CN112384128A - 测量疼痛强度的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及测定疼痛强度的方法，并且更具体提供通过提供疼痛模板测定疼痛强度的方法。

Description

测量疼痛强度的方法
技术领域
本公开涉及一种用于客观地测量疼痛强度的方法，并且更具体而言，提供一种能够通过提供疼痛模板来客观地测量疼痛强度的方法。
背景技术
病理性疼痛与自然生理性疼痛不同，它没有生存益处，并且主要是神经系统异常引起的。神经性疼痛是典型的病理性疼痛，患有神经性疼痛的个体通常将无害的外部感觉刺激感受为有害并感到疼痛。在过去的几十年中，已经对神经性疼痛进行了积极的研究，但是，目前还没有建立客观评估疼痛强度的标准方法。由于慢性疼痛症状和神经损伤后的疼痛强度取决于个人，因此很难开发出一种客观地对其进行评估的标准评估方法。疼痛放大的程度取决于个体，并且尚未建立客观的诊断方法，因此目前，除了依靠患者自己的主观陈述来测量患者的疼痛程度外，别无选择。
发明内容
技术问题
旨在诊断神经性疼痛的传统技术主要依靠患者的自我报告和几种物理诊断方法。用于筛查神经性疼痛的传统工具包括：密歇根神经病变筛查仪，神经性疼痛量表，神经病症状和体征的利兹评估，神经性疼痛问卷，神经性疼痛症状清单，“神经病理性疼痛评估量表(Douleur Neuropathique en 4 questions)”，疼痛检测，疼痛质量评估量表，简式麦吉尔疼痛问卷。尽管存在一些差异，但所有上述技术都依赖于个体对感觉刺激做出反应所感受的疼痛自我报告。
主要用于临床实践的定量测量神经性疼痛的标准化方法是2006年由德国神经性疼痛研究网络(Deutscher Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz[DFNS])引入的方法。将感觉刺激施加到皮肤上以记录个体感觉到的疼痛的强度，其中通过改变强度来将不同类型的外部刺激施加到个体，从而记录个体是否遭受疼痛。其中，冯·弗雷丝(vonFrey filaments)，分级针刺刺激和压力刺激被用作机械刺激。冯·弗雷丝使用不同粗细的丝来施加刺激，其中根据丝的粗细产生不同的弯曲力，并且将刺激的强度分级。这是一种精确控制所施加的刺激量的合适方法。
由于患者的自我报告性质，传统方法很难将假报告与患者区分开。而且，不可能记录由于语言交流困难的患者或儿童或认知功能较弱的人中由刺激而引起的疼痛的严重程度。即使使用仅记录行为变化的方法，例如在不进行语言交流的情况下对一定程度的外部刺激下的足爪回缩，也不能应用于无意识的患者或运动功能受损的患者。
技术方案
因此，本发明人意图提供一种使用指示剂物质的表达模式的疼痛模板，以及一种能够通过使用该疼痛模板来客观地测量疼痛强度的方法。
本公开的一个方面提供了一种用于不依赖于语言交流或行为响应，而通过脑的图像客观地测量疼痛程度的方法。
本公开的另一方面涉及根据疼痛的强度使用指示剂物质的表达模式产生疼痛模板，以及使用该疼痛模板测量目标个体的疼痛强度的方法。具体地，本公开提供了一种通过以下方式测量测试个体中的疼痛强度的方法：分析疼痛指示剂物质与参考个体的脑中的疼痛强度之间的相关性以生成疼痛模板，并将测试个体中测量的指示剂物质的表达模式应用于疼痛模板。
更具体地，本公开涉及一种测量疼痛强度的方法，其包括以下步骤：
产生疼痛模板，其指示在参考个体的至少两个或更多个脑区域中在每种疼痛强度下测量的指示剂物质的可利用度与每个脑区域和疼痛强度的每个阶段之间的相关性；和
将在测试个体的至少两个脑区域中测得的所述指示剂物质的可利用度应用到所述疼痛模板，通过相似性分析选择与疼痛强度每个阶段的所述指示剂物质的可利用度具有最高相似性的疼痛强度的阶段，以确定所述测试个体的疼痛强度。
所述至少两个或更多个脑区域是其中所述指示剂物质的可利用度由于疼痛而改变的区域，并且可以是选自由以下组成的组中的两个以上：(1)纹状体的吻侧(rostral)尾壳核，左侧，(2)纹状体的尾侧尾壳核(rostral caudate-putamen)，左侧，(3)岛叶皮层，左侧，(4)次要体感皮层，左侧，(5)海马体，右侧；吻侧，(6)海马体，右侧；尾侧，(7)主要体感皮层，左侧；躯干区，(8)主要体感皮层，右侧；躯干区，(9)主要体感皮层，右侧；后肢区域，(10)次要体感皮层，右侧，(11)下丘脑，右侧；后核，和(12)前中扣带回皮质。
通过执行以下步骤来生成所述疼痛模板：用至少两个或更多个脑区域的指示剂物质的可利用度除以每个脑区域的所述指示剂物质的可利用度的平均值，进行标准化；并通过回归分析将标准化的值细分为疼痛强度至少200个的阶段的步骤，并且每个脑区域的平均值是从无痛对照组获得的每个脑区域的指示剂物质的可利用度的平均值。
所述相似性分析可以通过选自由以下组成的组中的一种或多种分析方法来进行的：皮尔逊相关系数分析、斯皮尔曼相关系数分析、欧氏距离分析、马氏距离分析、支持向量分析、余弦距离分析、曼哈顿距离分析、Jaccard系数分析和扩展Jaccard系数分析，但不限于此。
所述皮尔逊相关系数分析通过以下数学公式2执行，并且所述相似性可以评价为是当由数学公式2计算出的r值接近1时的程度，
[数学公式2]
Figure BDA0002845669490000031
X:在测试个体的脑区域中测量的指示剂物质的标准化可利用度
Y:疼痛模板的任何一个疼痛阶段所具有的指示剂物质的可利用度
Figure BDA0002845669490000032
X的样本平均值
Figure BDA0002845669490000033
Y的样本平均值
n:脑区域的数量。
下文中，将更具体描述本公开。
本公开提供了一种通过以下方式测量测试个体的疼痛强度的方法：分析疼痛的指示剂物质与参考个体的脑中的疼痛强度之间的相关性，以产生疼痛模板，并将测试个体中测量的指示剂物质的可利用度模式或表达模式应用于疼痛模板。因此，在本公开中，分析参考基质的脑中疼痛指示剂物质的可利用度或表达模式以产生疼痛模板，并且测量测试个体中指示剂物质的可利用度或表达模式，并将其应用于疼痛模板。
如本文所用，术语指示剂物质的“可利用度”是指处于能够与结合物质结合的状态的指示剂物质的量，并且可以涵盖指示剂物质在体内的表达水平或功能活性。例如，可以通过指示剂物质的表达水平来测量指示剂物质的可利用度。作为选择，可以通过指示剂物质的活性来测量指示剂物质的可利用度。
根据疼痛强度的指示剂物质是存在于参与疼痛信息的处理的特定脑区域中的物质，并且可以是指示剂物质的可利用度或表达水平取决于目标个体感受的疼痛强度而显示特定模式的物质。指示剂物质的实例可以是促代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)。本公开的一个实施方式是一种能够通过使用存在于脑中的促代谢型谷氨酸受体的可利用度或表达模式来客观地测量疼痛强度的方法。存在于参与疼痛信息处理的特定脑区域中的促代谢型谷氨酸受体的可利用度或表达水平取决于个体感觉到的疼痛强度而显示出特定模式。例如，在本公开中，指示剂物质可以是在个体的脑中显示诸如增加或减少等变化的物质。在本公开中，指示剂物质可以是例如促代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)，但不限于此。
促代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)是一种G蛋白相关受体，并且在海马和脑皮层中高度表达。已知通过主要分布在神经细胞的突触后膜中来控制神经可塑性，并且mGluR5与诸如脆性X综合征和神经病性疼痛等神经系统疾病直接相关。与mGluR5相关的疾病包括疼痛和药物依赖性，神经退行性疾病，例如肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，阿尔茨海默氏病，痴呆，帕金森氏病，猎痛性舞蹈病(Hunting pain chorea)，精神病如精神分裂症和焦虑症，抑郁症等。
根据疼痛的强度来测量指示剂物质的可利用度的方法包括正电子发射断层摄影(PET)，单光子发射计算机断层摄影(SPECT)等。本公开中的正电子发射断层摄影(PET)是通过下述方式测定该物质在体内特定区域中的存在量的方法：将放射性同位素示踪剂附着并注射到与体内存在的特定物质选择性结合的物质中，然后通过检测器将测得的放射性信号重建为图像。
在本公开的一个实施方式中，当将mGluR5用作根据疼痛强度的指示剂物质时，测量其可利用度或表达模式的方法可以使用PET或SPECT等。例如，可以通过将标记物质与ABP688结合并追踪结合的标记物质来测量mGluR5的可利用度或表达模式。在本公开中，用于通过将示踪剂物质特异性结合至指示剂物质来测量指示剂物质的量的手段可以是例如放射性同位素示踪剂。例如，放射性同位素示踪剂可以是[11C]ABP688，其是与mGluR5特异性结合的化学物质，并且能够通过标记放射性同位素[11C]来测量mGluR5的可利用度，但不限于此。
ABP688是选择性结合促代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的化学物质，并且[11C]ABP688是对ABP688标记有放射性同位素[11C]的物质。可以使用[11C]ABP688作为放射性同位素示踪剂，通过进行正电子发射断层扫描(PET)扫描来测量mGluR5的水平。具体而言，将与促代谢型谷氨酸受体5特异性结合的放射性同位素示踪剂注入受试者体中，然后使用PET法测定脑中的促代谢型谷氨酸受体5，并分析单个对象的表达模式，由此可以客观准确地测量是否疼痛的存在或不存在以及疼痛水平。
在本公开中，指示剂物质的可利用度由于疼痛而改变的脑区域是指当对个体施加疼痛时指示剂物质的可利用度增加或减少的脑内区域。例如，在本公开中，指示剂物质的可利用度由于疼痛而改变的脑区域可以是指示剂物质的可利用度由于右后腿中引起的神经性疼痛而改变的脑区域。
例如，在本公开中，在引起右后腿中神经性疼痛的情况下，指示剂的可利用度由于疼痛而改变的脑区域可以是选自由以下组成的组中的一个或两个或更多个：
(1)纹状体的吻侧尾壳核，左侧(缩写：Cpu_吻侧_左侧),
(2)纹状体的尾侧尾壳核，左侧(缩写：Cpu_尾侧_左侧),
(3)岛叶皮层，左侧(缩写：Ins_左侧),
(4)次要体感皮层，左侧(缩写：S2_左侧),
(5)海马体，右侧；吻侧(缩写：Hippo_吻侧_右侧),
(6)海马体，右侧；尾侧(缩写：Hippo_尾侧_右侧),
(7)主要体感皮层，左侧；躯干区(缩写：S1_躯干_左侧),
(8)主要体感皮层，右侧；躯干区(缩写：S1_躯干_右侧),
(9)主要体感皮层，右侧；后肢区域(缩写：S1_后肢_右侧),
(10)次要体感皮层，右侧(缩写：S2_右侧)
(11)下丘脑，右侧；后核(缩写：下丘脑_右侧),和
(12)前中扣带回皮质(缩写：aMCC)，但不限于此。作为另选，指示剂物质的可利用度由于疼痛而改变的脑区域可以是选自以上(1)至(12)中的3个以上、4个以上、5个以上、6个以上、7个以上、8个以上、9个以上、10个以上、11个以上或12个以上。作为选择，指示剂物质的可利用度由于疼痛而改变的脑区域可能是纹状体；尾壳核，主要体感皮层，次要体感皮层和扣带回皮质，但不限于此。
根据本公开的用于测量测试个体中的疼痛强度的方法包括以下步骤：通过分析疼痛的指示剂物质与参考个体的脑中的疼痛强度之间的相关性来生成疼痛模板。
更具体而言，本公开涉及测定疼痛强度的方法，其包括以下步骤：
产生疼痛模板，其指示在参考个体的至少两个或更多个脑区域中在每种疼痛强度下测量的指示剂物质的可利用度与每个脑区域和疼痛强度每个阶段之间的相关性；和
将在测试个体的至少两个脑区域中测得的所述指示剂物质的可利用度应用到所述疼痛模板，并通过相似性分析分析疼痛强度的每个阶段的所述指示剂物质的可利用度和相似性而选择具有最高相似性的疼痛强度的阶段，以确定所述测试个体的疼痛强度。
在本公开中，为了客观地测量由于病理性疼痛引起的痛觉过敏的水平，首先，使用行为响应来发现脑图像中显示的模式。行为技术使用了冯·弗雷丝所用的缩爪阈值，这是一种广泛用于患者和动物模型的测量技术。在分析了缩爪阈值的脑图像模式后，可以将相应的脑图像模式建立为用于比较的标准。之后，当获取新的脑图像时，将脑图像与作为比较标准而建立的脑图像模式进行比较，从而即使没有诸如缩爪阈值等诊断，也可以测量个体的疼痛程度。
在本公开中，个体可以是选自是选自由以下组成的组的一种或多种：啮齿动物、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、爬行动物、两栖动物、哺乳动物、犬科动物、猫科动物、兔颈(rabbitneck)、猪、牛、羊、猴、灵长类动物、非人类哺乳动物、非人类灵长类动物和人。
在本公开中，参考个体是指已经知道疼痛强度的个体，并且是指其疼痛强度已经通过生物学或统计方法确定并且可以用作参考的个体。例如，可以是通过冯·弗雷丝的方法测定了缩爪阈值的个体，但不限于此。例如，在本公开中，参考个体可在右后腿中引起神经性疼痛。作为选择，可以是进行外科手术以单方面损伤神经并通过手术诱发神经性疼痛的个体，并且在15天后，通过冯·弗雷丝的方法测量缩爪阈值。通过外科手术引起的神经性疼痛可以降低触觉阈值并使之对刺激更加敏感，但是尽管在相同的外科手术和实验环境中进行了治疗，但阈值的降低程度因人而异。以此方式，可以获得具有各种疼痛强度的参考个体。作为选择，其可以是通过语言交流，身体诊断，行为测量等确定了其疼痛强度的个体，但不限于此。
在本公开中，疼痛模板是指在参照个体的脑区域中与疼痛有关的至少两个或更多个区域中测量指示剂物质的可利用度的模板，参考个体是已经客观地确定了其疼痛强度的个体，并通过使用以上内容显示了每个疼痛阶段按脑区域划分的指示剂物质的可利用度。
更具体地，在本公开中，疼痛模板是指根据疼痛强度和每个脑区域显示根据参考个体的至少两个或更多个脑区域中的疼痛强度测量的指示剂物质的可利用度。例如，在本公开中，疼痛模板可以使用[11C]ABP688来测量参考个体的脑的特定区域中mGluR5的可利用度，并通过使用以上方法显示在相应疼痛阶段每个特定的脑区域的指示剂物质的可利用度，但不限于此。
在本公开中，疼痛模板可以将疼痛水平划分为至少10个以上阶段，20个以上阶段，30个以上阶段，40个以上阶段，50个以上阶段，60个以上阶段，70个以上阶段，80个以上阶段，90个以上阶段，100个以上阶段，110个以上阶段，120个以上阶段，130个以上阶段，140个以上阶段，150个以上阶段，160个以上阶段，170个以上阶段，180个以上阶段，190个以上阶段或200个以上阶段。更优选地，它可以将疼痛水平划分为至少100个以上阶段。更优选地，可以将疼痛水平划分为至少200个以上阶段。
在本公开中，疼痛模板可以通过回归分析细分疼痛阶段。例如，可以通过对根据10个参考个体的至少两个脑区域中的疼痛强度测量的指示剂物质的可利用度进行回归分析，而将其细分为200个疼痛阶段。可以使用最小二乘法来执行回归分析，但不限于此。
根据本公开的用于测量测试个体的疼痛强度的方法可以包括：使用从参考个体获得的疼痛模板来确定具有未知疼痛强度的测试个体的疼痛强度。具体地，通过以下方式进行测试个体的疼痛强度的确定：将在测试个体的至少两个脑区域中测量的指示剂物质的可利用度应用于疼痛模板，分析疼痛强度的每个阶段的指示剂物质的可利用度和相关系数，选择具有最高相关性的疼痛强度的阶段，并确定测试个体的疼痛强度的阶段。在本公开中，可以通过将用于测试个体的每个脑区域的指示剂物质的可利用度与疼痛模板进行比较的步骤，而测量测试个体的疼痛强度。
具体地，将在测试个体的至少两个脑区域中测量的指示剂物质的可利用度与疼痛模板中的每个疼痛强度进行比较，并且可以将被确定为具有最高相关性的疼痛强度确定为测试个体的疼痛强度。指示剂材料优选与在产生疼痛模板的步骤中使用的参考个体的指示剂材料相同。
具体地，使用疼痛模板确定测试个体的疼痛强度的步骤包括：(i)测量在测试个体的至少两个脑区域中测量的指示剂物质的可利用度，(ii)将所测量的指示剂的可利用度应用于疼痛模板，从而分析每个疼痛强度阶段的指示剂物质的可利用度和相似性，(iii)从相似性分析结果中选择具有最高相似性的疼痛强度的阶段，以确定测试个体的疼痛强度阶段。
例如，通过相似性分析，计算匹配度，从而计算在测试个体中测量的每个脑区域的指示剂物质的可利用度，以及疼痛模板的疼痛水平1至200中的每一个中每个脑区域的指示剂物质的可利用度，结果，当发现100个阶段的疼痛水平和每个脑区域的指示剂物质的可利用度最匹配时，这可能意味着将测试个体的疼痛强度确定为1至200个阶段中的100个阶段。
在相似性分析中，可以通过用于计算相似性程度的算法来计算相似性，例如，其可以通过选自由以下组成的组的一种或多种来进行：使用皮尔逊相关系数分析计算相关度的方法，使用斯皮尔曼相关系数分析计算相关度的方法，使用多维坐标平面上的每个欧氏距离计算相似性的方法，使用马氏距离计算相似性程度的方法，使用支持向量计算相似性程度的方法，使用余弦距离计算相似性程度的方法，使用曼哈顿距离计算相似性程度的方法，使用Jaccard系数计算相似性程度的方法，以及使用扩展Jaccard系数来计算相似性程度的方法，但不限于此。
例如，可以使用皮尔逊相关系数分析方法来计算在测试个体中测量的每个脑区域的指示剂物质的可利用度，以及在疼痛模板的每个疼痛阶段中的指示剂物质的可利用度之间的匹配程度。更具体地，可以将其中由以下的数学公式2计算出的相关系数的值最接近1的疼痛模板的疼痛阶段确定为测试个体的疼痛强度。
皮尔逊相关分析方法是用于找到两个变量之间的相关性的分析方法，两个变量X和Y的皮尔逊相关系数是通过将X和Y一起改变的程度分别除以X和Y改变的程度而获得的值。皮尔逊相关系数可以通过以下数学公式1计算。
[数学公式1]】
Figure BDA0002845669490000091
其中，
Figure BDA0002845669490000092
表示变量X的样本平均值，
Figure BDA0002845669490000093
表示变量Y的样本平均值，sx代表变量X的标准偏差，并且sy代表变量Y的标准偏差。数学公式1可以总结为如下数学公式2。
[数学公式2]
Figure BDA0002845669490000094
在数学公式1和2中，变量X是通过以下方式获得的标准化值：用在测试个体的脑的n个感兴趣区域(ROI)中测量的指示剂物质的可利用度除以每个区域的平均值。
在数学公式1和2中，变量Y是在疼痛模板的任一疼痛阶段中指示剂物质的可利用度。
更具体地，变量X是通过以下方式获得的标准化值：测量测试个体的n个脑区域中指示剂物质的可利用度，然后用其除以已经从多个对照个体中获得的每个脑区域的指示剂物质的可利用度平均值。也就是说，变量X是在测试个体的n个脑区域中测量的指示剂物质的标准化可利用度，
Figure BDA0002845669490000095
是在测试个体的n个脑区域中测量的指示剂物质的可利用度的标准化值的平均值。换句话说，变量X是测试对象的数据，其例如在图5a的上部中以红色正方形示出，其示出了变量X的实例。
更具体地，变量Y是在疼痛模板的一个疼痛阶段在n个脑区域中测量的指示剂物质的可利用度。即，变量Y是在疼痛模板的任何一个疼痛阶段的n个脑区域的每一个中的指示剂物质的可利用度。例如，如果将疼痛模板细分为1至200个阶段的疼痛强度，则其意味着在疼痛强度的任何一个阶段下，每个脑区域的指示剂物质的可利用度。更具体地，当缩爪阈值在0至4g的范围内，即疼痛强度被细分为200个阶段以产生疼痛模板，从而在每个阶段具有0.02g的范围时，变量Y表示在疼痛模板的任一阶段的0.02g范围内，n个脑区域中指示剂物质的值。换句话说，变量Y是从参考个体生成的疼痛模板中包括的任一阶段中提取的值。例如，图5a的下部显示多个黑色正方形，其示出了变量Y的实例。
参考图5a，可以看出，对于200个阶段中每一个重复计算下述任务：计算一个测试个体的数据(变量X)是否与疼痛模板的一个阶段的值(变量Y)具有一定程度的相关系数，并显示结果。
本公开的另一个实施方式涉及疼痛模板，其表示在参考个体的至少两个脑区域中测量的指示剂物质的可利用度与在参考个体中引起的疼痛强度之间的相关性。
疼痛强度可分为至少10个以上阶段，50个以上阶段，100个以上阶段或200个以上阶段。
本公开的另一个实施方式涉及一种生成疼痛模板的方法，该方法包括以下步骤：在参考个体中诱发人造疼痛；在已经诱发疼痛的参考个体的至少两个脑区域中，测量指示剂的可利用度水平；并产生指示在参考个体中人工诱发的疼痛强度与每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平之间的相关性的疼痛模板。
产生疼痛模板的方法可以进一步包括以下步骤：用至少两个或更多个中的每个脑区域的指示剂物质的测得的可利用度水平除以未诱发疼痛的对照组中获得的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平的平均值，从而将其标准化；并使用标准化值细分疼痛强度。
本公开的另一个实施方式涉及一种生成疼痛模板的方法，该方法包括以下步骤：在参考个体中诱发人造疼痛，并选择对疼痛具有意义的脑区域和指示剂物质；在具有诱发疼痛的参考个体的至少两个选定的脑区域中测量指示剂的可利用度水平；在没有诱发性疼痛的对照组中，在与每个具有诱发疼痛的参考个体中测量指示剂物质的可利用度程度的脑区域相对应的脑区域中，测量指示剂物质的可利用度；用参考个体的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平除以与其对应的对照组的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平，以使其标准化；然后使用标准化可利用度水平的值将疼痛强度分为两个或更多个阶段，并获得疼痛模板，其中对指示剂物质的可利用度水平进行绘图，以对应于所划分的疼痛强度的每个阶段。
对照组的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平可以是在至少两个或更多个对照组中测量的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平的平均值。
本公开的另一个实施方式涉及一种测量测试个体的疼痛强度的方法，其包括将在测试个体的至少两个脑区域中测量的指示剂物质的可利用度与疼痛模板的每个疼痛阶段进行比较。
本公开的又一个实施方式涉及一种测量测试个体的疼痛强度的方法，该方法包括以下步骤：在参考个体中诱发人造疼痛，并选择对疼痛具有意义的脑区域和指示剂物质；在具有诱发疼痛的参考个体的至少两个选定的脑区域中测量指示剂的可利用度水平；在没有诱发疼痛的对照组中，测量脑区域中指示剂物质的可利用度，所述脑区域对应于在具有诱发疼痛的参考个体中测量所述指示剂物质的可利用度水平的每个脑区域；用参考个体的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平除以与其对应的对照组的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平，以使其标准化；然后使用标准化可利用度水平的值将疼痛强度分为两个或更多个阶段，并获得疼痛模板，其中对指示剂物质的可利用度水平进行绘图，以对应于所划分疼痛强度的每个阶段；在分别对应于使用选定的脑区域和指标物质测量参考个体中指标物质的可利用度水平的脑区域的测试个体的脑区域中，测量和标准化测试个体的脑区域中指标物质的可利用度水平；通过相似性分析将测试个体的测得的指示剂物质的可利用度水平与疼痛模板中疼痛强度每个阶段的指示剂物质的可利用度水平进行比较；确定在比较步骤中在疼痛模板中指示剂物质的可获得性水平具有最高相似性的疼痛强度阶段，作为测试个体的疼痛强度阶段。
对照组的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平可以是在至少两个或更多个对照组中测量的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平的平均值。
可以通过相似性分析来执行比较步骤。
用于测量测试个体的疼痛强度的方法可以进一步包括以下步骤：将在比较步骤中具有最高相似性的疼痛模板中的疼痛强度的阶段确定为测试个体的疼痛强度的阶段。
有益效果
当根据本公开的实施方式生成疼痛模板作为比较标准时，仅测量测试个体中指示剂物质的表达模式就足以在疼痛强度未知的测试个体中诊断疼痛，并不需要与测试个体进行语言交流、身体诊断或行为测量来确定疼痛水平。无需通过对测试个体施加外部刺激来故意诱发疼痛。
附图说明
图1a显示了对103只小鼠进行SNL手术后15天，使用冯·弗雷丝测得的缩爪阈值的分布。
图1b显示了成功诱发神经性疼痛的10只选定小鼠的缩爪阈值的分布。
图2a至图2d示出了显示脑区域中与疼痛相关的意义的区域中与缩爪阈值负相关的区域。
图3a至图3f示出了显示脑区域中与疼痛相关的意义的区域中与缩爪阈值正相关的区域。
图4a示出了SNL个体的每个脑区域的mGluR5值。
图4b显示了假手术(Sham surgery)组个体的每个脑区域的mGluR5值。
图4c示出了通过用SNL个体的每个脑区域的mGluR5值除以每个区域的平均值来执行标准化。
图4d显示通过用假手术组中个体的每个脑区域的mGluR5值除以每个区域的平均值来执行标准化。
图4e示出了疼痛模板，其显示了根据疼痛水平的疼痛组的脑内mGluR5模式。
图5a示出了将SNL 1的脑内mGluR5信息与疼痛模板进行比较的任务。
图5b示出了针对疼痛模板计算疼痛组中的每个实验动物的模式的相关系数的过程。
图6a示出了SNL个体的mGluR5值的模式和疼痛模板的模式的r值。
图6b示出了SNL个体的mGluR5值的模式的p值和疼痛模板的模式。
图6c示出了通过高度相关系数对实验动物的原始缩爪阈值的逆估计。
图6d示出了Sham个体的mGluR5值的模式和疼痛模板的模式的r值。
图6e示出了假手术(Sham)个体的mGluR5值的模式和疼痛模板的模式的p值。
图6f是示出根据r值的灵敏性和特异性的图。
具体实施方式
在下文中，将通过实例的方式更详细地描述本公开。然而，该描述仅用于说明性目的，并且本公开的范围不限于此。
实施例1:通过构建疼痛模型来准备参考个体
为了测量患有神经性疼痛的患者或实验动物(以下称为“个体”)的疼痛水平，测量了对冯·弗雷丝刺激的缩爪阈值。在脊髓神经结扎术(以下称为“SNL”)中诱发疼痛的个体根据个体的不同具有各自疼痛程度。
用异氟烷麻醉8周大的雄性Sprague-Dawley大鼠(Samtako,Seoul)，对右L5脊髓神经结扎(SNL)，对照组进行假手术。
在SNL手术组中，分离出右L5脊神经并使用5-0丝紧密结扎，以诱发神经性疼痛。在作为对照组的假手术组中，分离了L5脊神经但未结扎。
使用冯·弗雷丝测量在即将手术前和手术后1、5、9和15天进行的右后腿的缩爪阈值。手术后具有异常运动神经病的动物被排除在分析之外。
图1a显示了在103只小鼠进行SNL手术后第15天使用冯·弗雷丝测量的缩爪阈值的分布。当鼠的缩爪阈值(图1a中的y轴)较小时，即使对较小的刺激也很敏感。可以断定，与手术前相比，当缩爪阈降低到小于一半时，可以成功地诱发神经性疼痛。选择成功诱导了神经性疼痛的小鼠中的10只，并且所选择的小鼠在图1a中以红色表示。所选小鼠的缩爪阈值显示在图1b中，对这些小鼠进行PET扫描。图1b显示了在成功诱发神经性疼痛的小鼠中所选择的10只的缩爪阈值的分布。
实施例2:指示剂物质的测定
测量参考个体的疼痛模型的脑中的促代谢型谷氨酸受体5(以下称为“mGluR5”)。为了测量该物质，使用了[11C]ABP688，这是一种示踪剂，其具有附着于ABP688的放射性同位素[11C]，ABP688是一种特异性结合mGluR5的化学物质。可以使用简化的参考组织模型将PET图像的信号转换为不可移位的结合电位信息，并且该信息指示mGluR5在每个坐标空间中的可利用度。具体而言，用异氟烷麻醉疼痛模型，并将[11C]ABP688(5.05-16.15MBq/100g)注入尾静脉。使用微型PET/CT扫描仪(eXplore VISTA，GE Healthcare)以列表模式获取60分钟的脑图像。[11C]ABP688的mGluR5结合电位(不可移位的结合电位，BPND)使用利用小脑作为参照区域的简化参照组织模型进行计算。对所有[11C]ABP688 BPND图像进行平均，以创建脑mGluR5标准图像，然后将所有BPND图像在空间上归一化为脑mGluR5标准图像。将3D像素重新采样为0.2*0.2*0.2毫米，并使用0.8毫米全宽半最大高斯滤器进行平滑处理。使用SPM8、MarsBaR工具箱和Turku PET中心的imgsrtm程序处理图像。
实施例3:产生疼痛模板
3-1:搜索参与疼痛的脑区域
根据实施例1和2中测量的疼痛水平的实验数据，对通过[11C]ABP688-PET获得的脑内mGluR5可利用度信息进行回归分析。
具体而言，为了搜索脑内mGluR5水平与缩爪阈值之间的相关性，使用来自SNL组动物的数据进行了3D像素(体素)回归分析。通过回归分析，筛选出与缩爪阈值具有统计学显著性(p值<0.005)相关的超过20个体素的簇。根据簇的解剖位置，将半径为0.5mm的每个球形区域设置为感兴趣区域(ROI)，并使用MarsBaR工具箱从每个ROI中提取BPND。
结果，在参与疼痛的几个脑区域中发现了显著的相关性。为了使显示出重要意义的脑区域可视化，将这些区域叠加在MRI图像上，并在图2a至2d和图3a至3f中示出。
图2a至2d是示出与缩爪阈值负相关的区域，图3a至3f是示出与缩爪阈值正相互作用的区域。在每个脑区域图像下方的图表中，ROI(感兴趣区域)中的mGluR5值显示在x轴上，而缩爪阈值(代表了实验动物的疼痛程度)显示在y轴。
3-2:确定疼痛模板
为每个坐标定义相同大小的区域，并提取mGluR5值并将其显示在图4中。在图4中，SNL 1至SNL 10是每个实验动物的识别号，SNL 1具有高的缩爪阈值，而SNL 10具有低的缩爪阈值。也就是说，可以看出，SNL 1在10个疼痛组中具有相对较弱的不敏感疼痛程度，而SNL 10是最敏感的，疼痛程度最严重。
y轴代表SNL 1至SNL 10的每个实验动物个体，x轴代表在上述分析中与缩爪阈值统计上显著相关的脑区域。每个区域中的mGluR5值在每个脑区域中具有不同的分布(图4a)。因此，通过用个体的每个区域的mGluR5值除以每个区域的平均值来进行标准化，如图4c所示。基于从无疼痛的对照组(假手术组)获得的数据计算每个区域的平均值。将每个脑区域中的标准化mGluR5水平对于缩爪阈值回归。
更具体地，如果将从n个参考个体获得的n个缩爪阈值当作自变量x，并且将从任一ROI提取并标准化的n个mGluR5值设置为因变量y，则感兴趣区域的mGluR5值可以由以下数学公式3表示。
[数学公式3]
y＝β0+β1x+ε
在数学公式3中，β0是y轴截距，β1是回归系数(线性方程的斜率)，并且ε并且是误差。通过回归分析获得y＝β0+β1x的相关表达，并据此预测感兴趣区域中的mGluR5值。
首先，如下进行使用最小二乘法的回归分析，并估计回归系数β1。
[数学公式4]
Figure BDA0002845669490000151
其中，
Figure BDA0002845669490000152
代表自变量x的平均值(缩爪阈值)，并且y代表因变量y的平均值(从一个感兴趣区域提取并标准化的mGluR5值)。
根据以上结果，可以估算y截距β0。
[数学公式5]
Figure BDA0002845669490000153
使用获得的关系表达式y＝β0+β1x估算感兴趣区域的mGluR5值，并将其显示在一列中。
在每个关注区域中分别执行如上所述的回归分析，然后在各个列中显示在每个区域中获得的估计值(图4e)。
如图4e所示，通过上述回归分析，将缩爪阈值0至4g范围内的疼痛阶段分为200个阶段，将通过回归分析获得的每个ROI中的mGluR5可利用度显示在每列200行中。这样，回归的mGluR5模板的行代表具有相应的缩爪阈值的虚拟SNL个体的理想mGluR5模式。这使得有可能用相应的缩爪阈值(疼痛水平)估算虚拟个体拥有的脑内mGluR5模式(图4e)。即，图4e所示的图是基于图4c计算的，根据疼痛水平示出了疼痛组的脑内mGluR5模式，并且将其作为比较的参考，以确定将来是否存在神经性疼痛和疼痛程度。
将该比较标准称为未来的“疼痛模板”。无疼痛的对照组的数据示于图图4b和4d中。在对照组中，从疼痛组中看不到任何模式。
实施例4:使用疼痛模板客观测量疼痛
4-1:疼痛模板的验证
当使用疼痛模板并给出脑内mGluR5信息时，通过比较该信息与疼痛模板的哪一部分匹配，可以确定疼痛的存在与否以及疼痛水平。例如，在图5a中示出了将疼痛组内的实验动物No.1(SNL1)的脑内mGluR5信息与疼痛模板进行比较的任务。
由于疼痛模板是根据实验动物1至10的实际信息估算的，因此SNL 1的模式将与疼痛模板顶行中的模式匹配。比较了SNL 1模式的每一行和疼痛模板是否也显示出一定程度的相关性。SNL 1的缩爪阈值为3.86g。图5a示出了计算皮尔逊相关系数并随着相关系数增加而将其显示为红色的过程。用红色正方形表示的行是SNL 1的mGluR5模式，并将该行与底部显示的疼痛模板的每一行一一进行比较。每一行的相关系数在左下方以彩色表示。
对每只实验动物(SNL 1至SNL 10)重复此操作，并且可以通过图表示每只实验动物是否与疼痛模板的每一行在某种程度上匹配。在图5b中示出了计算每种实验动物模式对于疼痛模板具有的相关系数的过程。
4-2:使用疼痛模板对疼痛客观测量
通过与实施例4-1相同的过程，可以计算出每个个体的标准化mGluR5值的模式与参考个体的模式(疼痛模板)相似的程度。可以使用几种方法进行计算，但是在这里，相似性是通过皮尔逊的相关系数分析方法来计算的。
皮尔逊相关分析方法是一种用于查找两个变量之间的相关性的分析方法。两个变量X和Y的皮尔逊相关系数是通过用X和Y一起改变的程度除以X和Y分别改变的程度而获得的值。样本相关系数的计算方法如下。
[数学公式1]
Figure BDA0002845669490000171
其中，
Figure BDA0002845669490000172
代表变量X的样本平均值，
Figure BDA0002845669490000173
代表变量Y的样本平均值，sx代表变量X的标准偏差，并且sy代表变量Y的标准偏差。上述数学公式可以总结如下。
[数学公式2]
Figure BDA0002845669490000174
在数学公式1和2中，变量X是通过用在测试个体的脑的n个感兴趣区域(ROI)中测量的指示剂物质的可利用度除以每个区域的平均值而获得的标准化值。更具体地说，变量X是通过以下方式获得的标准化值：测量测试个体的n个脑区域中指示剂物质的可利用度，然后用其除以已从多个对照个体获得的每个区域中指示剂物质的可利用度的平均值。也就是说，变量X是在测试个体的n个脑区域中测量的指示剂物质的标准化可利用度，
Figure BDA0002845669490000175
是在测试个体的n个脑区域中测量的指示剂物质的标准化可利用度的平均值。换句话说，变量X是测试对象的数据，其例如在图5A的上部中以红色正方形示出，示出了变量X的实例。
在数学公式1和2中，变量Y是在疼痛模板的任一疼痛阶段中指示剂物质的可利用度。更具体地，变量Y是在疼痛模板的一个疼痛阶段在n个脑区域中测量的指示剂物质的可利用度。即，变量Y是在疼痛模板的任何一个疼痛阶段在n个脑区域中的每一个中的指示剂物质的可利用度。例如，如果将疼痛模板细分为1至200个阶段的疼痛强度，则其表示在任何一个阶段的疼痛强度下，每个脑区域的指示剂物质的可利用度。更具体地，当缩爪阈值在0至4的范围内时，即，将疼痛强度细分为200个阶段以生成疼痛模板，从而在每个阶段具有0.02g的范围，变量Y表示对于任何一种疼痛模板，在0.02g范围内在n个脑区域中指示剂物质的值。换句话说，变量Y是从参考个体生成的疼痛模板中包括的任一阶段中提取的值，例如，图5A的下部示出了多个黑色正方形，示出了变量Y的实施例。
在这里，假设将实际观察到的任意个体(测试个体)的数据分配给变量X，并将疼痛模板中200行之一的数据分配给变量Y。通过比较这两个变量的相关系数，可以将从给定个体的n个ROI中提取的脑中的mGluR5可利用度模式与相应疼痛模板的一行中的模式进行比较。皮尔逊相关系数r的值在-1和1之间。随着相关系数r接近1，两个变量可以具有更强的正相关(即相似性越高)。通过对疼痛模板的200行重复此分析，可以计算任何个体拥有的mGluR5表达模式是否与疼痛模板的任何行最相似。参考图5a可以看出，对于200个阶段中的每个阶段，都重复计算一个测试个体的数据(变量X)如何在某种程度上与疼痛模板阶段(变量Y)的值具有相关系数的任务，并显示结果。这里，由于创建并使用了缩爪阈值的0至4g范围除以200行的疼痛模板，因此疼痛模板的一行的范围为0.02g。个体对疼痛模板的每200行具有的r值由一列表示，并采用一列中较高的25％r值范围来估计1g范围内的缩爪阈值。
当通过相关系数分析将SNL组中的10个个体的模式与每个疼痛模板的200行进行比较时，确认了所有个体都与疼痛模板中存在的某些行的模式完全匹配，这通过相关系数的r值和p值得到很好地确认(图6a和6b)。另外，通过高度的相关系数，可以成功地反推实验动物的原始缩爪阈值(图6c)。
4-3:与对照组比较
为了确认该方法是否成功地只区分疼痛组，这次将无疼痛的假手术组脑中的mGluR5模式与疼痛模板的模式进行了比较。
结果，与疼痛组不同，对照组的模式与疼痛模板不完全匹配。相关系数的r值通常较低。相关系数的p值也不能保证统计上的显著性(图6d，6e和6f)。可以通过对经相关系数对匹配程度的标准进行分类来预测疼痛的存在与否(图6f)。

Claims (15)

1.一种测定疼痛强度的方法，其包括以下步骤：
产生疼痛模板，其指示在参考个体的至少两个或更多个脑区域中在每种疼痛强度下测量的指示剂物质的可利用度与每个脑区域和疼痛强度的每个阶段之间的相关性；和
将在测试个体的所述至少两个脑区域中测得的所述指示剂物质的可利用度应用到所述疼痛模板，并通过相似性分析选择与疼痛强度的每个阶段的所述指示剂物质的可利用度具有最高相似性的疼痛强度的阶段，以确定所述测试个体的疼痛强度。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少两个或更多个脑区域是其中所述指示剂物质的可利用度由于疼痛而改变的区域。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少两个或更多个脑区域是选自由以下组成的组中的两个以上：(1)纹状体的吻侧尾壳核，左侧，(2)纹状体的尾侧尾壳核，左侧，(3)岛叶皮层，左侧，(4)次要体感皮层，左侧，(5)海马体，右侧；吻侧，(6)海马体，右侧；尾侧，(7)主要体感皮层，左侧；躯干区，(8)主要体感皮层，右侧；躯干区，(9)主要体感皮层，右侧；后肢区域，(10)次要体感皮层，右侧，(11)下丘脑，右侧；后核，和(12)前中扣带回皮质。
4.如权利要求1所述的方法，其中，通过以下步骤来生成所述疼痛模板：用至少两个或更多个脑区域的所述指示剂物质的可利用度除以每个脑区域的所述指示剂物质的可利用度的平均值，进行标准化步骤；并通过标准化值的回归分析细分所述疼痛强度的步骤，以及
其中，所述每个脑区域的所述指示剂物质的可利用度的平均值是从无痛对照组获得的每个脑区域的所述指示剂物质的可利用度的平均值。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述相似性分析是通过选自由以下组成的组中的一种或多种分析方法来进行的：皮尔逊相关系数分析、斯皮尔曼相关系数分析、欧氏距离分析、马氏距离分析、支持向量分析、余弦距离分析、曼哈顿距离分析、Jaccard系数分析和扩展Jaccard系数分析。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述皮尔逊相关系数分析通过以下数学公式2执行，并且所述相似性评价为当由数学公式2计算出的r值接近1时的程度，
[数学公式2]
Figure FDA0002845669480000021
X:在测试个体的脑区域中测量的指示剂物质的标准化可利用度
Y:疼痛模板的任何一个疼痛阶段所具有的指示剂物质的可利用度
Figure FDA0002845669480000022
X的样本平均值
Figure FDA0002845669480000023
Y的样本平均值
n:脑区域的数量。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述指示剂物质是促代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)。
8.如权利要求1所述的方法，其中，通过使用对所述指示剂物质特异性的放射性同位素示踪剂来测量所述指示剂物质的可利用度。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述放射性同位素示踪剂是[11C]ABP688。
10.如权利要求1所述的方法，其中，通过使用至少10个或更多个个体的参考个体来获得根据疼痛强度测量的指示剂物质的可利用度。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述参考个体在右后腿中具有诱发的神经性疼痛。
12.一种产生疼痛模板的方法，其包括以下步骤：
在参考个体中诱发人造疼痛，并选择对疼痛有意义的脑区域和指示剂；
在具有诱发疼痛的参考个体的至少两个或更多个选定的脑区域中测量指示剂物质的可利用度水平；
在没有诱发疼痛的对照组中，测量脑区域中所述指示剂物质的可利用度水平，所述脑区域对应于在具有诱发疼痛的参考个体中测量所述指示剂物质的可利用度程度的每个脑区域；
通过除以与之相对应的对照组的每个脑区域的所述指示剂物质的可利用度水平，来标准化所述参考个体的每个脑区域的所述指示剂物质的可利用度水平；和
使用标准化的可利用度水平的值将疼痛强度分为两个或更多个阶段，并获得疼痛模板，其中对应于所划分的疼痛强度的每个阶段，对所述指示剂物质的可利用度水平进行绘图。
13.一种用于测量测试个体的疼痛强度的方法，其包括以下步骤：
在参考个体中诱发人造疼痛，并选择对疼痛有意义的脑区域和指示剂物质；
在具有诱发疼痛的参考个体的至少两个或更多个选定的脑区域中测量所述指示剂物质的可利用度水平；
在没有诱发疼痛的对照组中，测量脑区域中所述指示剂物质的可利用度水平，所述脑区域对应于在具有诱发疼痛的参考个体中测量所述指示剂物质的可利用度水平的每个脑区域；
通过除以与之相对应的对照组的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平，来标准化所述参考个体的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平；
使用标准化的可利用度水平的值将疼痛强度分为两个或更多个阶段，并获得疼痛模板，其中对应于所划分的疼痛强度的每个阶段，对指示剂物质的可利用度水平进行绘图；
通过使用选定的脑区域和指示剂物质，测量并标准化测试个体的脑区域中所述指示剂物质的可利用度水平，所述脑区域对应于在所述参考个体中测量所述指示剂物质的可利用度水平的脑区域；
通过相似性分析，将测得的所述测试个体的所述指示剂物质的可利用度水平与疼痛模板中疼痛强度的每个阶段的指示剂物质的可利用度水平进行比较；和
确定在所述比较步骤中所述指示剂物质的可利用度水平在所述疼痛模板中具有最高相似性的疼痛强度阶段，作为测试个体的疼痛强度阶段。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中，所述对照组的每个脑区域的指示剂物质的可利用度水平是在至少两个或更多个对照组中测得的每个脑区域的所述指示剂物质的可利用度水平的平均值。
15.如权利要求12或13所述的方法，其中，所述参考个体或所述测试个体是选自由以下组成的组的一种或多种：啮齿动物、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、爬行动物、两栖动物、哺乳动物、犬科动物、猫科动物、兔颈、猪、牛、羊、猴、灵长类动物、非人类哺乳动物、非人类灵长类动物和人。
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