CN112384245A - 用于药物靶向递送的方法和组合物 - Google Patents

用于药物靶向递送的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112384245A
CN112384245A CN201980045856.1A CN201980045856A CN112384245A CN 112384245 A CN112384245 A CN 112384245A CN 201980045856 A CN201980045856 A CN 201980045856A CN 112384245 A CN112384245 A CN 112384245A
Authority
CN
China
Prior art keywords
particles
release
drug
particle
environmental
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980045856.1A
Other languages
English (en)
Inventor
J·M·普罗茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
J MPuluoci
Original Assignee
J MPuluoci
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by J MPuluoci filed Critical J MPuluoci
Publication of CN112384245A publication Critical patent/CN112384245A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • A61K51/1255—Granulates, agglomerates, microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Abstract

提供了用于通过机制进行靶向药物递送的方法，所述机制使用颗粒对其自身在体内位置的内部估计，以将药物的释放靶向至基于离线医学成像指定的点处。在一些实施方式中，所述方法涉及通过以下方法来完成的递送：专门设置材料的组成，以使其在暴露于环境条件的特定顺序或一组环境条件特定顺序时释放药物或化学标志物或染料，但当暴露于其它此类顺序时不释放药物或化学标志物或染料。

Description

用于药物靶向递送的方法和组合物
优先权要求
本申请要求2018年6月7日提交的美国临时专利申请序列号62/682,036和2018年5月8日提交的美国临时专利申请序列号62/668,466(其公开以引用的方式整体并入本文)的优先权权益。
技术领域
当前公开的主题主要涉及药物的技术及其在动物中的递送、以及化学品及其在植物中的递送，但也可在需要化学物质或其它原子、分子或小颗粒的施加或位置特定的释放的方案中找到应用。后者的实例可包括在半导体、电子设备和其它微型设备的处理或制造中对表面的选择性图案化。
背景技术
靶向药物递送是研究活跃的领域，并且已进行了数十年。多数方法通过细胞承载的受体或通过遗传学来化学靶向。一些使用离体刺激(例如热或无线电波)来驱动空间定位的释放。
存在多种增加药物的活性或递送的特异性的方法。一些方法基于与靶细胞展示的化学标志物、受体或其它此类特征的化学相互作用而靶向递送或活性。其它方法在提供释放信号的外部辅助的协助下靶向递送或活性。例如，药物递送载体可对温度敏感并且可在施加外部加热袋的位置释放。或，药物递送载体可对射频辐射敏感，并且可能在辐射天线附近释放。
靶向化学标志物或其它类似信号的第一类方法具有需要知晓对有关靶向的细胞类型或疾病的缺点，并且还具有类别选择性而非位置选择性的缺点。通过邻近外部辅助或响应于外部辅助而被活化或释放的第二种方法是位置选择性的，但需要使用药物颗粒本身和外部辅助二者。
共同发明人在该领域的先前工作(参见例如美国专利申请公开号2009/0275031，整体并入本文)专注于能够感测并保留其环境记忆的纳米颗粒的开发。填充有DNA的脂质体和酶的悬浮液液滴在其自身内包含很好地记录了液滴经历的温度历史的DNA链。
发明简述
该简述列出了当前公开的主题的数个实施方式，并且在许多情况下列出了这些实施方式的变化和排列。该简述仅是众多变化的实施方式的示例。对给定实施方式的一个或多个代表性特征的提及同样是示例性的。此类实施方式可通常具有或不具有所提到的特征而存在；同样，无论是否在本简述中列出，这些特征可应用于当前公开的主题的其它实施方式。为避免过多的重复，本摘要未列出此类特征的所有可能组合。
在一些实施方式中，当前公开的主题提供了用于靶向药物递送的方法。在一些实施方式中，所述方法采用包含一种或多种药物的颗粒，其中采用所述颗粒对其在对象体内的位置的内部估计将一种或多种药物的药物释放靶向至基于离线医学成像指定的点处。在一些实施方式中，所述颗粒的估计是部分地基于其检测并记录到的关于其最近经历的环境的信息而形成的。
在一些实施方式中，递送是通过以下来完成的：专门设置所述颗粒的组成，以使其在暴露于特定顺序的环境条件或某组特定顺序的环境条件时释放所述药物，但当暴露于所述特定顺序的环境条件或所述某组特定顺序的环境条件时不释放所述药物。在一些实施方式中，所述特定顺序的环境条件对应于所述颗粒位于动物体内或植物的脉管系统内的特定位置处，例如在独特的毛细血管丛处。
在一些实施方式中，递送是通过以下方法来完成的：专门设置(tailor)所述合成的生物体或机制的组成，以使其在暴露于特定顺序的环境条件或某组特定顺序的环境条件时表达特定基因或释放药物或化学物质，但当暴露于所述特定顺序的环境条件或所述某组特定顺序的环境条件时不表达特定基因或释放药物或化学物质。在一些实施方式中，所述颗粒的估计是部分地基于其检测并记录到的关于其最近经历的环境的信息而形成的。在一些实施方式中，所述特定顺序的环境条件对应于所述颗粒位于动物体内或植物的脉管系统内或某些其它分支网络(例如管道网络)内的特定位置处，例如在独特的毛细血管丛处。
在一些实施方式中，专门设置的材料或合成的生物有机体或系统通过一些血管、网络、管道、通道或其它包含和相互连接的体积可被处理为强力解码，靶向的毛细血管为消息，位置敏感性颗粒为密码，分支环境的追踪历史为试用密钥，循环为试用密钥的随机循环，释放为成功解码，并且颗粒设计为目的是在释放中平衡I型和II型错误的材料参数的鲁棒优化问题。
在一些实施方式中，所述颗粒包含天然具有的可用能量或用于能量收集和存储的机制，并且进一步地，其中所述颗粒被构造为使用所述天然具有的(endowed)或收集并存储的能量来以增加其访问期望的靶位置的频率或可能性的方式影响其通过循环系统的运动。
在一些实施方式中，本公开的主题还提供了用于药物递送的方法，其中所述循环药物颗粒在对象的循环系统的一个或多个交叉点处选择一个分支而非另一分支的概率是由以下机制来控制的：以增加所述颗粒在其循环过程中访问或重新访问特定靶区域的可能性的方式，将所述颗粒的影响其与环境的相互作用的一些表达特征或表达特征的集合的变化偶联至所述分支处或通向所述分支的环境条件。在一些实施方式中，颗粒的表达特征是其浮力。在一些实施方式中，颗粒的表达特征是其阻力系数。在一些实施方式中，颗粒的表达特征是其电荷。在一些实施方式中，颗粒的表达特征是其浮力及其阻力系数的组合。在一些实施方式中，将所述环境条件偶联至所表达的特征的变化的机制是专门设置的材料。在一些实施方式中，其中将所述环境条件偶联至所表达的特征的变化的机制是专门设置的复合材料。在一些实施方式中，所述专门设置的复合材料是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题指定了所述材料的组成，所述组成最大化在所述靶部位处花费的时间，同时最小化或限制在任何其它特定部位花费的时间量。在一些实施方式中，其中所述专门设置的复合材料是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题指定了所述材料的组成，所述组成最大化所述材料向靶部位的递送速率，同时最小化或限制其向任何或全部非靶部位的递送速率。在一些实施方式中，将所述环境条件偶联至所述表达特征的变化的机制是合成生物学机制。在一些实施方式中，将所述环境条件偶联至所述表达特征的变化的机制涉及在DNA中记录所述颗粒或其它递送载体经历的环境条件的最近历史。在一些实施方式中，所述合成生物系统是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题最大化在所述靶部位处花费的时间和/或在所述靶部位附近的释放速率，同时最小化或限制在任何其它特定部位处花费的时间量或在任何其它预定部位处的释放速率。在一些实施方式中，对控制所述药物的释放速率的所述颗粒的渗透性、孔隙度或一些其它内部特征进行调节，并且对用于操纵和释放的所述颗粒的设计进行偶联。在一些实施方式中，通过以使得释放速率在靶部位附近最大化，并且在任何其它预定部位处最小化或受限制的方式解决操纵和释放两者的同时优化问题来设计调节机制。在一些实施方式中，其中采用包含数种成分的制剂而非单一颗粒，并且所述制剂共同实施调节机制。在一些实施方式中。所述制剂包含操纵颗粒，所述操纵颗粒携带并释放药物，并且对选自于由以下所组成的组的多种标志物的浓度敏感：释放标志物、操纵标志物、携带和释放操纵标志物的颗粒以及释放释放标志物的颗粒。在一些实施方式中，所述制剂包含操纵颗粒，所述操纵颗粒携带并释放药物，并且对两种标志物即释放标志物和操纵标志物的浓度敏感；以及对携带并释放这两种标志物的颗粒的浓度敏感。
因此在一些实施方式中，本公开的主题还提供了用于通过机制进行靶向药物递送的方法，所述机制使用颗粒对其自身在对象体内位置的内部估计来将其中和/或其上含有的药物的释放靶向至由离线医学成像指定的点处。在一些实施方式中，其中所述颗粒的估计部分地基于其检测并记录的关于其最近经历的环境的信息而形成。在一些实施方式中，其中递送是通过以下来完成的：专门设置所述颗粒的组成以使其在暴露于特定顺序的环境条件或某组特定顺序的环境条件时释放所述药物，但当暴露于所述特定顺序的环境条件或所述组特定顺序的环境条件时不释放所述药物。在一些实施方式中，其中所述特定顺序的环境条件对应于所述颗粒位于动物体内或植物的维管系统内的特定位置处，例如在独特的毛细血管丛处。在一些实施方式中，其中所述颗粒包含合成的生物有机体或生物学机制，并且递送是通过以下来完成的：专门设置所述合成的生物体或生物学机制的组成以使其在暴露于特定顺序的环境条件或某组特定顺序的环境条件时表达特定基因或释放药物或化学物质，但当暴露于所述特定顺序的环境条件或所述组特定顺序的环境条件时不表达特定基因或释放药物或化学物质。在一些实施方式中，其中所述颗粒的估计部分地基于其检测并记录的关于其最近经历的环境的信息而形成。在一些实施方式中，其中所述特定顺序的环境条件对应于所述颗粒位于动物体内或植物的脉管系统内的特定位置处，例如在独特的毛细血管丛处。在一些实施方式中，其中专门设置的材料或合成的生物有机体或系统通过一些血管网络可被处理为强力解码，靶向的毛细血管作为消息，位置敏感性颗粒作为密码，分支环境的追踪历史作为试用密钥，循环作为试用密钥的随机循环，释放作为成功解码，并且颗粒设计作为目的是在释放中平衡I型和II型错误的材料参数的鲁棒优化问题。
在一些实施方式中，所述颗粒包含天然具有的可用能量或用于能量收集和存储的机制，并且进一步地，其中所述颗粒被构造为使用所述天然具有的或收集并存储的能量来以增加其访问期望的靶位置的频率或可能性的方式影响其通过循环系统的运动。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及用于药物递送的方法，其中所述循环药物颗粒在对象的循环系统的一个或多个交叉点处选择一个分支而非另一分支的概率是由以下机制来控制的：以增加所述颗粒通过其循环过程访问或重新访问特定靶区域的可能性的方式，将所述颗粒的影响其与环境的相互作用的某个表达特征或表达特征的集合的变化与所述分支处或通向所述分支的环境条件偶联。在一些实施方式中，所述颗粒的表达特征是其浮力。在一些实施方式中，所述颗粒的表达特征是其阻力系数。在一些实施方式中，所述颗粒的表达特征是其电荷。在一些实施方式中，所述颗粒的表达特征或表达特征的集合是其浮力及其阻力系数的组合。在一些实施方式中，其中将所述环境条件与所表达的特征的变化偶联的机制是专门设置的材料。在一些实施方式中，其中将所述环境条件与所表达的特征的变化偶联的机制是专门设置的复合材料。在一些实施方式中，其中所述专门设置的复合材料是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题指定所述材料的组成，所述组成最大化在所述靶部位处花费的时间，同时最小化或限制在任何其它特定部位花费的时间量。在一些实施方式中，其中所述专门设置的复合材料是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题指定所述材料的组成，所述组成最大化所述材料向靶部位递送的速率，同时最小化或限制其向任何或全部非靶部位递送的速率。在一些实施方式中，其中将所述环境条件与所述表达特征的变化偶联的机制是合成生物学机制。在一些实施方式中，其中将所述环境条件与所述表达特征的变化偶联的机制涉及所述颗粒或其它递送载体经历的环境条件的最近历史在DNA中的记录。在一些实施方式中，其中所述合成的生物系统是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题最大化在所述靶部位处花费的时间和/或在所述靶部位附近的释放速率，同时最小化或限制在任何其它特定部位处花费的时间量或在任何其它预定部位处的释放速率。在一些实施方式中，其中对控制所述药物的释放速率的所述颗粒的渗透性、孔隙度或某一其它内部特征进行调节，并且对用于操纵和释放的所述颗粒的设计进行偶联。在一些实施方式中，其中通过以使得释放速率在靶部位附近最大化，并且在任何其它预定部位处最小化或受限制的方式解决操纵和释放两者的同时优化问题来设计调节机制。在一些实施方式中，其中采用包含数种成分的制剂而非单一颗粒，并且所述制剂集体地实施调节机制。在一些实施方式中，其中所述制剂包含操纵颗粒，所述操纵颗粒携带并释放药物，并且对选自于由以下所组成的组的多种标志物的浓度敏感：释放标志物、操纵标志物、携带和释放操纵标志物的颗粒以及释放释放标志物的颗粒。在一些实施方式中，其中所述制剂包含操纵颗粒，所述操纵颗粒携带并释放药物，并且对两种标志物即释放标志物和操纵标志物的浓度敏感，对携带并释放这两种标志物的颗粒的浓度敏感。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及用于制造环境敏感的颗粒的方法，所述方法包括用具有对环境敏感的渗透性的相对不可渗透的层包覆水凝胶或其它亲水性介质，然后将此类材料的层在彼此之上排列。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及用于制造对其环境具有选择性的不可渗透的膜的方法，所述方法包括将对不可渗透的膜可能暴露的环境各具有自身的响应的多个不同材料的拼贴或块拼合在一起。
在一些实施方式中，本发明还涉及用于制造对其环境具有选择性的不可渗透的膜的方法，所述方法包括在脂质双层或其它类似的膜中随机沉积多种响应于不同的环境刺激而改变至少一个特性的化合物。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及用于制造其渗透性对环境刺激敏感的材料的方法，所述方法包括以使得扩散颗粒行进的总路径取决于所述半渗透性材料中分隔孔的距离的方式排列通过半渗透性材料层分隔的相对渗透性材料，其中所述半透性材料中分隔孔的距离随不同的环境刺激而变化。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及来自合成组织模型或全身合成组织模型的物理参数、可选地材料参数和几何形状在指定选择性释放药物递送机制的设计参数中的用途。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及环境敏感材料、颗粒或制剂使药物的靶向释放形成允许行动联系(permissive action link)的用途。
在一些实施方式中，本公开的主题还涉及用于制造环境敏感的大的伪分子的方法，所述方法包括对局部掺杂，涂覆或另外处理的聚合物链进行挤出、图案化或其它处理，从而导致所述链折叠为以预定的方式对环境刺激敏感的构象。在一些实施方式中，所述环境敏感的大的伪分子以引起所述环境敏感的大的伪分子的构象在对象的循环系统的不同位置改变的方式对环境刺激敏感。
在一些实施方式中，本公开的主题还涉及用于制造环境敏感的大分子的方法，所述方法包括由单体序列合成环境敏感的大的伪分子，所述单体序列导致环境敏感的大的伪分子以预先确定的方式响应于局部环境刺激或局部环境刺激的特定顺序而采用不同的构象。在一些实施方式中，所述环境敏感的大的伪分子包括肽、蛋白质、蛋白质复合物或它们的组合，可选地，其中所述单体是氨基酸。
在一些实施方式中，本公开的主题还涉及制造环境敏感的大分子的方法，所述方法包括由单体的序列合成环境敏感的大的伪分子，所述单体序列导致环境敏感的大的伪分子在对象体内的一个或多个位置处响应于局部环境刺激而采用不同的构象，其中至少一种不同的构象导致环境敏感的大的伪分子具有治疗活性，并且至少一种不同的构象导致环境敏感的大的伪分子具有治疗惰性。在一些实施方式中，所述环境敏感的大的伪分子包括肽、蛋白质、蛋白质复合物或它们的组合，并且可选地，其中所述单体是氨基酸。
在一些实施方式中，本公开的主题还涉及来自合成组织模型或全身合成组织模型的物理参数，可选地材料参数和几何形状在指定大分子药物或大分子药物递送组合物的设计参数中的用途，其中所述设计参数导致所述大分子药物或大分子药物递送组合物选择性地表达其治疗活性或选择性地隐藏其治疗活性。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及环境敏感的大分子、专门设置的材料、颗粒和/或其它制剂在使与其相关的药物的活性经受允许行动联系中的用途。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及环境敏感的大分子、材料、颗粒和/或其它制剂在使与其相关的药物的释放经受允许行动联系中的用途。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及环境敏感的大分子、专门设置的材料、颗粒和/或其它制剂在使与其相关的药物的活性根据其在对象体内的位置进行靶向的用途。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及环境敏感的大分子、专门设置的材料、颗粒和/或其它制剂在使与其相关的药物的释放根据其在对象体内的位置进行靶向的用途。
在一些实施方式中，当前公开的主题还涉及用于合成组合物的方法，所述组合物的构型对其在对象的循环系统内的位置敏感。在一些实施方式中，所述方法包括选择组合物的单体序列或另一特征，使得所述组合物的势能阱包括以导致组合物在对象体内的一个或多个预定的位置处采用期望的构象，并在对象体内的其它位置处采用一个或多个不同的预先确定的构象的方式随环境刺激而变化的活化能垒和局部极小值。在一些实施方式中，所述组合物包含肽、蛋白质、蛋白质复合物、聚合物链或它们的任何组合。在一些实施方式中，所述组合物包含药物或与药物相关。在一些实施方式中，其中所述势能阱的形状对所述环境刺激的敏感性使得所述组合物仅在所述颗粒穿越所述对象体内预先确定的特定路径或路径节段时才以高的概率采用特定构象。在一些实施方式中，所述势能阱包含3个作为构象的函数的局部极小值，以及3个将它们分隔的活化能垒，其中在已通过靶位置或非靶位置，可选地对象的毛细血管后，返回回路的流动场区域，可选地对象的静脉的所述第一和第三极小值之间的垒总是降低的，第一极小值为所述时间内的整体极小值，并且在其它所有时间所述垒均升高；其中所述第一和第二极小值之间的垒仅在通向靶区域的分支上降低，但在不通向靶区域的分支上不降低，因此仅当所述颗粒沿通向所述靶区域的分支流动时，所述构象才改为第二构象；并且其中所述第二和第三构象之间的垒仅在靶或非靶(例如毛细血管)的附近降低，但在通向或远离这些区域的分支期间不降低，并且随着所述第一和第二极小值之间的垒保持升高从而仅当所述颗粒采用正确的路径而将其保留在第二构象中时才到达所述第三构象，即使第二极小值和第三极小值之间的垒另外降低，也由于第一和第二极小值之间的垒而将颗粒保留在第一构象中。
因此，当前公开的主题的目的是提供用于靶向药物递送的方法，所述靶向药物递送不依赖于对细胞承载的受体的识别，而是由其中药物载体发现自身的微环境的特定特征和/或药物载体经历的不同微环境的特定顺序导致。
以上已陈述了当前公开的主题的目标，并且通过对以下详细说明的回顾，其它目的和优点将变得显而易见。
发明详述
本文使用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，并且不旨在限制当前公开的主题。
虽然相信以下术语是本领域普通技术人员充分理解的，提出以下定义以促进对当前公开的主题的解释。
除非下文另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语旨在具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。对本文采用的技术的引用旨在指代本领域中通常理解的技术，包括对本领域技术人员显而易见的所述技术的变型或等效技术的替代。虽然据信以下术语是本领域普通技术人员充分理解的，提出以下定义以促进对当前公开的主题的解释。
在描述当前公开的主题时，将理解公开了许多技术和步骤。这些技术和步骤中的每个具有各自的益处，并且每个也可与一种或多种其它公开的技术(或在某些情况下所有其它公开的技术)联合使用。
因此，为清楚起见，本说明书将避免以不必要的方式重复各步骤的每种可能的组合。然而，应在理解此类组合完全在当前公开和要求保护的主题的范围内的情况下阅读说明书和权利要求。
遵循长期的专利法惯例，当在本申请中(包括权利要求书中)使用时，术语“一(a/an)”和“该”是指“一个或多个”。例如，短语“细胞”是指一个或多个细胞，包括多个细胞。类似地，短语“至少一个”在本文用以指代实体时是指例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100或更多个(包括但不限于1-100之间以及大于100的整数值)该实体。
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。如本文所用，术语“约”在指代可测量的值(例如质量、重量、时间、体积、浓度或百分比的量)时意味着涵盖对于指定的量，在一些实施方式中±20％、在一些实施方式中±10％、在一些实施方式中±5％、在一些实施方式中±1％、在一些实施方式中±0.5％、并且在一些实施方式中±0.1％的变化，因为此类变化对于进行所公开的方法和/或采用所公开的组合物是适合的。因此，除非相反地指示，在本说明书和所附权利要求中阐述的数字参数是近似值，其可根据寻求通过当前公开的主题而获得的期望特性而变化。
当在实体列表的上下文中使用时，如本文所使用的术语“和/或”是指实体个别地存在或组合存在。因此，例如短语“A、B、C和/或D”包括单独的A、B、C和D，但还包括A，B，C和D的任何组合和子组合以及所有组合和子组合。
与“包括”，“含有”或“特征在于”同义的术语“包含”是包含性的或开放性的，并且不排除额外的、未列举的要素和/或方法步骤。“包含”是本领域的术语，其意味着存在指名的要素和/或步骤，但可添加其它要素和/或步骤并且仍落入相关主题的范围内。
如本文中所使用的，短语“由……组成”排除未具体列举的任何要素、步骤或成分。应指出，当在权利要求的正文的条款中而非紧接在序言后出现短语“由……组成”时，其仅限制该条款中提出的要素；整体上，不从权利要求排除其它要素。
如本文中所使用的，短语“基本上由……组成”将相关公开或权利要求的范围限制为指定的材料和/或步骤，以及不实质性地影响所公开和/或要求的主题的基本的和新颖的特征的材料和/或步骤。例如，药物组合物可“基本上由药物活性剂或多种药物活性剂组成”，这意味着所列举的药物活性剂是药物组合物中存在的仅有的一种或多种药物活性剂。然而应注意，载体、赋形剂和/或其它惰性试剂能够并且很可能存在于此类药物组合物中，并且被涵盖在短语“基本上由……组成”的性质内。
关于术语“包括”、“由……组成”和“基本上由……组成”，本文使用这3个术语之一时，当前公开和要求的主题可包括使用其它两个术语中的任一个。例如，在一些实施方式中，当前公开的主题涉及包含抗体的组合物。在回顾本公开后，本领域普通技术人员将理解本公开的主题因此涵盖基本上由本公开的主题的抗体组成的组合物，以及由以当前公开的主题的抗体组成的组合物。
如本文所用，术语“对象”是指任何无脊椎动物或脊椎动物物种的成员。因此，术语“对象”旨在涵盖动物界，包括但不限于脊索动物门(例如硬骨鱼纲(硬骨鱼)、两栖纲(两栖动物)、爬行纲(爬行动物)、鸟纲(鸟)和哺乳纲(哺乳动物)的成员)，以及其中包含的所有目和科的任何成员。
当前公开的主题的组合物和方法对于温血脊椎动物是特别有用的。因此，当前公开的主题涉及哺乳类和鸟类。更特别地提供了衍生自和/或用于哺乳类(例如人和其它灵长类)以及由于濒危(例如西伯利亚虎)、对人类具有经济的重要性(在农场饲养以供人类消费的动物)和/或社会的重要性(作为宠物或在动物园中饲养的动物)而具有重要性的哺乳类，例如人类以外的食肉动物(例如猫和犬)、猪(pig/hog和野猪)、反刍动物(例如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)、啮齿动物(例如小鼠、大鼠和兔)、有袋动物和马的组合物和方法。还提供了所公开的方法和组合物在鸟类(包括在动物园中饲养的濒危鸟类，以及禽类，更特别地驯养的禽类，例如家禽类如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等)中的用途，因为其对人类也具有经济的重要性。因此，还提供了所公开的方法和组合物在牲畜中的用途，所述牲畜包括但不限于驯养的猪(pig/hog)、反刍动物、马、家禽等。
当前公开的主题的目的是使得能够将药物递送至体内的特定点(例如患病组织的附近)，而不需要使用或知晓与靶组织唯一相关的化学或生物标志物，并且不需要涉及外部设备例如加热元件或无线电发射器。当前公开的主题的核心特征之一是使用颗粒自身对颗粒在体内的位置的估计来进行靶向递送，以在基于离线医学成像指定的点对药物释放进行靶向。其与飞行器导航中使用的地形关联映射(TERCOM)技术密切相关。
在一些实施方式中，当前公开的主题的颗粒、递送载体和制剂可通过将感测到的环境变量(例如温度、压力、盐度、糖水平、pH等)的矢量与地图相关联来估计它们自身在体内的位置，并基于此位置估计在靶部位释放药物或其它化学物质。此方法消除了对离体导航辅助和细胞标志物的依赖。这种位置的特殊性是通过专门设置无生命物质颗粒的物质特性或合成生物生命形式的遗传学来实现的。
因此，在一些实施方式中，颗粒、递送载体或制剂对对象体内(特别是在对象身体的不同系统内以及在任何给定系统，包括但不限于循环系统内的不同位置)的多种不同环境中的环境刺激敏感。示例性的环境刺激可包括但不限于温度、压力、盐度、糖水平、pH等的变化。因此，在一些实施方式中，本发明的颗粒、递送载体或制剂包含结构，例如但不限于在穿越对象的循环系统时随其经历的温度、压力、盐度、糖水平、pH等的变化而改变其组成和/或构象的脂质体或纳米颗粒。可响应于体内环境刺激的变化而改变其组成和/或构象的示例性递送载体包括但不限于美国专利号7,780,979(温度敏感性水凝胶，其全部公开以引用的形式并入)中公开的载体。
此外，可通过将聚合物分散在溶剂(例如水)中而形成凝胶。在某些实施方式中，当暴露于特定的触发事件(例如pH)时，可将多糖和多肽以及其它聚合物塑造为释放微粒和/或微粒中存在的治疗剂(参见例如Heller等，(1988)Chemically Self-Regulated DrugDelivery Systems.in Polymers in Medicine III，Elsevier Science PublishersB.V.，Amsterdam，pp.175-188；Peppas(1993)Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive Delivery Systems.Gurny等(编)，Pulsatile Drug Delivery，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，pp.41-55；Doelker(1993)Cellulose Derivatives.in Peppas和Langer(编)，Biopolymers I，Springer-Verlag，Berlin)。pH敏感多糖的代表性实例包括羧甲基纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、壳聚糖和藻酸盐。
类似地，可将多糖和多肽以及其它聚合物塑造为对温度敏感的(参见例如Okano(1995)Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for TemporalControlled Drug Delivery.Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact Mater.22：111-112，Controlled Release Society，Inc.；Hoffman等(1993)Characterizing Pore Sizesand Water‘Structure’in Stimuli-Responsive Hydrogels.Center forBioengineering，Univ.of Washington，Seattle，Wash.，p.828；Hoffman(1988)ThermallyReversible Hydrogels Containing Biologically Active Species.Migliaresi等(编)，Polymers in Medicine III，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，pp.161-167；Hoffman(1987)Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogelsin Therapeutics and Diagnostics.in Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems，Salt Lake City，Utah，Feb.24-27，1987，pp.297-305)。热胶凝聚合物的代表性实例例如聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物(例如来自BASF Corporation，Mount Olive，N.J.的PLURONIC F127)和纤维素衍生物。具有较低的、传统的负载的紫杉醇微球已被掺入热可逆凝胶载体中(PCT国际专利申请公开号WO 2000/066085)。
示例性多糖包括但不限于透明质酸(HA，也称为hyaluronan)及其衍生物(参见例如美国专利号5,399,351、5,266,563、5,246,698、5,143,724、5,128,326、5,099,013、4,913,743和4,713,448)，包括透明质酸的酯、偏酯和盐。例如，具有非炎性分子量(大于约900kDa)和约10mg/ml浓度的HA的水性溶液处于凝胶形式。水性溶液可进一步包含一种或多种赋形剂，其具有其它功能，例如缓冲、抗微生物稳定化或防止氧化。可如下将由例如载有70％紫杉醇的聚(L-丙交酯)(MW＝2000)制成的微球掺入10mg/ml HA凝胶中：将HA(MW＝1MDa)溶解在水中至20mg/ml的浓度，并将微粒分散在水中至0.02mg/ml-20mg/ml的浓度。通过混合(例如注射器混合，使用两个相互连接的luer lok注射器在其间来回传递液体50次)使两相以相等的体积合并，以使微粒均匀地分布在整个混合物(其具有10mg/ml HA和0.1mg/ml-10mg/ml微粒的浓度，相当于凝胶载体中0.07mg/ml-7mg/ml紫杉醇)。
同样，可塑造已知对温度敏感的其它聚合物载体。参见例如Chen等(1995)NovelHydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a BioadhesivePolyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery.Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22：167-168，Controlled Release Society，Inc.；Johnston等(1992)Pharm.Res.9(3)：425-433；Tung(1994)Intl J.Pharm.107：85-90；Harsh&Gehrke(1991)J.Controlled Release 17：175-186；Bae等(1991)Pharm.Res.8(4)：531-537；Dinarvand&D'Emanuele(1995)J.Controlled Release 36：221-227；Yu&Grainger(1993)Novel Thermos-sensitive Amphiphilic Gels：Poly N-isopropylacrylamide-co-sodiumacrylate-co-n-N-alkylacrylamide Network Synthesis and PhysicochemicalCharacterization.Dept.of Chemical&Biological Sci.，Oregon Graduate Instituteof Science&Technology，Beaverton，Oreg.，pp.820-821；Zhou&Smid(1993)PhysicalHydrogels of Associative Star Polymers.Polymer Research Institute，Dept.ofChemistry，College of Environmental Science and Forestry，State Univ.of NewYork，Syracuse，N.Y.，pp.822-823；Yu&Grainger(1993)Thermo-sensitive SwellingBehavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks：Cationic，Anionic andAmpholytic Hydrogels.Dept.of Chemical&Biological Sci.，Oregon GraduateInstitute of Science&Technology，Beaverton，Oreg.，pp.829-830；Kim等(1992)Pharm.Res.9(3)：283-290；Bae等(1991)Pharm.Res.8(5)：624-628；Kono等(1994)J.Controlled Release 30：69-75；Yoshida等(1994)J.Controlled Release 32：97-102；Okano等(1995)J.Controlled Release 36：125-133；Chun&Kim(1996)J.ControlledRelease 38：39-47；D'Emanuele&Dinarvand(1995)Intl J.Pharm.118：237-242；Katono等(1991)J.Controlled Release 16：215-228；Gutowska等(1992)J.Controlled Release22：95-104；Palasis&Gehrke(1992)J.Controlled Release 18：1-12；Paavola等(1995)Pharm.Res.12(12)：1997-2002。
热胶凝聚合物及其明胶温度(LCST；℃)的代表性实例包括均聚物，例如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)，19.8；聚(N-正丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)，22.3；聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N-正二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外，可通过制备上述单体之间的共聚物，或通过将此类均聚物与其它水溶性聚合物例如丙烯酸单体(例如丙烯酸及其衍生物，例如甲基丙烯酸；丙烯酸酯及其衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酰胺和N-正丁基丙烯酰胺)进行组合来制造热胶凝聚合物。热胶凝聚合物的其它代表性实例包括纤维素醚衍生物，例如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，℃；和乙基羟乙基纤维素，以及普朗尼克类，例如F-127，10℃-15℃；L-122，19℃；L-92，26℃；L-81，20℃；以及L-61，24℃。
在一些实施方式中，专门设置用构象改变颗粒的混合物渗透的脂质双层或聚合物的复合壳(分别对不同刺激敏感且具有不同阈值)，以在暴露于环境转变的路径特定顺序后改变孔隙度。
在一些实施方式中，每当经历特定的环境顺序时，可将封装的环境响应性悬浮液的液滴工程化，以释放指示剂。
还设想了其它实施方式。所有实施方式共享以下特征：它们由具有不同的对环境的敏感度的材料混合物组成，并且以确保当组合物在经历其环境转变的特定顺序时以特定的、可预测的方式响应，而在未经历环境转变的特定顺序时不以特定的、可预测的方式响应的方式选择这些不同材料的一个或多个参数。
组合物可包括聚合物容器、蛋白质、计算DNA、工程化细胞、可生物降解的纳米颗粒等，可替代；所有组合物在药物递送研究中是常见的，并且已由其它研究者在多种同类应用中进行了探索。
当应用于医疗应用时，当前公开的主题的优点在于其允许局部选择性的药物递送，而不需要预先知晓疾病标志物或患者或疾病的遗传学，从而使得可能不通过医学成像收集的信息而使用。
同样，本质上是随机的，本文公开的方法使得可能开发基于环境变量各自对体内特定位置具有选择性的递送颗粒库，因为每个颗粒有效地携带其自身的内部地图。
本文件关注于靶向药物递送机制，其中体内或其它体积的相互连接的网络内的颗粒位置的内部估计用于将药物或化学物质的释放或基因的表达或其它此类信号靶向至基于离线医学成像指定的点处。
在一些实施方式中，本文公开的主题涉及用于从感测到的环境变量(例如温度、压力、盐度、糖水平、pH等)的向量或其尾随平均值估计体内位置的机制。特别地，在一些实施方式中，它使用通过将此类感测到的环境变量(例如温度、压力、盐度、糖水平、pH等)的矢量与地图相关联来估计它们自身在体内的位置，并基于此位置估计在靶部位释放其药物的颗粒或制剂。
理论上，可专门设置用构象改变颗粒的混合物渗透的脂质双层或聚合物的壳(分别对不同刺激敏感且具有不同阈值)，以在暴露于环境转变的路径特定顺序后改变孔隙度；或可将封装的环境响应性悬浮液液滴进行工程化，从而只要经历特定的环境顺序就释放指示剂。
可通过对从一组代表性个体在整个身体的一致位置和在多种情况下(例如清醒、睡眠等)抽取的血液样品等进行多因素回归，离线完成环境地形与解剖位置的配准，其全部收缩至代表循环系统或身体的普遍形态的单一无量纲参数模型中。可通过以血管分支或区域为状态的随机离散状态连续转换Markov过程将对身体的穿越进行建模。
可将递送模拟为强力解码，将靶毛细血管模拟为消息，将位置敏感颗粒模拟为密码，将分支环境的示踪历史模拟为试验密钥，将血管循环模拟为试验密钥的随机循环，并且将释放模拟为成功解码。
然后可将颗粒设计投射为材料参数的鲁棒优化问题，目的是平衡释放中的I型和II型错误。
靶向药物递送是研究活跃的领域，并且已进行了数十年。多数方法通过细胞承载的受体或通过遗传学来化学靶向。一些使用离体刺激(例如热或无线电波)来驱动空间定位的释放。在第一种情况下，载有药物的容器由具有当暴露于高于某阈值的温度时变得更加多孔的特殊性能的脂质双层(脂质体)形成。通过使用外部加热袋或加热元件将热或冷局部施加至身体的某些特定区域，可刺激这些容器在该局部区域释放其药物。在第二种情况下，当暴露于特定频率的无线电波时可导致标记有金原子的DNA链打开，使暴露的区域可用于转录。通过将来自外部来源的无线电波聚焦在身体的某些特定区域，可使这些特定区域以该位置的治疗能力可用于转录。
存在许多类似这些实施方式的其它潜在实施方式。在一些实施方式中，它们均具有共同的特征，即它们依靠刺激人体的正常操作之外的刺激药物释放的一些手段。
如本文所述，药物递送颗粒被特别设计为不需要施加外部或非自然刺激并且对体内的特定地点是高度选择性的。
感兴趣的特定数学问题是具有有限范围的单链且无周期状态的连续转换，离散状态Markov链的情况；这是遍历性的，具有长期概率(如果链非常大或无限，则可将其分为包括高概率的初始状态或在某任意时间范围内保持的部分，以及进入概率小的部分)。此类链代表血液及其通过循环系统携带的颗粒的运动。在每个接合点，存在一定概率选择一个分支而非另一分支，但系统是封闭的，因此每个接合点都可在足够长的一段时间后最终被访问。颗粒或系统可通过该网络移动，其中颗粒或系统具有当暴露于环境条件的特定顺序中能够引起其内部状态(例如其孔隙度、感测机制是否启用等)或外部状态(例如电荷)变化的某种结构。
在此情况下，由于制动器权限永远不足以沿特定的期望轨迹驱动系统的事实，面对随机不确定性，控制问题与传统的确定性控制有所不同。取而代之的，可期待的最好效果是影响转换概率，目标是使系统轨线的统计学尽可能接近某个期望的理想值(例如最大化访问某个特定期望部位的频率或最小化在某些不期望的部位花费的时间)。
解决了3个相关问题：
1.专门设置收益，以实现内部状态与最近经历的环境之间的期望映射。
在此问题中，选择环境和内部状态之间的映射的参数，使得当系统处于期望的Markov状态时内部状态处于期望的条件的可能性被最大化，并且当系统处于不期望的Markov状态时内部状态处于系统不期望的状态的可能性被最小化。此处，“内部”意味着系统的状态不会实质性地影响Markov链的转换概率。作为具体的实例，具有可变孔隙度的颗粒可在用于药物递送的期望部位处变得多孔，但在其它部位保持相对不可渗透。
2.专门设置收益，以实现外部状态与最近经历的环境之间的映射，所述映射使Markov链的长期或转换概率最接近期望的值。
在此问题中，选择环境和外部状态之间的映射的参数，使得访问某些期望的Markov状态的可能性被最大化，并且访问不期望的状态的可能性被最小化或受限。此处，“外部”意味着系统状态可影响Markov链的转换概率。作为具体的实例，具有可变电荷或浮力的颗粒可在优先选择一个分支的交叉点处成为带电或有浮力的，而在其它位置保持带中性电或中等浮力。
3.面对能量限制，专门设置收益，以实现外部状态与最近经历的环境之间的映射。
除面对限制一套可行的轨迹的一套能量约束外，在此问题中，我们设想了与上述相同的问题。具体而言，我们假设每个Markov状态都具有与其相关的传递至系统或来自系统的某种随机水平的能量传递速率，以均值和偏差为特征，因此通过Markov链的任何步移都生成一些预期的净累积能量传递；然后，我们要求预期的累积净能量传输是非负的(生成净负累积能量传递的顺序将导致不合时宜的停止)，超过某个阈值或在符合在某个范围内。
在所有这三个问题中，专门设置的系统被模拟为具有与Markov状态(隐藏的Markov模型)对应的一套可观察到的感测变量，以及可通过消耗能量来驱动的一套内部和外部制动器(例如孔隙度、相机开/关、飞行控制)，后者对系统的外部轨迹有一定影响并且前者的管理提供了节能的手段(例如当不使用时关闭传感器、在不使用时保持不可渗透、保持化学势)。
可考虑多种控制方法，每种方法在感测到的变量和对制动器的调整之间提供某些参数化的映射。
感兴趣的主调节器实施方式是由一套阈值函数组成的多层感知器网络，所述阈值函数将感测到的变量的加权总和作为其输入，并馈入AND函数(所有必须通过)；在有关的实施方式中，它们在加权之后求和，并被馈入另一阈值函数(某个部分必须通过)；在一些实施方式中，它们被传递至一些其它此类的机制中。在所有这些实施方式中，待优化的参数是总和的权重，或在适当的情况下是阈值水平(通常将这些阈值水平相对于权重进行归一化)。注意此机制从根本上来说是线性分级器的集合，所述分级器一起用于选择动作，并且优化问题是指定每个分级器的问题。
然后，将特定的优化问题构造为以平衡某些目的函数(例如在期望的位置附近花费的时间部分)的最大化，同时将某些惩罚函数(例如在不期望的位置上花费的时间分配的不均匀性)最小化，同时还满足某套约束条件(例如预期的累积净能耗始终保持在某种水平以下)的方式选择参数(例如线性分级器的斜率)。
机器学习和优化领域的技术人员熟悉的标准技术可用于以最佳或有限次优的方式使用理论法或启发法来解决优化问题。这些技术可包括使用所收集的实验数据的子集对支持向量机进行开发和事后检验。在设计药物递送颗粒的特定实例中，可在多个位置进行血液测试，并且这些位置的子集用于计算支持向量机的参数，然后将其针对其余数据进行测试。
环境敏感颗粒的制造
在一些实施方式中，当前公开的主题涉及环境敏感的材料和颗粒的制造，所述材料和颗粒对靶向药物递送的目的是有用的，但也更普遍地适用于以适当方式响应于环境改变的任何专门设置的系统的设计和编程。在此类实施方式中，当前公开的主题的核心理念是从脂质双层、聚合物膜等以组件在经受特定环境时表现出独特的响应，而在经受不同的环境时不表现出该响应的方式组装由材料层、材料元件的混合物、嵌套的或相邻的壳等组成的复合材料，所述复合物是通过数学方法学选择的。
物理问题。在当前公开的主题的一些实施方式中，在其多种实施方式的任一种中生成了对其环境或对其所经受的环境顺序表现出可测量的敏感性的材料颗粒或组件。在一些实施方式中，目的是当颗粒位于动物或植物的循环系统内的特定位置时引起其释放携带的有效载荷，例如药物；在相关的应用中，其将引起颗粒的构象或其它外部敏感特征(当通过循环系统时，其具有基于环境操纵颗粒的效果)的一些改变。
数学问题。感兴趣的特定数学问题是具有有限范围的单链且无周期状态的连续转换，离散状态Markov链的情况；这是遍历性的，具有长期概率(如果链非常大或无限，则可将其分为包括高概率的初始状态或在某任意时间范围内保持的部分，以及进入概率小的部分)。此类链代表血液及其通过循环系统携带的颗粒的运动。在每个接合点，存在一定概率选择一个分支而非另一分支，但系统是封闭的，因此每个接合点都可在足够长的一段时间后最终被访问。颗粒或系统可通过该网络移动，其中颗粒或系统具有当暴露于环境条件的特定顺序中能够引起其内部状态(例如其孔隙度、感测机制是否启用等)或外部状态(例如电荷)变化的某种结构。
在此情况下，由于制动器权限永远不足以沿特定的期望轨迹驱动系统的事实，面对随机不确定性，控制问题与传统的确定性控制有所不同。取而代之的，可期待的最好效果是影响转换概率，目标是使系统轨线的统计学尽可能接近某个期望的理想值(例如最大化访问某个特定期望部位的频率或最小化在某些不期望的部位花费的时间)。
物理组成。化学、生物学以及自下而上和自上而下的纳米和微米制造领域的技术人员所熟悉的许多方法可物理地生成可被制造为对环境经历具有响应性的颗粒。
通常，可将复合的专门设置的材料模拟为类同于电子设备网络的质量流量元件网络，其中将多孔材料模拟为电阻器，含有的体积模拟为电容器，化学药品的存储模拟为电池等。此种对质量运输网络的理解对于质量运输领域的技术人员是熟悉的。像电网络一样，质量运输网络可连接至对编码某些计算功能性的电路中，并且可选择这些网络的元素的参数以显示特定类型的功能性(类似于硬件中的编码的过程)。
对于感兴趣的特定问题，期望通过简单的制造过程来实现在经受代表行进至身体的特定区域的行程的特定环境或环境条件的顺序时释放一定剂量的药物，但在经受代表行进至身体的其它区域的行程的其它顺序时不释放药物的材料。
在一些实施方式中，将颗粒形成为由抗溶质流动的材料和存储溶质的材料的交替的层组成的复合外壳，该外壳包裹了高浓度药物的体积。第一材料代表电阻，第二材料代表电容，并且包围的体积代表电池或大容量电容器。包围的体积可以是其中含有高浓度药物的液体的体积，药物的可溶颗粒或液滴，浸渍有药物的可溶或可渗透的固体颗粒等。电容性体积可以是水或其它溶剂的薄膜；能够吸收水或某种其它溶剂的海绵状层，例如用于隐形眼镜的海绵状层；或其它某些可用作电容体积的材料。电阻材料可以是脂质双层(如用于形成脂质体的脂质双层)、多孔聚合物、相邻或重叠的固体核心片的薄膜或某种其它此类材料。
通过使用取决于其所暴露的环境而各显示或高或低的孔隙度的不同类型电阻材料，可使复合材料外壳以使其很可能在靶位置处释放并且极不可能在其它位置处释放的方式发挥作用。
此形式的颗粒的操作如下：当颗粒不在感兴趣的区域中，而是沿着通过循环系统的轨迹移动(循环系统导致此行为)时，从最内层到最外层顺序地变得多孔，使得最内层到最外层之间的电容层能够带电。因此，例如第一电阻层在暴露于类似于沿着行进至靶位置的第一支路的环境时将变得多孔，从而使得第一电容层带电至核心体积内的浓度。然后，当到达下一支路时，下一电阻层将变得多孔，并且第二电容层将带电。此过程持续至颗粒处于递送部位处为止，这时最外层变得多孔，从而使得存储在多个电容层内的一定剂量的药物从颗粒中排出并进入环境。颗粒离开靶区域后，各层变得不可渗透，并且该过程再次开始。如果颗粒采用不通向期望的靶区域的轨迹，则层开口的数量和顺序将不正确，并且除非在极少数情况下(其在统计中形成假阳性事件)不可能实现释放。
可实施该实施方式的许多变体，所有变体的操作方法都略有变化，但与上述基本相似。在一些实施方式中，当最外层打开时，最内层是闭合的，仅引起电容层内的剂量被释放。在另一实施方式中，所有层在释放时是开放的，因此剂量从中心体积流向周围。在一些实施方式中，当在通向靶部位的路径上时，层顺序地开放并且在首先开放的开口的下游所有环境中保持开放，导致每个电容层带电至与中心源体积相同的浓度。在另一实施方式中，一次仅开放一个电阻层，导致电容层内的电荷从一个电容层级联至下一电容层，每次级联大致下降一半；在其它实施方式中，层不按顺序开放但保持开放，以便在到达靶区域时，源通过高孔隙度途径连接至靶环境；在另一实施方式中，发生它们的一些组合。
在一些实施方式中，溶质的源体积位于中心体积中；在其它实施方式中，它是与电容和电阻层交错的一层或多层。在其它实施方式中，小的球形源体积各自被一个或多个电阻层包围，并且分布在整个本身由电阻层界定的电容性体积中；在其中一些实施方式中，包封的源颗粒包含在较大的球形空间内；在其它实施方式中，它们包含在两个球形壳或平面层或圆柱层之间的薄层中。
在一些实施方式中，药物源可遍及多个电容性层分布，以使这些电容性层单独且连续地充电，但仅当经历特定的环境顺序时才相互连接。在具有易于制造的优点的该实施方式中，电容层基本上仅在每侧被不可渗透的电阻层长时间密封时才充电；当它们不在通往靶位置的轨道上时发生此情况。当颗粒处于通向释放的轨道上时，电容层相互通信，并最终作为一组释放。
在一些实施方式中，释放不取决于所经历的环境的顺序，而是仅取决于所经历的非常特定的环境。如同已经描述的实施方式，这些实施方式中的一些可涉及由单层电阻膜或多层膜(但全部是相同类型的)包封的体积。其它可能涉及一系列由相同类型的电阻层隔开的电容层。在这些实施方式中，电阻膜是更多孔的(类似于在靶区域附近发现的电阻膜)，而在其它环境中较不多孔。孔隙度的该差异导致药物或其它溶质优先在靶位置释放。
所有这些实施方式和其它实施方式的制造可通过许多不同的制造技术来实现。在一些实施方式中，使用脂质双层，如脂质体或合成生物学中使用的脂质双层。在其它实施方式中，使用聚合物薄膜或颗粒；在其它实施方式中，使用其它技术。
在一些实施方式中，通过将颗粒构造为携带水溶性药物的多层脂质体来实现制造，其中每个电阻层通过孔隙度可变的脂质双层形成，并且每个电容层通过水的薄膜形成。在一些实施方式中，此类脂质体通过脂质双层形成和挤出至与层数相关的给定直径的过程形成。在一些实施方式中，如果每个双层使用不同的制剂，则包封和挤出的过程可依次进行以给出具有期望的混合层的多层脂质体。在一些实施方式中，同样对于每层使用不同的制剂，立即形成不同的膜，并且对于每个单独的脂质体，膜从内层至外层的排序顺序是随机的。
在一些实施方式中，脂质双层充当电容层，并且水膜充当电阻层。当药物不溶于水但可溶于油或脂质双层时，该变化是相关的。在一些实施方式中，脂质双层可形成为球形对称的球形壳；在其它实施方式中形成为圆柱形卷；在其它实施方式中形成为片状；在在其它实施方式中形成为其它形状。多种形状的形成和分类对于本领域技术人员是熟悉的。
在一些实施方式中，颗粒通过自上而下的方法由聚合物形成。在一些实施方式中，一种类型的聚合物的膜被沉积为电容层，并且另一类型的聚合物的膜被沉积在该膜的顶部作为电阻层。然后将所得的多层膜卷为圆柱形卷。
在一些实施方式中，将膜围绕在由药物组成或浸渍有药物的圆柱形核心上；在实施方式中，圆柱形核心是浸渍有药物的聚合物或涂覆或浸渍有药物的金属。这些实施方式在本质上类似于药物洗脱支架，其具有通过聚合物(药物通过该聚合物扩散)而与环境分隔的高浓度药物，除此处描述的实施方式外，屏障材料的电阻是环境的函数，因此洗脱仅在特定环境或环境的顺序中发生。
在形成本文所述的优选应用的替代应用的一些实施方式中，药物洗脱支架或类似的生物医学装置涂覆有由聚合物或其它合适的材料制成对环境敏感的膜。以使得支架或其它装置仅在支架所位于的血流区域中存在某些环境条件时才洗脱的方式选择膜对环境的敏感性。如果存在其它条件，这些膜将相对更不可渗透。如此，如果被放置支架的人经受过某些使药物的释放存在危险的经验，则可关闭支架的释放。作为具体的实例，如果药物和可能存在于血液中的其它药物存在负面相互作用，则如果膜检测到其它药物，洗脱将被关闭。或作为另一具体实例，当检测到提示即将发生堵塞的化学或环境指示剂时，可洗脱血液稀释剂的支架可被关闭，但未检测到此类化学或环境指示剂时不被关闭；或在正常情况下洗脱，但在指示剂显示持续释放存在危险时停止。
在一些实施方式中，电容层本身浸渍有药物颗粒，并且卷不具有核心或具有某些惰性核心。作为具体的实例，具有高水含量的聚合物(例如隐形眼镜中使用的聚合物)可充当电容层，并且可浸渍有将药物洗脱至其中的颗粒。该聚合物层可由孔隙度可变的电阻膜覆盖，该电阻膜调节电容层中积聚的药物从电容层至环境的释放。然后可将两层或三层膜卷绕成圆柱体并切成短的节段，从而给出短的圆柱状颗粒作为药物递送颗粒。
在一些实施方式中，聚合物膜通过称为旋涂的方式形成。在此过程中，将固态基材(如硅片)旋转，并且将未固化形式的聚合物或其前体倒在旋转的片上形成薄膜。然后通过某些过程(例如暴露于紫外线、热、化学物质等)将薄膜固化成固体或类橡胶弹性固体。以相同的方式在第一层上构建第二层。在一些实施方式中，一层或多层膜中各具有嵌入其内的化学或颗粒添加剂。在一些实施方式中，将添加剂在固化之前大量添加；在其它实施方式中，将添加剂在膜形成后但在固化前通过浸渍和图案化过程添加；并且在又一些实施方式中，将添加剂在固化后添加。在一些实施方式中，在完成所有层后，将膜的多层片材切成小块，使其能够自卷；在另一些情况下，将片材卷绕成长的螺状圆柱体，然后切成短片；在其它实施方式中，使用其它技术将片材形成为单个颗粒。
这些多种制造技术对于本领域技术人员是熟悉的。麻省理工学院的研究人员在制造在应力下改变颜色的聚合物带的背景中已证明了形成和卷绕旋涂膜的技术。
在上述基于聚合物的实施方式中，颗粒的形式是圆柱体，但在一些使用类似材料或通过类似工艺形成的实施方式中，形状具体取决于使用的处理技术可采取球形颗粒、片状等形式。
在作为前者的变体的一些实施方式中，使用了由基质和添加剂组成的单层膜，其中一种充当电容介质，并且另一种充当电阻介质。添加剂可以是纤维或颗粒的粉末，或连接的网孔或捆绑结构，或一些其它此类材料。基质可以是固体、凝胶或一些其它此类材料。取决于环境，颗粒的构象可以以一些期望的方式改变。例如，在一些实施方式中，当环境条件引起网状纤维缩短，封闭网格的结之间的多孔空间并限制从颗粒中扩散出来并改变其大小时，由环境敏感的纤维的网格组成的颗粒可嵌入可收缩的顺应性聚合物内。在一些实施方式中，源颗粒可分布在整个被硬膜包围的海绵状基质中，并且基质可通过其环境驱动的膨胀或收缩改变其对溶质通过其运动的抗性。
在一些上述实施方式中以及在一些其它实施方式中，膜由各具有其自身的特征(例如对多种不同环境特征的敏感性水平)的局部不同的区域组成。在一些实施方式中，通过掩蔽聚合物、施加掺杂剂的糊剂或将掩蔽的膜和基底浸没在含有掺杂剂的溶液中并使得其扩散至聚合物中的自上而下的过程来完成图案化。在另一实施方式中，将不同的掺杂剂源通过喷墨印刷、丝网印刷或沉积该材料的液滴或涂层的类似方法印刷至薄膜上；使得掺杂剂从涂层浸出至聚合物中；然后剥离涂层。这些多种自上而下的方法在总体概念上类似于在例如半导体制造中掺杂固体膜。在另一类实施方式中，膜本身由许多已通过一些中间基质或粘结材料进行组装和融合或粘结的亚颗粒组成；有时在切碎和融合的多色橡胶件制成的大规模橡胶垫中见到此方法。在又一类实施方式中，通过沉积不同的液体聚合物前体或混合物的液滴，使得这些液滴作为液面彼此扩散，然后固化聚合物来形成膜。在其它实施方式中，膜开始于多种混合并扩散的珠，然后使用加热和加压或一些其它此类机制压制成膜；在更大范围内，在某些工艺技术中找到此方法。
与实施方式无关，关键特征是膜由各自对其环境具有不同响应的相邻区域形成，使得膜的总孔隙度是环境变量的矢量或环境变量的顺序的标量函数。
在一些实施方式中，当前公开的方法涉及配制和制造环境敏感的药物颗粒，其在地形轮廓匹配的方式后在循环系统内表现出位置特定的释放。在一些实施方式中，当前公开的主题使用微米制造或纳米制造的颗粒来解决靶向药物递送，所述颗粒估计其自身在体内的位置并在基于离线医学成像选择的靶位置附近释放药物。
靶向递送技术通常使用通过细胞承载的受体，遗传学或离体刺激(例如热或无线电波)促进空间定位释放的化学靶向。
关于当前公开的主题，通过将感测到的环境变量(例如温度、压力、盐度、糖水平、pH等)的矢量与携带的地图相关联来估计其自身在体内的位置的颗粒或制剂基于此位置估计将其药物在靶位置附近释放；此方法与飞行器导航中使用的地形轮廓匹配(TERCOM)密切相关。在一些实施方式中，实现了自上而下的颗粒制剂：通过旋涂和切割来制造覆盖有聚合物材料的拼贴并填充有洗脱药物的可渗透亲水性凝胶的薄片，然后使得其形成瑞士卷；在另一实施方式中，用水的薄膜隔开并在溶液中包封药物液滴的环境敏感的脂质双层的多层壳是以化学方法制备的。在这两个实施方式中，屏障层由各自对不同的刺激敏感的多种半渗透性材料不规则地拼贴，扩散至周围的路径长度(“曼哈顿距离”)是环境矢量以接近感知器的方式的标量函数。
在设计此类材料的详细组成时，对循环系统进行模拟。在一些实施方式中，循环系统被模拟为电阻器、电容器和散热片的参数化闭合集总参数元件流动网络，由驱动器盘驱动，并嵌入至场内，其自身被模拟为热生成和可反应的可锻固体的粗的非结构化网格，与之局部交换热和溶质，从而在局部循环环境中产生可预测的变化。其穿越被模拟为离散状态，连续转换的Markov过程，身体区域(网格元件)被模拟为Markov状态。Markov过程被投射为代表通过循环网络的回路过程中采取的路径的符号顺序的来源。集总元素模型被投射为将位置映射至环境的变换器。
该模拟方法需要模型参数的估计。在一些实施方式中，可从用于外科手术器械开发的合成组织类似物中估计模型的参数，并且将颗粒设计(颗粒层的组成和图案化的规格)投射为目标为释放中平衡I型和II型错误的材料参数的鲁棒优化问题。
颗粒在循环系统的回路过程中经历的环境的特定顺序可取决于背景；即其可取决于个体是否坐着、站着、斜倚等，以及其是否处于高海拔、低海拔、温暖的环境、凉爽的环境中、主要在室内、主要在室外等。如果仅将颗粒或制剂工程化为仅在某些背景下(除在特定位置处外)释放，然后释放将靶向位置或背景或两者。
作为实例而非限制，当药物洗脱支架的聚合物涂层经历(或未经历)某些环境条件时，可对其进行工程化以限制洗脱速率。因为支架不移动，其环境的转变将与背景而非位置的转变有关，因此释放机制的环境选择性将具有对背景而非位置具有选择性的效果。
在一些实施方式(例如其中颗粒穿越循环系统的实施方式)中，可将颗粒或制剂工程化以仅在期望的位置和期望的背景下释放。或在一些其它实施方式中，除某些情况下，可使用背景防止释放。
除对增强治疗的有效性有用之外，此类机制可使得能够实施针对遗传的或化学的工程化疗法的数字权限管理机制。例如，在一些实施方式中，工程化的或专门设置的材料被用于限制释放，从而仅在授权条件下发生。在其它实施方式中，工程化有机体或合成生物系统可类似地进行。
在其它实施方式中，如果释放对位置特异(如靶向释放)或固定在循环系统中(如支架)，释放可被构造为仅在某些背景和某些密钥均存在时发生。在一些此类实施方式中，密钥可采取存在的另一化学品或标志物的形式。在这些实施方式的一些中，例如特定的RNA链可充当密钥。在所有这些实施方式中以及在其它类似实施方式中，可以说专门设置的材料或机制是在允许行动联系下实施药物递送的。
构象改变肽和聚合物
在一些实施方式中，当前公开的主题涉及使用合成的肽或其它合成聚合物或颗粒的靶向药物递送，所述合成的肽或其它合成聚合物或颗粒响应于其在体内的位置处发现的局部环境或基于其暴露于此类环境的顺序，而以使颗粒所携带的药物的释放或颗粒的治疗活性或化学活性成为体内或循环系统内的位置的函数的方式发展出其构象。
靶向递送技术通常使用通过细胞承载的受体、遗传学或促进空间定位的释放的离体刺激(例如热或无线电波)而进行的化学靶向。如本文所述，在一些实施方式中颗粒或制剂通过估计其自身位置并当处于靶标附近时释放，而在靶位置附近释放其药物。这些技术类似于飞行器导航中使用的地形轮廓匹配(TERCOM)和数字场景匹配区域关联(DSMAC)。
此处，颗粒响应于环境而改变其构象，并且可使化学活性或治疗活性成为颗粒在体内的位置的函数。如同在参考申请中描述的方法，颗粒通过与测得的环境特征的相关性来有效地估计其位置，然后将其活动与该估计值或其顺序联系。
在一些实施方式中，具有此工程化的敏感性的大分子药物被设计为当不在靶位置的物理附近时是惰性的，并且当在靶位置的物理附近时是活性的。在一些实施方式中，颗粒充当药物颗粒的“破坏者”，当处于适当位置时将其自身从活性颗粒中释放。在此第二种情况下，递送功能性与治疗功能性分离。
应注意的是，在本发明的组合物和方法的任何实施方式中，颗粒、递送载体和/或制剂不需要以二态方式响应于体内环境刺激的变化而改变其组成和/或构象。因此，当本公开涉及引起一种或多种期望的活性的组成和/或构型的变化时，当组合物和/或构型处于“非活性”形式时不需要完全不存在期望的活性。相反，预期在本公开的主题范围内的是响应于体内环境刺激的变化(所述变化可以是程度问题)的组合物和/或构象。作为实例而非限制，只要活性形式和非活性形式之间存在的任何差异可被测量和/或具有某种生物学和/或治疗意义，“活性”组合物或构象可以是可检测地释放更多的药物和/或具有某种定量地或定性地增加的活性水平的组合物或构象，尽管当处于“非活性”形式时组合物或构象可具有某些可检测的活性水平。
不同的实施方式可利用环境变量的不同组合。在一些实施方式中，颗粒对温度、压力、盐度、糖水平、pH等中的一种或多种敏感，或对一种或多种其它环境变量或涉及所有这些环境变量中的一种或多种的组合敏感。通过将这些感测到的环境变量的矢量与携带的通过颗粒的设计参数代表的地图相关联，可认为颗粒估计自己在体内的位置，从而使此方法类似于地形轮廓匹配(TERCOM)或其它类似技术，例如数字场景匹配区域关联(DSMAC)。
在一些实施方式中，颗粒以自下而上的方式实现。在一些实施方式中，颗粒通过化学或化学和处理的多步骤组合实现。在一些实施方式中，颗粒通过聚合物合成的方法实现。在一些实施方式中，聚合物是长链。在一些实施方式中，颗粒通过肽合成的过程实现。在一些实施方式中，颗粒通过蛋白质合成的过程实现。在一些实施方式中，颗粒通过蛋白质复合体的合成实现。在一些实施方式中，颗粒通过某些其它自下而上的化学或纳米制造过程来实现。
在一些实施方式中，颗粒以自上而下的方式实现。在一些实施方式中，颗粒通过实施使用自上而下的微米制造或纳米制造过程的芯片实现。在一些实施方式中，这些芯片是可生物降解的或惰性的；在一些实施方式中，颗粒携带可释放的有效载荷。在一些实施方式中，颗粒通过自上而下制造由长链(其取决于环境以一种或多种方式彼此折叠，因此表现得像蛋白质)形成的超微粒实现。在一些实施方式中，以引起链以特定样式折叠的方式掺杂的或涂覆的或另外处理的区域形成头发大小或更小的聚合物链。在一些实施方式中，颗粒是记忆材料的折叠的链。在一些实施方式中，此记忆材料是记忆金属；在一些实施方式中，记忆材料是涂有聚合物涂层的记忆金属；在一些实施方式中，记忆材料在某些折叠构象而非其它折叠构象下洗脱药物，或其洗脱速率是其特定构象的函数；在一些实施方式中，记忆材料是洗脱的药物，并且其洗脱速率是其特定构象的函数。
在一些实施方式中，通过选择其设计的参数，使得颗粒构象循环系统在不同位置的环境的函数表现出期望的行为来设计颗粒。在一些实施方式中，在设计颗粒时，对循环系统进行模拟。在一些实施方式中，循环系统被模拟为电阻器、电容器和散热片的参数化闭合集总参数元件流动网络，由驱动器盘驱动，并嵌入至场内，其自身被模拟为热生成和可反应的可锻固体的粗的非结构化网格，与之局部交换热和溶质，从而在局部循环环境中产生可预测的变化。在一些实施方式中，身体或循环系统或其它系统的运动被模拟为离散状态，连续转换的Markov过程，而身体区域(网格元件)被模拟为Markov状态。Markov过程被投射为代表通过循环网络的回路过程中采取的路径的符号顺序的来源。集总元素模型被投射为将位置映射至环境的变换器。
该模拟方法需要模型参数的估计。在一些实施方式中，可从用于外科手术器械开发的合成组织类似物中估计模型的参数，并且将颗粒设计(颗粒层的组成和图案化的规格)投射为目标为释放中平衡I型和II型错误的材料参数的鲁棒优化问题。
颗粒在循环系统的回路过程中经历的环境的特定顺序可取决于背景；即其可取决于个体是否坐着、站着、斜倚等，以及其是否处于高海拔、低海拔、温暖的环境、凉爽的环境中、主要在室内、主要在室外等。如果仅将颗粒或制剂工程化为仅在某些背景下(除在特定位置处外)释放，然后释放将靶向位置或背景或两者。
在一些实施方式中，处于合成肽形式的药物可具有选择的氨基酸序列，使得肽的随构象而变化的势能阱表现出数个局部极小值(从极小值的底部至该区域的峰值进行测量，其中一个可以是整体极小值)，每个极小值由具有其自身活化能的势垒分隔。通过适当的氨基酸序列选择，可使这些极小值的相对水平和将它们分隔的活化能的水平成为循环系统环境(其中例如温度、盐度、氧气水平、光照水平等因素发挥作用)的某些函数。如果选择正确，势垒将以使得构象在一种环境下趋向于会聚至特定状态，在不同环境下趋向于会聚至不同状态，会聚的速率取决于能垒的高度的方式随时间变化。例如，可对序列进行工程化以导致颗粒在某些不期望颗粒活性的环境中采取惰性构象，并在其中颗粒具有治疗性的环境中采取活性构象。在一些实施方式中，势能阱的形状的变化的进展可被构造为使得仅当经历特定环境顺序时颗粒才可实现特定的期望结构，例如有治疗性的结构。在一些实施方式中，这是通过以下方式来完成的：构造活化能垒的高度的变化，使得颗粒在其可移动至第三构象前必须从第一构象移动至第二构象，并且这仅沿特定路径发生。沿其它路径，第一构象和第二构象与第一构象和第三构象之间的垒仍然是大的，从而即使降低第二构象和第三构象之间的壁垒，从未达到第二构象，也不会发生向第三构象的转换。在一些实施方式中，使用涉及多于一个局部极小值的其它类似的此类排列。
在一些实施方式中，颗粒所经历的环境变化是通过背景变化而非位置引起的变化或由位置和背景的组合导致的变化。在这些实施方式中，环境可由于例如呼吸速率的增加、新陈代谢的增加、睡眠或环境中的某些其它此类变化而变化。在一些实施方式中，颗粒仅对由颗粒在体内的位置变化导致的变化敏感。
例如，在一些实施方式中，对在某个固定位置处(例如支架处)的颗粒的构象进行工程化，以导致其在经历某些环境条件时是惰性的和附着的，但在经历其它环境条件时是活性的且自由漂浮的。由于颗粒在活化前不移动，其环境的转变将与背景而非位置的转变相关，因此释放机制的环境选择性将具有对背景而非位置具有选择性的效果。
在一些实施方式(例如其中颗粒横穿循环系统的实施方式)中，可将颗粒或制剂工程化为仅在期望的位置和期望的背景下成为治疗活性的或释放。或，在一些其它此类实施方式中，除在某些条件下外，环境可用于防止释放或活动。
除对增强治疗的有效性有用之外，此类机制可使得能够实施针对遗传的或化学的工程化疗法的数字权限管理机制。例如，在一些实施方式中，大分子或一些其它专门设置的颗粒被设计用于仅在选择条件下的活性或释放，从而释放或活性仅在授权条件下发生。通过遗传机制或通过上述实施方式的合并，工程化有机体或合成生物系统可类似地进行。
在其它实施方式中，如果释放对位置特异(如靶向释放)或固定在循环系统中(如支架)，活动或释放可被构造为仅在某些背景和某些密钥均存在时发生。在一些此类实施方式中，密钥可采取存在的另一化学品或标志物的形式；在这些实施方式的一些中，例如特定的RNA链可充当密钥；在所有这些实施方式中以及在其它类似实施方式中，特定分子(例如抗体)可充当密钥。
在刚描述的其中使得活性或释放整体或部分地对环境敏感的实施方式中以及在其它类似实施方式中，可以说专门设置的分子或机制在允许行动联系下实现了药物活性或药物递送。
该机制的优点在于，可对药物或药物递送机制进行专门设置以在体内循环系统的某位置活化或释放，而无需对所处理的疾病或施加疗法的细胞有特定的了解，并且也无需使用外部靶向辅助(例如加热垫或无线电波)。
另外，所述种类的颗粒可用于将位置敏感性引入传质和化学中的其它问题，或可用于更复杂的靶向问题，例如环境敏感药物的靶向或释放。
参考资料
本公开中引用的所有参考文献(包括但不限于所有专利、专利申请以及它们的出版物、科学期刊文章和数据库条目)以引用的方式整体并入本文(如果其补充、解释、教导本文采用的方法，技术和/或组合物或提供它们的背景知识)。
Hsiao et al.(2017)Automated Modeling of Large-Scale ArterialSystems.in MITMicrosystems Technology Lab(MTL)Annual Research Report，page 21.
Lassoued et al(2017)A Hidden Markov Model for Route and DestinationPrediction.2017 IEEE 20th International Conference on IntelligemTransportation Systems(ITSC).DOI 10.1109/ITSC.2017.8317888.
Tanner et al.(2010)Experimental demonstration of lossy recording ofinformation into DNA.in Proc.SPIE 7679，Micro-and Nanotechnology，Sensors， Systems，and Applications II，77920；doi：10.1117/12.858775
U.S.Patent Application Publication No.2009/0275031.
将理解在不脱离本公开主题的范围的情况下，可改变本公开主题的多种细节。此外，前述描述仅出于说明的目的，而非出于限制的目的。

Claims (48)

1.一种用于通过机制进行靶向药物递送的方法，所述机制使用颗粒对其自身在对象体内位置的内部估计来将其中和/或其上含有的药物的释放靶向至由离线医学成像指定的点处。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒的估计部分地基于其检测并记录的关于其最近经历的环境的信息而形成。
3.如权利要求1所述的方法，其中递送是通过以下来完成的：专门设置所述颗粒的组成以使其在暴露于特定顺序的环境条件或某组特定顺序的环境条件时释放所述药物，但当暴露于所述特定顺序的环境条件或所述组特定顺序的环境条件时不释放所述药物。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述特定顺序的环境条件对应于所述颗粒位于动物体内或植物的维管系统内的特定位置处，例如在独特的毛细血管丛处。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包含合成的生物有机体或生物学机制，并且递送是通过以下来完成的：专门设置所述合成的生物体或生物学机制的组成以使其在暴露于特定顺序的环境条件或某组特定顺序的环境条件时表达特定基因或释放药物或化学物质，但当暴露于所述特定顺序的环境条件或所述组特定顺序的环境条件时不表达特定基因或释放药物或化学物质。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述颗粒的估计部分地基于其检测并记录的关于其最近经历的环境的信息而形成。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述特定顺序的环境条件对应于所述颗粒位于动物体内或植物的脉管系统内的特定位置处，例如在独特的毛细血管丛处。
8.如权利要求1所述的方法，其中专门设置的材料或合成的生物有机体或系统通过一些血管网络可被处理为强力解码，靶向的毛细血管作为消息，位置敏感性颗粒作为密码，分支环境的追踪历史作为试用密钥，循环作为试用密钥的随机循环，释放作为成功解码，并且颗粒设计作为目的是在释放中平衡I型和II型错误的材料参数的鲁棒优化问题。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包含天然具有的可用能量或用于能量收集和存储的机制，并且进一步地，其中所述颗粒被构造为使用所述天然具有的或收集并存储的能量来以增加其访问期望的靶位置的频率或可能性的方式影响其通过循环系统的运动。
10.一种用于药物递送的方法，其中所述循环药物颗粒在对象的循环系统的一个或多个交叉点处选择一个分支而非另一分支的概率是由以下机制来控制的：以增加所述颗粒通过其循环过程访问或重新访问特定靶区域的可能性的方式，将所述颗粒的影响其与环境的相互作用的某个表达特征或表达特征的集合的变化与所述分支处或通向所述分支的环境条件偶联。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述颗粒的表达特征是其浮力。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述颗粒的表达特征是其阻力系数。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述颗粒的表达特征是其电荷。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述颗粒的表达特征或表达特征的集合是其浮力及其阻力系数的组合。
15.如权利要求10所述的方法，其中将所述环境条件与所表达的特征的变化偶联的机制是专门设置的材料。
16.如权利要求15所述的方法，其中将所述环境条件与所表达的特征的变化偶联的机制是专门设置的复合材料。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述专门设置的复合材料是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题指定所述材料的组成，所述组成最大化在所述靶部位处花费的时间，同时最小化或限制在任何其它特定部位花费的时间量。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述专门设置的复合材料是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题指定所述材料的组成，所述组成最大化所述材料向靶部位递送的速率，同时最小化或限制其向任何或全部非靶部位递送的速率。
19.如权利要求10所述的方法，其中将所述环境条件与所述表达特征的变化偶联的机制是合成生物学机制。
20.如权利要求19所述的方法，其中将所述环境条件与所述表达特征的变化偶联的机制涉及所述颗粒或其它递送载体经历的环境条件的最近历史在DNA中的记录。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述合成的生物系统是通过解决优化问题来设计的，所述优化问题最大化在所述靶部位处花费的时间和/或在所述靶部位附近的释放速率，同时最小化或限制在任何其它特定部位处花费的时间量或在任何其它预定部位处的释放速率。
22.如权利要求10所述的方法，其中对控制所述药物的释放速率的所述颗粒的渗透性、孔隙度或某一其它内部特征进行调节，并且对用于操纵和释放的所述颗粒的设计进行偶联。
23.如权利要求22所述的方法，其中通过以使得释放速率在靶部位附近最大化，并且在任何其它预定部位处最小化或受限制的方式解决操纵和释放两者的同时优化问题来设计调节机制。
24.如权利要求10所述的方法，其中采用包含数种成分的制剂而非单一颗粒，并且所述制剂集体地实施调节机制。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述制剂包含操纵颗粒，所述操纵颗粒携带并释放药物，并且对选自于由以下所组成的组的多种标志物的浓度敏感：释放标志物、操纵标志物、携带和释放操纵标志物的颗粒以及释放释放标志物的颗粒。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述制剂包含操纵颗粒，所述操纵颗粒携带并释放药物，并且对两种标志物即释放标志物和操纵标志物的浓度敏感，对携带并释放这两种标志物的颗粒的浓度敏感。
27.一种用于制造环境敏感的颗粒的方法，所述方法包括用具有对环境敏感的渗透性的相对不可渗透的层包覆水凝胶或其它亲水性介质，然后将此类材料的层在彼此之上排列。
28.一种用于制造对其环境具有选择性的不可渗透的膜的方法，所述方法包括将对所述不可渗透的膜可能暴露的环境各自具有自身的响应的多个不同材料的拼贴或块拼合在一起。
29.一种用于制造对其环境具有选择性的不可渗透的膜的方法，所述方法包括在脂质双层或其它类似的膜中随机沉积多种响应于不同的环境刺激而改变至少一个特性的化合物。
30.一种用于制造其渗透性对环境刺激敏感的材料的方法，所述方法包括以使得扩散颗粒行进的总路径取决于半渗透性材料中分隔孔的距离的方式排列通过所述半渗透性材料层分隔的相对渗透性材料，其中所述半透性材料中分隔孔的距离随不同的环境刺激而变化。
31.来自合成组织模型或全身合成组织模型的物理参数、任选地材料参数和几何形状在指定选择性释放药物递送机制的设计参数中的用途。
32.环境敏感材料、颗粒或制剂使药物的靶向释放成为允许行动联系的形式的用途。
33.一种用于制造环境敏感的大的伪分子的方法，所述方法包括对局部掺杂，涂覆或另外处理的聚合物链进行挤出、图案化或其它加工，从而导致所述链折叠为以预定的方式对环境刺激敏感的构象。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述环境敏感的大的伪分子以引起所述环境敏感的大的伪分子的构象在对象的循环系统的不同位置改变的方式对环境刺激敏感。
35.一种用于制造环境敏感的大分子的方法，所述方法包括由单体序列合成所述环境敏感的大的伪分子，所述单体序列导致环境敏感的大的伪分子以预先确定的方式响应于局部环境刺激或特定顺序的局部环境刺激而采用不同的构象。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述环境敏感的大的伪分子包括肽、蛋白质、蛋白质复合物或它们的组合，任选地，其中所述单体是氨基酸。
37.一种用于制造环境敏感的大分子的方法，所述方法包括由单体序列合成所述环境敏感的大的伪分子，所述单体序列导致环境敏感的大的伪分子响应在对象体内的一个或多个位置处的局部环境刺激而采用不同的构象，其中所述不同的构象的至少一种导致环境敏感的大的伪分子具有治疗活性，并且所述不同的构象的至少一种导致环境敏感的大的伪分子具有治疗惰性。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述环境敏感的大的伪分子包括肽、蛋白质、蛋白质复合物或它们的组合，并且任选地，其中所述单体是氨基酸。
39.来自合成组织模型或全身合成组织模型的物理参数、任选地材料参数和几何形状在指定大分子药物或大分子药物递送组合物的设计参数中的用途，其中所述设计参数导致所述大分子药物或大分子药物递送组合物选择性地表达其治疗活性或选择性地隐藏其治疗活性。
40.环境敏感的大分子、专门设置的材料、颗粒和/或其它制剂在使与其相关的药物的活性经受允许行动联系中的用途。
41.环境敏感的大分子、材料、颗粒和/或其它制剂在使与其相关的药物的释放经受允许行动联系中的用途。
42.环境敏感的大分子、专门设置的材料、颗粒和/或其它制剂在使与其相关的药物的活性根据其在对象体内的位置进行靶向的用途。
43.环境敏感的大分子、专门设置的材料、颗粒和/或其它制剂在使与其相关的药物的释放根据其在对象体内的位置进行靶向的用途。
44.一种用于合成组合物的方法，所述组合物的构象对其在对象的循环系统内的位置敏感，所述方法包括选择组合物的单体序列或另一特征，使得所述组合物的势能阱包括随环境刺激而变化的局部极小值和活化能垒，从而引起组合物在对象体内的一个或多个预定的位置处采用期望的构象，并在对象体内的其它位置处采用一个或多个不同的预先确定的构象。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述组合物包含肽、蛋白质、蛋白质复合物、聚合物链或它们的任何组合。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述组合物包含药物或与药物相关。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述势能阱的形状对所述环境刺激的敏感性使得所述组合物仅在所述颗粒穿越所述对象体内预先确定的特定路径或路径节段时才以高的概率采用特定构象。
48.如权利要求44所述的方法，其中所述势能阱包含3个作为构象的函数的局部极小值，以及3个将它们分隔的活化能垒，其中在已通过靶位置或非靶位置，任选地对象的毛细血管后，在返回回路的流动场区域，任选地对象的静脉的所述第一和第三极小值之间的垒总是降低的，第一极小值为所述时间内的整体极小值，并且在其它所有时间所述垒均升高；其中所述第一和第二极小值之间的垒仅在通向靶区域的分支上降低，但在不通向靶区域的分支上不降低，因此仅当所述颗粒沿通向所述靶区域的分支流动时，所述构象才可以改为第二构象；并且其中所述第二和第三构象之间的垒仅在靶或非靶(例如毛细血管)的附近降低，但在通向或远离这些区域的分支期间不降低，并且随着所述第一和第二极小值之间的垒保持升高，从而仅当所述颗粒采用将其保留在第二构象的正确的路径时才达到所述第三构象，否则，即使第二极小值和第三极小值之间的垒另外降低，也由于第一和第二极小值之间的垒而将颗粒保留在第一构象。
CN201980045856.1A 2018-05-08 2019-05-08 用于药物靶向递送的方法和组合物 Pending CN112384245A (zh)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862668466P 2018-05-08 2018-05-08
US62/668,466 2018-05-08
US201862682036P 2018-06-07 2018-06-07
US62/682,036 2018-06-07
US201862763362P 2018-06-12 2018-06-12
US62/763,362 2018-06-12
US201862764313P 2018-07-27 2018-07-27
US62/764,313 2018-07-27
US201862764551P 2018-08-08 2018-08-08
US62/764,551 2018-08-08
US201862765833P 2018-09-15 2018-09-15
US62/765,833 2018-09-15
US201862765956P 2018-09-21 2018-09-21
US62/765,956 2018-09-21
US201862766019P 2018-09-25 2018-09-25
US62/766,019 2018-09-25
PCT/US2019/031395 WO2019217601A1 (en) 2018-05-08 2019-05-08 Methods and compositions for drug targeted delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112384245A true CN112384245A (zh) 2021-02-19

Family

ID=68467092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980045856.1A Pending CN112384245A (zh) 2018-05-08 2019-05-08 用于药物靶向递送的方法和组合物

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20210138097A1 (zh)
CN (1) CN112384245A (zh)
WO (1) WO2019217601A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
US9180102B2 (en) * 2005-05-06 2015-11-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for fabricating nano and microparticles for drug delivery
WO2008105773A2 (en) * 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
US20110027172A1 (en) * 2007-12-10 2011-02-03 Zhuang Wang Drug delivery system for pharmaceuticals and radiation
US8603532B2 (en) * 2008-10-20 2013-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Nanostructures for drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
US20210138097A1 (en) 2021-05-13
WO2019217601A1 (en) 2019-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Axpe et al. A multiscale model for solute diffusion in hydrogels
Hortelao et al. Swarming behavior and in vivo monitoring of enzymatic nanomotors within the bladder
Zhou et al. Thermoresponsive layer-by-layer assemblies for nanoparticle-based drug delivery
Lima et al. An updated review of macro, micro, and nanostructured hydrogels for biomedical and pharmaceutical applications
Yuen et al. Mimicking nature by codelivery of stimulant and inhibitor to create temporally stable and spatially restricted angiogenic zones
Huebsch et al. Ultrasound-triggered disruption and self-healing of reversibly cross-linked hydrogels for drug delivery and enhanced chemotherapy
Freeman et al. Modeling the proton sponge hypothesis: examining proton sponge effectiveness for enhancing intracellular gene delivery through multiscale modeling
Khanafer et al. The role of porous media in biomedical engineering as related to magnetic resonance imaging and drug delivery
Kajjari et al. Semi-interpenetrating polymer network hydrogel blend microspheres of gelatin and hydroxyethyl cellulose for controlled release of theophylline
Kolesnikova et al. Red blood cells and polyelectrolyte multilayer capsules: natural carriers versus polymer-based drug delivery vehicles
CN102421479A (zh) 介入式药物递送系统及相关方法
D’Souza et al. In vitro–in vivo correlation from lactide-co-glycolide polymeric dosage forms
Parakhonskiy et al. Release from polyelectrolyte multilayer capsules in solution and on polymeric surfaces
WO2018026925A1 (en) Vascular tubular human blood brain barrier device
US20230338289A1 (en) Methods and compositions for targeted delivery, release, and/or activity
CN109982689A (zh) 递送装置及其制造方法
Ozbolat et al. Modeling of spatially controlled biomolecules in three-dimensional porous alginate structures
Zhdanov Intracellular RNA delivery by lipid nanoparticles: diffusion, degradation, and release
Zhou et al. Injectable and photocurable CAR-T cell formulation enhances the anti-tumor activity to melanoma in mice
Yuksel et al. Molecularly imprinted polymers: preparation, characterisation, and application in drug delivery systems
Owh et al. Bottom-up design of hydrogels for programmable drug release
Luo et al. Electrospun nanofibers for cancer therapy
CN112384245A (zh) 用于药物靶向递送的方法和组合物
Kutlehria et al. Role of 3D printing in the development of biodegradable implants for central nervous system drug delivery
Privman et al. Diffusion of Oligonucleotides from within Iron‐Cross‐Linked, Polyelectrolyte‐Modified Alginate Beads: A Model System for Drug Release

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40048010

Country of ref document: HK