多0.002％。这展示出具有G-180和二氧化硅磨料基载体的组合的口腔护理组合物将需要较高量的G-180来提供改善的清新，从而增加了口腔护理组合物的成本。

因此，具有包含在根据本发明的口腔护理组合物中的水、含钙磨料以及包含含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的清凉感觉剂是有益的，因为其有效地增加了清凉感觉剂在口腔表面上的沉积，从而在提供高性价比产品的同时改善了清新的持久性。

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。

Claims (15)

1.一种口腔护理组合物，包含：

(a)按所述组合物的重量计20％至75％的水；

(b)含钙磨料；以及

(c)按所述组合物的重量计0.001％至0.02％的包含含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的清凉感觉剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的量为按所述组合物的重量计0.002％至0.006％，优选地0.002％至0.004％。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述水的量为按所述组合物的重量计40％至70％。

4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含：

(a)按所述组合物的重量计30％至55％的水；

(b)按所述组合物的重量计25％至50％的所述含钙磨料；

(c)按所述组合物的重量计0.0025％至2％的氟化物离子源，优选地其中所述氟化物离子源为单氟磷酸钠；以及

(d)按所述组合物的重量计0％至2％的湿润剂，优选地其中所述湿润剂选自山梨醇、甘油、或它们的组合；并且其中所述组合物具有大于7.8的pH，优选地所述pH大于8，更优选地所述pH大于8.5。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述组合物基本上不含所述湿润剂。

6.根据权利要求4或权利要求5所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.2％至1.5％，优选地0.5％至1％，更优选地0.6％至0.9％的所述氟化物离子源。

7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物选自：N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺；N-(4-氨磺酰苯基)-对薄荷烷甲酰胺；N-(4-氰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺；N-(4-乙酰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-对薄荷烷甲酰胺，优选地N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺。

8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述含钙磨料选自细磨天然白垩、研磨碳酸钙、沉淀碳酸钙以及它们的组合；按所述组合物的重量计优选地25％至50％，更优选地27％至47％，最优选地27％至37％的所述含钙磨料。

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含按所述组合物的重量计0.001％至5％的风味剂组合物，其中所述风味剂组合物包含至少一种选自以下的风味剂成分：1-甲氧基-4-((E)-1-丙烯基)-苯、(2S,5R)-5-甲基-2-丙-2-基环己-1-酮、5-甲基-2-丙-2-基环己-1-酮、(lR,2S,5R)-5-甲基-2-丙-2-基环己烷、(l S,2S,5R)-5-甲基-2-丙-2-基环己-l-醇、4,7,7-三甲基-8-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-甲基丁酸己-3-烯基酯、(5-甲基-2-丙-2-基环己基)乙酸酯。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％的聚乙二醇(“PEG”)；优选地按所述组合物的重量计0.5％至4％，更优选地1％至3％的PEG。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含增稠体系，其中所述增稠体系还包含增稠聚合物、增稠二氧化硅、或它们的组合；优选地所述增稠聚合物选自：羧甲基纤维素、直链硫酸化多糖、天然树胶、以及它们的组合，更优选地，所述增稠聚合物选自：

(a)按所述组合物的重量计0.01％至3％的羧甲基纤维素(“CMC”)，优选地按所述组合物的重量计0.1％至2.5％，更优选地0.2％至1.5％的CMC；

(b)按所述组合物的重量计0.01％至2.5％，优选地0.05％至2％，更优选地0.1％至1.5％的直链硫酸化多糖，优选地其中所述直链硫酸化多糖为角叉菜胶；

(c)按所述组合物的重量计01％至7％，优选地0.1％至4％，更优选地0.1％至2％，还更优选地0.2％至1.8％的天然树胶；以及

(d)它们的组合。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述增稠体系包含增稠二氧化硅，其中优选地所述增稠二氧化硅为按所述组合物的重量计0.01％至10％，更优选地0.1％至9％，还更优选地1％至8％。

13.一种洁牙剂组合物，所述洁牙剂组合物包含：

(a)按所述组合物的重量计20％至75％的水；

(b)含钙磨料；以及

(c)按所述组合物的重量计有效量的含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物，以提供在使用时沉积在口腔表面上的所述含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的至少200ng/cm²的平均浓度水平。

14.一种使N-取代的对薄荷基甲酰胺在口腔表面上的沉积增加的方法，所述方法包括以下步骤：

使所述口腔表面与根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物接触。

15.含钙磨料基载体和含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物在制备口腔护理组合物中的用途，所述口腔护理组合物用于刷牙以在口腔中提供改善的清凉效果，其中所述含N-取代的对薄荷烷甲酰胺的化合物的量为按所述组合物的重量计0.001％至0.02％。