CN112384257A - 物质的生物支架组合物 - Google Patents

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Abstract

本文所公开的实施方案涉及脱细胞基质生物支架组合物，该脱细胞基质生物支架组合物包含：1)天然或合成聚合物；2)胶原I(Col‑1)；和3)胶原III(Col‑3)，其中Col‑1与Col‑3的比率介于0.5和3.5之间，其中所述生物支架是合成的。

Description

物质的生物支架组合物
相关申请的交叉引用
本申请是要求2018年5月7日提交的美国临时申请62/668197的优先权权益的国际申请，该申请全文以引用方式并入本文。
技术领域
本文所公开的实施方案整体涉及用于形成可被植入患者体内的多孔细胞外结构和/或生物支架结构的组合物和材料。更具体地，需要生物支架组合物和材料，该生物支架组合物和材料在宿主中使免疫原性响应最小化，同时为组织再生提供结构框架。
背景技术
当前的外科趋势趋向于捆绑式、微创式和流动式手术，并且因此患者和医师的偏好持续驱动采用乳房肿瘤切除术并且涉及用于治疗乳房癌和其他癌症的植入手术。在切除乳房切除术标本之后，患者常常留有血管化不良、薄的或受损的组织和/或皮瓣，从而需要组织增强以便完成基于植入物的重建。类似地，在切除乳房肿瘤切除术标本之后，患者常常留下通常称为“鲨鱼咬”的畸形，其中剩余的皮肤沉入由切除的组织留下的空隙中，给患者留下永久的畸形。存在多种可用于提供组织增强或填充切除的组织的常规材料选项，以重建切除的组织所取自的器官或身体部分的天然形式和形状。示例包括脂肪(或其他)移植的组织填充剂、可全部使用从脱细胞的人、牛或猪真皮获得的基于纯人造聚合物的支架或脱细胞真皮基质(ADM)生物支架。然而，这些常规材料具有多种缺点，因为它们可能在患者体内引起不期望的免疫原性响应(如ADM的情况)，不向真皮层提供足够的支撑、保护和增强，并且不能在植入后提供稳健的细胞浸润/重塑响应。
除了产生不利的生物学响应之外，常规的生物支架常常无法提供细胞外基质蛋白(例如，胶原、弹性蛋白、层粘连蛋白、细胞因子、多糖、生长因子等)的最佳组成，所述最佳组成有助于促进细胞向内生长到生物支架中，因此促进整体组织再生，这可有助于患者恢复并减少整体瘢痕形成。
因此，存在对含有天然细胞外基质(ECM)蛋白的可植入脱细胞支架的需要，所述ECM蛋白可引发来自宿主的稳健再生响应(同时使不期望的免疫原性响应和本文所论述的其他担忧最小化)。该支架将不仅填充手术后的空隙，而且还将促进宿主细胞向内生长、再生、修复，并且能够按照外科医生认为适当的方式充当潜在未来移植物(即，脂肪移植物)的支架。
发明内容
在一个方面，提供脱细胞基质生物支架组合物，该组合物包含：1)天然或合成聚合物；2)胶原I(Col-1)；和3)胶原III(Col-3)，其中Col-1与Col-3的比率介于约0.5和约3.5之间，其中所述生物支架是合成的。Col-1与Col-3的比率可介于约0.9和约2.3之间。Col-1与Col-3的比率可为约1。聚合物可为聚(乙二醇)(PEG)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(1-乳酸)(PLLA)、藻酸酯、透明质酸、明胶、大豆蛋白、纤维蛋白原、脱乙酰壳多糖、葡聚糖或淀粉。聚合物可为聚己内酯(PCL)。聚合物可为聚合物的共混物。
在另一方面，提供脱细胞基质生物支架组合物，该组合物包含：1)天然或合成聚合物；2)胶原I(Col-1)；3)胶原III(Col-3)；和4)聚己内酯(PCL)，其中所述生物支架是合成的，并且Col-1与Col-3的比率介于约0.5和约3.5之间。组合物还可包含抗微生物剂。该组合物还可包含生长因子、细胞因子或其他生物活性分子。聚合物可为聚合物的共混物。
在另一方面，提供了脱细胞基质生物支架组合物，该组合物包含：1)聚合物；2)胶原I(Col-1)；和3)胶原III(Col-3)，其中Col-1与Col-3的比率介于约0.9和约2.3之间，前提条件是所述生物支架不包含存在于尸体脱细胞真皮基质(ADM)中的所述生物活性分子。组合物还可包含抗微生物剂。该组合物还可包含生长因子、细胞因子或其他生物活性分子。
该组合物还可包含细胞外基质蛋白，所述细胞外基质蛋白选自层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖以及它们的组合。生物支架可具有约100微米至500微米、或约50微米至约1000微米的孔。
在另一方面，提供了一种用于生产生物支架结构的方法，所述方法包括：提供聚合物；提供含有胶原的组合物；将所述聚合物和含有胶原的组合物组合以形成第一组合物；冻干所述第一组合物以形成第二组合物；以及使所述第二组合物中的所述含有胶原的组合物和所述聚合物交联，以形成所述生物支架结构。在各种实施方案中，聚合物为聚合物的共混物。
根据之后的具体实施方式以及所附权利要求和附图，附加方面将是显而易见的。
附图说明
为了更完整地理解本文所公开的原理及其优点，现在结合附图来参考以下描述，其中：
图1为生物支架技术的概览。根据各种实施方案，示出了代表性的潜在微观结构和宏观结构，以展示推定的构造体构型。
图2示出了根据各种实施方案的用于生产生物支架结构的熔融沉积成型制造工艺。
图3为示出根据各种实施方案的用于生产生物支架结构的工艺的流程图。
图4示出了根据各种实施方案的用于生产生物支架结构的熔融沉积成型制造工艺。
图5为示出根据各种实施方案的用于生产生物支架结构的工艺的流程图。
图6示出了根据各种实施方案的用于生产生物支架结构的基于熔体静电写入/静电纺纱的制造工艺。
图7为示出根据各种实施方案的用于生产生物支架结构的工艺的流程图。
图8为示出根据各种实施方案的用于生产生物支架结构的工艺的流程图。
应当理解，附图未必按比例绘制，附图中的对象也未必相对于彼此按比例绘制。附图是旨在使本文所公开的设备、系统和方法的各种实施方案清晰和易于理解的而进行的描绘。在可能的情况下，在所有附图中将使用相同的参考标号来指代相同或类似的部件。此外，应当理解，附图并非旨在以任何方式限制本教导内容的范围。
具体实施方式
本说明书描述了本公开的示例性实施方案和应用。然而，本公开不限于这些示例性实施方案和应用，也不限于在本文中操作或描述的示例性实施方案和应用的方式。根据说明书和附图以及权利要求书，本教导内容的其他实施方案、特征、目的和优点将是显而易见的。此外，附图可能显示简化视图或局部视图，并且附图中元件的尺寸可能被放大或以其他方式不是成比例的。此外，在本文中使用术语“在......上”、“附接到......”、“连接到......”、“联接到......”或类似词语时，一个元件(例如，材料、层、基底、托盘、基板、单独的金属结构等)可以“在另一个元件上”、“附接到另一个元件”、“连接到另一个元件”或“联接到另一个元件”，而不论所述一个元件是直接在另一个元件上、附接到另一个元件、连接到另一个元件或联接到另一个元件，还是在所述一个元件与另一个元件之间存在一个或多个居间元件。此外，在提及要素列表(例如，要素a、b、c)的情况下，此类提及旨在包括单独所列要素中的任一个、少于所列要素中的全部的任何组合和/或所列要素中的全部的组合。本说明书中的章节划分只是为了便于查看，并不限制所讨论的元素的任何组合。
如本文所用，“细胞外”在用于指例如“细胞外材料”、“细胞外结构”、“细胞外基质”、“细胞外构造体”和“细胞外组分”时表示存在于细胞外的特性，并且可以指合成材料或天然材料。细胞外材料的示例包括合成聚合物和天然聚合物；代谢物；离子；各种蛋白质和非蛋白质物质(例如，DNA、RNA、脂质、微生物产物等)，诸如胶原、蛋白聚糖、激素、生长因子、细胞因子、趋化因子；各种酶，包括例如消化酶(例如，胰蛋白酶和胃蛋白酶)、细胞外蛋白酶(例如，基质金属蛋白酶、具有血小板反应蛋白基序的解联蛋白与金属蛋白酶(ADAMTS)、组织蛋白酶)和抗氧化酶(例如，细胞外超氧化物歧化酶)；蛋白水解产物；细胞外基质蛋白(诸如弹性蛋白、糖胺聚糖(GAG)、层粘连蛋白、纤连蛋白等)、所选细胞群、小分子和小分子抑制剂、抗生素、抗微生物剂、纳米粒子、中孔二氧化硅、丝纤蛋白、酶降解位点；抗纤维化剂，诸如抗转化生长因子β(抗TGF-β)和抗肿瘤坏死因子α(抗TNF-α)；促血管生成剂，诸如血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PlGF)；以及影响脂肪形成和增殖的因子，诸如胰岛素样生长因子1(IGF-1)和地塞米松。
如本文所用，“生物油墨”表示模拟细胞外基质环境以支撑活细胞的粘附、增殖和分化并且可以在增材制造工艺中作为细丝、纤维或原纤或小滴沉积的任何生物活性、生物可打印的天然或人工来源的材料。
如本文所用，“生物支架”表示用于组织工程中能够被植入体内以便促进细胞粘附和组织再生、常常用于损伤恢复的生物相容性和生物吸收性结构。生物支架可以用于例如骨、软骨、皮肤、器官、组织区域/体积(例如，乳房组织)和肌肉再生的区域。
如本文所用，“角度范围”表示两个对象可以相对于彼此放置的角度的范围。
如本文所用，术语“包含”、“含有”、“具有”和“包括”以及它们的变型并非旨在是限制性的，而是包括性的或开放式的，并且不排除附加的未列举添加剂、组分、整数、元件或方法步骤。例如，包括一系列特征的工艺、方法、系统、组合物、套件或设备不一定仅限于那些特征，而是可包括此类工艺、方法、系统、组合物、套件或设备的未明确列出或固有的其他特征。
除非另有定义，否则结合本文所述的本教导内容使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
本公开涉及可用于多种解剖重建手术(例如乳房重建、乳房增大)中的新型脱细胞基质生物支架组合物。这些新型组合物适用于平片、模塑片和/或固体3D构造体的三维打印。生物支架组合物将为其他组织提供缓冲和结构支撑，在乳房、其他器官或其他解剖结构和周围组织内提供补充支撑、保护、增强和覆盖，同时刺激宿主细胞重塑。生物支架组合物可以是生物降解性的或再吸收性的。在乳房、其他器官或其他解剖结构和周围组织中存在需要添加材料以获得期望的外科结果的薄弱部或空隙的情况下，其将允许整形外科医生支撑、修复、提升和增强缺陷。
生物支架组合物还将允许修复乳房、其他器官或其他解剖结构和周围组织内需要添加增强或桥接材料以获得期望的外科结果的筋膜缺陷。生物支架组合物可以如下构型打印，所述构型包括但不限于平片、为乳房植入物或其他医疗装置提供手套配合的模制片/构造体、乳房袋、其他器官或其他解剖结构内的解剖结构或生理学、或者作为乳房、其他器官或其他解剖结构内的乳房肿瘤切除术缺损植入物。令人惊讶的是，本发明人已发现，本公开中所述的生物支架组合物将使宿主免疫原性响应最小化。例如，宿主的免疫原性响应可被降低或最小化，因为生物支架仅含有已知和所需的组分。与当前提供的含有可证明对愈合过程有害并触发“移植物对宿主响应”的分子部分的组织不同，本文所述的各种生物支架组合物允许控制组分并允许患者体内和患者之间临床结果的标准化。本发明人还已发现胶原-1(Col-1)与胶原-3(Col-3)的最佳基础比率，与提供的常规生物支架组合物相比，所述最佳基础比率提供增加的支撑、缓冲、保护、增强和覆盖。因此，相对于当前可用的成人和老年人来源的脱细胞真皮基质，本文所公开的各种生物支架组合物提供受控的弹性和张力。
本公开还涉及新一代可打印脱细胞基质生物支架组合物，该组合物具有独特的打印成2D和3D形状的可打印性和支撑组织和器官生长的能力。除了上述优点之外，本文所述的生物支架组合物是优于现有技术的改进，因为它们还使对供体可用性的担忧和常规组织填充剂(例如，脂肪、基于纯聚合物的细胞外基质、ADM等)的使用最小化，缓解了成本增加，消除了对组织质量、可变性和污染潜能的担忧，并且提供了最低限度免疫原性的解决方案。
图1为示出根据各种实施方案的一些示例性生物支架植入物的图。生物支架植入物可由具有给定几何形状的基本单元格结构100的生物支架结构构造而成。每个单元格可包含多根细丝110，所述多根细丝由例如含有例如胶原I和胶原III的细胞外材料构成。
多个单元格100(通常由多根细丝构成)可连接，以形成例如单层生物支架结构120。也可设想其他结构，诸如例如双层或多层结构。生物支架结构中的多个连接的单元格还可基于某些需要进行生物打印，以形成例如成型为基本上平面的片材或3D宏观结构的生物支架植入物，如下文所论述。
根据各种实施方案，生物支架植入物可以采用许多其他形式，包括例如膜、微珠、抓绒、纤维、凝胶和纤维网片。例如，成品网片可以提供必需的孔隙度以允许最佳细胞浸润并为细胞附接提供足够大的生态位，并且最终将细胞命运导向重塑/再生表型而非纤维化/收缩表型。此外，从力学/结构角度来看，单元格和支架结构的布置为植入物提供了将在生理上相关以及可用作支撑基质的适当力学强度和弹性。这些特征可由生物支架结构使用例如最佳的细胞外材料组合物(诸如含有胶原I和胶原III的组合物)来提供，从而提供必要的结构完整性特性。确定最佳组成以提供必需的完整性可以通过系统性改变例如孔尺寸、角度细丝沉积范围、密度、高度、聚合物类型和细丝尺寸(例如，直径)来实现。
回到图1，根据各种实施方案，生物支架植入物的最终组织构造可为例如二维的平片130。还如图1中以举例的方式提供，生物支架植入物的另一个且更先进的最终组织构造可为例如模塑片/构造体、乳房植入物或其他医学装置、乳房内的解剖结构或生理结构(例如，乳房袋)、其他器官或其他解剖结构内，所述模塑片/构造体140为组织增强提供“密切贴合”。还如图1中以举例的方式提供，生物支架植入物的又一个先进的最终组织构造可以是例如乳房(例如，乳房袋)、其他器官或其他解剖结构内的乳房肿瘤切除术缺损植入物150。实心植入物样式的构造体针对乳房应用(例如，乳房肿瘤切除术)的尺寸打印范围可以为约20g至约4500g，或者针对其他解剖应用可以为定制尺寸。例如，植入物可以为长球形状(即足球)(如图1中示例性示出的)、定制形状或另一种预定几何构型。
生物支架植入物的此类最终组织构造有利地通过使术中操纵最小化同时改善患者的手术效率来改善植入物手术期间的易用性。例如，根据各种实施方案的三维(3D)构造体将为患者提供“准备植入”选项，从而改善例如组织增强和乳房肿瘤切除术植入物领域的医生和患者的手术效率。相比之下，当前的尸体脱细胞真皮基质(ADM)供应物以二维(2D)组织片的形式提供，需要对组织片进行广泛操纵，这需要外科医生在植入前将脱细胞真皮基质片缝合(或者粘结或连接)成袋状结构，以形成用于乳房植入物或组织增强应用的适当3D袋。该广泛操纵需要附加的手术时间，并且引入多个潜在的污染点。
此外，ADM受到组织质量(年龄、吸烟史、药物使用等)、不同国家监管约束、供体可用性、供体匹配性、宿主免疫状态、成本等的阻碍。相比之下，根据本文各种实施方案的生物打印支架有利地消除了供体可用性、可变性和质量/健康状态、组织质量和监管政策的问题。此外，通过使用支架的受控参数(在下文中详细论述)进行生物打印以满足最终产品生物支架植入物的所需特性，生物打印支架允许ADM完全不允许的个性化医学应用。这些个性化医学应用可包括例如仅仅并且不限于乳房肿瘤切除术(如上所述)、管状软骨应用、瓣膜心脏病应用和冠状动脉疾病应用、疝修复应用、组织移植应用、静脉、动脉和淋巴血管应用、其中存在软组织缺陷的结构应用或支撑应用。
关于组织增强，根据各种实施方案的生物脱细胞真皮基质的用途和优点是不同且显著的。一种示例性用途是附接到胸肌的下半部分，从而允许用于两阶段乳房重建的更大初始组织扩张器填充体积或用于单阶段乳房重建的植入物放置。另一个示例性用途是通过帮助限定乳房袋的形状(通过限定乳房下皱襞，支撑胸大肌前乳房重建中的植入物，并且矫正植入物错位(诸如并乳、下移等))来保持(支撑)植入物位置。另一个示例性用途是通过使用支架作为缓冲件或使组织增厚以掩盖不需要的美容效果(诸如波纹)的装置来掩饰美学缺陷。其他示例性用途和益处是在放射治疗期间减少囊膜挛缩和组织响应更积极。
另外，当前可用的组织供应物可始终具有不一致的表面形貌。在织造、纺丝或针织合成构造体的情况下，缺乏适当的微观架构会影响宿主细胞将移植物识别为自身的能力，并促进细胞粘附，从而抑制稳固的再生响应。通过控制支架中的组分的组合以提供特定的物理特性和植入物结果，根据本文的各种实施方案，该构造体将始终具有一致的表面形貌以及工程化微观架构(控制微观架构特性，诸如孔隙度、纤维直径、间距、基质高度、纤维取向等)，该工程化微观架构为稳固的伤口愈合、再生、浸润和重塑响应提供了适当的支架。
此外，该构造体将例如为其他组织提供缓冲和结构支撑，在乳房、其他器官或其他解剖结构和周围组织内提供补充支撑、保护、增强和覆盖，同时刺激宿主细胞重塑。在例如乳房、其他器官或其他解剖结构和周围组织中存在需要添加材料以获得期望的外科结果的薄弱部或空隙的情况下，该构造体将允许例如整形外科医生支撑、修复、提升和增强缺陷。此外，该构造体将允许修复乳房、其他器官或其他解剖结构和周围组织内需要添加增强或桥接材料以获得期望的外科结果的筋膜缺陷。
组合物
在一个方面，提供了脱细胞基质生物支架组合物，该生物支架组合物包含聚合物、细胞外基质和任选地其他生物吸收性合成组分。这些组分一起的独特组合提供了用于重塑的适当支撑基质。聚合物构造体材料和生物构造体材料的组合还提供用于添加其他分子部分的稳固支架。细胞外基质可包含以下中的一者或多者：胶原(例如胶原1(Col-1)、胶原III(Col-3)、其他类型的胶原)、细胞外基质蛋白(例如层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖、或它们的组合)、生长因子、细胞因子、所选细胞群、小分子、小分子抑制剂、抗生素、抗微生物剂、纳米粒子、中孔二氧化硅、丝纤蛋白和酶降解位点。可根据需要将生物吸收性合成组分添加到生物支架中，以实现所需的拉伸强度和适当的弹性模量。可基于生物支架的生物力学和强度需求将高强度纤维添加到生物支架。
生物支架组合物中的天然或合成聚合物可为提供具有一致降解曲线的力学稳定性的任何聚合物，所述降解曲线允许整形外科医生能够更好地预测和控制患者的结果。脱细胞基质生物支架组合物可包含任何合适的天然或合成聚合物或它们的组合或共混物。聚合物可包括例如聚(乙二醇)(PEG)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(1-乳酸)(PLLA)、藻酸酯、透明质酸、明胶、大豆蛋白、纤维蛋白原、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、淀粉或任何其他类型的聚合物。
在各种实施方案中，生物支架组合物可以含有与如表I所示的人真皮(例如，胎儿、青少年、成年人和老年人)内所含的胶原I与胶原III比率相似的胶原I与胶原III比率。
表I
<u>真皮类型</u> <u>胶原I/III比率</u>
胎儿 0.95±0.03
青少年 2.27±0.13
成年人 2.46±0.15
老年人 2.97±0.40
即，在各种实施方案中，细胞外材料可以具有介于约0.5至约3.5之间的范围内或介于约0.75至约3.0之间的范围内的胶原I与胶原III比率。更具体的胶原I与胶原III比率可以包括约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7、约0.75、约0.8、约0.85、约0.9、约0.95、约1.0、约1.05、约1.1、约1.15、约1.2、约1.25、约1.3、约1.35、约1.4、约1.45、约1.5、约1.55、约1.6、约1.65、约1.7、约1.75、约1.8、约1.85、约1.9、约1.95、约2.0、约2.05、约2.1、约2.15、约2.2、约2.25、约2.3、约2.35、约2.4、约2.45、约2.5、约2.55、约2.6、约2.65、约2.7、约2.75、约2.8、约2.85、约2.9、约2.95、约3.0、约3.05、约3.1、约3.15、约3.2、约3.25、约3.3、约2.35、约3.4、约3.45、约3.5以及这些值中任两者之间的范围。
在一个方面，生物支架含有的Col-1和Col-3基础比率类似于胎儿真皮和青春期真皮内含有的比率。Col-1与Col-3的比率可介于约0.90至约2.3之间，介于约0.95至约2.27之间，或介于约1至约2之间。在各种实施方案中，Col-1与Col-3的比率可小于约3、小于约2.9、小于约2.5或小于约2.46。
如果需要，生物支架组合物可含有生长因子。生长因子可为例如GM-CSF、NGF、SCF、TGF-β、EGF、VEGF等中的任一种或它们的组合。
生物支架组合物还可包含细胞因子。细胞因子可为例如IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-18、IL-25、IFN-α、IFN-β等中的任一种或它们的组合。
如果需要，生物支架还可包含抗生素。合适的抗生素包括大环内酯(例如，阿奇霉素、克拉霉素和红霉素)、四环素(例如，强力霉素、噻加环素)、氟喹诺酮(例如，吉米沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星)、头孢菌素(例如，头孢曲松、去头孢噻菌素、头孢噻菌素、头孢吡菌素)、青霉素(例如阿莫西林、阿莫西林与克拉维酸盐、氨苄青霉素、胡椒西林和替卡西林)，任选地具有β-内酰胺酶抑制剂(例如磺菌胺、他佐菌胺和克拉维酸)，诸如氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦和替卡西林与克拉维酸盐、氨基糖苷类(例如阿米卡星、阿比卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴罗霉素、罗丹链霉素、链霉素、妥布霉素和阿霉素)、渗透剂或卡巴普仑(例如，多柔比星(doripenem)、埃尔波坦(ertapenem)、亚胺培南和美罗培南)、单环内酰胺(例如，氨曲南(aztreonam))、噁唑烷酮(例如，利那唑啉酮(linzolid))、万古霉素、糖肽抗生素(例如，特拉韦林(telavancin))、结节菌属-分枝杆菌抗生素等。
生物支架组合物还可包含抗微生物剂，包括抗菌剂、抗真菌剂(例如，聚烯抗真菌剂，诸如两性霉素B；三唑抗真菌剂，诸如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑、克霉唑、异噁唑、咪康唑和泊沙康唑；紫锥菌素抗真菌剂，诸如卡波霉素、咪康宁和安尼拉菌素；口酰亚胺抗真菌剂，诸如F901318，其抑制二氢乳清酸脱氢酶)；抗病毒药(例如奥塞米韦、扎那米韦、金刚乙胺、金刚烷、利巴韦林、更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦昔洛韦、
Figure BDA0002887853230000111
(细胞巨化病毒免疫球蛋白)、普来可那立、鲁宾特里韦(rupintrivir)、帕利珠单抗、莫阿珠单抗、阿糖胞苷、二十二醇、地那替韦、西多福韦和阿昔洛韦)、抗寄生虫剂或它们的组合。
在一个方面，提供了脱细胞生物支架组合物，该生物支架组合物包含1)聚合物、2)胶原I(Col-1)和3)胶原III(Col-3)，其中胶原I与胶原III的比率介于约0.5和约3.5之间。在各种实施方案中，该比率可介于约0.9和约2.3之间。在各种实施方案中，聚合物可为聚己内酯(PCL)或含有PCL的共混物，并且Col-1与Col-3的比率为约1。聚合物可为聚合物的共混物。聚合物可为含有PCL的共混物。根据各种实施方案，聚合物可为聚合物的共混物。
在另一方面，提供脱细胞基质生物支架组合物，该组合物包含：1)天然或合成聚合物；2)胶原I(Col-1)；3)胶原III(Col-3)；和4)聚己内酯(PCL)，其中所述生物支架是合成的，并且Col-1与Col-3的比率介于0.5和3.5之间。
在另一方面，提供了脱细胞生物支架组合物，该生物支架组合物包含：1)聚合物，2)胶原I(Col-1)，和3)胶原III(Col-3)，其中Col-1与Col-3的比率介于约0.9和约2.3之间，前提条件是所述生物支架不包含存在于尸体脱细胞真皮基质(ADM)中的所述生物活性分子。根据各种实施方案，与ADM相比，脱细胞生物支架组合物将导致免疫原性响应降低，这是由于存在于尸体ADM中的生物活性分子缺乏。聚合物可为聚合物的共混物。
生物支架组合物可为多孔的，并且具有孔径为约50-1000微米、约100-900微米、约200-800微米、约300-700微米、约400-600微米、约100-500微米、约200-400微米、约150-300微米、约200-250微米、约100微米、约150微米、约200微米、约250微米、约300微米、约350微米、约400微米、约450微米、约500微米、以及这些值中的任何两个之间的范围的微观结构。孔的尺寸足以允许适当的宿主细胞向内生长、附接和/或并入。生物支架还可为细胞向内生长和血管形成提供适当的微结构，同时向切除的组织和/或细胞外基质提供类似的支撑和生物力学特性。另选地，多个孔可以为除圆形之外的形状，其中至少一个开口可以具有介于约100微米至约500微米或约50微米至约1000微米之间或者介于约50微米至约500微米或约100微米至约1000微米之间的长度。生物支架结构的每根纤维(原纤)可以具有小于或等于约100微米的直径。
生物支架组合物可具有宏观结构，所述宏观结构为小的、中等的、或大的预打印植入物，所述预打印植入物为预制的，以用于在索引规程期间植入。在另一方面，生物支架可具有定制的和患者专用的宏观结构，所述宏观结构是在外科医生的判断/指导下按照索引规程打印的。
生物支架组合物的降解预计在外科手术植入之后随时间推移而发生。旨在使宿主细胞整合到多孔生物支架中将在整个降解过程中进行，使得浸润性细胞将使聚合物降解并分泌它们自身的细胞外基质，以试图使该组织再生。生物支架组合物降解特征在整个制造批次中是限定的和可预测的，这是对当前可用的脱细胞真皮基质构造体的改进。
在一个方面，生物支架组合物还可包含促血管生成(例如VEGF、P1GF)生物活性分子，以促进受损血管的患者的血管形成。
在一个方面，生物支架组合物还可包含抗纤维化分子(抗TGFβ、抗TNF-α)，以减少放射之后患者的纤维化。
在一个方面，生物支架组合物还可包含影响脂肪生成和增殖的因子(例如IGF-1、地塞米松)，以促进移植脂肪细胞生长。
制备生物支架的方法
可使用多种不同的增材制造技术将上述生物支架组合物制成2D和3D形状(其可支撑组织和器官生长)，所述增材制造技术是涉及使用数字3D设计数据通过沉积本文所述的生物支架组合物的连续层来分层构建细胞外构造体的过程。增材制造工艺可包括例如材料喷射(或喷墨)3D打印、挤出3D打印、熔融沉积3D打印、液态材料3D打印、3D熔体静电写入、3D熔体静电纺纱等。由于包括那些类型的结构的单元格的几何形状和结构元件的复杂性，增材制造工艺在多孔三维细胞外结构的制造方面提供了优于其他细胞外部件制造技术的一些独特优点。例如，增材制造提供以下优点：特定生物活性组分或ECM分子可被放置在构造体内的某些位置中以在空间上引导重塑。
根据各种实施方案，提供了一种用于生产生物支架结构的方法200，如图2中所示并通过图3的方法300所提供。如图3中所提供，方法300可包括在步骤310处将液化聚合物的料流施加到基底上以形成包括多个连接的单元格的生物支架结构，其中多个单元格中的每个单元格包括连接到内部体积的至少一个开口。在各种实施方案中，液化聚合物由含有一种或多种聚合物组分的溶液或混合物构成。在各种实施方案中，液化聚合物由已被加热超过其熔点至流体状态的聚合物材料构成。
在各种实施方案中，可以重复步骤310，使得将液化聚合物的料流连续沉积在彼此的顶部上以形成生物支架结构。
方法300还包括在步骤320处将(例如，胶原I、胶原II、胶原III、胶原IV、胶原V等)涂层施加到生物支架结构上和/或注入生物支架结构中。
在各种实施方案中，胶原涂层和/或注入包括胶原I和胶原III。在各种实施方案中，胶原涂层可以含有与胎儿和青少年真皮内所含的胶原I与胶原III比率相似的胶原I与胶原III比率。常规组织供应物主要取自成年人和老年人供体，含有较高的胶原I与胶原III比率(例如，大于约2.4)，从而比含有较低比率的组织提供降低的支撑、缓冲、保护、增强和覆盖。
在各种实施方案中，胶原涂层可以具有介于约0.5至约3.5之间的范围内或介于约0.75至约3.0之间的范围内或介于约0.9至约2.5之间的优选范围内的胶原I与胶原III比率。介于约0.9至约2.5之间的优选胶原I与胶原III比率范围可提供优于常规组织供应物的优点，所述常规组织供应物主要取自成年人和老年人供体，含有高得多的胶原I与胶原III比率，从而比含有较低比率的组织提供降低的支撑、缓冲、保护、增强和覆盖。
更具体的胶原I与胶原III比率可以包括约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7、约0.75、约0.8、约0.85、约0.9、约0.95、约1.0、约1.05、约1.1、约1.15、约1.2、约1.25、约1.3、约1.35、约1.4、约1.45、约1.5、约1.55、约1.6、约1.65、约1.7、约1.75、约1.8、约1.85、约1.9、约1.95、约2.0、约2.05、约2.1、约2.15、约2.2、约2.25、约2.3、约2.35、约2.4、约2.45、约2.5、约2.55、约2.6、约2.65、约2.7、约2.75、约2.8、约2.85、约2.9、约2.95、约3.0、约3.05、约3.1、约3.15、约3.2、约3.25、约3.3、约2.35、约3.4、约3.45、约3.5以及这些值中任两者之间的范围。
在各种实施方案中，可以将胶原(例如，胶原I、胶原II、胶原III、胶原IV、胶原V等)和/或其他ECM材料与液化聚合物组合以形成生物油墨，可在单个工艺步骤而非连续工艺步骤中沉积所述生物油墨以形成生物支架结构。
在各种实施方案中，可以将胶原和/或ECM材料涂层冻干以使用于形成悬浮液的溶剂升华，从而允许胶原和/或ECM材料涂层粘附到生物支架结构。
在各种实施方案中，可以在施加胶原或ECM涂层之后用电子束、紫外光或化学试剂(诸如EDAC、碳二亚胺交联剂(或者其他物理或化学交联剂))扫描生物支架结构，以便使聚合物交联并增加生物支架结构的结构强度和完整性。
在各种实施方案中，多个单元格中的每一个的至少一个开口(例如，孔)的直径可为约50-1000微米、约100-900微米、约200-800微米、约300-700微米、约400-600微米、约100-500微米、约200-400微米、约150-300微米、约200-250微米、约100微米、约150微米、约200微米、约250微米、约300微米、约350微米、约400微米、约450微米、约500微米、以及这些值中的任何两个之间的范围。此外，多个单元格中的每个单元格可以包括具有小于或等于约100微米的直径的细丝。多个连接的单元格还可以形成基本上平面的片材。此外，多个连接的单元格可以形成3D宏观结构。此外，生物支架结构可以具有介于约0.5mm至约200mm之间或介于约0.5mm至约20mm之间或介于约0.5mm至约2.5mm之间的厚度。3D宏观结构可以包括例如先前讨论的“密切”贴合构型和“即用型”实心植入物构型。
另选地，多个孔可以为除圆形之外的形状，其中至少一个开口可以具有介于约100微米至约500微米或约50微米至约1000微米之间或者介于约50微米至约500微米或约100微米至约1000微米之间的长度。生物支架结构的每根纤维(原纤)可以具有小于或等于约100微米的直径。
如图2中的步骤(1)所示，可以经由注射器或喷嘴(或任何其他料流沉积装置)220将液化聚合物的料流210沉积到基底230上。液化聚合物料流210可以形成单层240。如步骤(2)中所示，可以重复沉积过程以添加另外的液化聚合物层以增加液化聚合物沉积的厚度，直到成品250达到期望的厚度，如步骤(3)中所提供。液化聚合物料流可以形成由多个单元格结构构成的单层或多层。如上所述，成品可以是基本上平面的片材或3D宏观结构。
生物支架结构的每个单元格可以包含具有胶原和/或ECM材料涂层的聚合物或聚合物的共混物。聚合物可以为聚己内酯(PCL)。沉积的组合物可以为聚合物的浆液形式，其中胶原I/胶原III嵌入、混合或包封有聚合物。另选地，可以单独沉积胶原I/胶原III的涂层和液化聚合物的料流，然后将它们交织以形成结构。例如，沉积可以例如通过使用诸如喷嘴或注射器的部件的生物打印机来进行。这些部件可以是例如气动、活塞或螺杆驱动的。气动驱动的注射器例如可以将液化聚合物沉积在顺序层中以形成最终将被交联的构造体。可以将生物活性分子(例如，基于胶原I/胶原III的生物油墨与如上所述的任何其他附加生物活性组分)与基础聚合物一起共打印，或顺序地层叠在基础聚合物层上。聚合物可为聚合物的共混物。生物支架可包括ECM材料涂层而不是胶原涂层，或组合的胶原/ECM材料涂层。
与传统的基于聚合物的组合物(其可以经由增材制造技术在加热条件和相对较高的压力下沉积以促进支架形成，同时仍保持基于聚合物的组合物的结构稳定性)相比，除了含有聚合物之外还含有生物活性分子的某些生物油墨可能必须在相对于基于聚合物的组合物更温和的条件下沉积。这可能是由于生物油墨结构具有相对更精细的性质(例如，更高的水含量、非结晶结构等)。因此，在降低一些生物油墨上的剪切应力时可以考虑生物打印工艺参数诸如打印压力或喷嘴/注射器直径，以防止产生可能影响生物油墨中的细胞活力的受损或裂解细胞。可考虑并相应地控制的其他参数包括例如打印温度(例如，比基于聚合物的组合物更低的温度)、构成单元格的细丝的直径均匀性、细丝相互作用时的角度、细丝相交在一起时的渗色以及在打印之后但在与基于聚合物的组合物交联之前形状保真性的保持。因此，并且根据各种实施方案，可以单独利用单独定义的工艺参数以小滴或料流(参见下文更多细节)来沉积聚合物和生物活性分子(例如，胶原I/胶原III和如上所述的任何其他附加生物活性组分)，以确保支架制造，同时保持每种相应的沉积组合物的结构完整性。可以如上所述单独发生聚合物和生物活性分子(例如，胶原I/胶原III和如上所述的任何其他附加生物活性组分)的沉积，然后使它们交织或交联，以形成支架。为了实现这一点，可以将生物活性分子与基础聚合物一起共打印，或顺序地层叠在基础聚合物层上。
根据各种实施方案，提供了一种用于生产生物支架结构的方法400，如图4中所示并通过图5的方法500提供。如图5中所提供，方法500可以包括在步骤510处将液化聚合物的小滴沉积到基底表面上以形成包括多个连接的单元格的生物支架结构，其中多个单元格中的每个单元格包括连接到内部体积的至少一个开口。在各种实施方案中，液化聚合物由含有一种或多种聚合物组分的溶液或混合物构成。在各种实施方案中，液化聚合物由已被加热超过其熔点至流体状态的聚合物材料构成。
在各种实施方案中，可以重复步骤510，使得将液化聚合物小滴连续沉积在彼此的顶部上以形成生物支架结构。
方法500还包括在步骤520处将(例如，胶原I、胶原II、胶原III、胶原IV、胶原V等)涂层施加到生物支架结构上。
在各种实施方案中，胶原涂层包括胶原I和胶原III。在各种实施方案中，胶原涂层可以含有与胎儿和青少年真皮内所含的胶原I与胶原III比率相似的胶原I与胶原III比率。当前组织供应物主要取自成年人和老年人供体，含有高得多的胶原I与胶原III比率，从而比含有较低比率的组织提供降低的支撑、缓冲、保护、增强和覆盖。
在各种实施方案中，胶原涂层可以具有介于约0.5至约3.5之间的范围内或介于约0.75至约3.0之间的范围内或介于约0.9至约2.5之间的优选范围内的胶原I与胶原III比率。介于约0.9至约2.5之间的优选胶原I与胶原III比率范围可提供优于常规组织供应物的优点，所述常规组织供应物主要取自成年人和老年人供体，含有高得多的胶原I与胶原III比率，从而比含有较低比率的组织提供降低的支撑、缓冲、保护、增强和覆盖。
更具体的胶原I与胶原III比率可以包括约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7、约0.75、约0.8、约0.85、约0.9、约0.95、约1.0、约1.05、约1.1、约1.15、约1.2、约1.25、约1.3、约1.35、约1.4、约1.45、约1.5、约1.55、约1.6、约1.65、约1.7、约1.75、约1.8、约1.85、约1.9、约1.95、约2.0、约2.05、约2.1、约2.15、约2.2、约2.25、约2.3、约2.35、约2.4、约2.45、约2.5、约2.55、约2.6、约2.65、约2.7、约2.75、约2.8、约2.85、约2.9、约2.95、约3.0、约3.05、约3.1、约3.15、约3.2、约3.25、约3.3、约2.35、约3.4、约3.45、约3.5以及这些值中任两者之间的范围。
在各种实施方案中，可以将胶原(例如，胶原I、胶原II、胶原III、胶原IV、胶原V等)和/或其他ECM材料与液化聚合物组合以形成生物油墨，可在单个工艺步骤而非连续工艺步骤中沉积所述生物油墨以形成生物支架结构。
在各种实施方案中，可以将胶原和/或ECM材料涂层冻干以使用于形成悬浮液的溶剂升华，从而允许胶原和/或ECM材料涂层粘附到生物支架结构。
在各种实施方案中，可以在施加胶原和/或ECM材料涂层之后周电子束、紫外光或化学试剂(诸如EDAC、碳二亚胺交联剂(或者其他物理或化学交联剂))扫描生物支架结构，以便使聚合物交联并增加生物支架结构的结构强度和完整性。
在各种实施方案中，多个单元格中的每一个的至少一个开口(例如，孔)的直径可为约50-1000微米、约100-900微米、约200-800微米、约300-700微米、约400-600微米、约100-500微米、约200-400微米、约150-300微米、约200-250微米、约100微米、约150微米、约200微米、约250微米、约300微米、约350微米、约400微米、约450微米、约500微米、以及这些值中的任何两个之间的范围。此外，多个单元格中的每个单元格可以包括具有小于或等于约100微米的直径的细丝。多个连接的单元格还可以形成基本上平面的片材。此外，多个连接的单元格可以形成3D宏观结构。此外，生物支架结构可以具有介于约0.5mm至约200mm之间或介于约0.5mm至约20mm之间或介于约0.5mm至约2.5mm之间的厚度。3D宏观结构可以包括例如先前讨论的“密切”贴合构型和“即用型”实心植入物构型。
如图4的步骤(1)中所示，可以经由注射器或喷嘴(或任何其他沉积装置)420将液化聚合物小滴410沉积到基底430上。小滴410可以形成单层440。如步骤(2)中所示，可以重复沉积过程以添加另外的液化聚合物层以增加液化聚合物沉积的厚度，直到成品450达到期望的厚度，如步骤(3)中所提供。液化聚合物小滴可以形成由多个单元格结构构成的单层或多层。如上所述，成品可以是基本上平面的片材或3D宏观结构。3D宏观结构可以包括例如上文更详细地讨论的“密切”贴合构型和“即用型”实心植入物构型。
生物支架结构的每个单元格可以包含具有胶原和/或ECM材料涂层的聚合物或聚合物的共混物。聚合物可以为聚己内酯(PCL)。沉积的组合物可以为聚合物的浆液形式，其中胶原I/胶原III嵌入、混合或包封有聚合物。另选地，可以单独沉积胶原I/胶原III小滴和液化聚合物小滴，然后将它们交织以形成结构。例如，沉积可以例如通过使用诸如喷嘴或注射器的部件的生物打印机来进行。这些部件可以是例如气动、活塞或螺杆驱动的。气动驱动的注射器例如可以将液化聚合物沉积在顺序层中以形成最终将被交联的构造体。可以将生物活性分子(例如，基于胶原I/胶原III的生物油墨与如上所述的任何其他附加生物活性组分)与基础聚合物一起共打印，或顺序地层叠在基础聚合物层上。聚合物可为聚合物的共混物。生物支架可包括ECM材料涂层而不是胶原涂层，或胶原/ECM涂层的组合。
与传统的基于聚合物的组合物(其可以经由增材制造技术在加热条件和相对较高的压力下沉积以促进支架形成，同时仍保持基于聚合物的组合物的结构稳定性)相比，除了包含聚合物之外还含有生物活性分子的某些生物油墨可能必须在相对于基于聚合物的组合物更温和的条件下沉积。这可能是由于生物油墨结构具有相对更精细的性质(例如，更高的水含量、非结晶结构等)。因此，在降低一些生物油墨上的剪切应力时可以考虑生物打印工艺参数诸如打印压力或喷嘴/注射器直径，以防止产生可能影响生物油墨中的细胞活力的受损或裂解细胞。可考虑并相应地控制的其他参数包括例如打印温度(例如，比基于聚合物的组合物更低的温度)、构成单元格的细丝的直径均匀性、细丝相互作用时的角度、细丝相交在一起时的渗色以及在打印之后但在与基于聚合物的组合物交联之前形状保真性的保持。因此，并且根据各种实施方案，可以单独利用单独定义的工艺参数以小滴或料流(参见下文更多细节)来沉积聚合物和生物活性分子(例如，胶原I/胶原III和如上所述的任何其他附加生物活性组分)，以确保支架制造，同时保持每种相应的沉积组合物的结构完整性。可以如上所述单独发生聚合物和生物活性分子(例如，胶原I/胶原III和如上所述的任何其他附加生物活性组分)的沉积，然后使它们交织或交联，以形成支架。为了实现这一点，可以将生物活性分子与基础聚合物一起共打印，或顺序地层叠在基础聚合物层上。
根据各种实施方案，提供了一种用于生产生物支架结构的方法600，例如在图6中通过图7的方法700所示。如图7中所提供，方法700可以包括在步骤710处通过加热喷嘴供应液化聚合物(例如，PCL)的料流。在各种实施方案中，液化聚合物由含有一种或多种聚合物组分的溶液或混合物构成。在各种实施方案中，液化聚合物由已被加热超过其熔点至流体状态的聚合物材料构成。方法700还可以包括在步骤720处生成电场以将液化聚合物的料流抽吸到收集器板上。在各种实施方案中，电场通过在供应液化聚合物的喷嘴头(喷丝头)与收集器板之间生成高电位差(电压)而形成。在步骤730中，将多个液化聚合物的料流沉积到收集器板上以形成包括多个连接的单元格的生物支架结构，其中多个单元格中的每个单元格包括连接到内部体积的至少一个开口。在各种实施方案中，重复步骤710和720，使得将多个液化聚合物的料流连续沉积在彼此的顶部上以形成生物支架结构。在各种实施方案中，所生成的电场的强度(以及因此所施加的电压)随着沉积的每个连续聚合物层和/或随着生物支架结构的厚度而增加。
在步骤740中，将胶原(例如，胶原I、胶原II、胶原III、胶原IV、胶原V等)的涂层施加到生物支架上。在各种实施方案中，将所施加的胶原涂层沉积在生物支架结构的外表面(即，外侧表面)和内表面(例如，孔、孔体积表面等)上。
在各种实施方案中，胶原涂层包括胶原I和胶原III。在各种实施方案中，胶原涂层可以含有与人胎儿和青少年真皮内所含的胶原I与胶原III比率相似的胶原I与胶原III比率。常规组织供应物主要取自成年人和老年人供体，含有较高的胶原I与胶原III比率(例如，大于约2.4)，从而比含有较低比率的组织提供降低的支撑、缓冲、保护、增强和覆盖。
在各种实施方案中，胶原涂层可以具有介于约0.5至约3.5之间的范围内或介于约0.75至约3.0之间的范围内或介于约0.9至约2.5之间的优选范围内的胶原I与胶原III比率。介于约0.9至约2.5之间的优选胶原I与胶原III比率范围可提供优于常规组织供应物的优点，所述常规组织供应物主要取自成年人和老年人供体，含有高得多的胶原I与胶原III比率，从而比含有较低比率的组织提供降低的支撑、缓冲、保护、增强和覆盖。
更具体的胶原I与胶原III比率可以包括约0.5、约0.55、约0.6、约0.65、约0.7、约0.75、约0.8、约0.85、约0.9、约0.95、约1.0、约1.05、约1.1、约1.15、约1.2、约1.25、约1.3、约1.35、约1.4、约1.45、约1.5、约1.55、约1.6、约1.65、约1.7、约1.75、约1.8、约1.85、约1.9、约1.95、约2.0、约2.05、约2.1、约2.15、约2.2、约2.25、约2.3、约2.35、约2.4、约2.45、约2.5、约2.55、约2.6、约2.65、约2.7、约2.75、约2.8、约2.85、约2.9、约2.95、约3.0、约3.05、约3.1、约3.15、约3.2、约3.25、约3.3、约2.35、约3.4、约3.45、约3.5以及这些值中任两者之间的范围。
在各种实施方案中，可以将胶原(例如，胶原I、胶原II、胶原III、胶原IV、胶原V等)和/或其他ECM材料与液化聚合物组合以形成生物油墨，可在单个工艺步骤而非连续工艺步骤中沉积所述生物油墨以形成生物支架结构。
在各种实施方案中，可以将胶原和/或ECM材料涂层冻干以使用于形成悬浮液的溶剂升华，从而允许胶原和/或ECM材料涂层粘附到生物支架结构。
在各种实施方案中，可以在施加胶原或ECM涂层之后用电子束、紫外光或化学试剂(诸如EDAC、碳二亚胺交联剂(或者其他物理或化学交联剂))扫描生物支架结构，以便使聚合物交联并增加生物支架结构的结构强度和完整性。
如图6中所示，可以经由喷嘴(喷丝头)620将液化聚合物的料流612沉积到收集器板610上。可以使用加热元件(夹套)640来将固体或半固体聚合物材料650(例如PCL)的温度升高超过其熔点至流体状态以形成液化聚合物。可以通过由高电压元件620生成的电场将液化聚合物的料流从喷嘴630抽出。液化聚合物的料流612可以形成由多个单元格结构660构成的单层或多层。可以重复沉积过程以添加另外的层以增加液化聚合物沉积的厚度，直到成品达到期望的厚度。如上所述，成品可以是基本上平面的片材或3D宏观结构。3D宏观结构可以包括例如上文更详细地讨论的“密切”贴合构型和“即用型”实心植入物构型。
根据各种实施方案，提供了一种用于生产生物支架结构的方法，如例如通过图8的方法800所提供。如图8中所提供，方法800可包括：在步骤810处提供聚合物；在步骤820处提供含有胶原的组合物；以及在步骤830处将聚合物和含有胶原的组合物组合，以形成第一组合物。可使用各种方法以用于将聚合物和含有胶原的组合物组合，以形成第一组合物。例如，可将固化的聚合物构造体浸入含有胶原的组合物中，所述含有胶原的组合物可以溶液的形式提供。可将含有胶原的溶液涂覆或喷涂到聚合物上。在另一个示例中，对于作为网片提供的聚合物(如下文所论述)，可以将聚合物网片放入模具中，然后用含有胶原的组合物(溶液的形式)以确保网片内的所有孔都被填充的量填充该模具，以确保含有胶原的组合物均匀覆盖整个网片。
该方法还可包括在步骤840处冻干第一组合物，以在步骤850处形成第二组合物。可使用各种加工参数以确保充分冻干。示例冻干过程可包括以约1度/分钟的受控速率将第一组合物冷冻至约-40℃。可将该温度保持约一小时以确保溶液中的所有溶剂冷冻。然后可以约1度/分钟的受控速率将温度提升至约-10℃，并且以大约0.2毫巴施加真空。为了帮助确保形成的冰晶蒸发，可将-10℃的温度和大约0.2毫巴的压力保持约18小时。然后仍可在真空下，以1度/分钟的受控速率将温度升高至约20℃。这可无限期地保持(例如，最少1小时)以确保构造体已干燥。
在步骤860处，该方法还可包括使第二组合物中的含有胶原的组合物和聚合物交联，以在步骤870处形成生物支架结构。
在各种实施方案中，图8的方法800的含有胶原的组合物可包含胶原I(Col-1)、胶原III(Col-3)或Col-1和Col-3两者。在各种实施方案中，含有胶原的组合物可包含Col-1和Col-3。在各种实施方案中，含有胶原的组合物可包含Col-1和Col-3，其中Col-1与Col-3的比率可介于例如约0.5和约3.5之间，或介于约0.9和约2.3之间。在各种实施方案中，含有胶原的组合物可包含Col-1和Col-3，其中Col-1与Col-3的比率为约1。
在各种实施方案中，含有胶原的组合物可包含细胞外基质蛋白(ECM)，所述细胞外基质蛋白选自层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖以及它们的组合。在各种实施方案中，含有胶原的组合物可包含弹性蛋白。
在各种实施方案中，聚合物可选自聚(乙二醇)(PEG)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(l-乳酸)(PLLA)、藻酸酯、透明质酸、明胶、大豆蛋白、纤维蛋白原、脱乙酰壳多糖、葡聚糖和淀粉。在各种实施方案中，聚合物为PCL。在各种实施方案中，聚合物为聚合物的共混物。在各种实施方案中，聚合物可作为聚合物网片提供。在各种实施方案中，聚合物可作为PCL网片提供。该网片结构可通过各种方法生产，包括例如各种3D打印方法，诸如例如本文所论述的那些。
在各种实施方案中，方法800还可包括使所述第二组合物中的所述含有胶原的组合物和所述聚合物与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)交联，以形成所述生物支架结构。EDAC为水溶性碳二亚胺。EDAC可通常在约4.0至约6.0的pH范围内利用。EDAC可用作例如伯胺偶联产生酰胺键或活化磷酸根基团以便形成磷酸单酯和磷酸二酯的羧基活化剂。另外的示例用途包括肽合成、蛋白质与核酸的交联以及免疫缀合物的制备。除了基于EDAC的交联之外，还可以各种方式实现交联。交联促进剂的示例包括但不限于紫外线辐射、电子束、γ放射、过氧化物、乙烯基硅烷、氯化钙(CaCl2)、葡萄糖、戊二醛、干燥、加热以及各种其他化学或物理方法。
重新参见图8，在各种实施方案中，方法800还可包括在步骤880处使第二组合物中的含有胶原的组合物和聚合物与EDAC和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)交联，以形成生物支架结构。NHS是一种在有机化学或生物化学行业中通常用作羧酸的活化试剂的有机化合物。活化的酸(例如，具有良好离去基团的酯)可与胺反应以形成例如酰胺，而标准羧酸将仅与胺形成盐。EDAC可与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)组合用于固定大生物分子。可添加NHS以增强交联效率，并且还有助于稳定交联过程中的中间体。
再次参见图8，在各种实施方案中，方法800还可包括在步骤890处使第二组合物中的含有胶原的组合物和聚合物与EDAC和NHS(在步骤880处)以及乙醇交联，以形成生物支架结构。乙醇可用作缓冲剂以将组合物稳定在最佳pH范围下。
根据各种实施方案，交联反应的最佳pH范围为约4.0至约6.0。根据各种实施方案，交联反应的最佳pH范围为约5.3至约5.5。此外，所用EDAC和NHS的量可取决于例如构成含有胶原的组合物的组分。例如，虽然给定量的EDAC和NHS可用于给定量的胶原(主要基于胶原浓度，以及与胶原相关联的相关联羧基基团)，但如果例如含有胶原的组合物中还包含例如ECM(例如弹性蛋白)，则可增加EDAC和NHS的量。对于不含ECM的含有胶原的组合物，胶原的EDAC∶NHS∶羧基基团的足够摩尔比可为5∶5∶1。因此，可过量添加EDAC和NHS，以考虑到将ECM添加到含有胶原的组合物中。
根据各种实施方案，各种方法还可包括冻干所形成的生物支架结构。此类后处理可用于例如促进存储和/或装运的便利性。
如本说明书和所附权利要求中所用，除非内容另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。除非上下文另有明确规定，否则本说明书和所附权利要求书中使用的术语“或”的含义通常包括“和/或”。
按照上文所提供的公开内容，对于本领域中技术人员将显而易见的是，可在不脱离本公开的范围或实质的前提下对本公开的各种实施方案的实践作出多种修改和变化。本领域中技术人员将认识到，所公开的特征可基于给定应用或设计的要求和规格单独使用、以任何组合使用或省略。当实施方案是指“包括”某些特征时，应当理解，实施方案可另选地“由特征中的任何一个或多个组成”或“基本上由特征中的任何一个或多个组成”。考虑到本公开的各种实施方案的说明书和实践，本公开的其他实施方案对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。
特别注意的是，在本说明书中提供了值的范围的情况下，也具体公开了该范围的上限和下限之间的每个值。这些更小范围的上限和下限也可在该范围内被独立地包括或排除。
示例
实施例1：生物支架的形成
天然或合成聚合物构造体使用生物打印机诸如CellInk(Palo Alto，CA)或RegenHU生物打印机(RegenHU，Switzerland)制造。将生物打印机设置成允许经由熔融沉积成型机经由气动驱动的注射器来打印聚合物，这将允许熔融聚合物的沉积(图2)。使用针以一定的打印图案压力沉积聚合物股线以形成例如50-1000微米的孔，具有10-90度的角度范围以形成多种形状或构型(图1)。
基于CoL-1和Col-3(Sigma Aldrich，MO或R&D Systems，MN)的生物油墨以类似的方式一前一后(共打印)或作为顺序层(作为涂层或在聚合物沉积之后表面改性)沉积在构造体内(图3)。任选地，以相同方式添加其他生物活性分子，包括但不限于其他类型的胶原、细胞外基质蛋白、生长因子、细胞因子、所选细胞群、小分子和小分子抑制剂、抗生素、抗微生物剂、纳米粒子、中孔二氧化硅、丝纤蛋白和酶降解位点)。
打印之后，经由CaCl2、紫外线(UV)或其他方法使构造体和生物油墨交联。组织构造体具有100μm的最大细丝尺寸、0.5mm至20cm的最终厚度，并且可被打印为含有穿孔和/或孔(图1)。实心植入物样式的构造体可在20g至4500g尺寸的范围内被打印以用于乳房应用或定制尺寸以用于其他解剖应用，并且可为长球形、定制形状或以任何其他构型成形(图1)。
该构造体含有介于0.95：1±0.03和2.27±0.13之间的Col-1与Col-3的比率，模拟胎儿真皮和青少年真皮内含有的Col-1与Col-3比率。最终构造体的力学特性在以下范围内：(a)拉伸强度：30-100N/cm；(b)刚度：＜18N/mm；(c)最大负载：＞150N；(d)拉伸应力：10-30MPa；(e)拉伸应变：＞35％；并且(f)弹性模量：＜150MPa。

Claims (37)

1.一种脱细胞基质生物支架组合物，包含：1)天然或合成聚合物或聚合物的共混物；2)胶原I(Col-1)；和3)胶原III(Col-3)，其中Col-1与Col-3的比率介于约0.5和约3.5之间，其中所述生物支架是合成的。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中Col-1与Col-3的比率介于约0.9和约2.3之间。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中Col-1与Col-3的比率为约1。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述聚合物选自聚(乙二醇)(PEG)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(1-乳酸)(PLLA)、藻酸酯、透明质酸、明胶、大豆蛋白、纤维蛋白原、脱乙酰壳多糖、葡聚糖和淀粉。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述聚合物为聚己内酯(PCL)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含促血管生成生物活性分子。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含抗纤维化分子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含细胞因子。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述聚合物为聚合物的共混物。
10.一种脱细胞基质生物支架组合物，包含：1)天然或合成聚合物；2)胶原I(Col-1)；3)胶原III(Col-3)；和4)聚己内酯(PCL)，其中所述生物支架是合成的，并且Col-1与Col-3的比率介于约0.5和约3.5之间。
11.根据权利要求10所述的组合物，还包含抗微生物剂。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，还包含生长因子、细胞因子或其他生物活性分子。
13.根据权利要求10所述的组合物，还包含促血管生成生物活性分子。
14.根据权利要求10所述的组合物，还包含抗纤维化分子。
15.一种脱细胞生物支架组合物，包含：1)聚合物，2)胶原I(Col-1)，和3)胶原III(Col-3)，其中Col-1与Col-3的比率介于约0.9和约2.3之间，前提条件是所述生物支架不包含存在于尸体脱细胞真皮基质(ADM)中的所述生物活性分子。
16.根据权利要求15所述的组合物，还包含抗微生物剂。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，还包含生长因子、细胞因子或其他生物活性分子。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的组合物，还包含细胞外基质蛋白，所述细胞外基质蛋白选自层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖以及它们的组合。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的组合物，其中所述生物支架包括约100微米至约500微米的孔。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的组合物，其中所述生物支架包括约50微米至约1000微米的孔。
21.根据权利要求15所述的组合物，还包含促血管生成生物活性分子。
22.根据权利要求15所述的组合物，还包含抗纤维化分子。
23.一种用于生产生物支架结构的方法，所述方法包括：
提供聚合物；
提供含有胶原的组合物；
将所述聚合物和含有胶原的组合物组合以形成第一组合物；
冻干所述第一组合物以形成第二组合物；以及
使所述第二组合物中的所述含有胶原的组合物和所述聚合物交联，以形成所述生物支架结构。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述含有胶原的组合物包含胶原I(Col-1)、胶原III(Col-3)或Col-1和Col-3两者。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述含有胶原的组合物包含Col-1和Col-3。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述含有胶原的组合物包含Col-1和Col-3，其中Col-1与Col-3的比率介于约0.5和约3.5之间。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述含有胶原的组合物包含Col-1和Col-3，其中Col-1与Col-3的比率为约0.9和约2.3。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述聚合物选自聚(乙二醇)(PEG)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(1-乳酸)(PLLA)、藻酸酯、透明质酸、明胶、大豆蛋白、纤维蛋白原、脱乙酰壳多糖、葡聚糖和淀粉。
29.根据权利要求23至28中任一项所述的方法，其中所述聚合物为PCL。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述聚合物作为聚合物网片提供。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的方法，其中所述聚合物作为PCL网片提供。
32.根据权利要求23至31中任一项所述的方法，还包括使所述第二组合物中的所述含有胶原的组合物和所述聚合物与1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)交联，以形成所述生物支架结构。
33.根据权利要求23至32中任一项所述的方法，还包括使所述第二组合物中的所述含有胶原的组合物和所述聚合物与EDAC和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)交联，以形成所述生物支架结构。
34.根据权利要求23至33中任一项所述的方法，还包括使所述第二组合物中的所述含有胶原的组合物和所述聚合物与EDAC、NHS和乙醇交联，以形成所述生物支架结构。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的方法，其中所述含有胶原的组合物包含细胞外基质蛋白，所述细胞外基质蛋白选自层粘连蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖以及它们的组合。
36.根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中所述含有胶原的组合物包含弹性蛋白。
37.根据权利要求23至36中任一项所述的方法，其中所述聚合物为聚合物的共混物。
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