CN109982689A - 递送装置及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
在用于制造脉冲递送装置的方法的实例中，在聚合物层上产生一种类型的电荷，在包括成膜材料和遍布成膜材料分散的预定物质的递送层上产生与所述一种类型的电荷相反的电荷。使带电荷的聚合物层和递送层接触，以形成双层结构。形成具有至少两个双层结构的堆叠体，使得聚合物层和递送层在整个堆叠体中交替。密封堆叠体，使得聚合物层之一保持暴露。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月23日提交的美国临时申请序列号62/399,126的权益，其内容通过引用以其整体结合到本文中。
关于联邦资助的研究或研发的声明
本发明以美国陆军医学研究与物资部(U.S. Army Medical Research and MaterialCommand)授予的批准号W81XWH-12-2-0008和美国国立卫生研究院(National Institutesof Health)(NIH)授予的批准号DE022327和DK053904下的政府支持完成。政府拥有本发明的某些权利。
背景
生物系统对生理信号和治疗的位置和时间敏感。例如，为了消除疼痛或纠正内分泌紊乱，应在特定时间点递送适合的药物，并遵循某种模式。现已开发控制释放系统，以实现生物化合物的延长和持续递送。然而，在控制释放系统中利用患者对生物化合物的时空敏感性以实现或优化其治疗效果的进展有限。
根据剂量和递送模式或给药方式，不同的生物化合物可具有不同的效果。例如，甲状旁腺激素(PTH)的合成代谢或分解代谢作用取决于递送模式。通常，PTH的连续递送导致分解代谢作用(例如，骨吸收)，而PTH的脉冲(间歇)递送引起对骨的合成代谢作用(例如，改善骨微结构、矿物质密度和强度)。
为了实现生物化合物(例如PTH)的脉冲递送，已在控制释放系统中使用了多种不同的平台(例如，胶束、脂质体、微米/纳米颗粒、水凝胶和微芯片)。基于触发机制，这些递送系统可分为刺激-响应脉冲释放系统和自调节脉冲释放系统。在刺激-响应系统中，当由外部刺激(例如温度、pH、光、酶、超声和电场或磁场)触发时，载体释放负载的生物化合物。这些响应系统可实现脉冲释放，但受限于它们具有初始爆发释放、不可逆触发释放、短时间间隔(几秒到几分钟)释放或短释放持续时间。另外，刺激可能对患者使用不适合或不合乎需要。在自调节释放系统中，使生物化合物负载于由阻挡材料密封的储库中，阻挡材料通常由可侵蚀的或生物可降解的聚合物构成。在阻挡材料被侵蚀或降解后，化合物迅速从内部储库释放。这些系统通常是生物相容和生物可降解的，但可能需要多个阻档层或涂层来实现所需的多个释放脉冲。然而，多层可能对材料性质和装置制造技术提出挑战，经常导致不一致性。
附图简述
通过参考以下详述和附图，本公开的实例的特征将变得显而易见，其中相似的参考数字对应于相同或相似(尽管可能不同)的组件。为简洁起见，具有前述功能的参考数字可能会或不会与其中它们出现的随后附图相关地描述。
图1为图示用于形成脉冲递送装置实例的方法实例的示意流程图；
图2为图示用于形成连续递送装置实例的方法实例的示意流程图；
图3为本文公开实施例1的实验设计的示意描绘；
图4为由癸二酸(SA)的酸酐、1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷(CPP)的酸酐和聚(乙二醇)(PEG)的酸酐生成的三组分聚酸酐共聚物的核磁共振(NMR)光谱(400MHz, CDCl3)；
图5A至5D为未处理三组分聚酸酐共聚物(5A)和在37℃的0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中侵蚀12小时后的具有不同组成(SA:CPP:PEG = 80:20:0 (5B), SA:CPP:PEG = 80:20:2(5C), SA:CPP:PEG = 80:20:8 (5D))的聚酸酐共聚物的扫描电子显微镜法(SEM)显微照片；
图6为用于测定实施例1的隔离层和药物层的表面电位的开尔文探针力显微镜法(KPFM)的示意图；
图7A和7B分别图示实施例1的金基底和隔离层之间的表面电位图(以黑色和白色显示)和电位差；
图8A和8B分别图示实施例1的金基底和药物层之间的表面电位图(以黑色和白色显示)和电位差；
图9为图示分别在其上产生正电荷和负电荷后的实施例1的隔离层(标记的聚酸酐膜)和药物层(标记的藻酸盐-PTH膜)和用于产生正电荷的聚四氟乙烯(TEFLON®)及用于产生负电荷的载玻片的静电电位(mV)的图表；
图10为图示实施例1的脉冲递送装置的一部分的横截面SEM显微照片；
图11A至11D为未处理三组分聚酸酐共聚物颗粒(11A)和在37℃的0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中侵蚀12小时后的具有不同组成(SA:CPP:PEG = 80:20:0 (11B), SA:CPP:PEG =80:20:2 (11C), SA:CPP:PEG = 80:20:10 (11D))的聚酸酐共聚物颗粒的SEM显微照片；
图12A至12C为描绘来自具有不同厚度(12A, 50μm; 12B, 100μm; 12C, 200μm)的SA:CPP:PEG = 80:20:2隔离层的对照脉冲递送装置的体外脉冲牛血清白蛋白(BSA)释放分布的图表；
图13为图示相邻脉冲之间的平均时间间隔(小时，h)与隔离层的厚度(µm)呈线性关系的图表；
图14为描绘来自具有50μm厚SA:CPP:PEG = 80:20:2隔离层的脉冲递送装置的体外脉冲PTH释放分布的图表；
图15为描绘来自具有不同组成(80:20:0, 80:20:2, 80:20:10)的SA:CPP:PEG微球的对照连续递送装置的体外连续BSA释放分布的图表；
图16为描绘来自具有SA:CPP:PEG = 80:20:2微球的连续递送装置的体外连续PTH释放分布的图表；
图17以黑色和白色图示用含有BSA的脉冲递送装置(具有厚度为50μm的SA:CPP:PEG =80:20:2隔离层)、含有PTH的脉冲递送装置(具有厚度为50μm的SA:CPP:PEG = 80:20:2隔离层)、含有BSA的连续递送装置(具有SA:CPP:PEG = 80:20:2微球)和含有PTH的连续递送装置(具有SA:CPP:PEG = 80:20:2微球)治疗的小鼠胫骨的小梁骨(顶部图像)和皮质骨(底部图像)的代表性μCT重建；
图18A和18B为分别描绘用含有BSA的脉冲递送装置(具有厚度为50μm的SA:CPP:PEG =80:20:2隔离层)、含有PTH的脉冲递送装置(具有厚度为50μm的SA:CPP:PEG = 80:20:2隔离层)、含有BSA的连续递送装置(具有SA:CPP:PEG = 80:20:2微球)和含有PTH的连续递送装置(具有SA:CPP:PEG = 80:20:2微球)治疗的小鼠胫骨的小梁骨体积(骨体积/总体积，BV/TV)和皮质骨厚度(Ct. Th) (mm) (n=5-7/组，P*<0.05，**P<0.005)的图表；
图19A、19B和19C分别描绘(19A)代表用不同递送装置治疗的椎骨的H&E染色的黑白图像，(19B)通过组织形态计量学分析的椎骨面积/组织面积(BA/TA)，和(19C)通过P1NPELISA测定的血清P1NP水平(pg/ml)(脉冲组：n=9~12/组，连续组：n=6~9/组，*P<0.05，**P<0.005)；
图20A、20B和20C分别描绘(20A)代表用不同递送装置治疗的椎骨的TRAP染色的黑白图像，(20B)破骨细胞数/骨周长(OSC #/mm骨)，和(20C)通过ELISA测定的血清TRAP5b水平(单位/升，U/L) (脉冲组：n=9~12/组，连续组：n=6~9/组，*P<0.05，**P<0.005)；
图21为描绘在37℃的1ml 0.1M PBS中浸渍递送装置时溶液pH值随时间的变化的图表；
图22为实施例1的PTH药物递送装置在植入前和3星期植入后的照片；
图23A至23D描绘在2X(23A), 20X(23B)下的PTH脉冲递送装置和在2X(23C)和20X(23D)下的PTH连续递送装置的H&E染色的黑白图像；
图24为本文公开实施例2的实验设计的示意描绘；
图25A至25C为具有互连球形孔网络的纳米纤维支架的SEM图像，其中比例尺条在图25A中为400µm，在图25B中为50µm，在图25C中为2µm；
图26A和26B为实施例2的PTH脉冲递送装置的SEM图像，其中比例尺条在图26A中为400µm，在图26B中为50µm；
图27A和27B为实施例2的PTH连续递送装置的SEM图像，其中比例尺条在图27A中为400µm，在图27B中为50µm；
图28为描绘来自具有50μm厚SA:CPP:PEG = 80:20:2隔离层的(实施例2的)脉冲递送装置的体外脉冲PTH释放分布的图表；
图29为描绘来自具有SA:CPP:PEG = 80:20:2微球的实施例2的连续递送装置的体外连续PTH释放分布的图表；
图30A至30C为描绘来自实施例2的脉冲递送装置分别在第1天、第10天和第20天的体外生物活性PTH释放曲线(ng相对于小时)的图表；
图30D至30F为描绘来自实施例2的连续递送装置分别在第1天、第10天和第20天的体外生物活性PTH释放曲线(ng相对于小时)的图表；
图31以黑色和白色图示用实施例2的脉冲PTH递送装置、实施例2的连续递送装置、实施例2的脉冲BSA对照装置和PTH注射治疗的小鼠颅盖缺损的代表性µCT重建；
图32A和32B为分别描绘用实施例2的脉冲PTH递送装置、实施例2的连续PTH递送装置、实施例2的脉冲BSA对照装置和PTH注射治疗的小鼠颅盖的新骨体积(BV, mm3)和新骨矿物质密度(BMD，mg羟基磷灰石(HA)/立方厘米(CCM))(n=6-9/组，P*<0.05，**P<0.005)的图表；
图33A至33C描绘在植入后8星期小鼠颅盖骨缺损修复的组织学表征，其中33A为H&E染色的黑白图像，33B为三色染色的黑白图像，33C为TRAP染色的黑白图像(比例尺条：在左栏为0.5mm，在右栏为0.2mm)；
图34A至34C为描绘使用组织形态计量学在植入后8星期小鼠颅盖骨缺损修复的定量分析的图表，其中34A描绘新形成的骨面积(mm2)，34B描绘TRAP阳性破骨细胞数/面积(OC #/mm2)，34C描述破骨细胞在骨区和支架区中的分布(n=6~9/组，*P<0.05，**P<0.005)；
图35以黑色和白色图示用实施例2的脉冲PTH递送装置、实施例2的连续PTH递送装置、实施例2的脉冲BSA对照装置和PTH注射治疗的小鼠胫骨的代表性µCT重建；并且
图36A至36C为分别描绘用实施例2的脉冲PTH递送装置、实施例2的连续PTH递送装置、实施例2的脉冲BSA对照装置和PTH注射治疗的小鼠胫骨的小梁骨体积(BV/TV)、血清P1NP水平(pg/ml)和TRAP5b水平(U/L)(n=6-9/组，P*<0.05，**P<0.005)的图表。
详述
本文公开的递送装置的一些实例为脉冲递送装置，而其它为连续递送装置。连续递送装置能够在可控持续时间或时间段内连续释放药物(或其它物质)。与其它控制释放装置(例如，4天)比较，脉冲递送装置能够在相对较长持续时间(例如，21天)内实现大量控制释放脉冲。该脉冲递送装置可特别有用于PTH的长期和预编程递送，以全身性强化骨和激活局部骨再生(即，促进骨生长)。该脉冲装置可适用于治疗各种骨质流失病症，而没有每日注射或二次手术的负担。
本文公开用于制造脉冲递送装置实例的方法利用静电辅助的逐层堆叠技术。在堆叠层上产生的相反电荷改善层间的粘着性，并减少或消除层间的气隙。这种方法使得大量控制释放层能够结合到装置中，这改善了装置的脉冲释放持续时间。
现在参考图1，描绘了用于制造脉冲递送装置10实例的方法的实例。用于制造脉冲递送装置10的方法一般包括，在聚合物层上产生一种类型的电荷；在递送层上产生与所述一种类型的电荷相反的电荷，递送层包括成膜材料和遍布成膜材料分散的预定物质；使带电荷的聚合物层和递送层接触，以形成双层结构；形成具有至少两个双层结构的堆叠体，使得聚合物层和递送层在整个堆叠体中交替；并密封堆叠体，使得一个聚合物层保持暴露。所得脉冲递送装置10包括交替的聚合物层12和递送层14，后者包括要可控递送到患者的物质。
聚合物层12是隔离层，这部分由于它们在递送装置10中使递送层14相互分开。在一个实例中，聚合物层12为癸二酸酐前体和1,3-双(羧基苯氧基)丙烷酸酐前体的双组分共聚物。在另一个实例中，聚合物层12为癸二酸酐前体、1,3-双(羧基苯氧基)丙烷酸酐前体和聚(乙二醇)酸酐前体的三组分共聚物。这些共聚物及其生成方法的实例在2007年4月25日提交的美国专利申请号11/739,757(美国公开号2007/0249536)中讨论，所述专利申请通过引用结合到本文中。PEG链段至少部分地并入双组分聚酸酐共聚物，以调节侵蚀速率和改善聚合物层12的加工性能。相信三组分聚酸酐共聚物保留双组分聚酸酐的表面侵蚀特征，同时增加侵蚀速率。随着PEG含量增加，聚酸酐侵蚀速率也增加。不受任何理论约束，相信这种聚酸酐的结构可调性将有利地使宽范围滞后时间(物质释放之间)和各种装置10尺寸成为可能。
癸二酸酐前体与1,3-双(羧基苯氧基)丙烷酸酐前体的重量比范围为约50:50至约90:10；在一个备选实例中，该范围为约95:5至约5:95。在另一个实例中，癸二酸酐前体与1,3-双(羧基苯氧基)丙烷酸酐前体的重量比为约80:20。相对于癸二酸酐前体和1,3-双(羧基苯氧基)丙烷酸酐前体的总摩尔量，聚(乙二醇)酸酐前体的范围可以为0%至约25%。在一个实例中，三组分聚酸酐共聚物包括相对于癸二酸酐前体和1,3-双(羧基苯氧基)丙烷酸酐前体的总摩尔量的约1%至约10%的量的聚(乙二醇)酸酐前体。
应了解，共聚物的一些实例可具有作为亲水链段并入其中的不同分子量PEG。通常，聚(乙二醇)酸酐前体可由具有约100至约10,000数均分子量的PEG(例如，PEG100至PEG10,000)生成。
适合的聚合物层12的其它实例包括天然或合成可降解聚合物、蛋白质、多糖、烃聚合物、人造蛋白质和/或其组合。具体实例包括聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚酸酐、聚(原酸酯)、聚己内酯、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(富马酸亚丙酯)、聚磷腈、聚碳酸酯、聚氨酯、其共聚物和/或其组合。
为了形成层12，将选择的聚合物加热至熔融。然后使聚合物熔体压缩成所需厚度的膜，并冷却(例如至室温)。应了解，为各层12选择的组成和/或厚度至少部分取决于对装置10期望的释放特征(滞后时间和释放模式)。可制备单个大聚合物层12，然后将其分成任何所需的形状，用于结合到递送装置10中。
包括物质的递送层14可通过该物质与成膜材料混合以形成溶液，并使溶液在可去除或牺牲基底上流延来形成。可去除/牺牲基底的实例包括盐(例如氯化钠、氯化镁等)、多糖(例如果糖、半乳糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖和蔗糖)、石蜡或碳酸钙。在一个实例中，用于形成递送层14的溶液的浓度范围为约0.01ng物质/ml成膜材料至约100µg物质/ml成膜材料。
(在递送层14中的)物质的实例包括药物(例如化疗药物，如阿霉素、顺铂、卡莫司汀等)、疫苗、蛋白质、肽、生长因子、激素(例如甲状旁腺激素(PTH)、促黄体激素释放激素(LHRH)、17β-雌二醇、雌三醇、黄体酮、睾酮、皮质醇、胰岛素等)、核酸(例如DNA、RNA等)、其它生物分子、非生物分子及其组合。该物质的一些具体实例选自趋化因子配体2、趋化因子配体7、白细胞介素4、白细胞介素13、转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子( VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、化学引诱物、骨形态发生蛋白(BMP)、肉毒杆菌毒素、其衍生物及其组合。该物质的其它实例还包括类固醇(例如地塞米松)、抗微生物剂和其它小分子和/或添加剂，例如抗坏血酸、β-甘油磷酸酯等。
成膜材料的实例可选自天然或合成的亲水聚合物、天然或合成的两亲聚合物、蛋白质、多糖、烃聚合物、脂质、人造蛋白质和/或其组合。更具体的实例包括藻酸盐、PEG、胶原、明胶、透明质酸、淀粉、糖原、纤维素、卡拉胶(caragena)、葡聚糖、壳多糖、壳聚糖、果胶、肝素、硫酸乙酰肝素、其共聚物、小的水溶性分子(如糖、盐)及其组合。相信藻酸盐可能特别适合作为所选物质的载体，这部分由于其生物相容性和适合的加工性能。
使流延溶液干燥(例如，冷冻干燥或通过一些其它适合技术干燥)，以形成递送层14。可从基底去除递送层14，并分成任何所需的形状，用于结合到递送装置10中。可例如通过冷冻干燥或通过一些其它适合的干燥技术干燥流延溶液。然后可从形成的递送层14去除牺牲基底。
可至少部分根据所要释放的物质的期望量和释放时间来选择递送层14的厚度和物质含量。
各聚合物层12,12'等可具有等于或大于各递送层14,14'等的面积的面积。这种构造减少或消除递送装置10中的间接相邻递送层14, 14', 14'', 14'''相互产生接触的风险，从而实质上防止在层14, 14', 14'', 14'''之间物质的泄漏。应了解，间接相邻的递送层14, 14', 14'', 14'''是如果位于其间的聚合物层12, 12'不存在或被去除就会相互直接接触的递送层，例如14和14'、14'和14''等。
在图1所示的方法中，在聚合物层12上产生一种类型的电荷(例如，正电荷)，并且在递送层14上产生与所述一种类型的电荷相反的电荷(例如，负电荷)。电荷可在层12,14的一个或两个表面上产生，在层12,14的一个或两个表面的一部分上产生，或者整个层12,14可由于本文公开的方法而带电荷。任何具有强烈的得电子趋势的膜13都可用于产生正电荷。在一个实例中，可在聚合物层12的表面上摩擦聚四氟乙烯(PTFE)膜(例如，可从TheChemours Co.获得的TEFLON®)，以形成正电荷。可用于形成正电荷的适合的膜13的其它实例包括聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)或聚苯乙烯(PS)。任何具有强烈的失电子倾向的膜15都可用于产生负电荷。在一个实例中，可在递送层14的表面上摩擦载玻片，以形成负电荷。可用于形成负电荷的适合的膜15的其它实例包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、尼龙(聚酰胺)、毛皮、丝或赛璐珞(celluloid nitrate)。
然后可使带电荷的层12,14或各层12,14的带电荷的表面开始或处于相互接触。相反的电荷相互静电吸引，这使得层12,14之间能够紧密接触，并且实质消除层12,14之间的气隙。静电吸引的层12,14形成双层结构16。
数个双层结构，例如16, 16', 16'', 16'''，可相互相邻安置，以形成堆叠体18。安置双层结构16, 16', 16'', 16'''，使得聚合物层12和递送层14在整个堆叠体18中交替。因此，一个双层结构的递送层可与另一个双层结构的聚合物层接触。作为实例，双层结构16'的聚合物层12'与双层结构16的递送层14接触，并且双层结构16'的递送层14'与双层结构16''的聚合物层12''接触。
在堆叠双层结构16, 16', 16'', 16'''时，一些层12和/或14的暴露表面可暴露于在其上产生正电荷或负电荷的相应过程。这些电荷可促进双层结构16, 16', 16'',16'''之间的吸引。例如，在双层结构16和16'接触之前，双层结构16'的聚合物层12'的要接触双层结构16的递送层14的表面可具有在其上产生的正电荷，并且双层结构16的递送层14的要接触双层结构16'的聚合物层12'的表面可具有在其上产生的负电荷。
在方法的另一个实例(未显示)中，要在堆叠体18中包括的所有层12, 14, 12',14'等的相反表面可暴露于相应的电荷产生过程。这样，各层12, 14, 12', 14'等的两个表面均带电荷。然后，可以交替构造逐个堆叠带电荷的层12, 14, 12', 14'等(例如，聚合物层12、递送层14、聚合物层12'、递送层14'等)，以形成堆叠体18。
在形成堆叠体18后，可用弹性密封剂材料20密封堆叠体18，使得最外聚合物层12保持暴露(即，不被弹性密封剂层20覆盖)。与聚合物层12以及递送层14的成膜材料比较，弹性密封剂材料20是缓慢生物降解的聚合物。这确保物质从装置10的一个端部E单向释放(例如，随着层12, 14, 12', 14''顺序降解以脉冲方式)。较慢降解的弹性密封剂材料20的实例包括聚己内酯(PCL)、PCL共聚物(例如，PGCL(聚(乙交酯-共聚-己内酯))、PLCL(聚(丙交酯-共聚-己内酯)))、PGS(聚(甘油癸二酸酯))、PU(聚氨酯)、聚(二醇柠檬酸酯)、生物聚合物(例如弹性蛋白或弹性蛋白样多肽)等。一些所列的聚合物层12材料也适用于形成弹性密封剂材料20(例如，聚氨酯)。然而，当选择这种类型的材料用于聚合物层12, 12'等时，应了解，不会选择这种相同类型的材料用于弹性密封剂材料20。例如，在包括聚氨酯聚合物层12, 12'等的装置10中，将不选择聚氨酯作为弹性密封剂材料20，而将选择比聚氨酯更慢降解的材料作为弹性密封剂材料20。
在一个实例中，使弹性密封剂材料20涂覆在堆叠体的一个端部上(例如，在与端部E相反的最外递送层14'''上)和在堆叠体18的外边缘上。堆叠体18的外边缘可由各层12,14, 12', 14'等的暴露端部/侧面(即，沿着厚度)构成。在另一个实例中，堆叠体18可构建在弹性密封剂层22(以双点划线显示)上，而弹性密封剂材料20涂覆在堆叠体18的外边缘上。可由与弹性密封剂材料20相同的材料形成弹性密封剂层22。
涂覆弹性密封剂材料20可用任何适合的沉积技术完成，例如流延、喷涂、溅射、旋涂、CVD(化学气相沉积)等。
作为密封过程的实例，可形成弹性密封剂材料20的溶液。该溶液的一个实例为溶于二氯甲烷(DCM)的35%w/v聚己内酯。然后可使溶液流延在堆叠体18的外边缘上或者在最外递送层14'''上和堆叠体18的外边缘上。这形成一种构造体，其然后经历真空。在一个实例中，可以10英寸汞(10in Hg)执行真空约1分钟，以使密封剂溶液渗透并密封不同尺寸层12, 14, 12', 14'等之间的间隙。流延和暴露于真空可重复所需的次数，以构建密封剂。当弹性密封剂材料20的最终层流延并经历真空时，可在真空(例如，20 in Hg)下干燥这种构造体约8小时至约24小时的时间段。
因此，在一个实例中，脉冲递送装置10包括至少两个双层结构16, 16'的堆叠体，各双层结构16, 16'包括：递送层14，递送层14包括成膜材料和遍布成膜材料分散的预定物质；静电连接到递送层的聚合物层12；及密封剂20，密封剂20部分围绕堆叠体，使得堆叠体的聚合物层12之一暴露。
图1中所示的实例脉冲递送装置10包括堆叠的四个双层结构16, 16', 16'',16'''。在一些实例中，堆叠至少十个双层结构16, 16', 16'', 16'''。在其它实例中，可在单个装置10内堆叠多达二十一(21)个双层结构。21个双层结构可特别适合于3星期骨质疏松症治疗。双层结构16, 16', 16'', 16'''的个数可根据其中要使用装置10的应用增加或减少。
应了解，包括物质的递送层14, 14', 14'', 14'''可在整个装置10中相同或不同。例如，物质负载量可在一些层14, 14'中比在其它层14'', 14'''低，或者物质的类型可在两个或更多个层14, 14', 14'', 14'''中不同。在一个实例中，负载于各层14, 14',14''的物质的量与部分紧挨但间接相邻(并且远离端部E)的层14', 14'', 14'''中的物质负载量相比相同或者更低，以克服在上部(例如，更接近端部E)层14, 14', 14''中释放的物质的潜在吸附和扩散损失。
现在参考图2，描绘了用于制造连续递送装置10'实例的方法的实例。连续递送装置10'包括多个微球24，微球24包括包封在生物可降解球28中的要可控递送到患者的物质26。
物质26可以为先前关于递送层14所述的任何物质，并且生物可降解球28可以为先前关于聚合物层12所述的任何材料。例如，生物可降解球28可以为聚(原酸酯)，或癸二酸(SA)、1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷(CPP)和聚(乙二醇)(PEG)各自的酸酐的杂聚物。
微球24可具有微米级尺寸(例如，1µm至约100µm)。在一些实例中，球24较小，具有约1nm至约1000nm的纳米级尺寸。生物可降解球28的形成和物质26的包封可通过双乳化技术来进行，例如水包油包水双乳化(在图2中显示)。球28形成和物质26包封也可例如通过简单乳化技术、挤出、相分离、喷雾干燥等来进行。
在图2所示的方法中，使物质26溶于水，以形成水相26'。也可在水相26'中包括保护物质26以免于在乳化过程期间变性的药剂。适合药剂的实例包括递送层14的任何亲水成膜材料，例如藻酸盐、PEG、胶原、明胶、透明质酸、淀粉、糖原、纤维素、卡拉胶、葡聚糖、壳多糖、壳聚糖、果胶、肝素、硫酸乙酰肝素、其共聚物、小的水溶性分子(如糖、盐)及其组合。这些药剂可形成遍布微球28分布的负载药物的亲水域。也用适合的生物可降解材料和溶剂制备油相28'。
水相26'在油相28'中乳化，形成第一(或初级)油包水(w/o)乳液。可用10W的探针超声波仪(Virsonic 100, Gardiner, NY)或用另一种适合机制进行乳化。然后可在超声处理下将初级w/o乳液逐渐加入到另一种水溶液(例如，聚乙烯醇水溶液)，以形成第二(或二级)水包油包水(w/o/w)乳液。可将所得二级乳液在室温下磁力搅拌适合时间以蒸发溶剂。然后可通过离心收集微球24，用水洗涤多次，并冷冻干燥。
然后可将多个微球24压缩成盘30，如图2中所示。在一个实例中，压缩压力可在约100PSI至约4,000PSI的范围内。增加的压缩压力可导致物质26从微球24的释放速率有小的下降，因此在某些情况下较低的压缩压力可能合乎需要。盘30包括压缩在一起的包封物质的聚合物微球24。
虽然在图2中显示弹性密封剂材料20，但可在没有弹性密封剂材料20下使用盘30。当端部E'和与端部E'相反的端部的表面积实质大于侧面(例如，圆筒形侧面)的表面积时，这可能合乎需要。
如图2中所示，可用弹性密封剂材料20密封盘30，使得盘30的至少一个表面(例如，端部E')保持暴露(即，未由弹性密封剂层20覆盖)。在图2所示的实例中，一个端部E'未用弹性密封剂材料20涂覆，而相反端部和圆筒形侧面用弹性密封剂材料20涂覆。这确保物质26从装置10'的一个端部E'单向释放(例如，随着生物可降解球28降解以连续方式)。在另一个实例中，圆筒形侧面用弹性密封剂材料20涂覆，而端部E'和相反的端部保持未涂覆。这确保物质26从装置10'的相反端部双向释放(例如，随着生物可降解球28降解以连续方式)。弹性密封剂材料20可以为先前描述的任何材料，并且可以为与生物可降解球28相比缓慢生物降解的聚合物。较慢降解的弹性密封剂材料20的实例包括聚己内酯(PCL)、PCL共聚物(例如，PGCL(聚(乙交酯-共聚-己内酯))、PLCL(聚(丙交酯-共聚-己内酯)))、PGS(聚(甘油癸二酸酯))、PU(聚氨酯)、聚(二醇柠檬酸酯)、生物聚合物(例如弹性蛋白或弹性蛋白样多肽)等。弹性密封剂材料20也可以为不可降解的聚合物，这取决于其中要使用装置10'的应用。
在图2所示的实例中，弹性密封剂材料20可以前面关于图1所述的任何方式涂覆。在一个实例中，使弹性密封剂材料20涂覆在盘30的一个端部(例如，与端部E'相反的)上和盘30的外边缘上。盘30的外边缘可由沿盘30的厚度位于最外部分的暴露微球24构成。在另一个实例中，盘30可位于弹性密封剂层22(以双点划线显示)上，而弹性密封剂材料20涂覆在盘30的外边缘上。可由与弹性密封剂材料20相同的材料形成弹性密封剂层22。
涂覆弹性密封剂材料20可用任何适合的沉积技术完成，例如流延、喷涂、溅射、旋涂、CVD(化学气相沉积)等。
作为密封过程的实例，可形成弹性密封剂材料20的溶液。该溶液的一个实例为溶于二氯甲烷(DCM)的35%w/v聚己内酯。然后可使溶液流延在盘30的外边缘上或者在一个表面上(例如，在端部E')和盘30的外边缘上。这形成一种构造体，其然后经历真空。可以10英寸汞(10in Hg)执行真空约1分钟，以使密封剂溶液渗透并密封不同尺寸层12, 14, 12',14'等之间的间隙。流延和暴露于真空可重复所需的次数，以构建密封剂。当弹性密封剂材料20的最终层流延并经历真空时，可在真空(例如，20 in Hg)下干燥该构造体约8小时至约72小时的时间段。
在一个实例中，连续递送装置包括盘30，盘30包括压缩在一起的多个包封物质的聚合物微球24。在另一个实例中，弹性密封剂部分围绕盘30，使得盘30的至少一个表面暴露。
本文公开的两个装置10, 10'的实例都能够在体内降解和被吸收，因此可植入患者。由于这些实例装置可降解和可吸收，因此，不需要收回或提取程序，例如手术去除装置10, 10'。这种装置10,10'可适用于全身治疗和局部治疗。作为实例，本文公开的装置10,10'可被构造用于骨质疏松症治疗、骨再生、缺陷组织治疗、排卵诱导、血管舒缩症状的治疗、泌尿生殖症状的治疗、子宫内膜增生治疗、过敏性皮疹治疗、湿疹治疗、和/或同类物和/或其组合。
使用装置10,10'可利用或不利用支撑结构(在图24中显示为参考数字32)。当装置10,10'用于骨修复时，支撑结构32可能合乎需要，并且支撑结构可邻近装置10,10'的端部E, E'植入要修复的骨缺损中。支撑结构32可以是无细胞的。
支撑结构32的实例包括由聚集在一起的多根纳米纤维形成的支架和在至少一些纳米纤维之间限定的孔。纳米纤维模拟胞外基质(ECM)的结构，因此可促进组织再生。此外，支架可能增加基因递送载体的负载效率，减少降解产物的量，促进细胞-细胞和细胞-基质的相互作用，并为营养物和代谢废物转移提供容易的途径，它们一起协同促进组织再生和与宿主的整合。适合的支撑结构32的其它实例包括非纤维多孔支架、羟基磷灰石、β-TCP、聚合物颗粒、水凝胶(例如，由一种或多种聚合物和/或单体制成，所述单体包括聚乙二醇二丙烯酸酯、藻酸盐、丙烯酸、丙烯酰胺，亚甲基双丙烯酰胺等)。
支架的一个具体实例称为纳米纤维支架。纳米纤维支架的特征为具有规则球形宏观尺度孔(直径范围从约250µm至约425µm)、约10µm至约100µm范围的微观尺度孔间开口(即，将一个宏观尺度孔与另一个宏观尺度孔连接的开口)和纳米纤维之间的空间(直径小于2µm)的多级多孔结构。虽然支架的孔为宏观尺度或更小，但支架本身具有更大的尺寸。例如，支架的厚度可以为0.5mm或更大，而支架的长度和/或宽度可以为2mm或更大。再比如，支架的厚度可以为1mm或更大，而支架的长度和/或宽度可以为3mm或更大。在另一个实例中，聚合物支架可具有多孔结构和实心壁，而不是纤维壁。
支撑结构32可由先前关于聚合物层12所述的任何聚合物材料形成，并且可通过任何适合技术形成。例如，纳米纤维支架可通过相分离与模板(例如糖)浸出技术或乳化技术的组合来形成，在所述乳化技术中，将甘油加到聚合物溶液，并用作形成孔的模板。
为了进一步说明本公开，在本文中给出了实施例。应了解，提供这些实施例是为了说明目的，而不是要解释为限制本公开的范围。
实施例
实施例1
进行该实施例以检验小鼠模型中不同的PTH递送模式及其对全身增强骨的治疗效果。实验设计显示于图3中。脉冲递送装置10和连续递送装置10'在小鼠皮下植入，三星期后收集骨和血清，以检验这两种PTH释放模式对骨的全身效果。
脉冲递送装置
配制多脉冲牛血清白蛋白(BSA，对照蛋白质)或PTH递送装置。装置由交替的药物层(物质层14)和隔离层(聚合物层12)制成，并通过图1中所示的方法形成。
隔离层由三组分聚酸酐共聚物(PA共聚物)制成，它们是生物相容的，并且可通过表面侵蚀而生物降解。PA共聚物由癸二酸(SA)、1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷(CPP)和聚(乙二醇)(PEG, Mw=1000)的酸酐构成，并通过缩聚生成。PEG链段并入共聚物以增加亲水性和改善水解降解。核磁共振(NMR)光谱学证明三组分聚酸酐共聚物成功合成，因为光谱显示一组典型的聚(SA-CPP-PEG)峰(见图4，PEG(3.4-3.8ppm)、CPP(6.9和8.0ppm)和SA(1.4-2.2ppm))。
在形成隔离层之前，分析聚酸酐共聚物的降解。更具体地讲，用扫描电子显微镜法(SEM)检验共聚物降解。所检验的共聚物包括比率为80:20:0(比较性共聚物)、80:20:2和80:20:8的SA:CPP:PEG。在真空下储存未处理的共聚物。通过使共聚物暴露于37℃的0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS) 12小时完成侵蚀。未侵蚀聚合物的横截面是均匀的(图5A)，而在经处理样品的经侵蚀部分中有明显的孔(参见图5B至5D)。随时间移动的侵蚀前沿是表面侵蚀的指示。含有更多PEG链段的聚酸酐共聚物比含有较少PEG链段的那些共聚物表现出更快的侵蚀速率。还观察到经侵蚀表面粗糙度随共聚物的PEG含量增加而增加。含有PEG的聚酸酐共聚物保留比较性共聚物的表面侵蚀性质，同时给予大范围的可调侵蚀速率。
表面侵蚀聚合物层的溶解时间通常与层的厚度成比例。因此，可调节各隔离层的厚度，以实现从形成的装置释放药物的相邻脉冲之间的期望时间间隔。
基于增加PEG含量和层厚度的作用，通过调节隔离层的化学组成和物理厚度而对脉冲释放分布预编程。更具体地讲，改变隔离层的化学组成和厚度使得释放动力学能够被编程以靶向整个3星期治疗窗口。关于组成，使用包括80 SA:20 CPP:2 PEG的聚酸酐共聚物。使三组分聚酸酐共聚物熔融，并压缩成不同厚度(50µm、100µm和200µm)的层，且误差≤10μm。将PA共聚物层冲压成所需尺寸(3mm直径)的盘，以形成隔离层。
使BSA或PTH(1-34)(Bachem Bioscience Inc., Torrance, CA)与藻酸盐以1:1.67重量比混合以形成药物层。藻酸盐由于其生物相容性和可加工性而被用作药物/蛋白质载体。使混合物溶于蒸馏水，并使溶液流延成膜，且冷冻干燥1天。然后将藻酸盐-BSA和藻酸盐-PTH膜冲压成所需尺寸(2mm直径)的盘，以形成药物层。
将2mm药物层设计成小于3mm直径的隔离层，以防止相邻药物层之间可能的接触，该接触可导致药物在层间泄漏。
用开尔文探针力显微镜法(KPFM, Bruker NanoMan AFM)检验隔离层和药物层的表面电位。用于测定层的表面电位的KPFM的示意图示显示于图6中。在金基底19上旋涂10%w/v PA共聚物/DCM溶液或藻酸盐-PTH水溶液，以形成隔离层或药物层的样品膜17。KPFM装配有导电尖端(探针)21，其用于以轻击模式绘制相应层的样品膜17的表面电位。用配有KPFM的软件(Nanoscope)分析数据。用金基底19作为参比(0mV)计算两层的相对表面电位。经发现隔离层为正的，而药物层几乎为中性。更具体地讲，隔离层的表面电位(~40mV)为药物层的表面电位(~7-8mV)的约6倍高(将图7A和7B与图8A和8B比较)。固有的表面电位差有助于在这两层上产生相反的静电荷。
用TEFLON®膜摩擦隔离层，以产生正表面电荷，并用载玻片摩擦药物层(含有PTH或BSA)，以产生负表面电荷。使用非接触式静电计(Electro-Tech Systems Static MeterModel 200)测量两个不同层以及TEFLON®膜和载玻片的静电电压。结果显示于图9中。结果表明，在隔离层(即聚酸酐膜)(约+160mV)和药物层(藻酸盐-PTH膜)(约-80mV)上产生相反的电荷。
使一个带电荷的隔离层和一个带电荷的药物层(一个装置为PTH，且对照装置为BSA)接触。使带相反电荷的层相互吸引，以形成一个双层结构。使21个双层结构堆叠在聚己内酯(PCL)密封剂层上(药物层与PCL密封剂层直接接触)，并且堆叠体的最外层为隔离层。用夹具从顶部和底部压缩多层结构/堆叠体，以确保层间紧密接触。使PCL溶于DCM，以形成35%w/v粘性澄清溶液，并将50µl PCL/DMC溶液小心流延和涂覆到圆筒形侧面上，以形成构造体。最外隔离层被暴露或未密封，这确保单向侵蚀(例如，从最外隔离层到与PCL密封剂层直接接触的药物层)，从而确保从形成的装置单向释放药物。使构造体经历真空(10 in Hg)约1分钟，以使PCL渗透并密封隔离层之间的间隙(其由于隔离层和药物层之间的直径差异而产生)。重复密封过程3次，然后在真空(20 in Hg)下干燥整个装置3天。
这种静电连接技术和密封技术使药物层和隔离层之间能够紧密接触，并消除气隙。在图10中显示用藻酸盐-PTH药物层形成的脉冲递送装置的一部分的横截面SEM图像(图示一些堆叠和密封的隔离层和药物层)。可用SEM图像检验静电连接层的横截面，以确认已去除气隙。也可通过从组装的装置厚度减去各单独膜的厚度(在组装成本文公开的装置10之前)来计算气隙。
用BSA形成的脉冲递送装置是对照装置。
连续递送装置
配制BSA和PTH连续递送装置。连续递送装置由包封药物的聚酸酐共聚物微球制成，并通过图2中所示的双乳化方法形成。
通过缩聚制备包括80 SA:20 CPP:0 PEG、80 SA:20 CPP:2 PEG和80 SA:20 CPP:10 PEG的聚酸酐共聚物。在形成包封药物的微球之前，分析聚酸酐共聚物颗粒的降解。更具体地讲，用扫描电子显微镜法(SEM)检验降解。所检验的共聚物颗粒由进料比为80:20:0(比较性共聚物)、80:20:2和80:20:10的单体(SA:CPP:PEG)形成。在真空下储存未处理的共聚物颗粒。通过使共聚物颗粒暴露于37℃的0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS) 12小时来完成侵蚀。图像显示未侵蚀的共聚物颗粒呈球形，具有光滑表面(图11A)，而在PBS中降解时颗粒的尺寸减小，且颗粒失去球形，并融合在一起(图11B至11D)。代替可能导致药物爆发释放的遍布颗粒多孔，聚酸酐共聚物的表面侵蚀性质仅引起在表面降解，因此能够实现稳定的线性释放药物，这从包封药物的微球观察到(见以下体外结果)。降解结果说明，通过改变聚酸酐共聚物微球的化学组成，可改变连续递送装置的释放动力学。
为了形成包封药物的聚酸酐共聚物微球，首先使牛血清白蛋白(BSA)或PTH溶于具有0.1%重量明胶(其用于防止双乳化期间变性)的蒸馏水，以形成药物溶液。使用10W输出功率下的探针超声波仪(Virsonic 100, Cardiner, NY)在冰浴上在10%w/v聚酸酐共聚物/二氯甲烷(DCM)溶液中乳化药物溶液10秒钟，以形成油包水(w/o)乳液。然后在超声处理下以20W输出功率将w/o乳液逐渐加入20ml聚乙烯醇(PVA)水溶液(1%w/v)，以形成水包油包水(w/o/w)双乳液。在室温搅拌双乳液3小时，以蒸发DCM，然后离心收集固体微球。用蒸馏水洗涤产生的微球三次，并冷冻干燥。
然后将微球压缩成盘，并用35%w/v PCL/DCM溶液(以与以上关于脉冲递送装置所述相似的方式)密封盘的底部和侧面，仅留下顶部不密封。在真空中干燥装置3天。
配制连续递送装置以具有与脉冲释放装置相同的形状、尺寸和组分材料(即药物(PTH)、隔离/包封材料(聚酸酐共聚物)和密封剂材料(PCL))。用含有BSA的微球形成的连续递送装置为对照装置。
体外试验
在体外试验中使用含有BSA的脉冲递送装置(具有具50μm、100μm和200μm不同厚度的SA:CPP:PEG = 80:20:2隔离层)、含有PTH的脉冲递送装置(具有厚度为50μm的SA:CPP:PEG= 80:20:2隔离层)、含有BSA的连续递送装置(具有不同的聚酸酐共聚物组成)和含有PTH的连续递送装置(具有不同的聚酸酐共聚物组成)。
在1ml PBS(0.1M, pH = 7.4)中浸入含有BSA的装置，并在37℃培养。在指定时间后，收集培养基，并用等量的新鲜PBS置换。在-80℃储存收集的培养基，直至分析。用MicroBCA蛋白质测定法(Pierce, Rockford, IL)测定释放的BSA的量。用腺苷酸环化酶刺激测定法和cAMP结合蛋白测定法测定释放的PTH(从含有PTH的装置)的体外生物活性。对于这些试验，在含有0.1%BSA和1mM异丁基甲基黄嘌呤( IBMX)的无钙和无镁的hanks平衡盐溶液中，用已知浓度的PTH或用来自PTH递送装置的洗脱液处理人胎成骨细胞(hFOB)指定时间。在37℃培养经处理细胞10分钟后，用冰冷的高氯酸提取细胞中的cAMP。然后通过加入KOH中和cAMP提取物，并且离心去除沉淀。用标准品或未知物和cAMP结合蛋白在冰上培养(3H) -cAMP90分钟。通过加入葡聚糖涂覆的炭去除未结合的(3H) -cAMP。然后离心样品，并将各管的上清液倾析到闪烁管。用液体闪烁计数器测定上清液的放射性，并用标准曲线计算cAMP水平。
每个含有BSA的脉冲递送装置(具有50µm、100µm和200µm的不同隔离层厚度)都能够恰好用不同持续时间递送21个蛋白质脉冲(参见图12A(50µm厚度)、12B(100µm厚度)和12C(200µm厚度))。如图13中所示，含有BSA的脉冲递送装置的相邻脉冲之间的平均时间间隔显示与隔离层厚度的线性关系。图14描绘含有PTH的脉冲递送装置(具有50μm SA:CPP:PEG = 80:20:2隔离层)的结果，其显示在3星期内实现21个生物活性PTH脉冲，并且释放的PTH保留约80%的生物活性。
含有BSA的连续递送装置实现BSA的线性连续释放，如图15中所示。与大多数基于微球的连续递送系统(如聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚乳酸(PLA)等)不同，没有爆发释放，并且来自本文公开的连续释放装置的BSA的持续释放随着释放时间呈线性。单向装置设计可有助于线性递送动力学，因为水只能侵蚀经暴露盘表面上的球，并且在降解表面的方向上渗透。图15中所示的结果还说明药物释放速率随三组分聚酸酐共聚物中亲水性PEG链段的增加而增加。由最高PEG含量(~10%，即80:20:10)聚酸酐共聚物微球制成的装置在400小时内释放所有的药物，而由无PEG含量(0%)聚酸酐共聚物微球制成的装置在400小时内释放50%药物。具有80:20:2聚酸酐共聚物微球的装置能够在21天内释放90%的药物(BSA)，这是PTH治疗的合成代谢窗的靶向3星期。
含有PTH的连续递送装置(具有含有PTH的SA:CPP:PEG = 80:20:2聚酸酐共聚物微球)遵循线性释放分布释放PTH(图16)，其生物活性与从脉冲装置释放的PTH的生物活性无统计学差异(比较图16与图14)。
配制连续递送装置为具有与脉冲释放装置相同形状、尺寸和组分材料(即药物(BSA或PTH)、隔离/包封材料(聚酸酐共聚物)和密封剂材料(PCL))。可从体外结果看到，含有PTH的连续递送装置递送与含有PTH的脉冲释放装置相同总量的PTH，但是以连续方式，而不是以间歇或脉冲方式。在脉冲装置中，PTH通过隔离层在逐层结构中隔离；而在连续装置中，PTH被限制在微米域或纳米域中，所述微米域或纳米域均匀地遍及单独的微球分布，并因此遍及装置分布。用于在脉冲装置中形成聚合物层12和在连续装置中形成微球26的聚合物(在该实施例中，聚酸酐共聚物(SA-CPP-PEG))的表面侵蚀性质有助于两种类型的释放动力学。在脉冲装置中，它使得能够每日脉冲释放，因为在释放一个药物层之前水只能侵蚀一个隔离层。在连续装置中，表面侵蚀性质使得能够从外表面上的微球释放PTH，然后从装置内的那些逐渐释放，引起线性连续药物释放。另外，三组分聚酸酐共聚物的结构可调性使得能够在脉冲装置中有宽范围的间隔时间，或在连续装置中有宽范围的释放持续时间。
体内试验
已显示PTH通过净合成代谢作用促进体内骨形成，但它在体外抑制成骨细胞分化和矿化，表明不能用体外模型复制体内环境。因此，用体内模型确定从递送装置递送PTH的最佳模式。
在体内模型中利用的递送装置包括：含有BSA的脉冲递送装置(具有厚度为50μm的SA:CPP:PEG = 80:20:2隔离层)、含有PTH的脉冲递送装置(具有厚度为50μm的SA:CPP:PEG= 80:20:2隔离层)、含有BSA的连续递送装置(具有SA:CPP:PEG = 80:20:2微球)和含有PTH的连续递送装置(具有SA:CPP:PEG = 80:20:2微球)。
在体内模型中，在体内评估PTH作用，以关于对骨的合成代谢作用比较脉冲和连续释放模式。将负载有等量BSA或PTH的脉冲和连续装置皮下植入小鼠内(如下所述)。三星期后，收集并分析胫骨、椎骨和血清。MicroCT(µCT)扫描显示，从装置释放的PTH对胫骨有明显的作用。
所有动物程序均在密歇根大学的机构动物护理和使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee of the University of Michigan)的指导方针下进行，并得到其批准。在出生后第10天，将脉冲或连续BSA或PTH递送装置植入从C57B6小鼠(TheJackson Laboratory, Bar Harbor, ME)背上中线切割产生的皮下袋中。在植入后三星期，使小鼠安乐死，并通过心内抽血获得全血。分离血清并保持冷冻，直至进行生化测定。根据制造商的方案进行血清TRAP5b和P1NP免疫测定。使用µCT进行小鼠胫骨的三维分析。简而言之，将福尔马林固定的胫骨包埋于1%琼脂糖中，放入19mm直径的管，并用µCT系统(μCT100Scanco Medical, Bassersdorf, 瑞士)在其整个长度扫描。扫描设置为：12µm体素大小，中分辨率，70kVp，114µA，0.5mm AL滤光器，和积分时间500ms。使用180mg/cm 3羟基磷灰石(HA)阈值，在生长板远端的15个切片开始，在50个切片上测定小梁骨参数；使用280mg/cm 3 HA阈值，在胫腓骨关节(TFJ)附近的250个切片开始，在30个切片上测定皮质骨参数。用制造商的评价软件(Scanco μCT 100)量化小梁骨体积(BV/TV)和皮质骨厚度(Ct.Th)。
还收获小鼠椎骨用于组织学分析。进行组织形态计量学分析。在固定和脱钙后，切割石蜡包埋的胫骨和椎骨(5µm)，用苏木精和伊红染色，并用计算机辅助组织形态计量学分析系统(Image-Pro Plus版本4.0; Media Cybernetics, Inc., Silver Spring, MD)测定骨面积。用白细胞酸性磷酸酶测定法(Sigma)按照制造商的方案进行TRAP染色。
对于体内结果，用GraphPad InStat软件(GraphPad)通过非配对双尾t检验计算所有P值。所有数据均为平均值±SD。
图17图示来自用不同递送装置治疗的组的小鼠胫骨的小梁骨(顶部图像)和皮质骨(底部图像)的代表性µCT重建。图18A和18B为分别描绘小梁骨体积和皮质骨厚度的图表。3D重建(图17)和定量分析(图18A和18B)显示脉冲PTH释放显著增加小梁骨体积和皮质骨厚度，而连续PTH释放以相反方式作用，并减小小梁骨骨体积和皮质骨厚度二者。
使用苏木精和伊红(H＆E)染色(图19A，以黑色和白色显示)和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色(图20A，以黑色和白色显示)检验椎骨骨转换和对全身PTH释放的破骨细胞响应。骨面积比的定量分析显示，脉冲PTH显著增加骨面积，而连续PTH与相应BSA对照装置比较显著减小骨面积(图19B)。使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定血清骨形成标志物(前胶原I完整氨基端前肽(PINP))水平，并显示在脉冲PTH组中PINP水平显著升高(图19C)。
有意思的是，椎骨的TRAP染色显示，PTH脉冲和连续递送二者均导致TRAP阳性破骨细胞数/骨周长增加(图20A，以黑色和白色显示，图20B显示定量结果)，但血清骨吸收标志物TRAP 5b水平只对于连续PTH释放显著较高(图20C)。
这些体内结果表明，在递送相同量的PTH时，脉冲释放装置通过增加骨重塑来促进骨生长(由骨形成标志物P1NP增加和增加破骨细胞数来证明)，而连续释放通过增强破骨细胞活性来诱导骨吸收。已发现全身脉冲PTH释放在骨中的合成代谢作用方面是优越的。
为了研究生物相容性，测定体外装置在降解期间的pH值变化，并且也测定对体内植入物的身体响应。在随着装置降解的时间内，其中浸没了装置的PBS培养基的pH值保持在约6.8，接近中性pH7。在脉冲和连续装置之间没有显著差异(图21)，因为用相同量的聚酸酐共聚物制造这两种类型的装置。用皮下植入后3星期移出的装置的组织学分析评估对装置的体内身体响应。大部分装置已降解，留下缓慢降解的PCL密封剂壳(图22)，密封剂壳最终会降解。进行H＆E染色，以评估体内植入部位的炎症(图23A-23D，以黑色和白色显示)。装置主要由大部分由巨噬细胞和淋巴细胞组成的肉芽组织包围，并注意到由纤维血管结缔组织壁的部分包封。炎性浸润物位于装置周围的区域，并有限地延伸进入相邻的脂肪组织中。这些结果表明，总体而言，用于构建递送装置的所有材料(藻酸盐、PA和PCL)是生物相容的和生物可降解的。皮下植入的装置在体内降解，并引起材料的包封，伴随最小急性炎症。
结论
脉冲装置经预编程以递送生物活性PTH的每日脉冲，连续装置以线性方式递送生物活性PTH3星期。实施例1中的结果表明，全身脉冲PTH释放能够通过促进骨重塑来增加骨，而连续PTH释放通过升高破骨细胞吸收活性引起骨吸收。生物可降解脉冲PTH递送装置有潜力成为患者友好的PTH疗法，它可只给药一次(植入)而不是每日注射。另外，该装置生物可降解，并可在体内吸收，消除了去除手术的需要。
除了PTH递送应用之外，该平台(连续和脉冲装置)也可用于关于生物分子的时间效应和释放模式如何调节细胞命运、组织发育和再生的基础和转化研究。
实施例2
进行该实施例以检验PTH递送装置在空间上控制局部骨缺损再生的能力。实验设计显示于图24中。用脉冲递送装置10或连续递送装置10'将三维(3D)无细胞支架(支撑结构32)植入小鼠颅盖缺损中。三星期后收集血清，以检验PTH释放模式对骨的全身作用。8星期后收集骨，以检验PTH释放模式对骨再生的作用。
在实施例2中，所有数值数据表示为平均值±SD。用GraphPad InStat软件(GraphPad)通过非配对双尾t检验计算所有P值。将p<0.05认为是统计学显著。
纳米纤维支架
从Boehringer Ingelheim (Ingelheim, 德国)购得具有0.8~1.2dl/g特性粘度的聚(L-乳酸)(PLLA, Resomer L207S)。
用糖浸出和热诱导相分离的组合制造具有互连球形孔的3D纳米纤维PLLA支架。制备果糖糖球，并用标准筛筛分，以按大小分离它们。收集所需大小的球，加入到塑模并热处理，以得到所需的互连孔结构。然后使PLLA /四氢呋喃(THF)(10%w/v)溶液在糖球组件上流延，并将整个构造体在-80℃储存过夜，以诱导相分离。使相分离的样品浸入蒸馏水，以提取溶剂，并浸出掉糖球。将PLLA支架冷冻干燥，并冲压成所需大小。支架的SEM图像显示于图25A至25C中。图25A显示完全的支架(比例尺条为400µm)，图25B和25C图示支架的纳米纤维结构(即，图像在较高放大倍数拍摄，并且图25B中的比例尺条为50µm，而图25C中的比例尺条为2µm)。支架的球形孔为250µm至420µm，孔隙率高达98.5%。支架的表面模拟I型胶原基质(骨的主要有机胞外基质组分)的纳米纤维特征。
脉冲递送装置
配制多脉冲BSA和PTH递送装置。装置由交替的药物层(物质层14)和隔离层(聚合物层12)制成，并通过图1中所示的方法形成。
隔离层由三组分聚酸酐共聚物(PA共聚物)制成，它们是生物相容的，并且可通过表面侵蚀而生物降解。PA共聚物由癸二酸(SA)、1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷(CPP)和聚(乙二醇)(PEG, Mw=1000)的酸酐构成，并通过缩聚生成。PEG链段并入共聚物以增加亲水性和改善水解降解。三组分聚酸酐共聚物的组成为80 SA:20 CPP:2 PEG。使三组分聚酸酐共聚物熔融，并热压缩成50µm厚的层，误差±5µm。将PA共聚物层冲压成所需尺寸(3mm直径)的盘，以形成隔离层。
使BSA或PTH(1-34)(Bachem Bioscience Inc., Torrance, CA)与藻酸盐以1:1.67重量比混合以形成药物层。藻酸盐由于其生物相容性和可加工性而被用作药物/蛋白质载体。使混合物溶于蒸馏水，并使溶液流延成膜，且冷冻干燥1天。然后将藻酸盐-BSA和藻酸盐-PTH膜冲压成所需尺寸(1.5mm直径)的盘，以形成药物层。
将药物层设计成小于隔离层，以防止相邻药物层之间可能的接触，该接触可能导致药物在层间泄漏。
用TEFLON®膜摩擦隔离层，以产生正表面电荷，并用载玻片摩擦药物层(含有PTH或BSA)，以产生负表面电荷。使用非接触式静电计(Electro-Tech Systems Static MeterModel 200)测量两个不同层的静电电压。结果表明，在隔离层(即聚酸酐膜)(约+157mV±67mV)和药物层(藻酸盐-PTH膜)(约-80mV±30mV)上产生相反的电荷。
为了计算PTH负载效率，伴随在室温摇动2小时，用0.5ml 1MNaOH和0.5ml PBS的混合物水解负载PTH的装置。在水解后加入0.5ml 1M HCl，以中和样品溶液。在3000rpm离心样品5分钟，并收集上清液样品。通过MicroBCA方法(Pierce, Rockford, IL)测定上清液中的蛋白质量。通过保留的PTH量除以初始负载的PTH量，测定负载效率。脉冲装置的PTH负载效率高达98.5%。
使一个带电荷的隔离层和一个带电荷的药物层(一个装置为PTH，且对照装置为BSA)接触。使带相反电荷的层相互吸引，以形成一个双层结构。堆叠21个双层结构，并且堆叠体的两个最外层在一个端部为隔离层，在另一个端部为药物层。用夹具从顶部和底部压缩多层结构/堆叠体，以确保层间紧密接触。使PCL溶于DCM，以形成35%w/v粘性澄清溶液，并将50µl PCL/DMC溶液小心流延和涂覆到圆筒形侧面上和最外药物层上，以形成构造体。最外隔离层被暴露或未密封，这确保单向侵蚀(例如，从最外隔离层到与PCL密封剂层直接接触的药物层)，从而确保从形成的装置单向释放药物。使构造体经历真空(10 in Hg)约1分钟，以使PCL渗透并密封隔离层之间的间隙(其由于隔离层和药物层之间的直径差异而产生)。重复密封过程3次，然后在真空(20 in Hg)下干燥整个装置3天。这种密封技术使药物层和隔离层之间能够紧密接触，并消除气隙。
PTH脉冲递送装置的SEM图像显示于图26A和26B中。图26A显示完全的装置(比例尺条为400µm)，图26B图示脉冲传送装置的一部分的逐层构造(即，图像在较高放大倍数拍摄，并且图26B中的比例尺条为50µm)。
用BSA形成的脉冲递送装置是对照装置。
连续递送装置
配制PTH连续递送装置。连续递送装置由包封PTH的聚酸酐共聚物微球制成，并通过图2中所示的双乳化方法形成。
为了形成包封PTH的聚酸酐共聚物微球，首先使PTH溶于具有0.1%w/v BSA/明胶(其组合用于防止双乳化期间变性)的蒸馏水，以形成药物溶液。使用10W输出功率下的探针超声波仪(Virsonic 100, Cardiner, NY)在冰浴上在1ml 10%w/v聚酸酐共聚物/二氯甲烷(DCM)溶液中乳化200µl药物溶液20秒钟，以形成油包水(w/o)乳液。用80 SA:20 CPP:2 PEG的单体进料比形成聚酸酐共聚物。然后在超声处理下以20W输出功率将w/o乳液逐渐加入20ml聚乙烯醇(PVA)水溶液(1%w/v)，以形成水包油包水(w/o/w)双乳液。在室温搅拌双乳液3小时，以蒸发DCM，然后在6000rpm离心6分钟以收集固体微球。用蒸馏水洗涤产生的微球三次，并冷冻干燥。
然后将包封PTH的微球(尺寸范围约1µm至约20µm)压缩成盘，并用35%w/v PCL/DCM溶液(以与以上关于脉冲递送装置所述相同的方式)密封盘的底部和侧面，仅留下顶部不密封。在真空中干燥装置3天。
配制连续递送装置以具有与PTH脉冲释放装置相同的形状、尺寸和组分材料(即药物(PTH)、隔离/包封材料(80 SA:20 CPP:2 PEG聚酸酐共聚物)和密封剂材料(PCL))。脉冲和连续类型装置之间的差异是PTH分布，其中PTH在分层结构中分布，以实现脉冲释放，或者PTH更均匀地分布在微球内的基质中，以实现连续释放。
为了计算PTH包封效率，使用与脉冲装置相同的程序水解5mg负载PTH的PA微球，以测定包封的蛋白质的量。通过保留的PTH量除以初始负载的PTH量，测定包封效率。经计算，微球包封效率为86.3±3.2%。
PTH连续递送装置的SEM图像显示于图27A和27B中。图27A显示完全的装置(比例尺条为400µm)，图27B图示连续递送装置的一部分中的负载PTH的微球(即，图像在较高放大倍数拍摄，并且图27B中的比例尺条为50µm)。
体外试验
在1ml PBS(0.1M, pH=7.4)中浸入PTH脉冲和连续递送装置，并在37℃培养。在指定的时间点收集培养基，并用等量的新鲜PBS置换。在-80℃储存样品，直至分析。用PTH ELISA试剂盒(Immutopics, Inc)测定释放的PTH的量。用腺苷酸环化酶刺激测定法和cAMP结合蛋白测定法测定释放的PTH的生物活性。
如实施例1中所示，对于脉冲递送装置，两个相邻PTH峰之间的间隔时间与隔离层的厚度呈线性关系(见图13)。在此实施例中，具有二十一个50µm厚度的SA:CPP:PEG=80:20:2隔离层的装置能够实现所需的21个每日释放脉冲。图28中所示的ELISA数据说明，脉冲释放装置经21天以脉冲方式释放约90%的PTH。以微球形式使用相同的SA:CPP:PEG=80:20:2聚酸酐共聚物，以从连续释放装置实现连续药物释放21天。图29图示连续释放装置的ELISA数据。如图所示，以线性方式释放几乎相同量的PTH 21天。在图28和29两图中，相对线性曲线为用PTH ELISA试剂盒测定的累积PTH释放曲线。
另外，在第1天、第10天和第20天每小时收集来自两种类型装置的释放的PTH。用腺苷酸环化酶刺激和cAMP结合测定法测定释放的PTH的生物活性。释放的生物活性PTH数据显示，脉冲PTH释放随时间从尖峰(第1天)转到相对较宽的峰(第20天)(图30A(第1天样品)、30B(第10天样品)和30C(第20天样品))。这可能是由于PTH通过残余PA层的扩散距离增加。然而，脉冲释放特征在21天内保持。生物活性PTH从连续装置以稳定速率释放(图30D(第1天样品)、30E(第10天样品)和30F(第20天样品))，这与从ELISA数据(图29)显示的线性释放行为一致。
体内试验
为了确定最佳PTH释放模式以确保骨再生中的所需PTH合成代谢作用，在相同的实验设置中比较脉冲PTH递送装置和连续PTH递送装置，以得到小鼠颅骨中产生的临界尺寸(2.3mm直径)圆形缺陷的骨再生结果。用负载BSA的脉冲装置作为载体对照。所有动物程序均按照密歇根大学机构动物护理和使用委员会(University of Michigan InstitutionalAnimal Care and Use Committee)批准的方案进行。将C57BL/6小鼠随机分成4组。用异氟烷(2%)吸入麻醉动物。用环钻产生在顶部颅盖骨上居中的2.3mm直径开颅缺损。放置空白纳米纤维支架以填充在缺损中，并邻近支架放置递送装置(脉冲PTH、连续PTH或BSA对照装置)，开口侧面向支架(见图24)。
在阳性对照组(即PTH注射组)中，小鼠未接受任何PTH递送装置。而是，用标准全身给药剂量(40µg/kg/d)皮下注射PTH 3星期(21天)。脉冲装置和连续装置二者均负载有与总标准注射量相同量的PTH。
在植入后8星期将所有小鼠安乐死。收获颅骨和胫骨。
对于颅盖骨分析，颅骨以20%的固定全局阈值扫描。进行颅骨的3D重建和定量分析。确定位于缺损中心的2.3mm圆形关注区域，并用制造商的软件(Scanco μCT 100)测定该区域中的骨体积(mm3) (BV)和骨矿物质密度(BMD)。颅骨的µCT重建显示于图31中。这些图像显示，在所有组中，局部脉冲PTH释放产生最佳再生结果，而连续PTH释放产生与BSA对照组相比较少的骨。如图32A和32B中所示，利用脉冲PTH释放的新骨体积(图32A)显著更大，而新骨矿物质密度(图32B)在各组之间是可比的。
用4%福尔马林固定颅盖样品，用10%EDTA脱钙2星期，随后包埋在石蜡中。由密歇根大学牙科学院(University of Michigan School of Dentistry)的组织学中心进行冠状切面(5µm厚)的苏木精和伊红(H＆E)染色。用白细胞酸性磷酸酶测定法(Sigma)按照制造商的方案进行抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色。用计算机辅助组织形态计量学分析系统(Image-Pro Plus 版本 4.0; Media Cybernetics, Inc., Silver Spring, MD)进行关于骨面积和破骨细胞数的骨静态组织形态计量学分析。
H＆E(图33A，以黑色和白色显示)和三色染色(图33B，以黑色和白色显示)显示，在脉冲PTH组中，在整个支架中形成富含胶原的骨组织(在H＆E染色中染成粉红色，在三色染色中染成深蓝色)，而在连续PTH组中，仅存在纤维组织。
使用µCT和组织形态计量学定量分析新形成骨的面积和体积，显示与对照BSA组比较，PTH注射显著促进纳米纤维支架中的骨生长。此外，甚至与全身性PTH注射比较，局部脉冲PTH释放显著增加骨体积和连接的骨组织再生(见图32B和34A)。
TRAP染色(图33C，以黑色和白色显示)和产生的破骨细胞分析(图34B和34C)显示，与BSA对照比较，脉冲和连续PTH释放装置二者均增加破骨细胞数。在脉冲PTH组中超过60%的破骨细胞沿着新骨组织排列，而在连续PTH组中大多数TRAP阳性细胞(超过85%)被发现分布在支架内的整个纤维组织中。局部脉冲和全身注射组中的破骨细胞分布相似，但局部递送显著补充更多的破骨细胞。
用µCT检查来自不同组的小鼠胫骨，以评估局部PTH释放的潜在全身副作用。对于胫骨µCT分析，在整个长度上扫描胫骨。用18%的固定全局阈值(0-1000灰度上的180)从非骨区域分割小梁骨。分析生长板正下方的0.75mm区域，以量化小梁骨体积。
如所预期的那样，3星期的PTH注射显著增加小梁骨体积。然而，从局部装置释放的PTH，无论脉冲还是连续，都不影响小梁骨，使得与BSA对照组比较，小梁骨的体积保持不变(见图35和36A)。
在植入后3星期，用吸入异氟烷(2%)麻醉小鼠，并通过尾部抽血收集血液。在13000rpm离心10分钟后，分离血清并保持冷冻，直至进行生化测定。按照制造商的方案进行血清前胶原I 氨基端前肽(P1NP) (MyBioSource, Inc)和TRAP5b(Novatein Biosciences,MA) ELISA免疫测定。用ELISA分析评估骨生物标志物的水平。血清P1NP(骨形成标志物)和TRAP5b(骨吸收标志物)表明，间歇性全身注射PTH增加全身骨转换，因为与局部递送组比较，血液中P1NP和TRAP5b的水平显著升高(图36B和36C)。
结论
在本实施例中，用局部脉冲PTH递送实现骨缺损修复。通过研发长期脉冲PTH递送装置以将PTH精确递送到缺损部位来诱导局部合成代谢作用，实现了将PTH从骨质疏松症成功改变用途为骨再生。PTH治疗通常依赖于全身给药，全身给药在本实施例中显示在促进局部缺陷修复中不太有效，并且有非预期的全身副作用。相反，局部治疗有多个优点，例如维持相对较高的局部生物活性剂水平，需要降低剂量浓度或剂量数，以及避免由全身给药引起的可能的有害副作用。
用高度多孔的纳米纤维支架评估用于再生用途的两种工程化PTH释放模式。先前已显示具有纳米纤维表面特征的PLLA支架选择性促进细胞粘着蛋白(包括纤连蛋白和玻连蛋白)的吸附，增加成骨细胞粘着。另外，这种纳米纤维支架促进多种干细胞的成骨细胞分化，包括BMSC，它对于骨缺损愈合是必备的。在这个实施例中，对照组(利用BSA递送的支架)的组织学横截面也支持以下结论：单独的NF结构可在体内诱导一定水平的骨形成(图31和32A)。
此外，结合不同的PTH释放动力学，观察到纳米纤维支架中的不同成骨结果。局部脉冲PTH递送显著改善缺损修复，在整个支架中产生连接且强健的新骨组织，而局部连续递送产生相对于BSA对照组在NF支架中较少的骨。
从TRAP染色数据(图33C，以黑色和白色显示)，观察到两种PTH释放，脉冲和连续，均能够增加破骨细胞数。脉冲PTH释放诱导更强的骨重塑，且增加数量的破骨细胞沿着形成的骨组织排列，而连续PTH释放导致减少的骨，且增加的破骨细胞不衬在骨内，而遍布在支架内的纤维组织中。结果表明，局部脉冲PTH释放能够通过刺激破骨细胞诱导有益的分解代谢作用，以在这种特定的骨再生场景中实现所需的骨重塑活性。
在局部脉冲PTH释放装置与标准全身PTH注射治疗的比较中发现，在改善缺损修复方面局部释放优于全身注射。这种局部策略可得益于更局部化更高的生物活性PTH水平和在局部缺陷部位的更长作用时间。给定PTH的8分钟半衰期，考虑到全身性给予PTH时在循环时间期间的生物活性损失，总生物活性PTH只有一部分能够达到缺损部位。相反，局部递送策略更有可能将生物活性PTH水平保持在有效范围内一段时间。
除了促进局部缺损修复外，局部PTH释放引起很小的不良全身作用，而PTH全身注射引起明显的全身作用，如所预料的那样。µCT和血清数据显示，PTH注射显著增加胫骨小梁骨体积和血清生物标志物，而PTH局部释放不影响胫骨小梁骨，并且对血清骨生物标志物仅产生轻微的影响(如果有的话)。这些结果表明，从装置释放PTH可能会更局部地递送和起作用。
在此系统中使用的聚合物材料PLLA、PA、PCL和藻酸盐是生物可降解的和对于某些医学应用FDA批准的材料。这些装置会随时间降解/侵蚀，并且降解副产物在体内引起最小的免疫反应，这对缺陷修复应用特别有利。此外，该方法只需要一次给药(植入)而不是每日注射经3星期，并且在药物释放完成后不需要取回空装置。因此，可植入装置更加对患者友好，并且有望用于临床转化。
总的来讲，本文公开的实例递送装置10, 10'可用于骨缺损生成，而没有外部细胞添加、每日PTH注射的负担或装置去除手术的需要。相信装置10, 10'也可容易地用于以定制方式递送其它治疗剂或它们的组合，以使它们的治疗效果最大化。
在整个说明书中对“一个实例”、“另一个实例”、“实例”等的提及意指与该实例相关所述的具体要素(例如特点、结构和/或特征)包括在本文所述的至少一个实例中，并且可存在或不存在于其它实例中。另外应了解，关于任何实例所述的要素可以任何适合方式在不同的实例中组合，除非上下文另外清楚地指明。
应了解，本文提供的范围包括所述范围和在所述范围内的任何值或子范围。例如，约8小时至约24小时的范围应解释为不仅包括明确叙述的约8小时至约24小时的限度，而且还包括单独的值(例如9小时、12.5小时等)和子范围(例如约10小时至约20.2小时、约14小时至约18小时等)。另外，在用“约”描述数值时，这意味着包括从所述值的较小变化(最高+/-10%)。
在描述和要求保护本文公开的实例中，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数的讨论对象。
虽然已详细描述数个实例，但应了解，可修改所公开的实例。因此，前面的描述应被认为是非限制性的。
Claims (18)
1.一种制造脉冲递送装置的方法，所述方法包括：
在聚合物层上产生一种类型的电荷；
在递送层上产生与所述一种类型的电荷相反的电荷，所述递送层包括成膜材料和遍布成膜材料分散的预定物质；
使带电荷的聚合物层和递送层接触，以形成双层结构；
形成具有至少两个双层结构的堆叠体，使得聚合物层和递送层在整个堆叠体中交替；并且
密封堆叠体，使得聚合物层之一保持暴露。
2.如权利要求1中所限定的方法，其中堆叠体位于弹性密封剂层上，并且其中密封堆叠体包括在堆叠体的外边缘上涂覆弹性密封剂材料。
3.如权利要求2中所限定的方法，其中涂覆弹性密封剂材料包括使弹性密封剂材料的溶液在堆叠体的外边缘上流延以形成构造体，并且其中所述方法还包括：
使构造体经历真空；
重复流延和经历真空；并且
干燥构造体。
4.如权利要求1中所限定的方法，其中：
在聚合物层上产生一种类型的电荷通过用聚四氟乙烯膜摩擦表面而实现；并且
在递送层上产生与所述一种类型的电荷相反的电荷通过用载玻片摩擦表面而实现。
5.如权利要求1中所限定的方法，其中密封堆叠体包括在堆叠体的圆筒形侧面上和在堆叠体的一个端部上涂覆弹性密封剂材料。
6.如权利要求1中所限定的方法，其中用至少十个双层结构形成堆叠体。
7.如权利要求1中所限定的方法，其中聚合物层为聚酸酐，预定的物质为甲状旁腺激素，并且成膜材料为藻酸盐。
8.一种通过权利要求1的方法形成的脉冲递送装置。
9.一种脉冲递送装置，所述装置包含：
至少两个双层结构的堆叠体，各双层结构包括：递送层，所述递送层包括成膜材料和遍布成膜材料分散的预定物质；和静电连接到递送层的聚合物层；及
密封剂，所述密封剂部分围绕堆叠体，使得堆叠体的一个聚合物层暴露。
10.如权利要求9中所限定的脉冲递送装置，其中在静电连接之前，聚合物层具有约+160mV的静电电压，且递送层具有约-80mV的静电电压。
11.如权利要求9中所限定的脉冲递送装置，其中实质上消除各双层结构的层之间的气隙。
12.一种连续递送装置，所述装置包含：
盘，该盘包括压缩在一起的多个包封物质的聚合物微球。
13.如权利要求12中所限定的连续递送装置，所述装置还包含弹性密封剂，所述弹性密封剂部分围绕盘，使得盘的至少一个表面暴露。
14.如权利要求12中所限定的连续递送装置，其中：
包封在包封物质的聚合物微球中的物质选自药物、疫苗、蛋白质、肽、生长因子、激素、脱氧核糖核酸、核糖核酸及其组合；并且
包封物质的聚合物微球的聚合物选自聚酸酐、聚(原酸酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚乙醇酸、聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚(羟基丁酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(富马酸亚丙酯)、聚磷腈、聚碳酸酯、聚氨酯、其共聚物及其组合。
15.如权利要求14中所限定的连续递送装置，其中所述物质包含在遍及聚合物分布的亲水域中，并且其中亲水域包括藻酸盐、聚乙二醇、胶原、明胶、透明质酸、淀粉、糖原、纤维素、卡拉胶、葡聚糖、壳多糖、壳聚糖、果胶、肝素、硫酸乙酰肝素、其共聚物、糖、盐、及其组合。
16.一种制造连续递送装置的方法，所述方法包括：
用双乳化技术形成包封物质的聚合物微球；和
使包封物质的聚合物微球压缩成盘。
17.如权利要求16中所限定的方法，所述方法还包括密封盘，使得盘的一个表面保持暴露。
18.如权利要求17中所限定的方法，其中密封盘包括使弹性密封剂材料的溶液在盘的外边缘上流延以形成构造体，并且其中所述方法还包括：
使构造体经历真空；
重复流延和经历真空；并且
干燥构造体。
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