CN112368333B - 用于制造医疗器材的可生物降解的聚合物共混物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制造医疗器材的具有可调节的机械性能的可生物吸收聚合物共混物组合物。这些共混物是多组分共混物，包含多种聚合物组分并可能需要或可能不需要纤维或粒子形式的添加剂以潜在增强机械和/或生物性能。

Description

用于制造医疗器材的可生物降解的聚合物共混物
技术领域
本文公开的发明涉及含有多组分聚合物共混物和它们与无机添加剂的复合材料的新型聚合物组合物。也公开了用纤维增强所述聚合物共混物。这些聚合物共混物提供了适用于医疗器材的定制机械性能。
相关技术描述
可生物降解的聚合物共混物和它们在医疗器材制造中的用途是已知的。下面给出一些实例：美国专利4844854；5475063；6583232；6607548；8486135。
本发明中的聚合物共混物涉及具有改进的延展性、韧性和抗冲击性的新型多组分聚合物共混物。聚合物基体可选自无定形和半结晶材料。当该基体选自半结晶材料时，可实现更高的结晶度和提高的模量。此外，多组分共混物中所用的半结晶基体使得聚合物共混物能够退火以增强聚合物共混物的冲击强度。在本发明中，通过并入改进相混容性的第二聚合物添加剂，使老化效应最小化。在双组分共混物中，由于链重组，断裂伸长率随着老化而降低。这与先前公开的发明，如美国专利6607548形成对比。本文公开的发明中的聚合物共混物可挤出和拉伸成具有改进的机械性能的单丝或复丝纤维或加工成用于3D打印的长丝。该聚合物共混物可包含无机添加剂和/或纤维作为增强剂以用于矫形外科中的特定应用。我们还描述了着色剂如D&C Violet NO.2、D&C Green NO.6和D&C Blue NO.6的添加以用于软组织修复。
发明内容
发明概述
该聚合物共混物组合物是多组分聚合物共混物，其包含衍生自丙交酯或乙交酯基聚合物或共聚物的基础聚合物(50-95％w/w)和一种或多种次要聚合物，其包含聚己内酯和聚碳酸亚乙酯共聚物(5-50％w/w)。将所述聚合物共混物配混成颗粒剂并可注射模塑为用于机械测试的弯曲和拉伸试棒或用于医疗器材制造的其它制品。可通过共混物组成的改变调节这些聚合物共混物的延展性。通过共混物配方的改变，可实现从大约10％至大约200％的断裂伸长率。此外，已表明拉伸和弯曲试棒的加工后退火处理能够实现共混物的强度和模量的甚至更高的值，这可能归因于在退火过程后观察到的结晶度提高。此外，聚合物共混物表现出改进的抗冲击性和韧性。
也描述了聚合物共混物与无机添加剂粒子的配混作为可实现甚至更高的机械性能，如模量的手段。含有无机添加剂的这些聚合物共混物，下文称为聚合物共混物复合材料，可用于制造矫形外科医疗器材。
纤维增强已用于改进用于荷载应用的聚合物共混物的机械性能。纤维可通过熔融加工方案作为连续或短切纤维以(1-50％w/w)的浓度添加到基体中。纤维选自可生物降解和/或不可降解的纤维。可降解纤维可包括但不限于聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(乳酸-共聚(co)-羟基乙酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚二氧六环酮(PDO)和它们的共聚物，不可降解纤维可包括但不限于聚(乙烯醇)(PVA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。在下文中，这些含纤维的聚合物共混物被定义为纤维增强的聚合物共混物复合材料。描述了本文中公开的多组分共混物组合物成为增强复合材料和成为挤出长丝和拉制纤维的方法。
发明背景
对于在可植入医疗器材中使用可生物吸收的生物材料越来越感兴趣。聚乳酸(PLA)均聚物，如PLLA及其共聚物由于它们的优异的生物相容性和操作性能而有利于在可植入医疗器材中使用。此外，这些聚合物在身体中降解并且它们的降解产物通过克雷布斯(Krebs)循环代谢。PLA基聚合物还具有适合医疗器材中的许多应用的拉伸强度和模量。但是，由于它们的脆性，它们的应用有限。这种脆性在断裂韧性和断裂伸长率不足的PLA基聚合物中很明显，这阻碍它们用于特定应用，如矫形外科器材和结扎夹。为了使PLA基聚合物材料成为矫形外科器材和延展性医疗制品(例如结扎夹)领域中的更理想的选择，本文中提出的发明公开了新型组合物，其经表明表现出适当的用于制造这样的医疗器材的机械性能。
附图说明
图1A描绘了差示扫描量热分析的热谱图，其显示含有70％ PLLA和30％ PCL的重量比重量共混物的不混容聚合物共混物的各组分的两个分开的熔融曲线。
图1B描绘了差示扫描量热分析的热谱图，其显示了单个熔融曲线，证实含有70％PLLA和30％ PLLA-共聚-PCL 70:30的重量比重量共混物的聚合物共混物的混容性。
图1C描绘了差示扫描量热分析的热谱图，其显示了单个熔融曲线，证实含有70％PLLA和30％ PLLA-共聚-TMC 70:30的重量比重量共混物的聚合物共混物的混容性。
图1D描绘了差示扫描量热分析的热谱图，其显示了单个熔融曲线，证实含有75％PLLA、15％ PLLA-共聚-TMC 70:30和10％ PLLA-共聚-PCL 70:30的重量比重量共混物的聚合物共混物的混容性。
图2描绘了包含75％ PLLA、15％ PLLA-共聚-TMC和10％70:30PLLA-共聚-PCL的重量比重量共混物的多相聚合物共混物中的共聚物比率的NMR谱图。
图3A描绘了含有PLLA+15％ PLLA-共聚-TMC+10％ PLLA-共聚-PCL的聚合物共混物的流变学结果，其具有作为时间函数的复数粘度、储能模量和损耗模量的变化。
图3B描绘了作为温度函数的含有PLLA+15％ PLLA-共聚-TMC+10％ PLLA-共聚-PCL的聚合物共混物的流变学结果。
图4A描绘了含有PLLA和PLLA-共聚-TMC的重量比重量共混物中的聚合物比率对聚合物共混物的弹性模量的影响。
图4B描绘了含有PLLA和PLLA-共聚-TMC的重量比重量共混物中的聚合物比率对聚合物共混物的拉伸强度的影响。
图4C描绘了含有PLLA和PLLA-共聚-TMC的重量比重量共混物中的聚合物比率对聚合物共混物的断裂伸长率的影响。
图5A描绘了含有PLLA、PLLA-共聚-TMC、PLLA-共聚-PCL的重量比重量共混物中的聚合物比率对聚合物共混物的弹性模量的影响。
图5B描绘了含有PLLA、PLLA-共聚-TMC和PLLA-共聚-PCL的重量比重量共混物中的聚合物比率对聚合物共混物的拉伸强度的影响。
图5C描绘了含有PLLA、PLLA-共聚-TMC和PLLA-共聚-PCL的重量比重量共混物中的聚合物比率对聚合物共混物的断裂伸长率的影响。
图6A描绘了含25wt％PLLA-共聚-TMC的PLLA二元共混物和含15wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL的PLLA三元共混物在老化12周后的拉伸强度。
图6B描绘了含25wt％PLLA-共聚-TMC的PLLA二元共混物和含15wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL的PLLA三元共混物在老化12周后的弹性模量。
图6C描绘了含25wt％PLLA-共聚-TMC的PLLA二元共混物和含15wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL的PLLA三元共混物在老化12周后的断裂伸长率。
图7A描绘了含25wt％PLLA-共聚-TMC的PLLA二元共混物和含25wt％PLLA-共聚-PCL的PLLA二元共混物与含5wt％至20wt％的变化含量的PLLA-共聚-TMC和PLLA-共聚-PCL的PLLA三元共混物相比在退火前和退火后的塑性应力行为。
图7B描绘了含25wt％PLLA-共聚-TMC添加剂聚合物的PLLA二元共混物和含25wt％PLLA-共聚-PCL的PLLA二元共混物与含5wt％至20wt％的变化含量的PLLA-共聚-TMC和PLLA-共聚-PCL的PLLA三元共混物相比在退火前和退火后的断裂应力相对于屈服应力的差异百分比。
图8A描绘了在50℃下加速降解12周后PLLA二元和三元共混物的剩余质量。
图8B描绘了在50℃下加速降解12周后PLLA二元和三元共混物的溶液pH变化。
图8C描绘了在50℃下加速降解12周后PLLA二元和三元共混物的特性粘度(IV)变化。
图8D描绘了在50℃下加速降解12周后PLLA二元和三元共混物的拉伸强度变化。
图8E描绘了在50℃下加速降解12周后PLLA二元和三元共混物的弹性模量(刚度)变化。
图9A描绘了在将无机添加剂β-磷酸三钙添加到用于矫形外科应用的聚合物重量比重量共混物中之后对拉伸强度的影响。
图9B描绘了在将无机添加剂β-磷酸三钙添加到用于矫形外科应用的聚合物重量比重量共混物中之后对弹性模量的影响。
图10A描绘了含15wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL添加剂聚合物的3D打印的PLLA三元共混物与结合入了15％β-TCP的相同三元共混物相比的拉伸强度。
图10B描绘了含15wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL添加剂聚合物的3D打印的PLLA三元共混物与结合入了15％β-TCP的相同三元共混物相比的弹性模量。
图11A描绘了由75wt％PLLA+15wt％PLLA-共聚-TMC+10wt％PLLA-共聚-PCL组成的经挤出共混物拉制纤维与纯PLLA拉制纤维相比的拉伸弹性模量。
图11B描绘了由75wt％PLLA+15wt％PLLA-共聚-TMC+10wt％PLLA-共聚-PCL组成的经挤出共混物拉制纤维与纯PLLA拉制纤维相比的拉伸强度。
图11C描绘了由75wt％PLLA+15wt％PLLA-共聚-TMC+10wt％PLLA-共聚-PCL组成的经挤出共混物拉制纤维与纯PLLA拉制纤维相比的断裂伸长率。
图12A描绘了与PLLA基体聚合物共混的聚乙烯醇纤维浓度对聚合物复合材料的弹性模量的影响。
图12B描绘了与PLLA基体聚合物共混的聚乙烯醇纤维浓度对聚合物复合材料的拉伸强度的影响。
图12C描绘了与PLLA基体聚合物共混的聚乙烯醇纤维浓度对聚合物复合材料的拉伸断裂伸长率的影响。
图13A描绘了含30wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL的PLLA-共聚-PGA三元共混物在与10％ PGA纤维合并之前和之后的拉伸强度。
图13B描绘了包括30wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL的PLLA-共聚-PGA三元共混物在与10％ PGA纤维合并之前和之后的弹性模量。
发明详述
为了有助于充分理解本文公开的发明而非作为本文中公开的发明的潜在进一步(future)实施方案的限制，下面参考具体实施方案给出本文中公开的发明的潜在实施方案的实例，其中使用具体措辞对其进行描述。因此要理解的是，本文中公开的发明的范围不应被解释为受限于本文中描述的优选实施方案实例或所公开的发明的进一步修改，其中这样的进一步修改和/或应用是本文中公开的发明和相关研究领域的本领域技术人员正常想到的那些。
术语的定义
除非另行规定，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，以本文(包括定义)为准。下面描述优选方法和材料，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文中描述的那些类似或等效的方法和材料。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全文经此引用并入本文。本文中公开的材料、方法和实例仅是示例性的并且无意构成限制。
本文所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“可以”、“含有”及其变型意为开放性的连接短语、术语或词语，其不排除附加操作或结构的可能性。除非上下文清楚地另行规定，单数形式“一”和“该”包括复数对象。本公开还设想了其它实施方案“包含(comprising)本文中给出的实施方案或要素”、“由本文中给出的实施方案或要素组成”和“基本上由本文中给出的实施方案或要素组成”，无论是否明确提出。
连接术语“或”包括通过该连接术语相连的一个或多个所列要素的任何和所有组合。例如，短语“包含A或B的装置”可以是指包括A但不存在B的装置、包括B但不存在A的装置，或存在A和B的装置。短语“A、B、...和N的至少一种”或“A、B、...N或其组合的至少一种”在最广义上定义以指选自A、B、...和N的一种或多种要素，也就是说，要素A、B、...或N的一种或多种的任何组合，包括单独的任一要素，或其与一种或多种其它要素组合，这也可能组合地包括没有列举的附加要素。
与量结合使用的修饰词“大约”包括所述值并具有由上下文决定的含义(例如其包括至少与特定量的测量相关的误差度)。修饰词“大约”也应被认为公开了由两个端点的绝对值规定的范围。例如，表述“大约2至大约4”也公开了范围“2至4”。术语“大约”可以是指所示数值+或-10％。例如，“大约10％”可以是指9％至11％的范围，且“大约1”可以是指0.9-1.1。“大约”的其它含义可由上下文显而易见，如四舍五入，因此例如“大约1”也可能是指0.5至1.4。
术语“wt.％”是指重量％。
术语“w/w”是指重量/重量。
对本发明而言，术语“可生物降解”是指在特定治疗情况中可接受的时期内体内溶解或降解的聚合物。这样的溶解或降解产物可包括更小的化学物类。降解可例如由酶法、化学和/或物理过程引起。生物降解通常需要在暴露于生理pH和温度，如6至9的pH和22℃至40℃的温度后少于5年，通常少于1年。
对本发明而言，术语“增材制造”包括但不限于，bioplotter、熔丝制造(FFF)、选择性激光烧结(SLS)和立体平版印刷(SLA)。3D打印部件也可以是生物打印部件。
对本发明而言，术语“混容(miscible)”是指形成连续均匀相。
对本发明而言，术语“射线不透性”是指通过x-射线可视化。
本发明涉及具有提高的所需机械性能而没有不利地改变生物性能的经共混聚合物组合物和聚合物复合材料的生产，其中所述聚合物复合材料可含有纤维和/或粒子。在本发明的某些实施方案中，该组合物包括原始聚合物成分的共混物，而本公开的发明的其他优选实施方案包括与聚合物共混物一起的纤维质材料，它们能够进一步提高所需机械性能。此外，本文公开的发明的实施方案可在聚合物共混物内含有无机添加剂粒子以增强聚合物共混物复合材料的机械和生物性能。
本文中公开的发明旨在解决包含聚丙交酯均聚物(例如PLLA)和聚丙交酯共聚物(例如PLGA、聚-L-丙交酯-共聚-DL-丙交酯，PLDLLA)的医疗器材制品的脆性，其限制了这些材料用于许多应用，包括荷载应用。如所述，通过与具有更高延展性的聚合物或共聚物，如聚己内酯(PCL)和聚(碳酸三亚甲基酯)(PTMC)共混，可以降低聚丙交酯均聚物(例如PLLA)和共聚物(例如PLGA或PLDLLA)的脆性。但是，PCL和PTMC与聚丙交酯聚合物和共聚物不混容，而造成相分离，这可由在热法，如差示扫描量热法中的多个熔融峰定量看出。本公开提供可植入聚合物共混物，其中通过聚合物基体和聚合物添加剂，如聚(L-丙交酯-共聚-己内酯)70:30(PLLA-共聚-PCL)和聚(L-丙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)70:30(PLLA-共聚-TMC)的熔融共混形成连续相，其中可如在差示扫描量热法中的单个熔融曲线的存在定量看出这些共混物的混容性(图1)。多种多样的方法可用于聚合物共混，包括熔融共混、溶剂共混、干粉混合、固态粉碎和超临界二氧化碳共混。在本公开的一个方面中，提供了一种方法，其中使用双螺杆挤出机在所有成分的熔融温度以上的温度(180℃–220℃)下共混基础聚合物基体和添加剂聚合物。此外，将聚合物使用转鼓式掺混机以所需比率预混大约30分钟，随后使用重力给料器进给到挤出机中。收集所得共混物并使用H1NMR测定共混物中的聚合物的摩尔比(图2)。本申请中的聚合物共混物由基于PLA均聚物或与羟基乙酸或DL-丙交酯的共聚物的聚合物基体(50-95％)和选自聚丙交酯共聚物，例如PLLA-共聚-TMC或PLLA-共聚-PCL的至少一种次要聚合物物类(5-50％)组成。该聚合物基体可以是半结晶或无定形的。所述次要聚合物物类与形成连续相的聚合物基体混容，在共混和加工后没有相分离。聚合物共混物的机械性能随基础聚丙交酯基聚合物和次要聚合物物类的共混比的变化而变化。类似地，基础聚合物相对于次要添加剂聚合物物类的量与次要聚合物物类的类型一起控制所得聚合物共混物的降解性能。例如，如果选择PLGA作为基础聚合物物类，与选择PLA均聚物作为聚合物基体的聚合物共混物组合物相比，预期降解更快。聚合物共混物的降解速率随PLLA-共聚-TMC和PLA-共聚-PCL含量的变化而变化。上述聚合物组合物可在比基础聚合物常规加工低的温度下配混。基于PLLA并具有15wt％PLLA-共聚-TMC和10％ PLA-共聚-PCL添加剂聚合物的三元共混物的流变学行为显示在图3中。
通常，当与柔性聚合物如PCL和/或PTMC共混时，聚合物基体的拉伸强度被降低。在本公开中，尽管在将PLLA-共聚-TMC次要聚合物物类添加到PLLA基础聚合物中时发现聚合物共混物的拉伸强度的轻微初始变化，但拉伸强度在聚合物共混物的所有比率下保持相当，直至次要聚合物物类达到聚合物共混物的30％(w/w)(图4A)。此外，尽管包含PLA基基础聚合物和PLLA-共聚-TMC作为次要聚合物物类的聚合物共混物组合物的模量随次要聚合物物类浓度的提高而降低，但断裂伸长率连续提高直至在加入30％ PLLA-共聚-TMC时的120％(图4C)。
此外，该聚合物共混物可包含多种聚合物物类以实现更高的机械、生物和/或降解性能。例如，将PLLA-共聚-TMC和PLLA-共聚-PCL添加到PLA的基础聚合物基体中表现出聚合物共混物的断裂伸长率(即延展性)的甚至更大提高，这可能归因于加入PLLA-共聚-PCL后的相连续性的改进(图5)。
在本文公开的发明的进一步实施方案中，可改变聚合物基体的结晶度以增强聚合物共混物的所得机械性能。例如，已表明，使用PLLA作为基础聚合物基体导致在基体内形成大的球晶，这最终导致聚合物共混物的拉伸强度和模量的提高但延展性降低。在本文公开的发明内表明，将PLLA-共聚-PCL添加到包含PLLA-共聚-TMC的二元共混物中改进相连续性，这导致降低含PLLA-共聚-TMC的二元PLLA共混物的老化效果(图6)。二元和三元PLLA共混物的拉伸强度和弹性模量都随老化而提高并且如预期，断裂伸长率降低(图6A-C)。图6C中的结果证实通过添加10％ PLLA-共聚-PCL，与二元共混物相比，老化对三元共混物的断裂伸长率的效应最小化。三元共混物的断裂伸长率仅降低大约25％，与此相比，二元共混物降低57％。这有助于三元共混物保持冷弯曲性而不需要如美国专利6607548中公开的那样加热以恢复冷弯曲性能。
本文中公开的聚合物共混物的退火过程导致结晶度从退火前的小于20％增加到退火后的大约40％。试样的退火在80℃下进行5小时，接着缓慢冷却整夜。表1比较了退火试样与未退火试样的机械性能和结晶度。如该表中所见，对于PLLA和本文中公开的包含PLLA作为基础聚合物基体的聚合物共混物，通过这一退火过程都提高了结晶度。
此外，本文公开的发明的备选实施方案可允许调节所述聚合物共混物的结晶度。例如，已表明，包含PLLA基础聚合物基体与次要聚合物物类25％(w/w)PLLA-共聚-TMC的聚合物共混物实现了较低结晶度。当次要聚合物物类包含15％(w/w)PLLA-共聚-TMC+10％(w/w)PLLA-共聚-PCL 70:30时，显示类似的发现。
在下表中比较退火和未退火试样的拉伸、弯曲和冲击性能。如所见，模量、断裂应力、冲击强度和拉伸强度由于退火而提高。通常，半结晶聚合物的断裂伸长率由于退火而降低。但是，含25％ PLLA-共聚-PCL的共混物和含15％PLLA-共聚-TMC和10％PLLA-共聚-PCL的共混物的断裂伸长率与含25％ PLLA-共聚-TMC的共混物(降低6X)相比在较低程度上降低(3-4X)。这可能归因于PLLA-共聚-PCL与PLLA的混容性及其在与PLLA-共聚-TMC一起共混时作为相容剂的作用。在这些聚合物共混物老化时看到类似的效果。将PLLA-共聚-PCL添加到PLLA/PLLA-共聚-TMC的共混物中导致老化效应减轻(图6)。
表1
在本发明的一个实施方案中，将退火试样的机械性能与退火前的试样比较。75％PLLA与25％ PLLA-共聚-TMC的二元共混物以及75％PLLA与25％ PLLA-共聚-PCL的二元共混物表现出显著的应变软化，其中从屈服应力到断裂应力的降低分别为28％和23％。75％PLLA与20％ PLLA-共聚-TMC和5％ PLLA-共聚-PCL的三元共混物改进应变软化行为，其中从屈服应力到断裂应力的降低为9％。70％ PLLA与20％PLLA-共聚-TMC和10％ PLLA-共聚-PCL的三元共混物和70％ PLLA与15％ PLLA-共聚-TMC和15％ PLLA-共聚-PCL的三元共混物表现出弹塑性行为，其中从屈服应力到断裂应力的差异百分比分别为-2.41％和0.36％。65％ PLLA与20％ PLLA-共聚-TMC和15％ PLLA-共聚-PCL的三元共混物表现出应变硬化行为，其中断裂应力高于屈服强度，提高量为7.03％(图7)。
在本发明的另一实施方案中，在50℃下进行加速降解12周。除PLLA-共聚-PCL看起来具有轻微质量损失外，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中8周后没有看出聚合物质量的变化(图8A)。在12周后发生大约33％的PLLA-共聚-PCL质量损失和1.5％的PLLA基础聚合物降解。图8A中的趋势表现出随着聚合物添加剂添加到基础聚合物中而增加的质量损失。图8B中所示的特性粘度(IV)变化证实本发明中的所有聚合物的本体降解机理。PLLA-共聚-PCL降解得比PLLA-共聚-TMC快，随后是含50％ PLLA-共聚-TMC的聚合物共混物。含15％ PLLA-共聚-TMC和10％PLLA-共聚-TMC的三元聚合物共混物具有与含20％和15％PLLA-共聚-TMC的二元共混物类似的降解曲线，直至3周，然后降解得更快。这些数据表明基础聚合物降解可随聚合物添加剂的添加而增加。图8C中的结果还揭示了PLLA-共聚-PCL的pH从7.4快速变成8周后的3.3和12周后的2.79。具有少于50％的添加剂聚合物的二元和三元共混物的pH变化更慢。这可归因于更高的生物相容性。机械试验结果揭示了除含50％ PLLA-共聚-TMC的二元共混物外的所有二元和三元共混物保持比PLLA基础聚合物高的拉伸强度直至8周(图8D)。在12周后，上文提到的二元和三元共混物的拉伸强度在更大程度上降低。图8E中的弹性模量显示类似的趋势。含15％ PLLA-共聚-TMC和10％ PLLA-共聚-PCL的三元共混物在8周降解后具有急剧的模量降低。
在本发明的另一实施方案中，可使用双螺杆挤出机通过熔融共混将无机添加剂添加到聚合物共混物中。类似于标准PLLA，在将无机添加剂添加到聚合物共混物PLLA+15wt％PLLA-共聚-TMC+10wt％PLLA-共聚-PCL中时，机械性能改变。如图9A中所示，当加入15％micro-β-TCP(D50 10μm)时，聚合物共混物的拉伸强度从69MPa降低，然后随着β-TCP浓度增加到30％而变成45MPa。在加入粒度较小(500-700nm)的β-TCP时拉伸强度的降低较少。如预期，通过加入无机添加剂，聚合物共混物的模量提高，并且这种提高如图9B中所示随添加剂浓度而变化。
将含15wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL的三元PLLA共混物和它们与15％β-TCP的复合材料挤出成直径1.75mm的长丝以用于FFF打印。3D打印的狗骨形试样的机械性能显示在图10中。观察到含和不含β-TCP的聚合物共混物的相当的拉伸强度(图10A)。共混物复合材料的弹性模量高于不含β-TCP的共混物(图10B)。
图11揭示了由聚合物共混物和含7.5％β-TCP的聚合物共混物复合材料组成的拉制纤维的机械性能。机械测试表明拉制共混物纤维的拉伸强度为645MPa，拉制共混物复合材料纤维为613MPa(图11A)。拉制纤维共混物的弹性模量为6136，拉制共混物复合材料纤维为6939(图11B)，拉制纤维共混物的断裂伸长率为35.4％，拉制共混物复合材料纤维为40.1％(图11C)。
在本发明的一个方面中，纤维可用于增强聚丙交酯聚合物基体及其与PLLA-共聚-TMC和PLLA-共聚-PCL的共混物。可降解和不可降解的纤维包括但不限于PLLA、PGA、PLGA、PEEK、PVA、PET、PBT和PE。该纤维可以是天然纤维，包括但不限于丝、壳聚糖、几丁质、角蛋白和胶原。加工包括使用双螺杆挤出机配混和压缩模塑。为了采用熔融加工技术，如挤出机、压缩模塑和注射模塑，纤维和聚合物基体应该具有完全不同的熔融温度(Tm)。例如，具有230℃的Tm的PGA纤维可与具有比纤维熔融温度低至少50℃的熔融温度的聚合物一起加工，但不可能使用具有低于230℃的Tm的纤维。本发明中的聚合物共混物具有比它们的基础聚合物(base)低的熔融温度以适于纤维加工。
图12揭示了PVA纤维与PLA的复合材料，其中证实在熔融加工后纤维存留在基体内。机械测试表明添加了15％ PVA纤维的PLLA的拉伸强度增加59％(从60到96MPa)(图12A)。弹性模量从3.2变成5.1GPa(图12B)，而断裂伸长率也从2％增加到7％(图12C)。
已发现由PLLA-共聚-PGA作为基础聚合物和包括30wt％PLLA-共聚-TMC和15wt％PLLA-共聚-PCL的添加剂聚合物的组合组成的三元聚合物共混物适用于在160℃的温度下的PGA纤维加工。纤维增强复合材料的机械性能显示在图13中。未增强聚合物共混物的拉伸强度为74.06MPa并通过结合入10％ PGA纤维将其提高到134.03MPa(图13A)，PGA增强的聚合物共混物的弹性模量从3942MPa变成8778MPa(图13B)。这一实例表明使用具有较低粘度和熔点的共混物使得能够结合入PGA纤维而不将共混的纤维熔融。
具体实施方式
实施例
提出下列实施例以向本领域普通技术人员提供如何作出和评价在此要求保护的组合物、制品和/或方法的完整公开和描述，并且意在仅举例说明本发明而无意限制被本发明人视为其发明的范围。已努力确保数值(例如量、温度等)的精确性，但应该考虑到一些误差和偏差。除非另行指明，份数为重量份，温度以℃计或是环境温度，且压力等于或接近大气压。
实施例1
将PLLA与15wt％PLLA-共聚-TMC 70:30和10wt％PLLA-共聚--PCL共混，然后使用转鼓式混合机机械混合1小时。然后将混合材料在大约45℃的温度下干燥以达到如通过Arizona Computrac Vapor Pro湿度分析仪测得的大约300ppm的水分湿度。然后借助双螺杆配混机，使用热熔挤出法挤出经干燥的混合物，然后挤出和随后造粒。
实施例2
使用热法制造该组合物。使用通过Process 11Thermo Scientific双螺杆配混挤出机的熔融加工生产多组分共混物和复合材料。在300RPM的螺杆速度和60℃至200℃的热区温度下加工该组合物。随后挤出的材料作为长丝收集并造粒成3mm粒料以供将来经由注射模塑加工成试样。
然后将共混材料粒料注射模塑为具有5mm x 2mm的横截面和58mm的试验长度的如ISO 527-2 1BA中所述的狗骨形拉伸试样。制备的拉伸样品随后在干燥器中在室温下老化48小时并根据标准测试。
使用差示扫描量热法(DSC-TA仪器Q2000)测试聚合物共混物在吸热和放热周期中的热行为。DSC进行三个连续的热/冷/热周期。各样品以10℃min-1的加热速率从室温预热到200℃并以20℃min-1的冷却速率冷却到25℃。最后一个加热周期以10℃min-1的加热速率从25至200℃进行。使用TA instrument Universal Analysis软件测定聚合物共混物的Tg、Tm和％结晶度。
对于NMR测试，将样品溶解在CDCl3中并由400MHz光谱仪获得1H NMR光谱。
实施例3
与实施例2保持相同，只是采取附加的后加工步骤以进一步提高共混物的一些机械性能。在干燥器中在室温下老化后，共混物组合物的注射模塑的狗骨形样品在80℃的温度下退火5小时。在这一时间点，样品随后以4℃/hr的速率冷却。如下所述机械测试样品。
实施例4
使用与实施例1和实施例2中所述类似的方法制备用于数据评价的材料。进行对各材料的拉伸测试。根据ISO 527-1Plastics-Determination of tensile properties(塑料-拉伸性能测定)，将各被测试样品加载到配有10kN测力计和气动夹具的型号为3366的Instron双柱通用型试验机上，以测定该材料的拉伸强度、伸长率和模量。根据该标准，用于测定弹性模量的试验速度为0.2mm/min并在0.05％至0.25％的应变范围内进行弹性模量的计算。在剩余试验中，试验速度为5mm/min直至破坏。在23℃±2℃的室温下测试注射模塑的狗骨形样品。将狗骨形样品以58mm的标距长度置于夹具中，并在用于计算弹性模量的前0.3％应变中以0.2mm/min的十字头速度荷载，此后对于其余拉伸性能以5mm/min的十字头速度荷载。
实施例5
使用上述实施例中概述的方法，通过热熔挤出技术挤出PLLA与变化浓度的PLLA-共聚-TMC(15-20wt％)和PLLA-共聚-PCL(5-15wt％)的混容性共混物。通过挤出材料的注射模塑生产拉伸试样。对于各共混物，一半的注射模塑试样在80℃下退火5小时。将试样老化2天并进行拉伸测试。将退火试样的机械性能与退火前的试样比较。
实施例6
对于加速降解，将纯聚合物，包括PLLA、PLLA-共聚-TMC、PLLA-共聚-PCL，以及包含PLLA和变化量的PLLA-共聚-TMC(15-50wt％)和PLLA-共聚-PCL(10wt％)的聚合物共混物注射模塑为具有2.5mm x1mm的横截面积和27.5mm的试验长度的拉伸试样(ISO 20753A14)。将所述拉伸样条置于装有10毫升磷酸盐缓冲盐水(PBS)的15毫升离心管中并在50℃下培养。在各特定时间点，从PBS溶液中取出试样并测量溶液的pH。对湿试样进行机械测试，并将经测试的试样置于真空烘箱中过夜以测量质量损失和IV。
实施例7
将包含75％ PLLA+15％ PLLA-共聚-TMC+10wt％PLLA-共聚-PCL的聚合物共混物与30wt％β-磷酸三钙配混。所得聚合物共混物复合材料通过注射模塑进一步加工成用于机械测试的制品以及医疗器材原型。这得到含有用于增强机械性能的无机添加剂的聚合物共混物。
实施例8
使用实施例1中所述的共混物粒料加工制造含有75％PLLA、15％PLLA-共聚-TMC、10％PLLA-共聚-PCL共混物和相同共混物与7.5％β-磷酸三钙(β-TCP)的复合材料的单丝纤维。在这种方法中，借助卷绕机构在受控温度下拉伸熔融的聚合物线料以生产拉制纤维。进一步测试这些纤维的机械性能。
实施例9
使用上述实施例中概述的方法，通过热熔挤出技术挤出75％ PLLA与15％ PLLA-共聚-TMC和10％ PLLA-共聚-PCL的共混物。通过调节该材料离开挤出机时的绕线轴牵拉速率，将挤出物成型为1.75mm长丝。卷绕的长丝用于熔丝制造(FFF)3D打印机以制造可行(feasibility)样品。使用220℃的喷嘴温度制造样品。将打印机的床加热到60℃以改进第一层附着力并将室保持在30℃。
实施例10
具有类似堆积密度的PLLA纤维(1.5dpf x 3.18mm)和PVA纤维(1.8dpf x 6.35mm)按重量测量为85:15％的比率(PLLA:PVA)。这些纤维然后使用高速混合机固态共混。然后将纤维共混物供入注塑机并注射模塑为具有5mm x 2mm的横截面和58mm的试验长度的ISO527-1 1BA试样。在低于PVA纤维的熔点(237℃)但高于PLLA纤维的熔点(180℃)的温度下进行注射模塑。所得试样在室温下老化2天。也仅使用无增强PVA的PLLA纤维以相同方式制造试样。未增强试样的弹性模量为3420MPa，与此相比，PVA增强试样的值为5128MPa。PLLA试样的拉伸强度为60.48MPa，与此相比，PVA增强的PLLA的值为96.3MPa。最后，PLLA和PVA增强的PLLA的断裂伸长率分别为2.265％和6.88％。
实施例11
通过使用双螺杆的热熔挤出，共混55％PLLA-共聚-PGA与30％PLLA-共聚-TMC和15％ PLLA-共聚-PCL的聚合物混合物。该共混物与PGA复丝纤维一起再挤出，并入在160℃的温度下的配混过程，该温度比PGA纤维的熔融温度低70℃。挤出材料具有10％的PGA浓度。通过将挤出物在180℃下注射模塑，由这种材料制成拉伸样条，随后根据ISO 527标准测试。根据该标准，用于测定弹性模量的试验速度为0.2mm/min并在0.05％至0.25％的应变范围内进行弹性模量的计算。在剩余试验中，试验速度为5mm/min直至破坏。
实施例12
将D&C#2染料以大约0.01wt％的浓度添加到包含75wt％PLGA、15wt％PLLA-共聚-TMC和10wt％PLLA-共聚-PCL的聚合物共混物中。通过着色剂作为粉化材料的物理共混和随后混合实现着色剂的共混。所得着色的聚合物共混物使用双螺杆挤出机熔融加工成适用于自由形态制造3D打印的1.75mm长丝，以及造粒成3mm粒料以供注射模塑成医疗器材原型。
项目1是一种可生物降解的聚合物共混物组合物，其中所述组合物包含：
至少一种基础聚合物材料；其中所述基础聚合物材料是聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、它们的异构体或共聚物；和
至少一种添加剂聚合物材料；其中所述添加剂聚合物材料是聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)、聚(丙交酯-共聚-二氧六环酮)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)、聚(乙交酯-共聚-二氧六环酮)、它们的异构体或共聚物。
项目2是权利要求1的组合物，其中所述基础聚合物材料在1wt％至50wt％之间，并且其中所述添加剂聚合物材料在50wt％至99wt％之间。
项目3是权利要求1或2的组合物，其中所述基础聚合物材料和添加剂聚合物材料是混容的。
项目4是权利要求1至3的组合物，其中所述组合物具有比所述基础聚合物低的熔融温度。
项目5是权利要求1至4的组合物，其中所述组合物具有大约150℃至大约200℃的熔融温度。
项目6是权利要求1至5的组合物，其中所述组合物具有大约1.5dL/g至大约4.5dL/g的特性粘度。
项目7是权利要求1至6的组合物，其中所述组合物具有10％至200％的断裂伸长率。
项目8是权利要求1至7的组合物，其中通过熔融加工将所述基础聚合物材料和所述添加剂聚合物材料一起共混成多组分材料。
项目9是权利要求1至8的组合物，其中所述组合物在室温下具有冷弯曲性能。
项目10是权利要求1至9的组合物，其中所述组合物在老化12周后保持其初始断裂伸长率性能的至少70％。
项目11是权利要求1至10的组合物，其中在加速降解的全程，与基础聚合物相比，所述组合物对pH变化和机械性能的损失具有更高的耐受性。
项目12是权利要求1至11的组合物，其中通过配混双螺杆挤出法将所述经共混多组分材料均化。
项目13是权利要求1至12的组合物，其可加工成拉制单丝和复丝纤维。
项目14是权利要求1至12的组合物，其中将所述组合物成型为半成品或成品医疗器材制品。
项目15是权利要求1至12的组合物，其中将所述组合物加工成粒料、长丝、杆或片材。
项目16是权利要求1至12的组合物，其中通过拉伸将所述组合物加工成管或膜。
项目17是权利要求1至12的组合物，其中所述组合物用于形成制品，并且其中将所述制品退火。
项目18是权利要求17的组合物，其中与由基础材料组成的制品的性能相比，退火提高了所述制品的弹性模量、拉伸强度和冲击强度。
项目19是权利要求17的组合物，其中退火将所述材料在荷载下的塑性变形行为从表现出应变软化行为改变成应变硬化。
项目20是权利要求17的组合物，其中所述退火将断裂应力提高了大于40％。
项目21是权利要求17的组合物，其中所述退火将拉伸强度提高到基础聚合物的屈服强度以上。
项目22是权利要求17的制品，其在高于基础聚合物的玻璃化转变的温度下退火。
项目23是一种用于医疗器材应用的可生物降解的聚合物共混物复合材料组合物，其中所述聚合物共混物复合材料包含：
a.权利要求1的组合物；和
b.添加剂材料，其中所述添加剂材料是粒子、纤维、晶须、无机添加剂、不透射线材料、生物玻璃或其组合。
项目24是权利要求23的组合物，其中权利要求1的组合物在50wt％至95wt％之间，并且其中添加剂材料在5wt％至50wt％之间。
项目25是权利要求23或24的组合物，其中所述添加剂材料是无机添加剂；其中所述无机添加剂是磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、无机盐或它们的任何组合。
项目26是权利要求25的组合物，其中所述磷酸钙盐含有掺杂剂；其中所述掺杂剂是氟、锶、镁、锌或其组合。
项目27是权利要求23或24的组合物，其中所述不透射线材料是硫酸钡或钽。
项目28是权利要求23或24的组合物，其中所述生物玻璃是Bioglass 45S。
项目29是权利要求23至28的组合物，其可拉制成单丝和复丝纤维。
项目30是权利要求29的组合物，其中所述拉制纤维具有由基础聚合物拉制成的纤维的至少1.5倍的拉伸强度。
项目31是权利要求23至28的组合物，其中所述组合物与权利要求1的组合物的性能相比提高了聚合物共混物复合材料的弹性模量。
项目32是权利要求23、24、25或28的组合物，其中所述无机添加剂材料提高所述组合物的骨传导性。
项目33是权利要求23或24的组合物，其中通过熔融加工将(a)和(b)共混在一起。
项目34是一种纤维增强的可生物降解聚合物共混物复合材料组合物，其中所述纤维增强的可生物降解聚合物共混物复合材料组合物包含：
a.权利要求1或23的组合物；
b.纤维；其中所述纤维选自聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(乙烯醇)、聚醚醚酮(PEEK)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚乙烯(PE)、丝、几丁质、胶原、弹性蛋白、镁和镁合金或其组合。
项目35是权利要求34的组合物，其中权利要求1的组合物在50wt％至99wt％之间；并且其中所述纤维在1wt％至50wt％之间。
项目36是权利要求34或35的组合物，其中所述纤维是连续纤维或短切纤维。
项目37是权利要求36的组合物，其中所述纤维具有小于100μm的直径。
项目38是权利要求36的组合物，其中所述短切纤维具有大约1mm至30mm的长度。
项目39是权利要求34或35的组合物，其中通过熔融加工将所述纤维与权利要求1或23的组合物共混。
项目40是权利要求34或35的组合物，其中与权利要求1的组合物相比时，所述纤维提高复合材料的拉伸强度和弹性模量。
项目41是权利要求34或35的组合物，其中将所述组合物制成半成品或成品医疗器材制品。
项目42是权利要求34或35的组合物，其中将所述组合物加工成粒料、长丝、杆或片材。
项目43是权利要求34或35的组合物，其中通过拉伸将所述组合物加工成管或膜。
项目44是权利要求34或35的组合物，其中将所述组合物拉制成单丝或复丝纤维。
项目45是一种可生物降解的着色聚合物共混物组合物，其包含：
a.权利要求1、23或34的组合物；和
b.着色剂。
项目46是权利要求45的组合物，其中所述着色剂不少于0.001wt％。
项目47是权利要求45或46的组合物，其中所述着色剂是2-[(9,10-二氢-4-羟基-9,10-二氧代-1-蒽基)氨基]-5-甲基-苯磺酸的单钠盐(D&CViolet NO.2)、D&C Blue NO.6或D&C Green NO.6。
项目48是权利要求45或46的组合物，其中通过熔融加工将(a)和(b)一起共混成多组分材料。
项目49是权利要求45至48的组合物，其中为增强应用过程中的追踪而加入着色剂。
项目50是根据权利要求1、23、34和45的组合物，其中通过增材制造加工所述组合物。
项目51是权利要求50的组合物，其中所述增材制造包含bioplotter、熔丝制造(FFF)或选择性激光烧结(SLS)。
项目52是一种制造含有权利要求1、23、34或45的组合物的制品的方法，包括以下步骤：
a)混合基础聚合物材料和添加剂聚合物材料以形成混合物；
b)将所述混合物供入双螺杆挤出机；
c)在双螺杆挤出机中熔融所述混合物以形成挤出物；
d)由所述挤出物形成粒料；和
e)将挤出的粒料注射模塑为制品。
项目53是一种制造含有前述权利要求中任一项的组合物的长丝的方法，包括以下步骤：
a)混合各个组分；
b)将所述混合物供入双螺杆挤出机；
c)在双螺杆挤出机中熔融所述混合物以形成挤出物；
d)拉伸所述挤出物以形成长丝。
项目54是权利要求53的组合物，其中可使用熔丝制造法将所述长丝打印成制品。

Claims (20)

1.一种可生物降解的聚合物共混物组合物，其中所述组合物包含：
一种基础聚合物材料；其中所述基础聚合物材料是聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)或它们的共聚物；
两种添加剂聚合物材料；其中所述添加剂聚合物材料是聚(丙交酯-共聚-己内酯)、聚(丙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)、聚(丙交酯-共聚-二氧六环酮)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-碳酸三亚甲基酯)或聚(乙交酯-共聚-二氧六环酮)；
其中所述基础聚合物材料和添加剂聚合物材料
i)是混容的；和/或
ii)通过熔融加工一起共混成多组分材料。
2.权利要求1的组合物，其中所述基础聚合物材料的量在50wt％至99wt％之间，并且所述添加剂聚合物材料的量在1wt％至50wt％之间。
3.权利要求1的组合物，其中聚(乳酸)选自PLLA和PLDLLA。
4.权利要求1或2的组合物，其中所述组合物
i)具有比所述基础聚合物低的熔融温度；和/或
ii)具有150℃至200℃的熔融温度；和/或
iii)具有1.5dL/g至4.5dL/g的特性粘度；和/或
iv)具有10％至200％的断裂伸长率；和/或
v)在室温下具有可冷弯曲性能；和/或
vi)在干燥器中在室温下老化12周后保持其初始断裂伸长率性能的至少70％；和/或
vii)在磷酸盐缓冲盐水中在50℃下加速降解的全程，与基础聚合物相比时，对pH变化和机械性能的损失具有更高的耐受性。
5.权利要求1或2的组合物，其中该组合物
i)可加工成拉制单丝和复丝纤维；或
ii)成型为半成品或成品医疗器材制品；或
iii)加工成粒料、长丝、杆或片材；或
iv)通过拉伸将所述组合物加工成管或膜；或
v)用于形成制品，并且其中将所述制品退火。
6.由权利要求5的组合物获得的制品，其中所述制品经退火。
7.权利要求6的制品，其中所述制品在高于基础聚合物的玻璃化转变的温度下退火。
8.一种用于医疗器材应用的可生物降解的聚合物共混物复合材料组合物，其中所述聚合物共混物复合材料包含：
a.权利要求1的组合物；和
b.添加剂材料，其中所述添加剂材料是粒子、纤维、晶须、无机添加剂、不透射线材料、生物玻璃或其组合。
9.权利要求8的组合物，其中权利要求1的组合物的量在50wt％至95wt％之间，并且添加剂材料的量在5wt％至50wt％之间。
10.权利要求8或9的组合物，其中所述添加剂材料是无机添加剂；其中所述无机添加剂是磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、无机盐或它们的任何组合。
11.权利要求10的组合物，其中所述无机添加剂是β-磷酸三钙，并且其粒度为500nm-700nm。
12.一种纤维增强的可生物降解聚合物共混物复合材料组合物，其中所述纤维增强的可生物降解聚合物共混物复合材料组合物包含：
a.权利要求1或8的组合物；
b.纤维；其中所述纤维选自聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(己内酯)、聚(乙烯醇)、聚醚醚酮(PEEK)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚乙烯(PE)、丝、几丁质、胶原、弹性蛋白、镁和镁合金或其组合。
13.权利要求12的组合物，其中权利要求1的组合物的量在50wt％至99wt％之间；并且其中所述纤维的量在1wt％至50wt％之间。
14.权利要求12或13的组合物，其中所述纤维
i)是连续纤维或短切纤维；或者
ii)具有小于100μm的直径；或者
iii)通过熔融加工将所述纤维与权利要求1或8的组合物共混；或者
iv)与权利要求1的组合物相比时，提高复合材料的拉伸强度和弹性模量。
15.权利要求14的组合物，其中所述纤维是具有1mm至30mm的长度的短切纤维。
16.权利要求12或13的组合物，其中将所述组合物
i)制成成品或半成品医疗器材制品；或者
ii)加工成粒料、长丝、杆或片材；或者
iii)通过拉伸加工成管或膜；或者
iv)拉制成单丝或复丝纤维。
17.一种可生物降解的着色聚合物共混物组合物，其包含：
a.权利要求1、8或12的组合物；和
b.着色剂。
18.权利要求17的组合物，其中所述着色剂
i)不少于0.001wt％；和/或
ii)是2-[(9,10-二氢-4-羟基-9,10-二氧代-1-蒽基)氨基]-5-甲基-苯磺酸的单钠盐(D&C Violet NO.2)、D&C Blue NO.6或D&C Green NO.6。
19.制造含有权利要求1、8、12或17的组合物的制品的方法，包括以下步骤：
a)混合一种基础聚合物材料和两种添加剂聚合物材料以形成混合物；
b)将所述混合物供入双螺杆挤出机；
c)在双螺杆挤出机中熔融所述混合物以形成挤出物；
d)由所述挤出物形成粒料；和
e)将挤出的粒料注射模塑为制品。
20.制造含有权利要求1-5、8-18中任一项的组合物的长丝的方法，包括以下步骤：
a)混合各个组分；
b)将步骤a)中得到的混合物供入双螺杆挤出机；
c)在双螺杆挤出机中熔融所述混合物以形成挤出物；
d)拉拔所述挤出物以形成长丝。
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