CN112368309A - 亲水性共聚物及医疗器械 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可实现在到达患部之前显示高滑动性、并且在到达患部之后显示低滑动性的医疗器械的手段。本发明涉及亲水性共聚物，其包含：大于50摩尔％的来自聚合性单体(A)的结构单元，所述聚合性单体(A)的均聚物具有下部临界会溶温度(LCST)；来自聚合性单体(B)的结构单元，所述聚合性单体(B)具有选自由磺酸基(‑SO3H)、硫酸基(‑OSO3H)及亚硫酸基(‑OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的至少1种基团；以及来自聚合性单体(C)的结构单元，所述聚合性单体(C)具有光反应性基团。

Description

亲水性共聚物及医疗器械
技术领域
本发明涉及亲水性共聚物及具有包含该亲水性共聚物的被覆层的医疗器械。
背景技术
就导管等插入生物体内的医疗器械而言，为了降低生物体组织的损伤、并且提高施术者的操作性，而要求高滑动性。进而，上述医疗器械一边沿长度方向移动或旋转一边到达患部，但在该过程中经常产生与生物体器官内壁的摩擦，因此要求能够耐受多次摩擦。因此，要求上述的医疗器械在到达患部之前显示高滑动性(即，初始滑动性高、并且多次摩擦后还能维持高滑动性)。另一方面，对于在介入术(intervention)的一部分手技中所使用的医疗器械，要求在到达患部后显示低滑动性以便在患部实施手术时不会发生位置偏移。
在日本专利第4198348号公报中公开了具有被覆层的医疗器械，所述被覆层包含感温性高分子和具有光反应性基团的反应性高分子，并且记载了该医疗器械在到达目标部位前后润滑性发生变化。
发明内容
然而，根据本申请的发明人的研究，判明：日本专利第4198348号公报中记载的被覆层在稳定环境(25℃)中初始滑动性低，并且若多次摩擦，则滑动性大幅变动。这样的被覆层不能满足在到达患部之前显示高滑动性这样的针对医疗器械的要求。
因此，本发明的目的在于提供可实现在到达患部之前显示高滑动性(初始的滑动性高、且多次摩擦后还能维持高滑动性)、并且在到达患部之后显示低滑动性的医疗器械的手段。
本申请的发明人为了解决上述的课题而进行了深入研究，结果发现能够通过包含大于50摩尔％的来自聚合性单体(A)的结构单元、来自聚合性单体(B)的结构单元、以及来自聚合性单体(C)的结构单元的亲水性共聚物来达成上述目的，所述聚合性单体(A)的均聚物具有下部临界会溶温度(LCST)，所述聚合性单体(B)具有选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的至少1种基团，所述聚合性单体(C)具有光反应性基团，从而完成了本发明。
附图说明
图1是示意性表示本发明涉及的医疗器械(以下也简称为医疗器械)的代表性实施方式的表面的层叠结构的部分截面图。
图2是示意性表示作为图1的实施方式的应用例的、表面的层叠结构不同的构成例的部分截面图。
图3是在实施例的滑动性试验中使用的摩擦测定机的示意图。
图4是表示对实施例及比较例的被覆层在25℃的水中进行10次往复的滑动性试验时的试验力(滑动阻力值)的变化的图表。
图5是表示对实施例及比较例的被覆层在60℃的水中进行1次往复的滑动性试验时的试验力(滑动阻力值)的图表。
具体实施方式
以下，对用于实施本发明的方式详细地进行说明。需要说明的是，本发明并不限定于以下的实施方式。另外，本说明书中，表示范围的“X～Y”包括X及Y，是指“X以上Y以下”。另外，只要没有特别说明，操作及物性等的测定在室温(20～25℃)/相对湿度为40～60％RH的条件下测定。
本说明书中，“(甲基)丙烯酸类基团”这一术语包括丙烯酸类基团及甲基丙烯酸类基团这两者。因此，例如“(甲基)丙烯酸”这一术语包括丙烯酸及甲基丙烯酸这两者。同样地，“(甲基)丙烯酰类基团”这一术语包括丙烯酰类基团及甲基丙烯酰类基团这两者。因此，例如“(甲基)丙烯酰基”这一术语包括丙烯酰基及甲基丙烯酰基这两者。
另外，本说明书中，认为某个结构单元“来自”某个单体时，是指：该结构单元为通过与该结构单元对应的单体中存在的聚合性不饱和双键(C＝C)成为单键(-C-C-)而生成的2价结构单元。
＜亲水性共聚物＞
本发明的一个实施方式涉及的亲水性共聚物的特征在于，其包含：大于50摩尔％的来自聚合性单体(A)(以下也称作单体A)的结构单元，所述聚合性单体(A)的均聚物具有下部临界会溶温度(LCST)；来自聚合性单体(B)(以下也称为单体B)的结构单元，所述聚合性单体(B)具有选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的至少1种基团；以及来自聚合性单体(C)(以下也称作单体C)的结构单元，所述聚合性单体(C)具有光反应性基团。
包含本发明的一个实施方式涉及的亲水性共聚物的被覆层在稳定环境(25℃)中初始滑动性高，并且在多次摩擦后还能维持高滑动性。另一方面，若对包含该亲水性共聚物的被覆层加热，则滑动性大幅下降。因此，对于在表面具有该被覆层的医疗器械而言，通过控制温度，从而能够在到达患部之前显示高滑动性，并且在到达患部后显示低滑动性。
根据本申请的发明人的研究，判明：专利第4198348号公报中记载的被覆层在稳定环境(25℃)中初始(第1次往复的滑动)的滑动性低(参照后述的比较例4-1)。为此，本申请的发明人对被覆层的构成进行了深入研究，结果发现：通过使用上述单体B作为原料，从而在稳定环境(25℃)中的初始滑动性得以飞跃性地提高。单体B中所含的磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)、亚硫酸基(-OSO2H)或它们的盐的基团相较于其他取代基而言水合能较大，因此容易阴离子化，容易与周围的水进行水合。因此认为包含来自单体B的结构单元的被覆层的滑动性提高。
另外，来自单体A的结构单元的均聚物具有LSCT(即，为温度敏感性)，换言之，具有下述性质：若温度上升，则从亲水性变化为疏水性。因此认为：若对包含该结构单元的被覆层进行加热，则被覆层中所含的水分被释放，被覆层收缩而使表面粗糙化，滑动性下降。
另外，来自单体C的结构单元中所含的光反应性基团因活性能量射线的照射而生成反应活性种，从在基材(基材层)、共聚物中存在的烃基脱去氢原子，形成共价键。因此，包含该结构单元的被覆层被牢固地固定于基材上。另外，被覆层本身也发生交联，因此被覆层的强度提高。因此认为所形成的被覆层变得不易因摩擦而被破坏(耐摩擦性提高)。
但是判明：日本专利第4198348号公报中记载的被覆层虽然包含光反应性基团，但是，若多次摩擦，则滑动性大幅变动(参照后述的比较例4-1)。本申请的发明人推测其理由可能如下：日本专利第4198348号公报的被覆层由高分子的混合物构成，因此感温性高分子容易溶出，其结果被覆层的上层部分未被牢固地固定于基材，因摩擦而发生剥离。基于该推测，发现在采用单体A、单体B和单体C的共聚物的形态时，所形成的被覆层在多次摩擦(10次往复滑动)后还能够维持高滑动性。通过采用这样的形态，从而抑制来自单体A及单体B的成分的溶出，其结果认为整个被覆层被牢固地固定于基材而不易因摩擦发生剥离。
需要说明的是，上述机制是推定，本发明并不受上述推定限定。
以下，对构成本发明涉及的亲水性共聚物的各聚合性单体进行说明。
[聚合性单体]
(单体A)
作为单体A，优选均聚物具有30～70℃的下部临界会溶温度(LCST)的单体，可列举例如N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)(约32℃)、N-乙烯基异丙基丙烯酰胺(约39℃)、N-乙烯基正丙基丙烯酰胺(约32℃)、乙烯基甲基醚(约34℃)、2-乙基-2-噁唑啉(约65℃)、2-异丙基-2-噁唑啉(约38℃)等。上述之中，括弧内的数值表示均聚物的LCST。通过使用这样的单体A，从而所得的亲水性共聚物的下部临界会溶温度(LCST)能够成为所期望的范围内(40～70℃)。其中，单体A特别优选为N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)。
单体A可以单独使用1种，也可以并用2种以上。另外，单体A可以使用合成品或市售品中的任一者。作为市售品，可以从Sigma-Aldrich株式会社等获得。
本发明的亲水性共聚物中，将来自全部单体的结构单元的合计设为100摩尔％时，来自单体A的结构单元的含量大于50摩尔％。在该含量为50摩尔％以下的情况下，即使对所形成的被覆层进行加热，滑动性也不会下降至所期望的范围(参照后述的比较例5-2)。因此，即使在使医疗器械到达患部后进行加热处理，滑动性也仍处于较高的状态，有可能发生位置偏移。因此，从防止这样的不良情况的观点考虑，该含量的下限优选为60摩尔％以上，更优选为70摩尔％以上，进一步更优选为80摩尔％以上，特别优选为85摩尔％以上，最优选为90摩尔％以上。另外，从进一步提高在稳定环境(25℃)中的初始或/及多次摩擦后的滑动性、使医疗器械更顺利地到达患部的观点考虑，该含量的上限优选为98摩尔％以下，更优选为96摩尔％以下，最优选为94摩尔％以下。需要说明的是，该含量与单体A的投入量(摩尔)相对于制造聚合物时的单体的合计投入量(摩尔)而言的比例实质上相等。
(单体B)
单体B是具有选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的至少1种基团的聚合性单体。作为盐，并无特别限制，可列举钠盐、钾盐、铵盐等。另外，单体B优选除上述基团以外还具有(甲基)丙烯酰基、乙烯基、烯丙基等烯属不饱和基团。
其中，从进一步提高在稳定环境(25℃)中的滑动性的观点考虑，单体B优选为下式(2)、(3)或(4)所示的化合物，更优选为下式(2)所示的化合物。
【化学式1】
Figure BDA0002831551690000061
上述式(2)中，R21为氢原子或甲基，优选为氢原子。另外，Z2为氧原子(-O-)或-NH-，优选为-NH-。
上述式(2)中，从进一步提高在稳定环境(25℃)中的滑动性的观点考虑，R22为碳原子数1～20的直链或支链的亚烷基，优选为碳原子数1～12的直链或支链的亚烷基，更优选为碳原子数1～8的直链或支链的亚烷基，进一步更优选为碳原子数1～6的直链或支链的亚烷基，特别优选为碳原子数3～5的支链的亚烷基。碳原子数3～5的支链的亚烷基为-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH(CH3)-等所示的基团(但是，上述式(2)中的上述基团的连结顺序并无特别限制)，其中，特别优选-C(CH3)2-CH2-所示的基团。
上述式(2)中，X为选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的基团，从酸的解离度高(即，容易阴离子化)、可期待在稳定环境(25℃)中的滑动性的进一步提高的方面考虑，优选为选自由磺酸基及硫酸基以及它们的盐的基团组成的组中的基团，在单体的获得容易性这样的方面考虑，更优选为磺酸基或其盐的基团。
作为上述式(2)所示的化合物的例子，可列举2-(甲基)丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸、1-[(甲基)丙烯酰氧基甲基]-1-丙磺酸、2-[(甲基)丙烯酰氧基]-2-丙磺酸、3-[(甲基)丙烯酰氧基]-1-甲基-1-丙磺酸、(甲基)丙烯酸2-磺基乙酯、(甲基)丙烯酸3-磺基丙酯及它们的盐等。作为盐，并无特别限制，可列举钠盐、钾盐、铵盐等。这些化合物可以单独使用，也可以并用2种以上。其中，优选2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸(AMPS)及其盐。
上述式(2)所示的化合物可以使用合成品或市售品中的任一者，作为市售品，可以从东京化成工业株式会社等获得。
【化学式2】
Figure BDA0002831551690000071
上述式(3)中，R31为氢原子或甲基。
上述式(3)中，R32为单键或碳原子数1～20的直链或支链的亚烷基，优选为单键或碳原子数1～12的直链或支链的亚烷基，更优选为单键或碳原子数1～8的直链或支链的亚烷基，进一步更优选为单键或碳原子数1～4的直链或支链的亚烷基，特别优选为单键。此处，亚烷基的具体示例与上述式(2)同样，因此此处省略说明。
上述式(3)中，X为选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的基团，从酸的解离度高(即，容易阴离子化)、可期待在稳定环境(25℃)中的滑动性的进一步提高的方面考虑，优选为选自由磺酸基及硫酸基以及它们的盐的基团组成的组中的基团，在单体的获得容易性这样的方面考虑，更优选为磺酸基或其盐的基团。
作为上述式(3)所示的化合物的例子，可列举乙烯基磺酸、烯丙基磺酸、甲代烯丙基磺酸、2-丙烯-1-磺酸、2-甲基-2-丙烯-1-磺酸及它们的盐等。这些化合物可以单独使用，也可以并用2种以上。
上述式(3)所示的化合物可以使用合成品或市售品中的任一者，作为市售品，可以从旭化成FINECHEM株式会社、东京化成工业株式会社(例如2-甲基-2-丙烯-1-磺酸钠盐)等获得。
【化学式3】
Figure BDA0002831551690000081
上述式(4)中，R41为氢原子或甲基。
上述式(4)中，R42为碳原子数1～20的直链或支链的亚烷基，优选为碳原子数1～12的直链或支链的亚烷基，更优选为碳原子数1～8的直链或支链的亚烷基，进一步更优选为碳原子数1～6的直链或支链的亚烷基。此处，亚烷基的具体示例与上述式(2)同样，因此，此处省略说明。
上述式(4)中，X为选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的基团，从酸的解离度高(即，容易阴离子化)、可期待在稳定环境(25℃)中的滑动性的进一步提高的方面考虑，优选为选自由磺酸基及硫酸基以及它们的盐的基团组成的组中的基团，在单体的获得容易性这样的方面考虑，更优选为磺酸基或其盐的基团。
作为上述式(4)所示的化合物的例子，可列举2-磺氧基乙基乙烯基醚、3-磺氧基正丙基乙烯基醚及它们的盐等。这些化合物可以单独使用，也可以并用2种以上。
上述式(4)所示的化合物可以使用合成品或市售品中的任一者。
本发明的亲水性共聚物中，将来自全部单体的结构单元的合计设为100摩尔％时，来自单体B的结构单元的含量的下限值优选为0.5摩尔％以上，更优选为1摩尔％以上，进一步更优选为2摩尔％以上，特别优选为4摩尔％以上。如果为上述下限值以上，则在稳定环境(25℃)中的初始或/及多次摩擦后的滑动性变高，因此能够使医疗器械更顺利地到达患部。另一方面，该含量的上限值优选为30摩尔％以下，更优选为20摩尔％以下，进一步更优选为10摩尔％以下，特别优选为8摩尔％以下。如果为该上限值以下，则可以通过加热使滑动性大幅下降。因此，通过在使医疗器械到达患部后进行加热处理，从而可以良好地防止位置偏移。需要说明的是，该含量与单体B的投入量(摩尔)相对于制造聚合物时的全部单体的合计投入量(摩尔)而言的比例实质上相等。
另外，本发明的亲水性共聚物中，来自单体A的结构单元及来自单体B的结构单元的含有摩尔比(单体A：单体B)优选为70：30～99.5：0.5，更优选为80：20～99：1，进一步更优选为85：15～98：2，特别优选为90：10～97：3。如果该比的范围的下限为70：30以上，则通过加热会使被覆层的滑动性充分地下降，因此可以通过在使医疗器械到达患部后进行加热处理来防止位置偏移。如果该比的范围的上限为99.5：0.5以下，则在稳定环境(25℃)中的初始或/及多次摩擦后的滑动性进一步变高，因此可以使医疗器械更顺利地到达患部。
(单体C)
单体C是具有光反应性基团的聚合性单体。此处，光反应性基团是指：能够通过照射活性能量射线而生成自由基、氮烯(nitrene)、碳烯等反应活性种，并与基材层反应而形成化学键的基团。另外，单体C优选除具有上述光反应性基团以外还具有(甲基)丙烯酰基、乙烯基、烯丙基等烯键式不饱和基团。
作为光反应性基团的例子，可列举叠氮基、重氮基、二氮杂环丙烯基(diazirine)、酮基、醌基等。
作为叠氮基，可列举例如：苯基叠氮基、4-氟-3-硝基苯基叠氮基等芳基叠氮基；苯甲酰基叠氮基、对甲基苯甲酰基叠氮基等酰基叠氮基；乙基叠氮基甲酸盐、苯基叠氮基甲酸盐等叠氮基甲酸盐基；苯磺酰基叠氮基等磺酰基叠氮基；二苯基磷酰基叠氮基、二乙基磷酰基叠氮基等磷酰基叠氮基；等等。
作为重氮基，可列举例如衍生自下述化合物的基团等：重氮甲烷、二苯基重氮甲烷等重氮烷烃；重氮基苯乙酮、1-三氟甲基-1-重氮基-2-戊酮等重氮酮；重氮基乙酸叔丁酯、重氮基乙酸苯酯等重氮基乙酸酯；α-重氮基乙酰乙酸叔丁酯等α-重氮基乙酰乙酸酯；等等。
作为二氮杂环丙烯基，可列举例如衍生自3-三氟甲基-3-苯基二氮杂环丙烯等的基团等。
作为酮基，可列举例如具有苯乙酮、二苯甲酮、蒽酮、黄嘌呤、噻吨酮等结构的基团等。
作为醌基，可列举例如衍生自蒽醌等的基团等。
这些光反应性基团根据医疗器械的基材层的种类等进行适当选择。例如在基材层由聚乙烯树脂等聚烯烃树脂、聚酰胺树脂、聚氨酯树脂、聚酯树脂等形成的情况下，优选为酮基或苯基叠氮基，在单体的获得容易性的方面考虑，更优选为具有二苯甲酮结构的基团(二苯甲酮基)。即，在本发明的一个实施方式中，单体C具有二苯甲酮结构。
作为单体C的例子，可列举(甲基)丙烯酸2-叠氮基乙酯、(甲基)丙烯酸2-叠氮基丙酯、(甲基)丙烯酸3-叠氮基丙酯、(甲基)丙烯酸4-叠氮基丁酯、4-(甲基)丙烯酰氧基二苯甲酮、4-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基二苯甲酮、4-(甲基)丙烯酰氧基-4’-甲氧基二苯甲酮、4-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基-4’-甲氧基二苯甲酮、4-(甲基)丙烯酰氧基-4’-溴二苯甲酮、4-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基-4’-溴二苯甲酮、4-苯乙烯基甲氧基二苯甲酮、4-(甲基)丙烯酰氧基噻吨酮等。其中，优选为4-(甲基)丙烯酰氧基二苯甲酮。
单体C可以使用合成品或市售品中的任一者，作为市售品，可以从MRC UNITEC株式会社等获得。
本发明的亲水性共聚物中，将来自全部单体的结构单元的合计设为100摩尔％时，来自单体C的结构单元的含量的下限优选为0.1摩尔％以上，更优选为0.2摩尔％以上，进一步更优选为0.5摩尔％以上，特别优选为1摩尔％以上。如果为上述下限值以上，则亲水性共聚物能够与基材(基材层)充分地结合，因此所形成的被覆层能够更牢固地固定于基材。另外，由于被覆层本身也发生交联，因此被覆层的强度提高。因此，所形成的被覆层不易因摩擦而被破坏(耐摩擦性提高)。另外，该含量的上限优选为40摩尔％以下，更优选为20摩尔％以下，进一步更优选为10摩尔％以下，特别优选为5摩尔％以下，最优选为3摩尔％以下。如果为该上限值以下，则容易合成共聚物。另外，其他单体(单体A及B)能够以充分量存在，因此所形成的被覆层在稳定环境(25℃)中的滑动性高，并且会因加热而使滑动性大幅下降。因此，在兼顾医疗器械顺利到达患部及防止在患部处的位置偏移方面有利。需要说明的是，该含量与单体C的投入量(摩尔)相对于制造聚合物时的全部单体的合计投入量(摩尔)而言的比例实质上相等。
本发明的亲水性共聚物可以在不损害本发明效果的范围内包含来自除上述的单体A、单体B及单体C以外的聚合性单体(以下，也称为“其他单体”)的结构单元。本发明的亲水性共聚物中，来自其他单体的结构单元的含量相对于来自全部单体的结构单元的合计量100摩尔％而言优选小于10摩尔％，更优选小于5摩尔％，进一步更优选小于1摩尔％(下限值：0摩尔％)。优选的是本发明的亲水性共聚物由单体A、单体B及单体C构成。需要说明的是，该含量与其他单体的投入量(摩尔)相对于制造聚合物时的全部单体的合计投入量(摩尔)而言的比例实质上相等。
本发明涉及的亲水性共聚物的末端并无特别限制，根据所使用的原料的种类而适当规定，通常为氢原子。共聚物的结构也并无特别限制，可以为无规共聚物、交替共聚物、周期性共聚物、嵌段共聚物中的任一者，从多次摩擦后还能维持高滑动性的观点考虑，优选为无规共聚物。
[亲水性共聚物的物性]
(下部临界会溶温度(LCST))
本发明的亲水性共聚物的下部临界会溶温度(LCST)的下限优选为40℃以上，更优选为45℃以上，进一步更优选为50℃以上。如果为40℃以上，则在将包含该共聚物的被覆层引入体内时不会因体温的影响而使滑动性大幅下降。换言之，即使将被覆层引入体内，只要不有意地进行加热处理，就能够表现高滑动性。另一方面，本发明的亲水性共聚物的LCST的上限优选为70℃以下，更优选为65℃以下，进一步更优选为60℃以下。如果为70℃以下，则通过平稳的加热处理，被覆层的滑动性将会下降，血液成分发生变性等对被施术者造成的不良影响少。因此，本发明的一个实施方式涉及的亲水性共聚物的下部临界会溶温度(LCST)为40～70℃。需要说明的是，本说明书中，亲水性共聚物的LCST利用下述方法来测定。
<<LCST的测定方法>>
将亲水性共聚物按照使其成为10重量％的方式溶解于甲醇，制备涂覆液。接着，将尼龙弹性体的片材(12.5mm×100mm)浸渍于上述涂覆液中，以15mm/sec的速度将其提起。接着，使尼龙弹性体的片材在室温(25℃)干燥1小时，除去溶剂。接着，对尼龙弹性体的片材照射波长365nm、灯功率1kW的UV直至累积光量达到500mJ/cm2为止，得到样品。UV照射装置使用USHIO电机株式会社的UVC-1212/1MNLC3-AA04(高压汞灯)。
接着，针对所得的样品，按照下述方法，使用图3所示的摩擦测定机(Trinity-lab公司制，Handy Tribo Master TL201)20，评价滑动性。具体而言，将上述样品16固定于皿器12，浸渍在将样品16整体浸没的高度的规定温度的水17中，静置10秒钟。将该皿器12载置于图3所示的摩擦测定机20的移动工作台15。使硅端子(φ10mm、R1mm)13与片材接触，在端子上施加50g的载荷14。以滑动距离为20mm、滑动速度为16.7mm/sec的设定，使移动工作台15水平地往复移动1次，测定此时的滑动阻力值(gf)。
在上述中，使浸渍样品16的水17的温度从25℃起以5℃间隔发生变化，测定在各温度下的第1次往复的去程时的滑动阻力值(gf)，将在该值超过20gf的温度中的最低温度设为亲水性共聚物的下部临界会溶温度(LCST)。
(分子量)
本发明的亲水性共聚物的重均分子量优选为1,000～500,000，更优选为2,000～200,000，进一步更优选为5,000～100,000，特别优选为10,000～50,000，最优选为20,000～40,000。本说明书中，重均分子量采用通过以聚苯乙烯作为标准物质的凝胶渗透色谱(Gel Permeation Chromatography、GPC)测定得到的值。
[亲水性共聚物的制造方法]
本发明涉及的亲水性共聚物的制造方法并无特别限制，可以采用自由基聚合、阴离子聚合、阳离子聚合等已知的聚合方法，优选使用容易制造的自由基聚合。
聚合方法通常采用下述方法：通过在聚合溶剂中将上述单体A、单体B、单体C及根据需要添加的其他单体与聚合引发剂一起搅拌及加热，从而使其共聚。
聚合温度并无特别限制，但优选为25～100℃，更优选为30～80℃。聚合时间也并无特别限制，但优选为30分钟～24小时，更优选为1～5小时。
作为聚合溶剂，优选为下述水性溶剂：水；甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、2,2,2-三氟乙醇等醇类；乙二醇、二乙二醇、丙二醇、二丙二醇等多元醇类；等等。从使聚合中使用的原料溶解的观点考虑，可以将它们单独使用1种，也可以并用2种以上。
聚合性单体的浓度并无特别限制，以相对于聚合溶剂(mL)而言的各聚合性单体的合计固态成分量(g)来计，优选为0.05～1g/mL，更优选为0.1～0.5g/mL。另外，各单体的投入量(摩尔)相对于全部单体的合计投入量(摩尔)而言的比例的优选范围如上述所示。
包含聚合性单体的反应溶液可以在添加聚合引发剂之前进行脱气处理。脱气处理例如只要在氮气、氩气等非活性气体中将反应溶液鼓泡0.5～5小时左右即可。脱气处理时，可以将反应溶液加热至30～100℃左右。
聚合物的制造中，可以使用以往已知的聚合引发剂，并无特别限定，可以使用例如：2,2’-偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、4,4’-偶氮二(4-氰基戊酸)、2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)等偶氮系聚合引发剂；使亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸等还原剂与过硫酸钾(KPS)、过硫酸钠、过硫酸铵等过硫酸盐、过氧化氢、叔丁基过氧化物、甲基乙基酮过氧化物等过氧化物等氧化剂组合而得到的氧化还原系聚合引发剂等。
聚合引发剂的配合量相对于聚合性单体的合计量(摩尔)而言优选为0.01～10摩尔％，更优选为0.1～5摩尔％。
进而，还可以根据需要而在聚合时适当使用链转移剂、聚合速度调整剂、表面活性剂及其他添加剂。
进行聚合反应的环境(气氛)并无特别限定，可以在大气气氛下、氮气或氩气等非活性气体气氛下等进行。另外，聚合反应中也可以搅拌反应液。
共聚物可以在聚合反应中析出。聚合后的共聚物可利用再沉淀法、透析法、超滤法、萃取法等通常的纯化法进行纯化。
纯化后的共聚物也可以利用冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥或加热干燥等任意的方法进行干燥，从对聚合物的物性造成的影响小的观点考虑，优选冷冻干燥或减压干燥。
所得的共聚物中的来自各聚合性单体的结构单元的比例可以利用NMR、IR等已知的手段、通过对各结构单元中所含的基团的峰强度进行分析来确认。
所得的共聚物中所含的未反应单体相对于共聚物整体而言优选为0.01重量％以下。未反应单体越少越优选(下限值：0重量％)。残留的单体的含量可利用高效液相色谱法等已知的手段进行测定。
＜医疗器械＞
本发明还提供医疗器械，其具有：基材层；和被覆层，其形成于前述基材层表面的至少一部分且包含上述的亲水性共聚物。
以下，参照附图，对本发明涉及的医疗器械的优选实施方式进行说明。
图1是示意性表示本发明涉及的医疗器械的代表性实施方式的表面的层叠结构的部分截面图。图2是示意性表示作为本实施方式的应用例的、表面的层叠结构不同的构成例的部分截面图。需要说明的是，图1及图2中，1表示基材层，1a表示基材层芯部，1b表示基材表面层，2表示被覆层，10表示医疗器械。
如图1及图2所示，本实施方式的医疗器械10中，具备：基材层1；和被覆层2，其被固定于基材层1的至少一部分(图中示出固定于附图内的基材层1表面的整体(整面)的例子)且包含亲水性共聚物。被覆层2介由亲水性共聚物的光反应性基团而与基材层1结合。
以下，对本实施方式的医疗器械的各构成进行说明。
[基材层(基材)]
作为本实施方式中所使用的基材层，只要能够与上述的亲水性共聚物中所含的光反应性基团反应而形成化学键，则可以由任一材料构成。具体而言，构成(形成)基材层1的材料可列举金属材料、高分子材料、陶瓷等。此处，对于基材层1而言，可以如图1所示那样基材层1整体(全部)由上述任一材料构成(形成)，或者也可以如图2所示那样具有下述结构：利用适当的方法，在由上述任一材料构成(形成)的基材层芯部1a的表面被覆(涂覆)其他的上述任一材料，构成(形成)基材表面层1b。作为后一情况的例子，可列举：利用适当的方法(镀覆、金属蒸镀、溅射等以往已知的方法)，在由树脂材料等形成的基材层芯部1a的表面被覆(涂覆)金属材料，形成基材表面层1b而得到的结构；利用适当的方法(浸渍(浸入(dipping))、喷雾(喷射(spray))、涂布·印刷等以往已知的方法)，在由金属材料、陶瓷材料等硬的增强材料形成的基材层芯部1a的表面被覆(涂覆)比金属材料等增强材料柔软的高分子材料，或者将基材层芯部1a的增强材料与基材表面层1b的高分子材料复合化(适当的反应处理)，形成基材表面层1b而得到的结构；等等。因此，基材层芯部1a可以是将多层不同材料层叠而成的多层结构体，或者可以是将由不同材料形成医疗器械的各部分而得到的部件进行接合而成的结构(复合体)等。另外，也可以在基材层芯部1a与基材表面层1b之间进一步形成其他中间层(未图示)。进而，关于基材表面层1b，也可以是将多层不同材料层叠而成的多层结构体，或者可以是将由不同材料形成医疗器械的各部分而得到的部件进行接合而成的结构(复合体)等。
构成(形成)上述基材层1的材料中，作为金属材料，并无特别限定，可使用在球囊、导管、导丝、微球囊、微导管、微导丝、支架递送导管、消融导管等医疗器械中通常使用的金属材料。具体而言，可列举SUS304、SUS316、SUS316L、SUS420J2、SUS630等各种不锈钢(SUS)、金、铂、银、铜、镍、钴、钛、铁、铝、锡或镍-钛(Ni-Ti)合金、镍-钴(Ni-Co)合金、钴-铬(Co-Cr)合金、锌-钨(Zn-W)合金等各种合金。它们可以单独使用1种，也可以并用2种以上。上述金属材料中，只要适当选择对于作为使用用途的球囊、导管、导丝、微球囊、微导管、微导丝、支架递送导管、消融导管等的基材层而言最合适的金属材料即可。
另外，构成(形成)上述基材层1的材料中，作为高分子材料，并无特别限定，可以使用在球囊、导管、导丝、微球囊、微导管、微导丝、支架递送导管、消融导管等医疗器械中通常使用的高分子材料(例如弹性体)。具体而言，可列举：聚酰胺树脂、聚酰胺弹性体(例如尼龙弹性体)、直链状低密度聚乙烯(LLDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯树脂、聚酯弹性体、聚苯乙烯等苯乙烯树脂、环状聚烯烃树脂、改性聚烯烃树脂、环氧树脂、聚氨酯树脂、邻苯二甲酸二烯丙酯树脂(烯丙基树脂)、聚碳酸酯树脂、氟树脂、氨基树脂(脲树脂、三聚氰胺树脂、苯并胍胺树脂)、丙烯酸类树脂、聚缩醛树脂、乙酸乙烯酯树脂、酚醛树脂、氯乙烯树脂、有机硅树脂(硅树脂)、聚醚树脂、聚酰亚胺树脂等。它们可以单独使用1种，也可以并用2种以上。在上述高分子材料中，只要适当选择对于作为使用用途的球囊、导管、导丝、微球囊、微导管、微导丝、支架递送导管、消融导管等的基材层而言最合适的高分子材料即可。
另外，上述基材层的形状并无特别限定，可根据片状、线状(wire)、管状等使用方式而适当选择。
[医疗器械的制造方法]
本发明涉及的医疗器械的制造方法(在基材层上的被覆层的形成方法)除了使用上述的亲水性共聚物以外，并无特别限制，可以将已知的方法同样地应用或适当改变后应用。例如优选下述方法：将本发明涉及的亲水性共聚物溶解于溶剂而制备涂覆液，将该涂覆液涂覆于医疗器械的基材层上。
(涂布工序)
上述方法中，可以适当选择用于溶解亲水性共聚物的溶剂，可列举例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。
另外，涂覆液中的亲水性共聚物的浓度并无特别限定，优选为0.01～50重量％，更优选为0.05～40重量％，进一步更优选为0.1～30重量％。如果为这样的范围，则涂覆液的涂布性良好。另外，利用一次涂覆即能够容易地得到所期望的厚度均匀的被覆层，在生产效率的方面是优选的。需要说明的是，在亲水性共聚物的浓度小于0.01重量％的情况下，有时不能在基材层表面固定充分量的亲水性共聚物。另外，在亲水性共聚物的浓度大于50重量％的情况下，涂覆液的粘度变得过高，有时不能得到均匀厚度的被覆层。但是，即使在上述范围之外，只要是不对本发明的作用效果造成影响的范围，就能充分地利用。
在将涂覆液进行涂布前，可以利用紫外线照射处理、等离子体处理、电晕放电处理、火焰处理、氧化处理、硅烷偶联处理、磷酸偶联处理等对基材层表面预先进行处理。在涂覆液的溶剂仅为水的情况下，难以涂布于疏水性的基材层表面，但通过对基材层表面进行等离子体处理，从而基材层表面亲水化。由此，涂覆液向基材层表面的润湿性提高，能够形成均匀的被覆层。另外，通过对金属、氟系树脂等不具有C-H键的基材层表面实施上述处理，从而能够与亲水性共聚物的光反应性基团形成共价键。
作为将涂覆液涂布于基材层表面的方法，并无特别限制，可以使用涂布·印刷法、浸渍法(浸入法、浸涂法)、喷雾法(喷射法)、旋涂法、含浸有混合溶液的海绵涂布法等以往已知的方法。其中，优选浸渍法(浸入法、浸涂法)。
需要说明的是，在使导管等内径细的医疗器械的内表面上形成被覆层的情况下，可以在涂覆液中浸渍基材层并对体系内减压而使其脱泡。通过减压使其脱泡，从而可以使溶液迅速浸透到细且窄的内表面而促进被覆层的形成。
另外，在仅使基材层的一部分形成被覆层的情况下，通过仅将基材层的一部分浸渍于涂覆液中并将涂覆液涂覆于基材层的一部分，从而可以在基材层的所期望的表面部位形成被覆层。
在难以仅将基材层的一部分浸渍于涂覆液中的情况下，用可拆卸(装卸)的适当的部件或材料保护(被覆等)无需预先形成覆盖层的基材层的表面部分，然后将基材层浸渍于涂覆液中，将涂覆液涂覆于基材层后，将无需形成被覆层的基材层的表面部分的保护部件(材料)取出，然后通过加热操作等使其反应，从而可以在基材层的所期望的表面部位形成被覆层。但是，在本发明中，并不受这些形成法的任何限制，可以适当利用以往已知的方法而形成被覆层。例如在难以仅将基材层的一部分浸渍于混合溶液中的情况下，也可以代替浸渍法而应用其他涂覆方法(例如使用喷射装置、棒涂机、模涂机、反向涂布机、逗点涂布机、凹版涂布机、喷涂机、刮刀等涂布装置在医疗器械的规定的表面部分涂布涂覆液的方法等)。需要说明的是，在医疗器械的结构上圆筒状器械的外表面和内表面这两者都需要具有被覆层的情况下，从可以一次性地对外表面和内表面这两者进行涂覆的方面考虑，优选使用浸渍法(浸入法)。
(干燥工序)
优选的是：如上所述将基材层浸渍于包含本发明的亲水性共聚物的涂覆液后，从涂覆液中取出基材层，并使被膜干燥。干燥条件只要能够将涂覆液的溶剂除去则并无特别限定，可以使用干燥器等进行温风处理，也可以使其自然干燥。另外，干燥时的压力条件也并无任何限制，可以在常压(大气压)下进行，此外，也可以在加压下或减压下进行。作为干燥机构(装置)，例如可利用烘箱、减压干燥机等，在自然干燥的情况下，无需特别的干燥机构(装置)。
(固定化工序)
对上述干燥工序后的被膜照射活性能量射线。由此，被膜中的亲水性共聚物的光反应性基团活化，在共聚物与基材层之间、共聚物彼此之间形成共价键。
以下，以具有二苯甲酮结构作为光反应性基团的亲水性共聚物与聚乙烯基材层的组合为例，对亲水性共聚物与基材层的共价键的形成进行说明。在亲水性共聚物包含具有二苯甲酮结构的光反应性基团的情况下，通过照射紫外线，从而在光反应性基团内生成2个自由基。其中的1个自由基从聚乙烯基材层中提取氢原子，作为替代，在聚乙烯基材层上生成1个自由基。然后，通过光反应性基团内的残留的自由基与聚乙烯基材层上的自由基结合，从而在亲水性共聚物与聚乙烯基材层之间形成共价键。通过这样的机构，包含本发明的亲水性共聚物的被覆层被牢固地固定于基材层表面。
作为活性能量射线，可列举紫外线、电子射线、γ射线等，优选为紫外线或电子射线，若考虑对人体的影响，则更优选为紫外线。在使用紫外线的情况下，作为照射波长，可适当选择光反应性基团能够活化的波长。紫外线的照射强度并无特别限制，但优选为1～5000mW/cm2。另外，紫外线的累积光量也并无特别限制，但优选为50～5000mJ/cm2，更优选为100～1000mJ/cm2。作为照射紫外线的装置，可例示高压汞灯、低压汞灯、金属卤化物灯、氙灯、卤素灯等。
可以在进行上述的活性能量射线照射后使用溶剂(例如涂覆液制备中使用的溶剂)清洗基材层表面而除去未反应的亲水性共聚物。
被膜(被覆层)向基材层的固定化可以使用FT-IR、XPS等已知的分析手段进行确认。例如，在活性能量射线的照射前后进行FT-IR测定，通过比较由活性能量射线照射形成的键的峰值与未变化的键的峰值之比，从而能够确认。
通过上述方法，在本发明涉及的医疗器械的表面形成包含本发明的亲水性共聚物的被覆层。该被覆层在稳定环境(25℃)中初始的滑动性高，在多次摩擦后还能维持高滑动性。另一方面，若对该被覆层进行加热，则滑动性大幅下降。因此，对于表面具有该被覆层的医疗器械而言，通过控制温度，从而可以在到达患部之前显示高滑动性、并且在到达患部之后显示低滑动性。
本发明涉及的医疗器械的被覆层在稳定环境(25℃)中的滑动阻力值优选为20gf以下，更优选为15gf以下，进一步更优选为10gf以下，特别优选为5gf以下(下限值：0gf)。如果在多次摩擦后还能维持上述上限值以下，则可以使医疗器械顺利地到达患部、或者从患部将其顺利地回收。
另一方面，本发明涉及的医疗器械的被覆层于60℃的滑动阻力值优选为25gf以上，更优选为30gf以上，进一步更优选为40gf以上，特别优选为50gf以上。如果为上述下限值以上，则在使医疗用具到达患部后，通过加热处理使其低滑动化，能够在不引起位置偏移的情况下可靠地进行治疗。需要说明的是，该值的上限并无特别限制，例如为200gf以下。
被覆层在25℃及60℃下的滑动阻力值按照下述方法而使用图3所示的摩擦测定机(Trinity-lab公司制、Handy Tribo Master TL201)20进行测定。具体而言，如图3所示，将在上表面具有被覆层的样品16固定于皿器12中，浸渍在将样品16整体浸没的高度的25℃或60℃的水17中，静置10秒钟。将该皿器12载置于摩擦测定机20的移动工作台15。使硅端子(φ10mm、R1mm)13与片材接触，在端子上施加50g的载荷14。以滑动距离为20mm、滑动速度为16.7mm/sec的设定，使移动工作台15水平地往复移动10次，测定滑动阻力值(gf)。
如上述说明那样得到的医疗器械可以通过温度来控制滑动性。因此，本发明的其他实施方式是在使上述医疗器械到达患部(目标部位)后对医疗器械进行加热的、医疗器械的使用方法。
对医疗器械进行加热的方法并无特别限制，可列举例如：在医疗器械上连接流体供给源，从流体供给源向医疗器械的内部供给经加热的流体(例如生理食盐水)的方法(参照日本特开2015-97547号公报(对应于美国专利申请公开第2015/018873号说明书)等)；在医疗器械上连接能量供给源，从能量供给源向医疗器械供给电能的方法(参照日本特开2017-195910号公报等)等。
医疗器械的加热温度的下限优选为40℃以上，从缩短作业时间的观点考虑，更优选为50℃以上。另一方面，若考虑对生物体的安全性，则加热温度的上限优选为70℃以下，更优选为65℃以下，进一步更优选为60℃以下。另外，医疗器械的加热时间根据加热温度等而不同，但优选为1分钟以内。
通过在患部施术后停止医疗器械的加热，从而被覆层被自然冷却至体温程度。由此，被覆层的滑动性恢复，可以从患部顺利地回收医疗器械。此时，也可以以缩短作业时间为目的而有意地冷却医疗器械。作为冷却医疗器械的方法，可列举下述方法等：在医疗器械上连接制冷剂供给源，从制冷剂供给源向医疗器械的内部供给制冷剂。
本发明涉及的医疗器械只要是在到达患部后可以通过上述方法等进行加热的医疗器械，则并无特别限制，可例示例如球囊、导管、导丝、微球囊、微导管、微导丝、支架递送导管、消融导管等。更具体而言，可例示以下的医疗器械：
(a)胃管导管、营养导管、经管营养用管等经口或经鼻插入或留置在消化器官内的导管类。
(b)氧导管、给氧插管、气管内管的管或套囊、气管切开管的管或套囊、气管内抽取导管等经口或经鼻插入或留置在呼吸道或气管内的导管类。
(c)尿道导管、导尿导管、尿道球囊导管的导管、球囊等插入或留置在尿道或输尿管内的导管类。
(d)抽吸导管、排液导管、直肠导管等插入或留置在各种体腔、器官、组织内的导管类。
(e)留置针、IVH导管、热稀释导管、血管造影用导管、微导管、血管扩张用球囊导管、微球囊导管、支架递送导管、扩张器或插管器等插入或留置在血管内的导管类、或者这些导管用的导丝、微导丝、通管心针等。
(f)人工气管、人工支气管等。
(g)体外循环治疗用的医疗器械(人工肺、人工心脏、人工肾脏等)、其回路类。
(h)消融导管。
实施例
以下，利用实施例对本发明具体地进行说明，但本发明并不受这些实施例的限定。需要说明的是，各例中的份及％均为重量基准。以下，没有特别规定的室温放置条件均为23℃/55％RH。
＜亲水性共聚物的制造＞
[制造例1]
使东京化成工业株式会社制N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)1.06g(9.4mmol)、2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(AMPS(Na))0.183g(0.4mmol)及MRC UNITEC株式会社制4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮(MBP)0.053g(0.2mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇/水(9/1v/v)混合溶剂10mL中，制备反应液。接着，将该反应液放入30mL的茄型烧瓶中，通过充分的氮鼓泡来除去氧，添加聚合引发剂(和光纯药工业株式会社制V-501)28mg(0.100mmol)，然后迅速地密闭，在80℃的水浴中进行2小时聚合。接着，在醚中再沉淀，利用倾析将上清液除去，进行减压干燥，得到共聚物。所得的共聚物为无规体，重均分子量为约30,000。需要说明的是，重均分子量是通过以聚苯乙烯作为标准物质的凝胶渗透色谱(Gel Permeation Chromatography、GPC)测定得到的值。
[制造例2]
使东京化成工业株式会社制N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)1.02g(9.0mmol)、2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(AMPS(Na))0.367g(0.8mmol)及MRC UNITEC株式会社制4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮(MBP)0.053g(0.2mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇/水(9/1v/v)混合溶剂10mL中，制备反应液。接着，将该反应液放入30mL的茄型烧瓶中，通过充分的氮鼓泡来除去氧，添加聚合引发剂(和光纯药工业株式会社制V-501)28mg(0.100mmol)，然后迅速地密闭，在80℃的水浴中进行2小时聚合。接着，在醚中再沉淀，利用倾析除去上清液，进行减压干燥，得到共聚物。所得的共聚物为无规体，重均分子量为约30,000。
[制造例3]
使东京化成工业株式会社制N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)0.566g(5.0mmol)、2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(AMPS(Na))2.20g(4.8mmol)及MRC UNITEC株式会社制4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮(MBP)0.053g(0.2mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇/水(9/1v/v)混合溶剂10mL中，制备反应液。接着，将该反应液放入30mL的茄型烧瓶中，通过充分的氮鼓泡来除去氧，添加聚合引发剂(和光纯药工业株式会社制V-501)28mg(0.100mmol)，然后迅速密闭，在80℃的水浴中进行2小时聚合。接着，在丙酮中再沉淀，利用倾析除去上清液，进行减压干燥，得到共聚物。所得的共聚物为无规体，重均分子量为约30,000。
[制造例4]
使东京化成工业株式会社制N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)1.11g(9.8mmol)、MRCUNITEC株式会社制4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮(MBP)0.053g(0.2mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇/水(9/1v/v)混合溶剂10mL中，制备反应液。接着，将该反应液放入30mL的茄型烧瓶中，通过充分的氮鼓泡来除去氧，添加聚合引发剂(和光纯药工业株式会社制V-501)28mg(0.100mmol)，然后迅速密闭，在80℃的水浴中进行2小时聚合。接着，在醚中再沉淀，利用倾析除去上清液，进行减压干燥，得到共聚物。所得的共聚物为无规体，重均分子量为约30,000。
[制造例5]
使东京化成工业株式会社制1-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)1.09g(9.8mmol)、MRCUNITEC株式会社制4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮(MBP)0.053g(0.2mmol)溶解于2,2,2-三氟乙醇/水(9/1v/v)混合溶剂10mL中，制备反应液。接着，将该反应液放入30mL的茄型烧瓶中，通过充分的氮鼓泡来除去氧，添加聚合引发剂(和光纯药工业株式会社制V-501)28mg(0.100mmol)，然后迅速密闭，在80℃的水浴中进行2小时聚合。接着，在醚中再沉淀，利用倾析除去上清液，进行减压干燥，得到共聚物(相当于日本专利第4198348号公报的反应性高分子)。所得的共聚物为无规体，重均分子量为约30,000。
[制造例6]
使东京化成工业株式会社制N-乙烯基乙酰胺(NAV)4.13g(48.5mmol)、东京化成工业株式会社制乙酸乙烯酯(VA)20.8g(242mmol)溶解于乙醇37.5mL中，制备反应液。接着，将该反应液放入100mL的茄型烧瓶中，通过充分的氮鼓泡来除去氧，添加聚合引发剂(和光纯药工业株式会社制AIBN)0.4g(2.44mmol)，然后迅速密闭，在60℃的水浴中进行2小时聚合。接着，在醚中再沉淀，利用倾析除去上清液，进行减压干燥，得到共聚物(相当于日本专利第4198348号公报的感温性高分子)。所得的共聚物为无规体，重均分子量为约30,000。
【表1】
[表1-1]
Figure BDA0002831551690000251
上述表1中，各简称如以下所示：
NIPAAm：N-异丙基丙烯酰胺(相当于单体A)
VP：1-乙烯基-2-吡咯烷酮
NAV：N-乙烯基乙酰胺
VA：乙酸乙烯酯
AMPS(Na)：2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(相当于单体B)
MBP：4-甲基丙烯酰基氧基二苯甲酮(相当于单体C)。
＜在水温25℃下的滑动性试验＞
[实施例1-1]
将制造例1中得到的共聚物(相当于本发明涉及的亲水性共聚物)以成为10重量％的方式溶解于甲醇中，制备涂覆液。接着，将尼龙弹性体的片材(12.5mm×100mm)浸入上述涂覆液中，以15mm/sec的速度将其提起。接着，使尼龙弹性体的片材在室温干燥1小时，除去溶剂。接着，对尼龙弹性体的片材照射波长365nm、灯功率1kW的UV直至累积光量达到500mJ/cm2为止，得到样品。UV照射装置使用USHIO电机株式会社的UVC-1212/1MNLC3-AA04(高压汞灯)。
接着，针对所得的样品，按照下述方法，使用图3所示的摩擦测定机(Trinity-lab公司制，Handy Tribo Master TL201)20，评价滑动性。
即，将上述样品16固定于皿器12中，浸渍在将样品16整体浸没的高度的25℃的水17中，静置10秒钟。将该皿器12载置于图3所示的摩擦测定机20的移动工作台15。使硅端子(φ10mm、R1mm)13与片材接触，在端子上施加50g的载荷14。以滑动距离为20mm、滑动速度为16.7mm/sec的设定，使移动工作台15水平地往复移动10次，测定此时的滑动阻力值(gf)。将从第1次往复至第10次往复的去程时的滑动阻力值按各往复次数进行平均，以试验力的形式绘制曲线，由此评价相对于10次反复滑动而言的滑动阻力值的变化。
[实施例2-1]
除了代替制造例1中得到的共聚物而使用制造例2中得到的共聚物以外，与实施例1-1同样地进行样品的制作及滑动阻力值的测定。
[比较例1-1]
除了代替制造例1中得到的共聚物而使用制造例3中得到的共聚物以外，与实施例1-1同样地进行样品的制作及滑动阻力值的测定。
[比较例2-1]
代替制造例1中得到的共聚物而使用制造例4中得到的共聚物，并且作为涂覆溶剂而使用丙酮代替甲醇，除此以外，与实施例1-1同样地进行样品的制作及滑动阻力值的测定。
[比较例3-1]
将制造例5中得到的共聚物0.12g和Sigma-Aldrich公司制聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)1.4g溶解于乙醇/水(4/1v/v)25mL中，制备涂覆液，除此以外，与实施例1-1同样地进行样品的制作及滑动阻力值的测定。
[比较例4-1]
将制造例5中得到的共聚物0.12g和制造例6中得到的共聚物1.4g溶解于乙醇/水(2/1v/v)15mL中，制备涂覆液，除此以外，与实施例1-1同样地进行样品的制作及滑动阻力值的测定。
将在水温25℃下的滑动性试验的结果示于图4中。实施例1-1、实施例2-1、比较例1-1的样品在25℃通过第1次～第10次往复显示出20gf以下的滑动阻力值，在初始及多次摩擦后显示出高滑动性。
另一方面，比较例2-1、比较例3-1及比较例4-1的样品在初始(第1次往复滑动)的时间点滑动阻力值超过20gf。推测这是由于不具有来自作为滑动性成分的单体B的结构单元。进而，关于比较例3-1和比较例4-1的样品，在第1次～第4次往复时滑动阻力值大幅紊乱，在第5次～第10次往复时也出现滑动阻力值的显著上升。认为由于这些样品的被覆层由高分子的混合物构成，因此不具有光反应性基团的PNIPAAm或制造例6中得到的共聚物从被覆层中溶出。
＜亲水性共聚物的LCST测定＞
在实施例1-1及实施例1-2中，将水17的温度变更为30、35、40、45、50、55、60、65或70℃，除此以外，同样地测定在各温度下的滑动阻力值(gf)。将在第1次往复中的滑动阻力值超过20gf的温度中的最低温度设为亲水性共聚物的下部临界会溶温度(LCST)。
上述试验的结果为：制造例1及制造例2中得到的亲水性共聚物的LCST均为40～70℃的范围。
＜在水温60℃下的滑动试验＞
[实施例3-2]
将制造例1中得到的共聚物(相当于本发明涉及的亲水性共聚物)以成为10重量％的方式溶解于甲醇中，制备涂覆液。接着，将尼龙弹性体的片材(12.5mm×100mm)浸入上述涂覆液中，以15mm/sec的速度将其提起。接着，使尼龙弹性体的片材在室温干燥1小时，除去溶剂。接着，对尼龙弹性体的片材照射波长365nm、灯功率1kW的UV直至累积光量达到500mJ/cm2为止。UV照射装置使用USHIO电机株式会社的UVC-1212/1MNLC3-AA04(高压汞灯)。
接着，针对所得的样品，按照下述方法，使用图3所示的摩擦测定机(Trinity-lab公司制，Handy Tribo Master TL201)20，评价滑动性。
即，将上述样品16固定于皿器12中，浸渍在将样品16整体浸没的高度的60℃的水17中，静置10秒钟。将该皿器12载置于图3所示的摩擦测定机20的移动工作台15。使硅端子(φ10mm、R1mm)13与片材接触，在端子上施加50g的载荷14。以滑动距离为20mm、滑动速度为16.7mm/sec的设定，使移动工作台15水平地往复移动1次，测定此时的滑动阻力值(gf)。将第1次往复的去程时的滑动阻力值进行平均，以试验力的形式绘制曲线，由此评价相对于温度上升而言的初始滑动阻力值的变化。
[实施例4-2]
除了代替制造例1中得到的共聚物而使用制造例2中得到的共聚物以外，与实施例3-2同样地进行样品的制作及滑动阻力值的测定。
[比较例5-2]
除了代替制造例1中得到的共聚物而使用制造例3中得到的共聚物以外，与实施例3-2同样地进行样品的制作及滑动阻力值的测定。
将在水温60℃下的滑动性试验的结果示于图5中。实施例3-2及实施例4-2的样品在60℃显示25gf以上的滑动阻力值。
另一方面，比较例5-2在60℃也显示低滑动阻力值。认为对于制造例3涉及的共聚物而言，由于来自单体A的结构单元过少，因此来自单体B的结构单元的贡献大，即使加热，滑动性也不下降。
由以上的结果可知：包含本发明涉及的亲水性共聚物的被覆层在稳定环境(25℃)中初始(第1次往复滑动)的滑动性高，且多次摩擦(10次往复滑动)后也维持高滑动性。另一方面，若对包含本发明涉及的亲水性共聚物的被覆层进行加热，则滑动性大幅下降。因此，对于表面具有该被覆层的医疗器械而言，通过控制温度，从而能够在到达患部之前显示高滑动性、并且在到达患部之后显示低滑动性。
本申请基于在2018年6月27日提出申请的日本专利申请第2018-122005号，将其公开内容作为参照而整体并入。
附图标记说明
1 基材层、
1a 基材层芯部、
1b 基材表面层、
2 被覆层、
10 医疗器械、
12 皿器、
13 HDPE端子、
14 载荷、
15 移动工作台、
16 样品、
17 水、
20 摩擦测定机。

Claims (7)

1.亲水性共聚物，其包含：
大于50摩尔％的来自聚合性单体(A)的结构单元，所述聚合性单体(A)的均聚物具有下部临界会溶温度(LCST)；
来自聚合性单体(B)的结构单元，所述聚合性单体(B)具有选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的至少1种基团；以及
来自聚合性单体(C)的结构单元，所述聚合性单体(C)具有光反应性基团。
2.根据权利要求1所述的亲水性共聚物，其下部临界会溶温度(LCST)为40～70℃。
3.根据权利要求1或2所述的亲水性共聚物，其中，所述聚合性单体(A)为选自由N-异丙基丙烯酰胺、N-乙烯基异丙基丙烯酰胺、N-乙烯基正丙基丙烯酰胺、乙烯基甲基醚、2-乙基-2-噁唑啉及2-异丙基-2-噁唑啉组成的组中的至少1种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的亲水性共聚物，其中，所述聚合性单体(B)以下式(2)、(3)或(4)来表示：
Figure FDA0002831551680000011
所述式(2)中，
R21为氢原子或甲基，
Z2为氧原子或-NH-，
R22为碳原子数1～20的直链或支链的亚烷基，
X为选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的基团；
Figure FDA0002831551680000021
所述式(3)中，
R31为氢原子或甲基，
R32为单键或碳原子数1～20的直链或支链的亚烷基，
X为选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的基团；
Figure FDA0002831551680000022
所述式(4)中，
R41为氢原子或甲基，
R42为碳原子数1～20的直链或支链的亚烷基，
X为选自由磺酸基(-SO3H)、硫酸基(-OSO3H)及亚硫酸基(-OSO2H)以及它们的盐的基团组成的组中的基团。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的亲水性共聚物，其中，所述聚合性单体(C)具有二苯甲酮结构。
6.医疗器械，其具有：
基材层；和
被覆层，其形成于所述基材层表面的至少一部分且包含权利要求1～5中任一项所述的亲水性共聚物。
7.根据权利要求6所述的医疗器械，其中，所述医疗器械为球囊、导管、导丝、微球囊、微导管、微导丝、支架递送导管或消融导管。
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