CN112368022A - 抗感染制剂 - Google Patents

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CN112368022A CN201980039530.8A CN201980039530A CN112368022A CN 112368022 A CN112368022 A CN 112368022A CN 201980039530 A CN201980039530 A CN 201980039530A CN 112368022 A CN112368022 A CN 112368022A
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tinea pedis
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斯内纳·罗格吉
丹妮尔·尼科尔·特纳
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Original Assignee
Research Park Co Of New Mexico University Of Science And Technology
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Abstract

本公开内容提供用于治疗真菌和细菌感染的药物组合物。本公开内容的所述药物组合物包括阳离子表面活性剂、螯合剂和至少一种溶剂。本公开内容的所述药物组合物可以用于治疗药物敏感性或多重抗药性细菌或真菌感染。

Description

抗感染制剂
交叉引用
本申请要求于2018年4月11日提交的美国临时申请号62/656,111和于2018年10月23日提交的美国临时申请号62/749,309的权益，所述申请中的每一个均通过引用而全文并入本文。
背景技术
真菌是生活在空气、水、土壤和其他表面的原始生物。一些类型的真菌通过在空气传播孢子进行繁殖。当孢子降落并在身体上并生长时，孢子会引起真菌感染。免疫系统薄弱的人或服用抗生素或皮质类固醇等药物的人，皮肤真菌感染的风险增加。真菌感染通常难以治疗，并且治疗需要特定于引起该感染的真菌类型的抗真菌剂。
援引并入
本申请中引用的每篇专利、出版物和非专利文献均通过引用而全文并入本文，如同各自通过引用单独并入。
发明内容
在一些实施方案中，本公开内容提供了药物组合物，其包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种杀灭微生物的方法，所述方法包括向所述微生物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种消毒表面的方法，所述方法包括向有需要的表面施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种消毒农产品的方法，所述方法包括使所述农产品与有效量的组合物接触，其中所述组合物以单位剂型包括：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
附图说明
图1示出了浓缩的MM1在不同稀释水平下可有效杀灭多重抗药性的耳念珠菌(C.auris)(ATCC 0385)。
图2面板A示出了用MM1(1)、
Figure BDA0002829922230000021
抗真菌乳膏(1A)、MM2(2)和
Figure BDA0002829922230000022
足癣抗真菌乳膏(2A)处理时清除白色念珠菌(Candida albican)的直径(cm)。粗体圆圈包围了用MM1处理的白色念珠菌的清除直径(cm)。面板B示出了用MM3(3)、
Figure BDA0002829922230000023
(3A)、MM4(4)和
Figure BDA0002829922230000024
(4A)处理时清除白色念珠菌的直径(cm)。面板C示出了用MM5(5)、
Figure BDA0002829922230000025
(5A)、MM6(6)和多粘菌素B(PMB)处理时清除白色念珠菌的直径(cm)。
图3示出了与等体积的商业
Figure BDA0002829922230000026
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000027
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000031
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000032
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000033
足癣乳膏和抗白色念珠菌的多粘菌素B等体积的制剂MM1-MM6所获得的清除图。
图4面板A示出了MM1对潮湿琼脂表面上的白色念珠菌的残留预防和MM1的1:1000稀释液对潮湿琼脂表面上的白色念珠菌的残留预防。面板B示出了MM1对没有使用MM1预处理的潮湿琼脂表面上的白色念珠菌的预防和MM1的1:1000稀释液对没有使用MM1预处理的潮湿琼脂表面上的白色念珠菌的预防。面板B示出，用MM1和1:1000MM1处理导致杀灭先前存在的白色念珠菌感染。
图5面板A示出了用MM1(1)、
Figure BDA0002829922230000034
抗真菌乳膏(1A)、MM2(2)或
Figure BDA0002829922230000035
足癣抗真菌乳膏(2A)处理时清除红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)的直径(cm)。面板B示出了用MM3(3)、
Figure BDA0002829922230000036
Ultra足癣乳膏(3A)、MM4(4)或
Figure BDA0002829922230000037
足癣乳膏(4A)处理时清除红色毛癣菌的直径(cm)。面板C示出了用MM5(5)、
Figure BDA0002829922230000038
足癣乳膏(5A)、MM6(6)或多粘菌素B(PMB)处理时清除红色毛癣菌的直径(cm)。面板D左面板示出了面板C中示出的圆圈的放大图像。面板D右面板示出了面板B中示出的圆圈的放大图像。
图6比较了MM1-MM6和市售制剂在处理12天和24天后杀灭红色毛癣菌的功效。
图7面板A示出了用MM1、
Figure BDA0002829922230000039
(1)、
Figure BDA00028299222300000310
足癣(2)或
Figure BDA00028299222300000311
Ultra足癣乳膏(3)处理12天后清除红色毛癣菌的直径(cm)。面板B示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000312
足癣乳膏(4)和
Figure BDA00028299222300000313
足癣乳膏(5)处理12天后清除红色毛癣菌的直径(cm)。面板C示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000314
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300000315
足癣(2)和
Figure BDA00028299222300000316
Ultra足癣乳膏(3)处理30天后清除红色毛癣菌的直径(cm)。面板D示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000317
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000318
足癣乳膏处理30天后清除红色毛癣菌的直径(cm)。
图8比较了制剂在杀灭红色毛癣菌中的功效。数据示出，在使用12天后和使用30天后，MM1在杀灭红色毛癣菌方面比
Figure BDA0002829922230000041
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000042
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000043
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000044
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000045
足癣乳膏更有效。
图9面板A-面板G示出了未经处理的黑曲霉(Aspergillus niger)感染的木材样品的图像。面板H-面板M示出了用MM1处理的黑曲霉感染的木材样品的图像。
图10面板A示出了2天后用MM1处理过的木材样品擦拭的MHA板。面板B示出了2天后用未经处理的木材样品擦拭的MHA板。面板C示出了5天后用MM1处理过的木材样品擦拭的MHA板。面板D示出了5天后用未经处理的木材样品擦拭的MHA板。
图11面板A示出了孵育5天后，用MM1和
Figure BDA0002829922230000046
Ultra足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的正面。面板B示出了孵育5天后，用MM1和
Figure BDA0002829922230000047
Ultra足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的背面。
图12比较了用MM1和
Figure BDA0002829922230000048
Ultra足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的斑点的扩散直径(cm)。
图13面板A示出了孵育32天后，用MM1和
Figure BDA0002829922230000049
Ultra足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的正面。面板B示出了孵育32天后，用MM1和
Figure BDA00028299222300000410
Ultra足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的背面。
图14面板A示出了6孔板，其中3个孔用MM1预处理，并且3个孔用MHB对照预处理。面板B顶部面板示出了经孔擦拭的MHA板，所述孔用MHB处理，接种黑曲霉，并且进一步用MHB处理。面板B底部面板示出了经孔擦拭的MHA板，所述孔用MHB预处理，接种黑曲霉，并且用MM1处理。面板C示出了孵育7天后的6孔板。
图15面板A示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000411
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300000412
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300000413
Ultra足癣乳膏(3)处理1天后的抗药性近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)的清除程度。面板B示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000414
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300000415
足癣乳膏(5)处理1天后的抗药性近平滑念珠菌的清除程度。面板C示出了用MM1、
Figure BDA0002829922230000051
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA0002829922230000052
足癣乳膏(2)或
Figure BDA0002829922230000053
Ultra足癣乳膏(3)处理15天后的抗药性近平滑念珠菌的清除程度。面板D示出了用MM1、
Figure BDA0002829922230000054
足癣乳膏(4)或
Figure BDA0002829922230000055
足癣乳膏(5)处理15天后的抗药性近平滑念珠菌的清除程度。
图16比较了MM1和市售制剂在处理1天和15天后杀灭抗药性近平滑念珠菌的功效。
图17面板A示出了用MM1、
Figure BDA0002829922230000056
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA0002829922230000057
足癣乳膏(2)或
Figure BDA0002829922230000058
Ultra足癣乳膏(3)处理1天后清除抗药性耳念珠菌(Candida auris)(CDC0383)的直径(cm)。面板B示出了用MM1、
Figure BDA0002829922230000059
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300000510
足癣乳膏(5)处理1天后清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。面板C示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000511
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300000512
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300000513
Ultra足癣乳膏(3)处理15天后清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。面板D示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000514
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300000515
足癣乳膏(5)处理15天后清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。
图18比较了MM1和市售制剂在处理1天和15天后杀灭抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的功效。
图19面板A示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000516
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300000517
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300000518
Ultra足癣乳膏(3)处理时清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。面板B示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000519
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300000520
足癣乳膏(5)处理时清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。
图20比较了MM1和市售制剂在杀灭抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的功效。
图21面板A示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000521
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300000522
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300000523
Ultra足癣乳膏(3)处理1天后清除多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的直径(cm)。面板B示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000617
足癣乳膏(4)或
Figure BDA0002829922230000061
足癣乳膏(5)处理1天后清除多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的直径(cm)。面板C示出了用MM1、
Figure BDA0002829922230000062
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA0002829922230000063
足癣乳膏(2)或
Figure BDA0002829922230000064
Ultra足癣乳膏(3)处理15天后清除多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的直径(cm)。面板D示出了用MM1、
Figure BDA0002829922230000065
足癣乳膏(4)或
Figure BDA0002829922230000066
足癣乳膏(5)处理15天后清除多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的直径(cm)。
图22比较了MM1和市售制剂在处理1天或15天后杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC0385)的功效。
图23比较了
Figure BDA0002829922230000067
3完整治疗系统(
Figure BDA0002829922230000068
3Complete TherapySystem)、PBS制备的MM1和PG制备的MM1在杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的功效。
图24示出了用于模拟MM1用作漱口剂和冲洗剂的12孔板。
图25示出了结果1)用MM1预处理并接种多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的孔，2)用MHB预处理并接种多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的孔，3)接种多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)并用MM1处理的孔，以及4)接种多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)并用MHB处理的孔。
图26比较了MM1和MHB对照在接种多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)之前施用于表面对多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)生长的影响(黑色)，或在表面接种多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)之后施用于表面对多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)生长的影响。
图27面板A示出了用MM1、
Figure BDA0002829922230000069
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300000610
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300000611
Ultra足癣乳膏(3)处理1天后的克鲁斯念珠菌(Candida krusei)(CDC 0397)的清除情况。面板B示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000612
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300000613
足癣乳膏(5)处理1天后的克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的清除情况。面板C示出了用MM1、
Figure BDA00028299222300000614
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300000615
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300000616
Ultra足癣乳膏(3)处理15天后的克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的清除情况。面板D示出了用单剂量MM1、
Figure BDA0002829922230000073
足癣乳膏(4)或
Figure BDA0002829922230000074
足癣乳膏(5)处理15天后的克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的清除情况。
图28比较了MM1和市售制剂在杀灭克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的功效。
图29示出了用于用MM1处理不明植物真菌的12孔板。
图30面板A示出了孵育2天后的6孔板，其中2孔用MM1预处理，没有进行随后的清洗，2孔用MM1预处理，然后用MHB洗涤以除去任何残留的MM1，或2孔仅用MHB洗涤，作为阳性生长对照。面板B示出了用于残留预防测定的不明植物真菌。面板C示出了孵育7天后的6孔板，其中4孔用MM1预处理，2孔用MHB对照预处理。
图31面板A示出了MM7和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂在杀灭MRSA(BAA-44)的能力。面板B示出了MM7和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂在杀灭鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)(ATCC 1797)的能力。面板C示出了MM7和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂在杀灭铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 2114)的能力。面板D示出了MM7和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂在杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的能力。
图32示出了0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂对HeLa细胞的毒性。
图33示出了MM8对HeLa细胞的毒性。MM8的IC50(GI50)为化合物的0.22％v/v。
图34面板A示出了接受水处理的孔对白色念珠菌没有预防作用，而用MM8处理的孔则显示出残留预防作用。面板B右上面板示出，用MM8预处理并接种白色念珠菌的孔显示出对真菌的残留预防作用。面板B左下面板示出，用水处理白色念珠菌感染的MHA板未显示对真菌的预防作用。面板B右下面板示出，用MM8处理的白色念珠菌感染的MHA板显示出对真菌的预防作用。面板C示出，用MM8处理的感染耳念珠菌的MHA板显示出对耳念珠菌的预防作用。
图35面板A示出了MM8和
Figure BDA0002829922230000081
3杀灭白色念珠菌，而
Figure BDA0002829922230000082
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000083
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000084
足癣乳膏没有杀灭白色念珠菌。面板B比较了MM8、
Figure BDA0002829922230000085
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000086
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000087
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000088
3完整治疗系统用于治疗白色念珠菌时的清除直径(mm)。
图36示出了用
Figure BDA0002829922230000089
3完整治疗系统处理导致菌落侵入清除直径的边界，从而导致清除直径小于MM8。
图37面板A示出了MM8和
Figure BDA00028299222300000810
3杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)，而
Figure BDA00028299222300000811
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000812
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000813
足癣乳膏没有杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)。面板B比较了MM8、
Figure BDA00028299222300000814
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000815
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000816
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000817
3完整治疗系统用于治疗多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)时的清除直径(mm)。
图38面板A示出了MM8和
Figure BDA00028299222300000818
3杀灭克鲁斯念珠菌(CDC 0397)，而
Figure BDA00028299222300000819
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000820
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000821
足癣乳膏没有杀灭多重抗药性克鲁斯念珠菌(CDC 0397)。面板B比较了MM8、
Figure BDA00028299222300000822
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000823
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000824
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000825
3完整治疗系统用于治疗多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)时的清除直径(mm)。
图39示出了用
Figure BDA00028299222300000826
3完整治疗系统处理导致菌落侵入清除直径的边界，从而导致清除直径小于MM8。
图40面板A示出了MM8和
Figure BDA00028299222300000827
3完整治疗系统杀灭光滑念珠菌(Candidaglabrata)(CDC 0315)，而
Figure BDA00028299222300000828
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000829
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000830
足癣乳膏没有杀灭多重抗药性光滑念珠菌(CDC 0315)。面板B比较了MM8、
Figure BDA00028299222300000831
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000836
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000832
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000833
3完整治疗系统用于治疗多重抗药性光滑念珠菌(CDC 0315)时的清除直径(mm)。
图41面板A示出了MM8和
Figure BDA00028299222300000834
3完整治疗系统杀灭希木龙念珠菌(Candidahaemulonii)(CDC 0393)，而
Figure BDA00028299222300000835
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000091
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000092
足癣乳膏没有杀灭多重抗药性希木龙念珠菌(CDC 0393)。图41面板B比较了MM8、
Figure BDA0002829922230000093
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000094
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000095
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000096
3完整治疗系统用于治疗多重抗药性希木龙念珠菌(CDC 0393)时的清除直径(mm)。
图42面板A示出了MM8、
Figure BDA0002829922230000097
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000098
3完整治疗系统杀灭Candida duobshaemulonii(CDC 0394)，而
Figure BDA0002829922230000099
Ultra足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000910
足癣乳膏没有杀灭Candida duobshaemulonii(CDC394)。面板B比较了MM8、
Figure BDA00028299222300000911
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000912
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000913
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000914
3完整治疗系统用于治疗Candida duobshaemulonii(CDC394)时的清除直径(mm)。
图43面板A示出了MM8和
Figure BDA00028299222300000915
3完整治疗系统杀灭热带念珠菌(Candidatropicalis)(CDC 0345)，而
Figure BDA00028299222300000916
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000917
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000918
足癣乳膏没有杀灭热带念珠菌(CDC 0345)。面板B比较了MM8、
Figure BDA00028299222300000919
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000920
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000921
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000922
3完整治疗系统用于治疗热带念珠菌(CDC 0345)时的清除直径(mm)。
图44示出了用
Figure BDA00028299222300000923
3完整治疗系统处理导致菌落侵入清除直径的边界，从而导致清除直径为0mm。
图45面板A示出了MM8、
Figure BDA00028299222300000924
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000925
抗真菌乳膏杀灭黑曲霉，而
Figure BDA00028299222300000926
Ultra足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000927
足癣乳膏没有杀灭黑曲霉。面板B比较了MM8、
Figure BDA00028299222300000928
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000929
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000930
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000931
抗真菌乳膏用于治疗黑曲霉时的清除直径(mm)。
图46面板A示出了MM8和
Figure BDA00028299222300000932
3杀灭新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)(H99)，而
Figure BDA00028299222300000933
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000934
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300000935
足癣乳膏没有杀灭新型隐球菌(H99)。面板B比较了MM8、
Figure BDA00028299222300000936
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300000937
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000101
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000102
3完整治疗系统用于治疗新型隐球菌(H99)时的清除直径(mm)。
图47面板A示出了MM8和
Figure BDA0002829922230000103
3完整治疗系统杀灭格特隐球菌(Cryptococcus gattii)(K265)，而
Figure BDA0002829922230000104
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000105
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000106
足癣乳膏没有杀灭格特隐球菌(K265)。面板B比较了MM8、
Figure BDA0002829922230000107
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000108
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000109
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300001010
3完整治疗系统用于治疗格特隐球菌(K265)时的清除直径(mm)。
图48示出了MM8杀灭毁灭地丝霉菌(Geomyces destructans)。
图49面板A示出了MM8、
Figure BDA00028299222300001011
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300001012
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300001013
抗真菌乳膏杀灭红色毛癣菌。
Figure BDA00028299222300001014
足癣乳膏对杀灭红色毛癣菌最有效。面板B示出了MM8在杀灭红色毛癣菌方面与0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂效果相同。
图50面板A示出了包围由用MM8处理所产生的清除直径的圆圈，并表明尽管莫匹罗星和新霉素比MM8更有效，但孵育1天后MM8比杆菌肽和三联抗生素软膏更有效。面板B示出了MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂对鼠疫耶森氏菌(Yesenia pestis)(Kimo 6)的毒性大致相同。
图51面板A示出，在孵育1天后，MM8和杆菌肽杀灭VRE。圆圈包围了通过用MM8处理产生的清除直径，并且表明与莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏相比，MM8是最有效的处理。面板B示出，在孵育7天后，用MM8处理的VRE面积是仅剩的清除直径，表明一种用MM8处理对VRE具有持久的影响。
图52面板A示出，在孵育1天后，MM8和莫匹罗星杀灭MRSA。面板B示出，在孵育4天后，MM8和莫匹罗星是杀灭VRSA的唯一制剂。
图53面板A示出，在孵育1天后，MM8和莫匹罗星杀灭CRE NDM-1MDR。面板B示出，在孵育5天后，MM8和莫匹罗星是杀灭CRE NDM-1MDR的唯一制剂。
图54示出，在孵育1天后，MM8和莫匹罗星杀灭鲍曼不动杆菌(A.baumannii)。
图55示出，在孵育1天后，MM8和莫匹罗星杀灭多重抗药性的铜绿假单胞菌。
图56面板A示出，在孵育1天后，MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏杀灭大肠杆菌(Escherichia coli)(O157:H7)。面板B示出，在孵育5天后，MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏是杀灭大肠杆菌(O157:H7)的唯一制剂。
图57面板A示出，在孵育1天后，MM8是杀灭多重抗药性洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)的唯一制剂。面板B示出，在孵育4天后，MM8是杀灭多重抗药性洋葱伯克霍尔德氏菌的唯一制剂。
图58面板A示出，在孵育1天后，MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏杀灭化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)。面板B示出，在孵育7天后，MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏进一步杀灭化脓性链球菌。
图59示出化脓性链球菌菌落侵入了用新霉素和三联抗生素处理的区域，但用MM8处理的区域没有表现出化脓性链球菌菌落的再生。
图60示出，在孵育1天后，MM8杀灭多粘菌素E抗性嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)。
图61示出，在孵育1天后，MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏杀灭枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)。
图62面板A示出MM8是杀灭脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)的唯一制剂。面板B示出了用MTT染色的MHA的图像。
图63面板A示出MM8和莫匹罗星杀灭MRSA BAA-1717(美国300)。面板B示出MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏杀灭多重抗药性洋葱伯克霍尔德氏菌。
图64面板A示出MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭MRSA BAA-1717(USA300)。面板B示出MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭MRSA BAA-44。
图65面板A示出，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)。面板B示出MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭铜绿假单胞菌(ATCC2114)。
图66面板A示出MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭多重抗药性洋葱伯克霍尔德氏菌。面板B示出MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭多重抗药性耳念珠菌。
图67面板A示出MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭白色念珠菌(ATCC26555)。面板B示出，孵育2天后，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭耳念珠菌(CDC 0383)。
图68面板A示出，孵育2天后，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭热带念珠菌(CDC 0345)。面板B示出，在孵育2天后，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭光滑念珠菌(CDC 0315)。
图69面板A示出，孵育2天后，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭希木龙念珠菌(CDC 0393)。面板B示出，在孵育2天后，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭Candida duobushaemulonii(CDC 0339)。
图70面板A示出，在孵育2天后，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭近平滑念珠菌(CDC 0339)。面板B示出，在孵育2天后，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭克鲁斯念珠菌(CDC 0397)。
图71面板A示出，MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭格特隐球菌。面板B示出MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭新型隐球菌。
图72面板A示出了感染黑曲霉的MHA板的正面，这表明MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭黑曲霉。面板B示出了感染黑曲霉的MHA板的背面，这表明MM8和0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂杀灭黑曲霉。
图73示出了在处理15分钟后，0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂、MM1和MM8对预先建立的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)生物膜同样有效。
图74面板A示出了用PAO、未经处理、0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂、MM7或MM8处理存在8天的耳念珠菌生物膜的比色结果。面板B示出了0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂、MM7和MM8在杀灭预先建立的多重抗药性耳念珠菌生物膜方面最有效。
图75面板A示出了用PAO、未经处理、0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂、MM1和MM8处理存在6天的白色念珠菌生物膜的比色结果。面板B示出了0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂、MM1和MM8在杀灭预先建立的多重抗药性白色念珠菌生物膜方面最有效。
图76面板A示出了被枯草芽孢杆菌(B.subtilis)感染并用浓缩MM8净化的鸡皮样品。面板B示出了用水(顶部)和5x浓缩MM8(底部)处理后的菌落计数。面板C示出了用水(顶部)或2x浓缩MM8(底部)处理后的菌落计数。面板D示出了用水(顶部)或1x MM8(底部)处理后的菌落计数。
图77面板A示出，20％FBS并未降低MM8或0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂在革兰氏阳性MRSA中的功效。面板B示出，20％FBS并未降低MM8在革兰氏阴性多重抗药性鲍曼不动杆菌中的灭杀功效，但20％FBS降低了0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂在多重抗药性鲍曼不动杆菌中的功效。
图78面板A示出，MM810在杀灭鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)方面不比单独的MM8更有效。面板B示出，MM810在杀灭MRSA BAA-44方面不比单独的MM8更有效。
图79面板A示出，MM810在杀灭多重抗药性耳念珠菌方面比单独的MM8更有效。面板B示出，MM8100在杀灭多重抗药性耳念珠菌方面比单独的MM8更有效。
图80面板A示出，MM8100在杀灭铜绿假单胞菌(ATCC 2114)方面比单独的MM8更有效。面板B示出，MM8100在杀灭MMRSA BAA-44方面比单独的MM8更有效。
图81示出，MM8100示出，MM8100在杀灭洋葱伯克霍尔德氏菌(ATCC 10856)方面比单独的MM8更有效。
图82示出
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B产生了显著的清除作用，而0.12％葡萄糖酸氯己定口腔冲洗剂和MM8则不影响板的颜色。
图83面板A示出MM8、MM8的1:2水性稀释液和MM1的1:10水性稀释液在杀灭厌氧菌痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)(ATCC 6919)方面同样有效。面板B示出，MM8、MM8的1:2水性稀释液和MM1的1:10水性稀释液在杀灭变形链球菌(Streptococcus mutans)(85W 2357)方面同等有效。
图84示出了点有细胞裂解缓冲液、MM7、4％过氧化苯甲酰，10％过氧化苯甲酰和2％水杨酸的血琼脂板。
图85面板A示出了用MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照处理的MRSA BAA-44的MHA板。面板B示出了用MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照处理的鲍曼不动杆菌的MHA板。面板C示出了用MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照处理的铜绿假单胞菌的MHA板。面板D示出了用MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照处理的白色念珠菌的MHA板。
图86面板A示出了用MM7、MM9、MM10和MM11处理的鲍曼不动杆菌的MHA板。面板B示出了用MM7、MM9、MM10和MM11处理的MRSA BAA-44的MHA板。面板C示出了用MM7、MM9、MM10和MM11处理的铜绿假单胞菌的MHA板。面板D示出了用MM7、MM9、MM10和MM11处理的白色念珠菌的MHA板。
图87面板A示出了用MM7、MM9、MM10和MM11处理的MRSA BAA-44的MHA板。面板B示出了用MM7、MM9、MM10和MM11处理的鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)的MHA板。面板C示出了用MM7、MM9、MM10和MM11处理的铜绿假单胞菌(ATCC 2114)的MHA板。面板D示出了用MM7、MM9、MM10和MM11处理的白色念珠菌的MHA板。
图88示出了用MM7、MM9、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素处理的大肠杆菌(AR 0350)的MHA板。
图89示出了用MM7、MM9、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素乳膏处理的多重抗药性大肠杆菌(AR 0348)的MHA板。
图90示出了用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素乳膏处理的多重抗药性大肠杆菌(AR 0346)的MHA板。
图91示出了MM12/凡士林混合物(VaselineMD)和凡士林对杀灭感染鲍曼不动杆菌ATCC 1797、MRSA BAA-44和白色念珠菌的草坪的影响。
图92示出了在水或在丙二醇(PG)中递送的MM14对杀灭奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)有效。
图93示出了在水中递送的MM14对杀灭变形链球菌有效。
图94示出了在水中递送的MM14对杀灭痤疮丙酸杆菌有效。
图95示出了MM14对杀灭肠炎沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、化脓性链球菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、梭状芽孢杆菌属种(Clostridium spp.)和鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)有效。
图96示出，MM14和MM18对杀灭野油菜黄单胞菌(Xanthomonas campestris)(ATCC19155)和棒形杆菌属种(Clavibacter sp.)(ATCC 43179)有效。
图97示出了经过30秒的暴露，MM14对棒形杆菌属种进行了灭菌。
图98示出了MM18粉末对抗鲍曼不动杆菌ATCC 1997的功效。
图99示出了与其他制剂组合的MM14的抗感染特性。
图100示出了用MM14或MM18预处理种子对种子萌发效率没有影响。
具体实施方式
真菌是生活在空气、水、土壤和其他表面的原始生物。一些类型的真菌通过在空气传播孢子进行繁殖。当孢子降落并在身体上生长时，孢子会引起真菌感染。免疫系统薄弱的人或服用抗生素或皮质类固醇等药物的人，皮肤真菌感染的风险增加。
真菌感染通常难以治疗。治疗通常涉及局部或口服药物。用于治疗感染的抗真菌剂类型取决于引起感染的真菌的特定类型。
应用
本公开内容描述了可以用于治疗真菌感染的抗真菌制剂。例如，本公开内容的制剂可以治疗耳念珠菌、隐球菌性脑膜炎、真菌性眼感染、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、念珠菌性阴道炎、足癣(tinea pedis)(足癣)、肺曲霉菌病(pulmonary apergillosis)、慢性肺曲霉菌病(chronic pulmonary apergillosis)、脚趾和手指甲感染红色毛癣菌、头癣(tinia capitis)(tinea tonsurans)、癣菌病(ringworm)、毛霉菌病(mucormycosis)或芽生菌病(blastomycosis)。本公开内容的制剂还可以用于治疗由以下引起的感染：子囊菌类(Ascomycetous)真菌(例如，盘菌亚门(pezizomycotina)、酵母亚门(saccharomycotina)和外囊菌亚门(taphrinomycotina))、发癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属(epidermophyton)、小孢子菌属(microsporum)、曲霉属(Aspergillus)、芽生菌属(Blastomyces)、新型隐球菌、格特隐球菌、红色毛癣菌、黑曲霉、葡萄穗霉属(stachybotrys)、蛙壶菌(Batrachochytrium dendrobatidis)(蛙Bd真菌)或皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)。
耳念珠菌是一种与白色念珠菌有关的酵母样真菌。耳念珠菌是可导致人类念珠菌病的少数念珠菌(Candida)属的物种之一。免疫系统薄弱的患者可以在医院感染念珠菌病。耳念珠菌可以引起侵入性念珠菌病，其中血流(真菌血症)、中枢神经系统和内脏器官受到影响。耳念珠菌很容易被误认为其他念珠菌物种。真菌引起高死亡率(约57％)的侵入性感染，并且主要引起血流、伤口和耳朵感染。与其他真菌疾病相比，耳念珠菌具有侵入性和多重抗药性，并且通常与医院等医疗机构的暴发流行有关。
脑膜炎是脊髓和脑内膜的感染，是隐球菌引起的最常见疾病。隐球菌性脑膜炎可以导致昏迷和死亡，也可感染皮肤、肺部或身体其他部位。当人的CD4计数低于100时，隐球菌感染的风险最高。隐球菌性脑膜炎是主要与HIV相关的机会性感染。
真菌性眼感染很少见，但可以非常严重。某人发展为真菌性眼感染的最常见方式是眼部损伤，特别是如果该损伤是由植物材料(如木棍或刺)引起的。角膜的炎症或感染称为角膜炎，并且眼睛内部的炎症或感染称为眼内炎。在一些实施方案中，真菌性眼感染是由丛梗孢科(Moniliaceae)、暗色孢科(Dematiaceae)和酵母菌引起的。丛梗孢科包括无色素丝状真菌，如镰刀菌属(Fusarium)和曲霉属物种；暗色孢科包括有色丝状真菌，如弯孢属(Curvularia)种和毛双孢属(Lasiodiplodia)种；并且酵母菌包括念珠菌属种。
新型隐球菌和格特隐球菌是可以引起隐球菌病(crytococcosis，也称作cryptococcal disease)的真菌物种。隐球菌是潜在的致命真菌疾病，可以通过吸入环境中的感染繁殖体获得。隐球菌不在人与人之间传播。
蛙壶菌是一种真菌，可以引起两栖动物如青蛙的壶菌病。蛙壶菌可以通过接触水引入两栖动物，并最终导致心脏骤停和死亡。
本公开内容的制剂可用作抗细菌剂的治疗。可以用本公开内容的制剂治疗的细菌剂的非限制性实例包括炭疽杆菌(Bacillus anthracis)(炭疽)、土拉霉菌(Franscisellatularensis)(土拉霉病)(tularemia)、鼠疫耶尔森氏菌(鼠疫)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)(肉毒杆菌病)(食物中毒)、Coxiella burnetti(Q热)、布鲁杆菌属种(Brucellaspecies)(布鲁杆菌病(brucellosis))、鼻疽伯克霍尔德杆菌(Burkholderia mallei)(鼻疽病)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)(梭菌坏死性肠炎)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)(霍乱)和龈紫单胞菌(Porphyromonas gingivalis)(牙龈炎，并可以引起阿尔茨海默氏病)。
本公开内容的制剂可以用作抗病毒剂的治疗。可以用本公开内容的制剂治疗的病毒剂的非限制性实例包括，例如，沙粒病毒(arenaviruses)，如拉沙病毒(Lassa virus)、朱宁乳腺病毒(Junin mammarenavirus)和马丘波病毒(Machupo virus)；丝状病毒(filoviruses)，如埃博拉病毒(Ebola virus)和马尔堡病毒(Marburg virus)；重型天花(Variola major)(天花)；尼帕病毒(Nipah virus)；汉坦病毒(Hantaviruses)；内罗毕病毒属(Nairovirus)(布尼安病毒科(Bunyaviradae)家族)；慢病毒属(lentiviruses)，如艾滋病毒(HIV)；水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus)；副粘病毒(paramyxovirus)；麻疹病毒(rubeola virus)；鼻病毒属(rhinovirus)；冠状病毒(coronavirus)；呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)；流感病毒(influenza virues)；诺如病毒(noroviruses)；甲型肝炎；轮状病毒属(rotavirus)；星状病毒属(astrovirus)；以及诺罗病毒(Norwalk-like viruses)。
本公开内容的制剂可以用作抗植物病原体如野油菜黄单胞菌和棒形杆菌属种的治疗。野油菜黄单胞菌是一种黑腐病，可以影响十字花科蔬菜和其他植物。棒形杆菌属种是番茄/马铃薯植物的细菌性溃疡病。棒形杆菌属种的感染可以从种子开始，并且被感染的种子可以与健康种子不能区别。
本公开内容的制剂可以用于治疗人类皮肤、动物皮肤、伤口和体腔，例如口腔、阴道、耳朵或鼻子。本公开内容的制剂还可以用于治疗受感染的表面，如木材、金属、玻璃、混凝土、涂漆表面或塑料表面。本公开内容的制剂可以用于处理由多孔或无孔材料制成的表面。在一些实施方案中，表面可以包括水平或垂直对齐的无孔基质，如地板和墙壁、柜台面、桌面、医疗设备、轮床、心脏压力测试室表面、马桶或座椅。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以用于处理复杂的三维结构，如水龙头、工具或其他设备。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以用于处理和净化车辆内部、建筑物、医疗设施、制造品、打算拆除的建筑物和基础设施、军事资产、飞机、舰船或民用船。
本公开内容的制剂可以用于处理农产品，如种子、植株或农作物。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以用于处理水稻种子、水稻植株、大麦种子、大麦植株、亚麻种子、亚麻植株、高粱种子、高粱植株、番茄种子、番茄植株、马铃薯块茎、马铃薯、芥末种子、芥菜植株、羽衣甘蓝种子、羽衣甘蓝植株、芜菁甘蓝种子、芜菁甘蓝、萝卜种子、萝卜、卷心菜种子、卷心菜植株、西兰花种子、西兰花、花椰菜种子、花椰菜、抱子甘蓝种子、抱子甘蓝、萝卜种子、萝卜、羽衣甘蓝种子、羽衣甘蓝、草坪草种子、草坪草、香蕉种子、香蕉植株、柑橘类种子、柑橘类植株、柑桔种子、柑桔树、苹果种子、苹果树、草莓种子、草莓植株、蓝莓种子、蓝莓植株、瓜类种子、瓜类植株、哈密瓜种子、哈密瓜植株、西瓜种子、西瓜植株、木瓜种子、木瓜植株、豌豆种子、豌豆植株、玉米种子、玉米秸秆、小麦种子、小麦、甘蔗、甘蔗种子或豆类。
本发明的药物组合物
本公开的药物组合物包括阳离子表面活性剂、螯合剂和至少一种溶剂。例如，本公开的药物组合物可以包括阳离子表面活性剂，如取决于pH的伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以包括盐酸奥替尼啶。本公开内容的药物组合物还可以包括永久性带电荷的季铵盐，如十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、苄基氯化铵(BAC)、苄索氯铵(BZT)、双十八烷基二甲基氯化铵或双十八烷基二甲基溴化铵(DAB)。
本发明的药物组合物可在例如用第二药物剂治疗受试者之前、期间或之后使用。
本发明的药物组合物可为本文所述的任何药物化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的组合。该药物组合物有助于将化合物施用于生物体。药物组合物可通过各种形式和途径(包括例如经眼、经鼻、阴道和局部给药)作为药物组合物以治疗有效量施用。
对于口服给药，可通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合来配制药物组合物。这样的载体可用于配制供受试者使用的口腔冲洗剂的液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液或悬浮液。在口服可溶性制剂中使用的溶剂的非限制性实例可包括水、乙醇、异丙醇、盐水、生理盐水、DMSO、二甲基甲酰胺、磷酸钾缓冲液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、磷酸钠缓冲液、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸缓冲液(MOPS)、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)和柠檬酸钠缓冲液盐水(SSC)。在口服可溶性制剂中使用的共溶剂的非限制性实例可包括蔗糖、尿素、cremaphor、DMSO和磷酸钾缓冲液。
本公开内容的制剂可以包括螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸或环己烷二胺四乙酸。本公开内容制剂的螯合剂可以是例如普鲁士蓝、柠檬酸、肽、包括短链氨基酸的氨基酸、氨基多羧酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、有机膦酸盐、双膦酸盐(例如，帕米膦酸盐)或无机聚磷酸盐。在一些实施方案中，DTPA的钠、钙或锌盐可以用作螯合剂。
本公开内容的制剂可以包括表面活性剂，例如，一种或多种链烷醇胺、烷基芳基磺酸盐、氧化胺、聚(氧化烯)化合物(例如，包含氧化烯重复单元的嵌段共聚物)、羧化醇乙氧基化物、乙氧基化醇、乙氧基化烷基酚、乙氧基化胺和酰胺、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化脂肪酯和油、脂肪酯、脂肪酸酰胺、甘油酯、乙二醇酯、山梨醇酯、咪唑啉衍生物、lechithin和lechithin衍生物、木质素和木质素衍生物、单甘油酯和单甘油酯衍生物、烯烃磺酸盐、磷酸酯及衍生物、丙氧基化和乙氧基化的脂肪酸或醇或烷基酚、山梨醇酐衍生物、蔗糖酯和衍生物、硫酸盐或醇或乙氧基化醇或脂肪酯、十二烷基苯和十三烷基苯的硫酸盐或磺酸盐或缩合萘或石油、磺基琥珀酸酯及衍生物或十三烷基苯和十二烷基苯磺酸。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括一种以上的表面活性剂。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基硫酸钠、十六烷基阳离子、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵或其组合。
本公开内容的制剂还包括溶剂或溶剂混合物，如丙二醇(PG)、二甲亚砜(DMSO)、
Figure BDA0002829922230000211
400(例如，最终7.5％w/v)、低分子量甲基纤维素、甲醇、乙醇、聚乙烯醇、异鲸蜡醇、油醇或丙醇。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括溶剂或溶剂混合物，例如，聚乙二醇、水、甘油、芦荟提取物、石蜡油、石油凝胶、凡士林、乙酰化羊毛脂醇、杏仁油、杏核油、鳄梨油、可可脂、椰子油、玉米油、棉籽油、月见草油、氢化植物油、油酸异癸酯、荷荷巴油、橄榄油、花生油、PEG 8蓖麻油、檀香籽油、芝麻油、鲨鱼肝油、大豆油或硫酸荷荷巴油。
本公开内容的制剂还可以包括额外的不阻塞毛孔或阻塞毛孔的成分，例如，胶体二氧化硅、蜂蜡、硬脂酸丁酯、癸酸、辛酸、巴西棕榈蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚20、鲸蜡醇醋酸酯、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、D&C红色#17、D&C红色#19、D&C红色#21、D&C红色#27、D&C红色#3、D&C红色#30、D&C红色#33、D&C红色#36、D&C红色#4、D&C红色#40、D&C红色#9、油酸癸酯、琥珀酸二(2-乙基己基)酯、二甲硅油、苹果酸二辛酯、琥珀酸二辛酯、二十烷酸、棕榈酸乙基己酯、壬酸乙基己酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、硬脂酸甘油酯NSE、硬脂酸甘油酯SE、3-二异硬脂酸甘油酯、己二醇、异鲸蜡醇、油酸异癸酯、异硬脂酸异丙酯、亚麻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂醇酯、新戊酸异硬脂醇酯、羊毛脂蜡、月桂醇聚醚-23、月桂醇聚醚-4、月桂酸、貂油、肉豆蔻酸、乳酸肉豆蔻醇酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻醇、油醇聚醚-10、油醇聚醚-20、油醇聚醚-3、油醇聚醚-3磷酸盐、油醇聚醚-5、油醇、棕榈酸、PEG100二硬脂酸酯、PEG 150二硬脂酸酯、PEG 16羊毛脂(Solulan 16)、PEG 20硬脂酸酯、PEG200二月桂酸酯、PEG 8蓖麻油、PEG 8硬脂酸酯、PG辛酸酯/癸酸酯、PG二辛酸酯/癸酸酯、PG二壬酸酯、PG单硬脂酸酯、植烷三醇、聚甘油3-二异硬脂酸酯、PPG 10鲸蜡醚、PPG 2丙酸肉豆蔻酯、PPG 5鲸蜡醇聚醚10磷酸酯、异硬脂酸失水山梨糖醇酯、油酸山梨醇酯、角鲨烯、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂酸、硬脂酸TEA、硬脂醇、庚酸硬脂醇酯、三乙醇胺、水溶性硫、二甲苯或二氧化锌。
本公开内容的制剂可以包括浓度为约1mM、约20mM、约50mM、约75mM、约100mM、约150mM、约200mM、约250mM、约300mM、约350mM、约400mM、约450mM或约500mM的阳离子表面活性剂。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约1mM的阳离子表面活性剂(例如，CTAC或CTAB)。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约300mM的阳离子表面活性剂(例如，CTAC或CTAB)。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约400mM的阳离子表面活性剂(例如，CTAC或CTAB)。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约500mM的阳离子表面活性剂(例如，CTAC或CTAB)。
本公开内容的制剂可以包括浓度为约1mM、约20mM、约50mM、约75mM、约100mM、约150mM、约200mM、约250mM、约300mM、约350mM、约400mM、约450mM或约500mM的螯合剂。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约10mM的螯合剂(例如，DTPA或EDTA)。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约250mM的螯合剂(例如，DTPA或EDTA)。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约300mM的螯合剂(例如，DTPA或EDTA)。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约400mM的螯合剂(例如，DTPA或EDTA)。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括浓度为约500mM的螯合剂(例如，DTPA或EDTA)。
本公开内容的制剂可以包括溶剂混合物，例如，水和有机溶剂的混合物。本公开内容的制剂可以包括例如约25％、约50％、约75％或约100％的有机溶剂。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括约25％的PG或DMSO和约75％的水。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括约50％的PG或DMSO和约50％的水。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括约75％的PG或DMSO和约25％的水。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以在100％的有机溶剂(例如，100％PG或100％DMSO)中制备。
本公开内容的制剂可以进一步包括染料、颜料或着色剂。本公开内容的制剂可以包括有机染料、颜料或着色剂；或无机染料、颜料或着色剂。例如，本公开内容的制剂可以包括染料，如阿尔新黄GXS(纱染黄1)、茜素(媒介红11)、茜素红S(媒介红3)、茜素黄GG(媒介黄1)、茜素黄R(媒介橙1)、偶氮焰红染料(酸性红1)、俾斯麦棕R(Vesuvine棕)、俾斯麦棕Y(碱性亚苯基棕)、亮甲酚蓝(甲酚蓝BBS)、橘红R(碱性橙1)、橘红Y(碱性橙2)、刚果红(直接红28)、结晶紫(碱性紫3)、Fuschsin酸(酸性紫19)、龙胆紫(碱性紫1)、健那绿、丽丝安坚牢黄(酸性黄17)、孔雀石绿、马休黄(酸性黄24)、麦尔多拉蓝(亚苯基蓝)、间胺黄(酸性黄36)、甲基橙(酸性橙52)、甲基红(酸性红2)、萘黑12B(酰胺黑10B或酸性黑1)、萘酚绿B(酸性绿1)、萘酚黄S(酸性黄1)、橙G(酸性橙10)、红紫素(Verantin)、玫瑰红(酸性红94)、苏丹II(溶剂橙7)、泰坦黄(直接黄9)、金莲橙O(磺基橙或酸性橙6)、金莲橙OO(酸性橙5)、金莲橙OOO(酸性橙7)、维多利亚蓝4R(碱性蓝8)、维多利亚蓝B(碱性蓝26)、维多利亚蓝R(碱性蓝11)或二甲苯蓝FF(酸性蓝147)。
本公开内容的制剂可以进一步包括粘度调节剂，如增稠剂。例如，本公开内容的制剂可以包括增稠剂，如淀粉(例如，葛根、玉米淀粉、片栗(katakuri)淀粉、马铃薯淀粉、西米、木薯淀粉)、植物胶(海藻素、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶)、蛋白质(例如，胶原蛋白、蛋清、明胶)、糖(例如，琼脂、角叉菜胶)或焦磷酸钠。
本公开内容的制剂可以进一步包括稳定剂。例如，本公开内容的制剂可以包括钙锌、有机钙、铅和锡基稳定剂。本公开内容的制剂还可以包括液体和光稳定剂，如受阻胺光稳定剂(HALS)、二苯甲酮或苯并三唑。稳定剂的实例还包括三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯、抗氧化剂(例如，去氧剂，如亚磷酸酯；持久性自由基清除剂，如丁基羟基甲苯；抗臭氧剂；螯合剂；紫外线稳定剂)。本公开内容的制剂可以包括胶凝剂，例如藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、果胶或明胶。在一些实施方案中，增稠剂，如聚乙二醇、合成卡波姆、凡士林、石蜡和蜡可以用于本公开内容的制剂中。
本公开内容的制剂可以进一步包括局部麻醉剂。例如，本公开内容的制剂可以包括局部麻醉剂，如利诺卡因(利多卡因、
Figure BDA0002829922230000241
Figure BDA0002829922230000242
)、布比卡因(例如，
Figure BDA0002829922230000243
)、罗哌卡因(例如，
Figure BDA0002829922230000244
)、丙胺卡因、丁卡因(例如，
Figure BDA0002829922230000245
)、普鲁卡因、辛可卡因(例如，
Figure BDA0002829922230000246
)、甲哌卡因(例如，
Figure BDA0002829922230000247
)或依替卡因。
本公开内容的制剂可以进一步包括组织透化剂。本公开内容的制剂可以包括组织透化剂，如有机溶剂(例如，甲醇、丙酮)或洗涤剂(例如，皂苷、TritonTM X-100、
Figure BDA0002829922230000248
)。
本公开内容的制剂可以进一步包括皮肤软化剂。本公开内容的制剂可以包括皮肤软化剂，如扁豆果实提取物、月桂酸己酯、己基癸醇、氢化聚异丁烯、水解的葡糖氨基聚糖、水解的荷荷巴酯、月桂酸异戊酯、白池花、林木枸杞果实提取物、甲基葡糖醇聚醚-20、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、磷酸甲基葡萄糖苷、粟种子提取物、二庚酸新戊二醇酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、新戊酸辛基十二醇酯、芥酸油醇酯、精制米糠蜡、月桂酸聚甘油-10酯、偏苯三酸十三烷醇酯、三甲基硅烷氧基硅酸酯、柠檬酸三(辛基十二烷醇)酯、小麦(麦)芽提取物、小麦胚芽油、乳清蛋白、西门木炔酸、椰(椰子)果实提取物、辛酸/癸酸辛酯、橄榄油酸乙基己酯、尿素或生育酚乙酸酯。
本公开内容的制剂可以进一步包括去角质剂。本公开内容的制剂可以包括去角质剂，如甜菜碱水杨酸酯、β羟基酸、菠萝蛋白酶、α羟基酸、乙醇酸铵、杏仁酸、菠萝果实提取物、壬二酸、葡糖酸内酯、乳酸、乳糖酸、乙醇酸、苹果酸、扁桃酸、木瓜蛋白酶、木瓜提取物、多羟基酸、水杨酸、酒石酸或尿素。
本公开内容的制剂可以进一步包括氨基酸、肽、蛋白质或蛋白酶。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括聚-L-赖氨酸、精氨酸、杆菌肽、牛奶水解物、碱性蛋白酶、胶原酶或角蛋白酶。
本公开内容的制剂可以进一步包括抗生素。本公开内容的制剂可以包括抗生素，如青霉素、头孢菌素、大环内酯、氟喹诺酮、磺胺、四环素或氨基糖苷。例如，本公开内容的制剂可以进一步包括青霉素，如青霉素或阿莫西林。本公开内容的制剂可以进一步包括头孢菌素，如头孢氨苄。本公开内容的制剂可以进一步包括大环内酯，如红霉素、克拉霉素或阿奇霉素。本公开内容的制剂可以进一步包括氟喹诺酮，如环丙沙星、左氧氟沙星或氧氟沙星。本公开内容的制剂可以进一步包括磺胺，如复方新诺明或甲氧苄啶。本公开内容的制剂可以进一步包括四环素，如四环素(sumycin、盘霉素)或多西环素。本公开内容的制剂可以进一步包括氨基糖苷，如庆大霉素或妥布霉素。
在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括阳离子表面活性剂、螯合剂、有机溶剂和抗生素，例如，多粘菌素B。在一些实施方案中，本公开内容的制剂可以包括：1)CTAC或CTAB；2)DTPA或EDTA；3)PG或DMSO；以及4)抗生素，例如，多粘菌素B。
活性化合物可局部施用并可配制成各种局部使用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、药膏、乳膏和软膏。这样的药物组合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。
所述化合物还可配制在直肠组合物中，诸如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，其含有常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和PEG。在栓剂形式的组合物中，可熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯任选地与可可脂组合的混合物。
在实施本文提供的治疗方法或用途时，将治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病或病况的受试者。在一些实施方案中，该受试者为哺乳动物，如人。治疗有效量可根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效和其他因素而广泛变化。所述化合物可单独使用或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂组合使用。
可使用一种或多种生理上可接受的载体配制药物组合物，该载体包括赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工为可药用的制剂。制剂可根据所选择的给药途径进行改变。包含本文所述化合物的药物组合物可通过例如混合、溶解、乳化、封装、包埋或压缩过程来制备。
药物组合物可包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及游离碱或药学上可接受的盐形式的本文所述的化合物。药物组合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。
用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将该化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括例如粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊和扁囊剂。液体组合物包括例如其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液或含有包含本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括例如凝胶、悬浮液和乳膏。该组合物可为液体溶液或悬浮液，适用于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或者作为乳液。这些组合物还可含有少量的无毒辅助物质，诸如润湿或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。
适用于本发明中的剂型的非限制性实例包括液体剂、粉剂、凝胶剂、纳米悬浮剂、纳米颗粒剂、微凝胶剂、水性或油性悬浮剂、乳剂及其任意组合。
适用于本发明中的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括粘合剂、崩解剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、滚圆剂及其任意组合。
本发明的组合物可为例如立即释放形式或控制释放制剂。可配制立即释放制剂以允许化合物快速起效。立即释放制剂的非限制性实例包括易溶解制剂。控制释放制剂可为已调整的药物制剂，使得活性剂的释放速率和释放曲线可与生理学需求和时间治疗需求相匹配，或者已经配制为以程序化的速率实现活性剂的释放。控制释放制剂的非限制性实例包括颗粒、延迟释放颗粒、水凝胶(例如合成或天然来源的)、其他胶凝剂(例如形成凝胶的膳食纤维)、基于基质的制剂(例如，包含具有至少一种各处分散的活性成分的聚合物材料的制剂)、基质内的颗粒、聚合物混合物和颗粒块。
在一些实施方案中，控制释放制剂为延迟释放形式。可配制延迟释放形式以将化合物的作用延迟一段延长的时间。可配制延迟释放形式以延迟有效剂量的一种或多种化合物的释放，例如约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时。
控制释放制剂可为持续释放形式。可配制持续释放形式以使化合物的作用持续例如一段延长的时间。可配制持续释放形式以在约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时内提供有效剂量的本文所述的任何化合物(例如，提供生理上有效的血液曲线)。
药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编辑,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第十七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，每篇文献均通过引用而全文并入本文。
多种治疗剂可以以任何顺序施用或同时施用。在一些实施方案中，本发明的化合物与抗生素组合施用、在抗生素之前或之后施用。如果同时施用，则多种治疗剂可以以单一的统一形式或以多种形式例如作为多个单独的局部治疗剂提供。该药剂可一起或单独包装在单个包装或多个包装中。一种或所有的治疗剂可以分多剂量给予。如果不同时施用，则多次剂量之间的时间可变化多达约一个月。
本文所述的治疗剂可在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有治疗剂的组合物的时机可以变化。例如，该组合物可用作预防药，并且可连续施用于具有病况或疾病倾向的受试者，以减少发生该疾病或病况的可能性。该组合物可在症状发作期间或发作之后尽可能快地施用于受试者。治疗剂的施用可在症状发作的前48小时内、在症状发作的前24小时内、在症状发作的前6小时内或在症状发作的3小时内开始。初始给药可经由任何实用的途径，诸如通过本文所述的任何途径使用本文所述的任何制剂。治疗剂可在检测到或怀疑疾病或病况发作后，在可行的情况下尽可能快地施用，并且持续治疗疾病所必须的时间长度，例如约1个月至约3个月。每个受试者的治疗长度可不同。
本文所述的药物组合物可为适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分为含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可为含有离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为经包装的局部药物、小瓶或安瓿。水性悬浮液组合物可包装在不可重新封闭的单剂量容器中。可重新封闭的多剂量容器可与例如防腐剂组合使用或不使用防腐剂。用于施用的制剂可以以单位剂型提供在例如安瓿或具有防腐剂的多剂量容器中。
本文提供的药物组合物可与其他疗法(例如化疗、放疗、手术、抗炎剂和选定的维生素)联合施用。其他药剂可在该药物组合物之前、之后或伴随该药物组合物施用。
根据预期的给药模式，例如，所述药物组合物可以为适用于单次施用精确剂量的单位剂量形式的固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体剂、悬浮剂、洗剂、乳膏剂或凝胶剂。
对于固体组合物，无毒的固体载体包括例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。
适用于与本公开内容的组合物组合的药物活性剂的非限制性实例包括抗感染剂，即氨基糖苷类、抗病毒剂、抗微生物剂、抗胆碱能药/抗痉挛剂、抗糖尿病药、抗高血压药、抗肿瘤药、心血管药、中枢神经系统药、凝血调节剂、激素、免疫剂、免疫抑制剂和眼用制剂。
化合物可经由脂质体技术递送。使用脂质体作为药物载体可提高化合物的治疗指数。脂质体由天然磷脂组成，并且可含有具有表面活性剂性质的混合脂质链(例如卵磷脂酰乙醇胺)。脂质体设计可使用表面配体来附着于不健康的组织。脂质体的非限制性实例包括多层囊泡(MLV)、小单层囊泡(SUV)和大单层囊泡(LUV)。可调节脂质体的物理化学性质以优化穿过生物屏障的渗透和在给药部位的保留，并降低发生过早降解和对非靶组织的毒性的可能性。最佳脂质体性质取决于给药途径：大尺寸脂质体在局部注射时显示出良好的保留，小尺寸脂质体更适于实现被动靶向。由于增强的渗透性和保留(EPR)作用，聚乙二醇化减少了肝脏和脾脏对脂质体的摄取，并增加了循环时间，导致在发炎部位的局部增加。另外，可修饰脂质体表面以实现将封装的药物选择性递送至特定的靶细胞。靶向配体的非限制性实例包括对于集中于与疾病相关的细胞表面上的受体为特异性的单克隆抗体、维生素、肽和多糖。
适于本公开内容中使用的剂型的非限制性实例包括液体、酏剂、纳米悬浮液、水性或油性悬浮液、滴剂、糖浆及其任意组合。适于在本公开内容中使用的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括成粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、植物纤维素材料和滚圆剂及其任意组合。
本发明的组合物可包装为试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包含关于组合物的施用/使用的书面说明。该书面材料可为例如标签。该书面材料可提出给药的条件方法。该说明书向受试者和主治医师提供从施用治疗获得最佳临床结果的最佳指导。该书面材料可为标签。在一些实施方案中，该标签可由管理机构如美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他管理机构批准。
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物可以配制为用于治疗霉菌的免洗喷雾剂。在一些实施方案中，将本公开内容的药物组合物配制为用于治疗人或动物癣的洗发剂和肥皂。在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物被配制为洗涤剂，以预处理或处理携带真菌细胞或孢子的衣物。
本公开内容的制剂可以与其他制剂组合，以赋予其他制剂抗微生物特性。可以与本文公开的制剂组合的制剂的非限制性实例包括Mouth KoteDry Mouth Spray、
Figure BDA0002829922230000301
Feminine Moisturizer和Pretz Nasal Spray。
本发明化合物的纯度
本文的任何化合物可进行纯化。本文的化合物可为至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。
给药
本文所述的药物组合物可为适于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分为含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可为含有离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为小瓶或安瓿中的液体。水性悬浮液组合物可包装在不可重新封闭的单剂量容器中。可重新封闭的多剂量容器可与例如防腐剂组合使用。用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂型提供在例如安瓿中或具有防腐剂的多剂量容器中。
本文所述的化合物可以以下列范围的量存在于组合物中：约1mg至约2000mg；约100mg至约2000mg；约10mg至约2000mg；约5mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约50mg至约250mg、约100mg至约200mg、约1mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约300mg至约350mg、约350mg至约400mg、约400mg至约450mg、约450mg至约500mg、约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg或约950mg至约1000mg。
本文所述的化合物可以以下列量存在于组合物中：约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg。
受试者
受试者可为例如老年人、成人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿、婴儿和非人类动物。在一些实施方案中，受试者为患者。非人类动物受试者可为例如动物(例如，小鼠、大鼠、鸡、兔、狗、猫、青蛙或牛)。本发明的化合物可用在更可能发生抗药性细菌扩散的地方的表面上，例如，医院、疗养院、宿舍、流浪汉收容所、军营、学校、更衣室、体育馆、监狱、家禽养殖场、牛栏或猪舍。本发明的方法可应用于例如污染物、手术器械、桌子、椅子、门、餐具、寝具、床和键盘。
在一些实施方案中，本发明的方法可应用于例如被真菌、细菌、寄生虫或病毒感染的植物。例如，施用可杀灭或抑制植物真菌、细菌、寄生虫或病毒，或杀灭或抑制危害植物或真菌或者存在危害植物或真菌的风险的物质，或者降低这样的风险的可能性。例如，农业应用有可能抑制在农业上有害的微生物的传播和损害。
制剂
本公开内容的制剂的非限制性实例在下表1中示出。
表1*
Figure BDA0002829922230000321
Figure BDA0002829922230000331
*所有制剂均在无菌水中制备。为了在无生命表面使用，MM1、MM2和MM3用水取代了25％PG溶液。缩写：十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)；十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)；二乙烯三胺五乙酸(DTPA)；丙二醇(PG)；二甲亚砜(DMSO)；多粘菌素B(PMB)。
在一些实施方案中，表1的制剂包括CTAC、DTPA或其药学上可接受的盐和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括CTAB、DTPA或其药学上可接受的盐和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括约1mM CTAC、约10mM DTPA和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括约1mM CTAB、约10mM Ca-DTPA和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括约1mMCTAB、约10mM DTPA和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括约1mM CTAC、约10mM Ca-DTPA和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括约2mM CTAC、约20mM DTPA和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括约2mM CTAB、约20mM DTPA和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括约2mM CTAB、约20mM Ca-DTPA和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括约2mM CTAC、约20mM Ca-DTPA和丙二醇。在一些实施方案中，表1的制剂包括CTAC、DTPA或其药学上可接受的盐、丙二醇和多粘菌素B。在一些实施方案中，表1的制剂包括约1mM CTAC、约10mM DTPA、丙二醇，以及约25μg/mL的多粘菌素B。在一些实施方案中，表1的制剂包括CTAC、DTPA或其药学上可接受的盐、丙二醇和水。在一些实施方案中，表1的制剂包括约400mM CTAC、约500mM DTPA，以及由约25％丙二醇和约75％水组成的溶剂混合物。在一些实施方案中，表1的制剂包括约500mM CTAC、约300mM DTPA，以及由约25％丙二醇和约75％水组成的溶剂混合物。在一些实施方案中，表1的制剂包括约400mM CTAC、约250mM DTPA，以及由约25％丙二醇和约75％水组成的溶剂混合物。在一些实施方案中，表1的制剂包括CTAC、DTPA或其药学上可接受的盐、DMSO和水。在一些实施方案中，表1的制剂包括约400mM CTAC、约500mM DTPA，以及由约25％DMSO和约75％水组成的溶剂混合物。在一些实施方案中，表1的制剂包括约500mM CTAC、约300mM DTPA，以及由约25％DMSO和约75％水组成的溶剂混合物。在一些实施方案中，表1的制剂包括约400mM CTAC、约250mM DTPA，以及由约25％DMSO和约75％水组成的溶剂混合物。在一些实施方案中，本公开内容的制剂包括CTAC、DTPA或其药学上可接受的盐、乙醇和水。在一些实施方案中，表1的制剂包括约1mM CTAC、约10mM DTPA，以及由约50％乙醇和约50％水组成的溶剂混合物。在一些实施方案中，表1的制剂包括CTAC、DTPA或其药学上可接受的盐、甘油和水。在一些实施方案中，表1的制剂包括约1mMCTAC、约10mM DTPA，以及由约25％甘油和约75％水组成的溶剂混合物。在一些实施方案中，表1的制剂包括CTAC、DTPA或其药学上可接受的盐和水。在一些实施方案中，表1的制剂包括约10mM CTAC、约100mM DTPA和水。在一些实施方案中，表1的制剂包括CTAB、DTPA或其药学上可接受的盐和水。在一些实施方案中，表1的制剂包括约10mM CTAB、约100mM DTPA和水。
包括以单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物可以用于杀灭微生物。在一些实施方案中，杀灭微生物的方法包括向微生物施用药物组合物，该药物组合物包括单位剂型的如上述表1的制剂。可以通过施用包括单位剂型的表1制剂的药物组合物杀灭的微生物的非限制性实例包括细菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、化脓性链球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枯草芽孢杆菌、脓肿分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、厌氧菌痤疮丙酸杆菌、变形链球菌、炭疽杆菌、土拉霉菌、鼠疫耶尔森氏菌、肉毒梭菌、Coxiella burnetti、布鲁杆菌属种、鼻疽伯克霍尔德杆菌、产气荚膜梭菌、霍乱弧菌、龈紫单胞菌、奇异变形杆菌、肠炎沙门氏菌、弗氏志贺菌、野油菜黄单胞菌、棒形杆菌属种、真菌、耳念珠菌、红色毛癣菌、黑曲霉、克鲁斯念珠菌、毁灭地丝霉菌、红色毛癣菌、霉菌、酵母、白色念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、希木龙念珠菌、Candida duobshaemulonii、热带念珠菌、新型隐球菌、格特隐球菌、蛙壶菌、病毒、拉沙病毒、胡宁病毒(Junin virus)、马丘波病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、重型天花、尼帕病毒、汉坦病毒、内罗毕病毒属、水痘-带状疱疹病毒、副粘病毒、风疹病毒、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、诺如病毒、甲型肝炎、轮状病毒、星状病毒和诺罗病毒。
包括单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物可以用于治疗受试者的感染。在一些实施方案中，治疗受试者感染的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括如上述表1的制剂。用包括单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物治疗的感染可以由例如微生物引起。可以通过向受试者施用表1的制剂治疗的可以引起感染的微生物的非限制性实例包括细菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、化脓性链球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枯草芽孢杆菌、脓肿分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、厌氧菌痤疮丙酸杆菌、变形链球菌、炭疽杆菌、土拉霉菌、鼠疫耶尔森氏菌、肉毒梭菌、Coxiella burnetti、布鲁杆菌属种、鼻疽伯克霍尔德杆菌、产气荚膜梭菌、霍乱弧菌、龈紫单胞菌、奇异变形杆菌、肠炎沙门氏菌、弗氏志贺菌、野油菜黄单胞菌、棒形杆菌属种、真菌、耳念珠菌、红色毛癣菌、黑曲霉、克鲁斯念珠菌、毁灭地丝霉菌、红色毛癣菌、霉菌、酵母、白色念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、希木龙念珠菌、Candida duobshaemulonii、热带念珠菌、新型隐球菌、格特隐球菌、蛙壶菌、病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、重型天花、尼帕病毒、汉坦病毒、内罗毕病毒属、水痘-带状疱疹病毒、副粘病毒、风疹病毒、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、诺如病毒、甲型肝炎、轮状病毒、星状病毒和诺罗病毒。
包括单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物可以用于消毒表面。在一些实施方案中，消毒表面的方法包括向有需要的表面施用药物组合物，该药物组合物包括单位剂型的如上述表1的制剂。可以通过施用包括单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物进行消毒的表面可以被微生物感染。可以感染可以通过施用包括单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物进行消毒的表面的微生物的非限制性实例包括细菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、化脓性链球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枯草芽孢杆菌、脓肿分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、厌氧菌痤疮丙酸杆菌、变形链球菌、炭疽杆菌、土拉霉菌、鼠疫耶尔森氏菌、肉毒梭菌、Coxiellaburnetti、布鲁杆菌属种、鼻疽伯克霍尔德杆菌、产气荚膜梭菌、霍乱弧菌、龈紫单胞菌、奇异变形杆菌、肠炎沙门氏菌、弗氏志贺菌、野油菜黄单胞菌、棒形杆菌属种、真菌、耳念珠菌、红色毛癣菌、黑曲霉、克鲁斯念珠菌、毁灭地丝霉菌、红色毛癣菌、霉菌、酵母、白色念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、希木龙念珠菌、Candida duobshaemulonii、热带念珠菌、新型隐球菌、格特隐球菌、蛙壶菌、病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、重型天花、尼帕病毒、汉坦病毒、内罗毕病毒属、水痘-带状疱疹病毒、副粘病毒、风疹病毒、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、诺如病毒、甲型肝炎、轮状病毒、星状病毒和诺罗病毒。
包括单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物可以用于消毒农产品。在一些实施方案中，消毒农产品的方法包括向有需要的农产品施用药物组合物，该药物组合物包括单位剂型的如上述表1的制剂。可以通过施用包括单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物进行消毒的农产品可以被微生物感染。可以感染可通过施用包括单位剂型的如上述表1制剂的药物组合物进行消毒的农产品的微生物的非限制性实例包括细菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、化脓性链球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枯草芽孢杆菌、脓肿分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、厌氧菌痤疮丙酸杆菌、变形链球菌、炭疽杆菌、土拉霉菌、鼠疫耶尔森氏菌、肉毒梭菌、Coxiella burnetti、布鲁杆菌属种、鼻疽伯克霍尔德杆菌、产气荚膜梭菌、霍乱弧菌、龈紫单胞菌、奇异变形杆菌、肠炎沙门氏菌、弗氏志贺菌、野油菜黄单胞菌、棒形杆菌属种、真菌、耳念珠菌、红色毛癣菌、黑曲霉、克鲁斯念珠菌、毁灭地丝霉菌、红色毛癣菌、霉菌、酵母、白色念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、希木龙念珠菌、Candida duobshaemulonii、热带念珠菌、新型隐球菌、格特隐球菌、蛙壶菌、病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马丘波病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、重型天花、尼帕病毒、汉坦病毒、内罗毕病毒属、水痘-带状疱疹病毒、副粘病毒、风疹病毒、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、诺如病毒、甲型肝炎、轮状病毒、星状病毒和诺罗病毒。
实施例
实施例1：制剂的组成。
使用溶解于丙二醇(PG)或二甲亚砜(DMSO)的水溶液中的不同浓度的十六烷基三甲溴化铵(CTAB)或十六烷基三甲氯化铵(CTAC)和二乙烯三胺五乙酸(DTPA)制备制剂。将溶液配制成包含25％体积的PG或DMSO和75％体积的CTAC和DTPA。表1示出了制剂MM1-MM19的配制。
实施例2：测试MM1的功效。
将浓缩的MM1(500mM DTPA+400mM CTAC)在25％PG的水溶液中稀释成1:10、1:100、1:1000和1:10000来测试MM1溶液的功效。将5μL稀释的MM1溶液点种在多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的菌苔上。
将包含YM培养基的50mL试管用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的培养物接种并且在旋转振荡培养箱中在37℃下孵育24小时。将100μL的耳念珠菌(大约1x108CFU/mL)铺展到包含Mueler-Hinton琼脂(MHA)的100mm x 15mm方形板上。一旦铺展耳念珠菌的菌苔，就将5μL的浓缩的MM1的1:10、1:100、1:1000和1:10000稀释液点种到接种的MHA板的相应区域上。然后将板在37℃下孵育48小时。
图1表明浓缩的MM1在不同的稀释水平下对杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)是有效的。1显示未经稀释的浓缩MM1的效果；2显示浓缩的MM1在25％PG的水溶液中稀释1:10的效果；3显示浓缩的MM1在25％PG的水溶液中稀释1:100的效果；4显示浓缩的MM1在25％PG的水溶液中稀释1:1000的效果；以及5显示浓缩的MM1在25％PG的水溶液中稀释1:10000的效果。清除区域的直径随着稀释而降低。在死亡圈内，MM1溶液完全地杀灭耳念珠菌，观察到在真菌菌苔内不透明性降低。增加稀释的MM1溶液的体积导致更大表面积的灭菌。
实施例3：抗真菌制剂对真菌的效果。
相对市售可得的抗真菌制剂测试实施例1的制剂。
Figure BDA0002829922230000391
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000392
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000393
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000394
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000395
足癣乳膏的活性和非活性成分示于表2中。
表2
Figure BDA0002829922230000396
Figure BDA0002829922230000401
测试MM1、MM2、MM3、MM4、MM5、MM6、
Figure BDA0002829922230000402
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000403
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000404
乳膏、
Figure BDA0002829922230000405
乳膏和
Figure BDA0002829922230000406
乳膏杀灭白色念珠菌、红色毛癣菌、黑曲霉、抗药性近平滑念珠菌(CDC 0339)、抗药性耳念珠菌(CDC 0383)、多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)和克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的功效。
使白色念珠菌(ATCC 26555)、抗药性近平滑念珠菌(CDC 0339)、抗药性耳念珠菌(CDC 0383)、多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)和克鲁斯念珠菌(CDC 0397)在YM培养基中在旋转振荡培养箱中在37℃下生长24小时。使红色毛癣菌(ATCC 28188)在YM培养基中在30℃下生长21天，并且使黑曲霉在YM培养基中在30℃下生长5天。将100μL的大约1x108CFU/mL的每种培养物铺展到包含MHA的100mmx15mm方形板上。一旦铺展每种真菌菌株的菌苔，就将10μL的MM1、MM2、MM3、MM4、MM5和MM6点种到接种的MHA板的相应区域上。在对念珠菌种在37℃下孵育48小时之后，在对红色毛癣菌在28℃下孵育30天之后，以及在对黑曲霉在28℃下孵育7天之后，对大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000411
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000412
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000413
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000414
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000415
足癣乳膏测试杀灭白色念珠菌(ATCC 26555)、红色毛癣菌(ATCC 28188)、黑曲霉、抗药性近平滑念珠菌(CDC0339)、抗药性耳念珠菌(CDC 0383)、多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)和克鲁斯念珠菌(CDC0397)的功效。
a.白色念珠菌(ATCC 26555)
测试MM1、MM2、MM3、MM4、MM5、MM6、
Figure BDA0002829922230000416
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000417
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000418
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000419
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004110
足癣乳膏杀灭白色念珠菌的功效。表3示出在感染有白色念珠菌的MHA板上使用的制剂。
表3
Figure BDA00028299222300004111
Figure BDA0002829922230000421
图2面板A显示当用MM1(1)、
Figure BDA0002829922230000422
抗真菌乳膏(1A)、MM2(2)和
Figure BDA0002829922230000423
足癣抗真菌乳膏(2A)处理时清除白色念珠菌的直径(cm)。粗体圆圈包围了用MM1处理时清除白色念珠菌的直径(cm)。图2面板B显示当用MM3(3)、
Figure BDA0002829922230000424
Ultra足癣乳膏(3A)、MM4(4)和
Figure BDA0002829922230000425
足癣乳膏(4A)处理时清除白色念珠菌的直径(cm)。图2面板C显示当用MM5(5)、
Figure BDA0002829922230000426
足癣乳膏(5A)、MM6(6)和多粘菌素B(PMB)处理时清除白色念珠菌的直径(cm)。
图3比较所述制剂杀灭白色念珠菌的效果。数据表明MM1与
Figure BDA0002829922230000427
足癣抗真菌乳膏同等有效地杀灭白色念珠菌。制剂MM1-MM6比
Figure BDA0002829922230000428
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000429
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300004210
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004211
足癣乳膏显著更有效地杀灭白色念珠菌。0cm的清除直径表明该制剂没有杀灭白色念珠菌和/或观察到真菌的重新生长。
测试MM1对白色念珠菌的残留预防能力。使12孔MHA板的3个孔(图4A，左侧孔)充满500μL的1:1000MM1 1分钟。将MM1制剂除去，并且将孔用500μL的PBS洗涤以除去任何残余的MM1。使MHA板的三个不同的孔(图4A，右侧孔)充满500μL的PBS 1分钟。将孔清空，并使一个孔充满500μL的PBS(阳性对照)，而将两个孔用500μL的1:1000MM1洗涤。将孔干燥，并将未经稀释的白色念珠菌的菌苔(1x108CFU/mL)划条纹在孔的干燥表面上，并在37℃下孵育48小时。图4A显示MM1杀灭白色念珠菌的残留预防能力。用MM1预处理并且用PBS洗涤的孔相比于用PBS预处理并且用1:1000MM1洗涤的孔呈现出更多的真菌增长。此结果表明1:1000稀释的MM1制剂没有提供残留预防，洗去MM1并且用PBS进一步稀释该浓度降低MM1的杀灭功效。
将白色念珠菌的菌苔(约50μL，1x108CFU/mL)铺展到MHA板的6个孔上，并且在37℃下孵育1天。将孔用500μL PBS(图4B，第1行)、500μL的1:1000MM1(图4B，第2行)或500μL的MM1(图4B，第3行)处理。在2分钟之后，将溶液除去，并将板在37℃下孵育1天。图4B表明用MM1和1:1000MM1处理导致杀灭预先存在的白色念珠菌的感染。
b.红色毛癣菌(ATCC 28188)
测试MM1、MM2、MM3、MM4、MM5、MM6、
Figure BDA0002829922230000431
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000432
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000433
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000434
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000435
足癣乳膏杀灭红色毛癣菌的功效。表4显示在感染有红色毛癣菌的MHA板上使用的制剂。
表4
Figure BDA0002829922230000436
图5面板A显示当用MM1(1)、
Figure BDA0002829922230000437
抗真菌乳膏(1A)、MM2(2)和
Figure BDA0002829922230000441
足癣抗真菌乳膏(2A)处理时清除红色毛癣菌的直径(cm)。粗体圆圈包围用MM1处理时清除红色毛癣菌的直径(cm)。图5面板B显示当用MM3(3)、
Figure BDA0002829922230000442
Ultra足癣乳膏(3A)、MM4(4)或
Figure BDA0002829922230000443
足癣乳膏(4A)处理时清除红色毛癣菌的直径(cm)。图5面板C显示当用MM5(5)、
Figure BDA0002829922230000444
足癣乳膏(5A)、MM6(6)或多粘菌素B(PMB)处理时清除红色毛癣菌的直径(cm)。图5面板D左面板显示图5面板C中所示的圆圈的放大图像。该放大图像显示菌落在用
Figure BDA0002829922230000445
足癣乳膏处理的区域中正在重新生长。图5面板D右面板显示图5面板B中所示的圆圈的放大图像。该放大图像显示菌落在用
Figure BDA0002829922230000446
Ultra足癣乳膏处理的区域中正在重新生长。
图6比较在处理12天和24天之后所述制剂杀灭红色毛癣菌的效果。数据表明在12天和24天之后MM1和MM4在杀灭红色毛癣菌方面与
Figure BDA0002829922230000447
Ultra足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000448
足癣乳膏同等有效。
Figure BDA0002829922230000449
足癣乳膏在处理12天之后最有效地杀灭红色毛癣菌。在处理12天和24天之后，MM1-MM6具有相同的清除直径。在12天之后，
Figure BDA00028299222300004410
和
Figure BDA00028299222300004411
足癣表现出减小的清除直径。在处理24天之后，
Figure BDA00028299222300004412
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300004413
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004414
足癣乳膏表现出真菌的几乎完全重新生长。0cm的清除直径表明该制剂没有杀灭红色毛癣菌和/或存在真菌的重新生长。
测试MM1、
Figure BDA00028299222300004415
抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300004416
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300004417
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300004418
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004419
足癣乳膏杀灭红色毛癣菌并且阻止真菌重新生长的能力。使红色毛癣菌在YM培养基中在30℃下生长21天。将未经稀释的红色毛癣菌的菌苔铺展在MHA板上。将10μL的MM1点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300004424
抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300004420
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300004421
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300004422
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004423
足癣乳膏施加到MHA板的不同部分以测试初始杀菌和永久性(permeant)杀菌的功效。将板在28℃下孵育12天和24天。
表5示出在感染有红色毛癣菌的MHA板上使用的制剂。
表5
Figure BDA0002829922230000451
图7面板A显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000452
(1)、
Figure BDA0002829922230000453
足癣(2)或
Figure BDA0002829922230000454
Ultra足癣乳膏(3)处理12天之后清除红色毛癣菌的直径(cm)。图7面板B显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000455
足癣乳膏(4)和
Figure BDA0002829922230000456
足癣乳膏(5)处理12天之后清除红色毛癣菌的直径(cm)。图7面板C显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000457
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA0002829922230000458
足癣(2)和
Figure BDA0002829922230000459
Ultra足癣乳膏(3)处理30天之后清除红色毛癣菌的直径(cm)。图7面板D显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300004510
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004511
足癣乳膏处理30天之后清除红色毛癣菌的直径(cm)。图7面板D中的方格表示菌落在用
Figure BDA00028299222300004512
处理的区域中正在重新生长。在用MM1处理的区域中没有观察到菌落重新生长。
图8比较所述制剂杀灭红色毛癣菌的效果。数据表明，在施加后12天和在施加后30天，MM1在杀灭红色毛癣菌方面比
Figure BDA00028299222300004513
抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300004514
足癣、
Figure BDA00028299222300004515
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300004516
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004517
足癣乳膏更有效。
c.黑曲霉(教导的菌株)
利用感染有黑曲霉的木材样品来比较本公开的制剂和市售可得的产品的功效。使用无菌棉签将三块木材接种先前在MHA板上生长的黑曲霉孢子。将木材样品在28℃培养箱中保存一个月。将一块木材用MM1处理，而第二块木材未经处理并用作对照。图9面板A-图9面板G显示未经处理的感染黑曲霉的木材样品的图像。图9面板H-图9面板M显示经MM1处理的感染黑曲霉的木材样品的图像。
在经MM1处理两天之后，将经MM1处理的木材样品和对照木材样品在无菌条件下擦拭，置于MHA板上，并且在28℃下孵育2天和5天。图10面板A显示2天后用经MM1处理的木材样品擦拭的MHA板。图10面板B显示2天后用未经处理的木材样品擦拭的MHA板。图10面板C显示5天后用经MM1处理的木材样品擦拭的MHA板。图10面板D显示5天后用未经处理的木材样品擦拭的MHA板。曾经用MM1处理的木材样品的真菌负载低于未经处理的木材样品。数据表明，在用MM1单独处理的情况下，经MM1处理的木材样品可以控制该木材样品上先前存在的霉菌。
使MHA板感染未稀释的黑曲霉以测试MM1的毒性。向感染黑曲霉的MHA板点种5μL的MM1和5μL的
Figure BDA0002829922230000461
足癣乳膏(特比萘芬)。然后将MHA板在28℃下孵育5天。图11面板A显示在孵育5天之后用MM1和
Figure BDA0002829922230000462
足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的正面。图11面板B显示在孵育5天之后用MM1和
Figure BDA0002829922230000463
足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的背面。图12比较用MM1和
Figure BDA0002829922230000464
足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的斑点的扩散直径(cm)。数据表明用MM1处理感染黑曲霉的MHA板导致扩散直径是用
Figure BDA0002829922230000465
足癣乳膏处理感染黑曲霉的MHA板所得的扩散直径的4倍以上。
将感染黑曲霉的MHA板用MM1和
Figure BDA0002829922230000466
足癣乳膏(特比萘芬)处理，并且在28℃下额外孵育27天(总计32天孵育时间)。图13面板A显示在孵育32天之后用MM1和
Figure BDA0002829922230000467
足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的正面。图13面板B显示在孵育32天之后用MM1和
Figure BDA0002829922230000468
足癣乳膏处理的感染黑曲霉的MHA板的背面。结果表明，在32天孵育之后，用MM1处理的斑点在杀灭黑曲霉方面比
Figure BDA0002829922230000471
足癣乳膏更有效，正如用MM1处理而得的较大扩散直径(cm)所示。
为了测试MM1的残留预防能力，将6孔板的3个孔用500μL的MM1处理并且用黑曲霉接种，将该6孔板的3个不同孔用500μL的MHB处理并且用黑曲霉接种。在首先用500μL的MM1处理并用黑曲霉接种的3个孔中，将一个孔随后用MHB处理，而另两个孔未受到进一步处理。在首先用500μL的MHB处理并用黑曲霉接种的3个孔中，将一个孔随后用500μL的MHB处理，而将另两个孔随后用500μL的MM1处理处理。将该6孔板在28℃下孵育2天。将用MHB预处理、用黑曲霉接种并再次用MHB对照处理的孔擦拭到MHA板上并在28℃下孵育2天和7天。将用MHB预处理、用黑曲霉接种的并用MM1处理的孔擦拭到MHA板上并在28℃下孵育2天和7天。将该6孔板在28℃下进一步额外孵育5天(总计7天孵育时间)。用500μL的MM1预处理的孔以及用黑曲霉接种并随后用MM1处理的孔没有表现出黑曲霉的生长。
图14面板A显示具有用MM1预处理的3个孔和用MHB对照预处理的3个孔的6孔板。图14面板B顶部面板显示用经MHB处理的经黑曲霉接种的并经MHB进一步处理的孔擦拭的MHA板。图14面板B底部面板显示用经MHB预处理的经黑曲霉接种的并经MM1处理的孔擦拭的MHA板。图14面板C显示在孵育7天之后的6孔板。所述孔表明，将所述孔在用黑曲霉接种之前用MM1预处理并且在用黑曲霉接种之后用MM1处理可以防止黑曲霉在延长的时间段重新生长。
d.抗药性近平滑念珠菌(CDC 0339)
测试MM1、
Figure BDA0002829922230000472
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000473
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000474
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000475
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000476
足癣乳膏杀灭抗药性近平滑念珠菌的能力。使近平滑念珠菌(CDC 0339)在YM培养基中在37℃下生长24小时。将未经稀释的近平滑念珠菌的菌苔(～1x108CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM1点种到接种的MHA板上，并且将大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000481
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000482
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000483
Ultr足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000484
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000485
足癣乳膏点种到MHA板上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂的杀灭功效。
表6显示在感染有抗药性近平滑念珠菌的琼脂板上使用的制剂。
表6
Figure BDA0002829922230000486
图15面板A显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000487
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA0002829922230000488
足癣乳膏(2)或
Figure BDA0002829922230000489
Ultra足癣乳膏(3)处理1天之后清除抗药性近平滑念珠菌的范围。图15面板B显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300004810
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300004811
足癣乳膏(5)处理1天之后清除抗药性近平滑念珠菌的范围。图15面板C显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300004812
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300004813
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300004814
Ultra足癣乳膏(3)处理15天之后清除抗药性近平滑念珠菌的范围。图15面板D显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300004815
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300004816
足癣乳膏(5)处理15天之后清除抗药性近平滑念珠菌的范围。
图16比较在处理1天和15天后MM1和市售可得的制剂杀灭抗药性近平滑念珠菌的有效性。数据表明在处理1天和15天之后MM1在杀灭抗药性近平滑念珠菌方面比
Figure BDA00028299222300004817
抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300004818
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300004819
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300004820
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004821
足癣乳膏更有效。
Figure BDA00028299222300004822
抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300004823
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000491
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000492
足癣乳膏在杀灭抗药性近平滑念珠菌方面无效，并且具有小于0.25cm的清除直径。
e.抗药性耳念珠菌(CDC 0383)
测试MM1、
Figure BDA0002829922230000493
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000494
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000495
乳膏、
Figure BDA0002829922230000496
乳膏和
Figure BDA0002829922230000497
乳膏杀灭抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的能力。使抗药性耳念珠菌(CDC 0383)在YM培养基中在37℃下生长24小时。将未经稀释的耳念珠菌的菌苔(～1x108CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM1点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000498
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000499
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300004910
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300004911
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300004912
足癣乳膏点种在该MHA板的不同区域上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭耳念珠菌的功效。
表7显示在感染有抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的琼脂板上使用的制剂。
表7
Figure BDA00028299222300004913
图17面板A显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300004914
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300004915
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300004916
Ultra足癣乳膏(3)处理1天之后清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。图17面板B显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300004917
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300004918
足癣乳膏(5)处理1天之后清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。图17面板C显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000501
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA0002829922230000502
足癣乳膏(2)或
Figure BDA0002829922230000503
Ultra足癣乳膏(3)处理15天之后清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。图17面板D显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000504
足癣乳膏(4)或
Figure BDA0002829922230000505
足癣乳膏(5)处理15天之后清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。
图18比较在处理1天和15天之后MM1和市售可得的制剂杀灭抗药性耳念珠菌(CDC0383)的有效性。数据表明在处理1天和15天之后MM1在杀灭抗药性耳念珠菌(CDC 0383)方面比
Figure BDA0002829922230000506
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000507
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000508
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000509
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300005010
足癣乳膏更有效。
Figure BDA00028299222300005011
抗真菌乳膏和
Figure BDA00028299222300005012
足癣乳膏所得的清除直径是MM1的清除直径的约一半。
Figure BDA00028299222300005013
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300005014
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300005015
足癣乳膏在杀灭抗药性耳念珠菌(CDC 0383)方面无效果，并且具有小于0.25cm的清除直径。
f.抗药性耳念珠菌(CDC 0383)
测试MM1、
Figure BDA00028299222300005016
抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300005017
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300005018
乳膏、
Figure BDA00028299222300005019
乳膏和
Figure BDA00028299222300005020
乳膏杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的能力。使多重抗药性耳念珠菌(CDC 0383)在YM培养基中在37℃下生长24小时。将未经稀释的耳念珠菌的菌苔(～1x108CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM1点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300005021
抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300005022
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300005023
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300005024
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300005025
足癣乳膏点种在该板的不同区域上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭耳念珠菌的功效。
表8显示在感染有多重抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的琼脂板上使用的制剂。
表8
Figure BDA0002829922230000511
图19面板A显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000512
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA0002829922230000513
足癣乳膏(2)或
Figure BDA0002829922230000514
Ultra足癣乳膏(3)处理时清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。图19面板B显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000515
足癣乳膏(4)或
Figure BDA0002829922230000516
足癣乳膏(5)处理时清除抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的直径(cm)。
图20比较MM1和市售可得的制剂杀灭抗药性耳念珠菌(CDC 0383)的有效性。数据表明MM1在杀灭抗药性耳念珠菌(CDC 0383)方面比
Figure BDA0002829922230000517
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000518
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000519
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300005110
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300005111
足癣乳膏更有效。经
Figure BDA00028299222300005112
抗真菌乳膏处理所得的清除直径小于MM1所得的清除直径的一半。经
Figure BDA00028299222300005113
足癣乳膏处理所得的清除直径是MM1所得的清除直径的约75％。
Figure BDA00028299222300005114
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300005115
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300005116
足癣乳膏在杀灭抗药性耳念珠菌(CDC0383)方面无效果，并且具有大约为零的清除直径。
g.多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)
测试MM1、
Figure BDA00028299222300005117
抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300005118
足癣抗真菌乳膏、
Figure BDA00028299222300005119
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300005120
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300005121
足癣乳膏杀灭抗药性耳念珠菌(CDC0385)的能力。使多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)在YM培养基中在37℃下生长24小时。将未经稀释的耳念珠菌的菌苔(～1x108CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM1点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000521
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000522
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000523
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000524
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000525
足癣乳膏点种在该板的不同区域上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭多重抗药性耳念珠菌的功效。
表9显示在感染有多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的琼脂板上使用的制剂。
表9
Figure BDA0002829922230000526
图21面板A显示当用MM1、
Figure BDA0002829922230000527
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA0002829922230000528
足癣乳膏(2)或
Figure BDA0002829922230000529
Ultra足癣乳膏(3)处理1天之后清除多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的直径(cm)。图21面板B显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300005210
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300005211
足癣乳膏(5)处理1天之后清除多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的直径(cm)。图21面板C显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300005212
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300005213
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300005214
Ultra足癣乳膏(3)处理15天之后清除多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的直径(cm)。图21面板D显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300005215
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300005216
足癣乳膏(5)处理15天之后清除多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的直径(cm)。
图22比较在1天或15天的处理之后MM1和市售可得的制剂杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的有效性。数据表明在处理1天或15天之后MM1在杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)方面比
Figure BDA0002829922230000531
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000532
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000533
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000534
足癣乳膏或
Figure BDA0002829922230000535
足癣乳膏更有效。
Figure BDA0002829922230000536
抗真菌乳膏所得的清除直径是MM1所得的清除直径的约一半。
Figure BDA0002829922230000537
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000538
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000539
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300005310
足癣乳膏在杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC0385)方面无效果，并且具有小于0.25cm的清除直径。
比较MM1和
Figure BDA00028299222300005311
3完整治疗系统杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的能力。
Figure BDA00028299222300005312
3完整治疗系统的活性成分是硝酸咪康唑(2％)；
Figure BDA00028299222300005313
3完整治疗系统的非活性成分是苯甲酸、鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚山梨醇酯60、氢氧化钾、丙二醇、纯净水和硬脂醇。将等体积的在PBS中配制的MM1(MM1(PBS))、在PG中配制的MM1(MM1(PG))和
Figure BDA00028299222300005314
3完整治疗系统施加在多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的菌苔上。使多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)在YM培养基中在37℃下生长24小时。将未经稀释的耳念珠菌的菌苔(～1x108CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM1点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300005315
3完整治疗系统点种在该MHA板的不同区域上以便在37℃下孵育48小时之后测试杀灭多重抗药性耳念珠菌的功效。
图23比较
Figure BDA00028299222300005316
3完整治疗系统、在PBS中配制的MM1以及在PG中配制的MM1在杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)方面的有效性。数据表明
Figure BDA00028299222300005317
3完整治疗系统在杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)方面没有效果，并且具有0cm的清除直径。MM1(PBS)和MM1(PG)产生大清除直径，证明了杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的功效。
测试漱口剂和冲洗剂形式的MM1杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的能力。将充满MHA的12孔板用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)接种并且在37℃下孵育整晚，并且使多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)能够生长为细胞的厚菌苔。将500μL的1X PBS添加到对照孔(图24，A行)，并且将500μL的MM1添加到MM1孔(图24，B行和C行)。将PBS和MM1溶液在初始添加PBS和MM1溶液之后的0min(30秒)、5min、15min和30min时除去以模拟用典型的漱口剂或冲洗剂可能达到的时间和覆盖。将所述板在处理之后在37℃下孵育4天。图24显示用于模拟用作漱口剂和冲洗剂的MM1的12孔板。单次暴露于(30秒冲洗)MM1杀灭和限制重度感染的生物膜/表面上的多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的生长。
测试MM1杀灭潮湿体腔类似的经预处理的表面上的多重抗药性耳念珠菌(CDC0385)的能力。将铺展有MHA的12孔板的4个孔用500μL MM1或500μL MHB(阳性生长对照)预处理30秒、5分钟、15分钟或30分钟。将MM1除去，并且将孔用PBS洗涤3次。将用PBS洗涤的孔用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)接种。然后将该板在37℃下孵育4天。
图25显示1)用MM1预处理并用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)接种的孔的结果，2)用MHB预处理并用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)接种的孔的结果，3)用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)接种并用MM1处理的孔的结果，以及4)用多重抗药性耳念珠菌(CDC0385)接种并用MHB处理的孔的结果。用MM1预处理并用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)接种的孔表现出多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的最低程度增长，而用MHB对照预处理并用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)接种的孔表现出多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的生长。首先用多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)接种的孔在用MM1处理时表现出杀灭真菌，而当用MHB对照处理时呈现出真菌的充分生长。C行没有孔。
图26比较MM1和MHB对照当被施加到接种多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)(黑)之前的表面上时或者当被施加到接种有多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)之后的表面时对多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)生长的效果。数据表明MM1在防止多重抗药性耳念珠菌(CDC0385)的生长和/或灭杀多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)方面是有效的。y-轴是在595nm的光密度，其对应于细胞生存力。h.克鲁斯念珠菌(CDC 0397)
测试MM1、
Figure BDA0002829922230000551
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000552
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000553
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000554
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000555
足癣乳膏杀灭克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的能力。使克鲁斯念珠菌(CDC 0397)在YM培养基中在37℃下生长24小时。将未经稀释的克鲁斯念珠菌的菌苔(～100μL，～1x108CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM1点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000556
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000557
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000558
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000559
足癣乳膏或
Figure BDA00028299222300005510
足癣乳膏点种在该板的不同区域上以便在37℃下孵育48小时之后测试杀灭的功效。
表10显示在感染有克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的琼脂板上使用的制剂。
表10
Figure BDA00028299222300005511
图27面板A显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300005512
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300005513
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300005514
Ultra足癣乳膏(3)处理1天之后对克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的清除。图27面板B显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300005515
足癣乳膏(4)或
Figure BDA00028299222300005516
足癣乳膏(5)处理1天之后对克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的清除。图27面板C显示当用MM1、
Figure BDA00028299222300005517
抗真菌乳膏(1)、
Figure BDA00028299222300005518
足癣乳膏(2)或
Figure BDA00028299222300005519
Ultra足癣乳膏(3)处理15天之后对克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的清除。图27面板D显示当用单次剂量的MM1、
Figure BDA0002829922230000561
足癣乳膏(4)或
Figure BDA0002829922230000562
足癣乳膏(5)处理15天之后对克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的清除。
图28比较MM1和市售可得的制剂杀灭克鲁斯念珠菌(CDC 0397)的有效性。数据表明MM1在杀灭克鲁斯念珠菌(CDC 0397)方面比
Figure BDA0002829922230000563
抗真菌乳膏、
Figure BDA0002829922230000564
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000565
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000566
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000567
足癣乳膏更有效。用
Figure BDA0002829922230000568
抗真菌乳膏或
Figure BDA0002829922230000569
足癣乳膏处理所得的清除直径是MM1所得的清除直径的约30％。
Figure BDA00028299222300005610
抗真菌乳膏和
Figure BDA00028299222300005611
足癣乳膏二者都呈现出与处理1天之后的清除直径相比，处理15天之后的清除直径降低。用
Figure BDA00028299222300005612
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300005613
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300005614
足癣乳膏处理在杀灭克鲁斯念珠菌(CDC 0397)方面是无效的，其中每种所得的清除直径都小于0.25cm。
i.未鉴定植物真菌
将未鉴定植物真菌用MM1处理以测试MM1杀灭该未鉴定植物真菌的功效。将12孔MHA板用从植物擦拭的未鉴定真菌接种并且在37℃下孵育1天以建立真菌生长的厚层。将500μL的1X PBS添加到对照孔(图29，A行)，并且将500μL的MM1添加到MM1孔(图29，B行和C行)。将PBS和MM1溶液在初始添加所述溶液之后的30秒、1min、2min和3min时除去。在处理之后将所述板在30℃下孵育2天以测定MM1的杀灭功效。
图29显示用于以MM1处理未鉴定植物真菌的12孔板。植物真菌与MM1的30秒接触灭杀和限制植物真菌的生长。用PBS处理的孔长满了植物真菌。
测试了MM1对未鉴定植物真菌的残留预防能力。将6孔板的左侧3个孔首先用MHB洗涤5分钟，然后用500μL的MM1处理额外的5分钟。将全部的MM1除去，并且将孔用未鉴定植物真菌接种。将该6孔板的右侧3个孔首先用500μL的MM1处理5分钟。在5分钟处理之后，将MM1除去，并将孔用MHB洗涤额外的5分钟。将MHB除去，并将孔用未鉴定植物真菌接种。在该6孔板的左半边中，将3个孔中的2个孔用500μL MM1预处理，并将所述孔中的1个孔用MHB处理以用作阳性生长对照。将全部的所述3个孔用未鉴定植物真菌接种。在该6孔板的右半边中，将3个孔中的2个孔用500μL MM1预处理，随后用500μL MHB洗涤以进一步确定在稀释时MM1残留的预防。将剩余的孔用500μL MHB处理以用作阳性生长对照。将全部的所述3个孔用未鉴定植物真菌接种。
图30面板A显示6孔板，其中2个孔经MM1预处理而未经随后洗涤、2个孔经MM1预处理而后经MHB洗涤以除去任何残余的MM1，或2个孔在2天孵育之后仅用MHB洗涤用作阳性生长对照。图30面板B显示用于残留预防测定的未鉴定植物真菌。图30面板C显示6孔板，其中4个孔经MM1预处理，2个孔在7天孵育之后经MHB对照预处理。结果表明，在用未鉴定植物真菌接种之前将孔用MM1预处理在延长的时间段抑制植物真菌的生长。
实施例4：MM7对MRSA(BAA-44)、鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、铜绿假单胞菌(ATCC 2114)和多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的防腐性。
使MRSA(BAA-44)、鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、铜绿假单胞菌(ATCC 2114)和多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)细胞在MHB中生长整夜，1:10稀释，并且平板接种(plated)在4个不同的MHA板上。将每个板点种有10μL的MM7和10μL的葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂。将所述板在37℃下孵育整夜。MM7杀灭了MRSA(BAA-44)、鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、铜绿假单胞菌(ATCC 2114)和多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)细胞。MM7在杀灭MRSA(BAA-44)和铜绿假单胞菌(ATCC 2114)方面呈现出与葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂相似的活性。MM7在杀灭鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)和多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)方面表现出比葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂显示出更大的功效。
图31面板A显示MM7和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭MRSA(BAA-44)的能力。图31面板B显示MM7和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭鲍曼不动杆菌(ATCC1797)的能力。图31面板C显示MM7和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭铜绿假单胞菌(ATCC 2114)的能力。图31面板D显示MM7和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的能力。
实施例5：MM8的配制。
DTPA溶液是通过将DTPA粉末溶解到50％无菌水和50％10M NaOH的混合物中以获得500mM储备溶液进行配制。将DTPA储备溶液的pH用浓盐酸调整到pH～7.4。将780mM CTAC储备溶液的溶液等分到无菌的1.6mL微管中。多粘菌素B(PMB)溶液是通过将10mg的PMB溶解到1mL无菌水中并通过0.22μm过滤器过滤所得溶液进行配制。将20μL的500mM DPTA储备溶液、1.2μL的780mM CTAC储备溶液、2.5μL的10mg/mL PMB溶液和976μL的PG混合以提供MM8。MM8的组分的最终浓度示于表11中。
表11
制剂 CTAC DTPA PMB 溶剂
MM8 1mM 10mM 25μg/mL PG
实施例6：MM8作为抗真菌剂的功效。
测试MM8作为抗真菌剂和抗细菌剂的功效。将未经稀释的生长整夜的真菌铺展在MHA板上。将在MHB肉汤中1:10稀释的细菌(100μL，～1x108CFU/mL)铺展在不同的MHA板上。将10μL的MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂点种在包含真菌的MHA板上，并且将该板在28℃下孵育24-48小时。将10μL的MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂点种在包含细菌的MHA板上，并且将该板在37℃下孵育24-48小时。
利用HeLa细胞，将MM8在哺乳动物细胞中的毒性与葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂的毒性进行比较。将HeLa细胞在5％CO2加湿的培养箱中在37℃下培养。将HeLa细胞平板接种在96孔板中在含有1％青霉素/链霉素和10％胎牛血清(FBS)的DMEM中达到4000个细胞/孔的细胞密度。将细胞用MM8或葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂处理，化合物的浓度为0.004％、0.008％、0.016％、0.0310％、0.0625％、0.125％、0.25％、0.5％和1％v/v。将细胞与化合物一起孵育48hr。在48小时孵育之后，MTT用来评估细胞生存力。将MTT(5mg/mL)以10％的最终体积添加到每个孔中，在5％CO2培养箱中在37℃下孵育2小时，在595nm读取吸光度之前溶解在100μL的DMSO中。
图32显示葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂对HeLa细胞的毒性。葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂具有0.09％v/v化合物的IC50(GI50)。图33显示MM8对HeLa细胞的毒性。MM8具有0.22％v/v化合物的IC50(GI50)。表12显示化合物的GI50(％v/v)和SD％。
表12
Figure BDA0002829922230000591
测试MM8、
Figure BDA0002829922230000592
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000593
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000594
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000595
3完整治疗系统的抗生素敏感性和抗生素抗性真菌病原体。将白色念珠菌、抗药性近平滑念珠菌(CDC 0339)、抗药性耳念珠菌(CDC 0383)、多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)、热带念珠菌(CDC 0345)、希木龙念珠菌(CDC 0393)、光滑念珠菌(CDC 0315)、C.duobushaemulonii(CDC 0394)、克鲁斯念珠菌(CDC 0397)、新型隐球菌(H99)和格特隐球菌(K265)在YM培养基中在37℃下培养24-48小时。将红色毛癣菌在YM培养基中在30℃下培养21天，并且将黑曲霉在30℃下培养5天。将大约1x108CFU/mL每种培养物铺展到包含MHA的100x15mm方形培养皿上。一旦铺展每种真菌菌株的菌苔，就将10μL的MM8点种到接种的MHA板的相应区域上，并且将大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000601
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000602
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000603
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000604
3完整治疗系统点种到该板的不同区域上以测试所述制剂杀灭真菌菌株的功效(念珠菌属种和隐球菌属种在37℃下孵育48小时，红色毛癣菌在28℃下孵育30天，黑曲霉在28℃下孵育7天)。
表13显示MM8杀灭了抗生素敏感性和抗生素抗性真菌病原体的所有12种菌株。
Figure BDA0002829922230000605
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000606
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000607
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000608
3完整治疗系统全部都杀灭了红色毛癣菌。
Figure BDA0002829922230000609
3杀灭了12种抗生素敏感性和抗生素抗性真菌病原体中的8种。“+”表示完全清除的抗真菌活性；“-”表示无抗真菌活性。
表13
Figure BDA00028299222300006010
Figure BDA0002829922230000611
a.白色念珠菌(ATCC 26555)
MM8溶液在水(10mM DTPA、1mM CTAC、25μg/mL PMB)中进行配制。向包含琼脂的6个孔添加500μL的水(对照)或MM8溶液。将该板在37℃下孵育5天。将水和MM8溶液从所述孔除去。将1:10稀释的白色念珠菌的菌苔(100μL，～1x107CFU/mL)添加到孔中。将该板在37℃下孵育5天。图34面板A显示接受水处理的孔没有呈现出对白色念珠菌的预防，而经MM8处理的孔呈现出残留预防。对多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)执行了类似的测定；接受水处理的孔没有呈现出对耳念珠菌的预防，而经MM8处理的孔呈现出对真菌生长的残留预防。
将1:10稀释的白色念珠菌的菌苔(50μL，～1x107CFU/mL)铺展到琼脂板上。将该板在37℃下孵育2天。然后将该板用500μL的水(对照)或MM8溶液处理5分钟。去掉处理，将该板在37℃下孵育额外的3天。将处理区域各自擦拭，并且将新的MHA板接种以检查活细胞的存在。
图34面板B左上面板显示经水预处理并接种有白色念珠菌的孔对真菌没有残留预防。图34面板B右上面板显示经MM8预处理并接种有白色念珠菌的孔呈现出对真菌的残留预防。图34面板B左下面板显示经水处理的感染白色念珠菌的MHA板没有呈现出对真菌的预防。图34面板B右下面板显示经MM8处理的感染白色念珠菌的MHA板呈现出对真菌的预防。在用耳念珠菌(CDC 0385)进行评估时，获得了类似的结果。图34面板C显示经MM8处理的感染耳念珠菌的MHA板呈现出对耳念珠菌的预防。
将MHA板擦拭有白色念珠菌，并用MM8、
Figure BDA0002829922230000621
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000622
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000623
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000624
3完整治疗系统处理。将白色念珠菌(ATCC26555)或耳念珠菌(CDC 0385)在YM培养基中在37℃下培养24小时。将1:10稀释的白色念珠菌或耳念珠菌的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL的
Figure BDA0002829922230000625
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000626
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000627
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000628
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图35面板A显示MM8和
Figure BDA0002829922230000629
3杀灭了白色念珠菌，而
Figure BDA00028299222300006210
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006211
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006212
足癣乳膏没有杀灭白色念珠菌。圆圈包围了MM8的清除直径。图35面板B比较MM8、
Figure BDA00028299222300006213
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006214
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006215
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006216
3完整治疗系统在用于处理白色念珠菌时的清除直径(mm)。图36显示用
Figure BDA00028299222300006217
3完整治疗系统处理导致在清除直径的边界处菌落的侵入，从而导致比MM8更小的清除直径。
b.多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)
将MHA板擦拭有多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)，并用MM8、
Figure BDA00028299222300006218
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006219
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006220
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006221
3完整治疗系统处理。将多重抗药性耳念珠菌(CDC0385)在YM培养基中在37℃下培养24小时。将1:10稀释的耳念珠菌的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL滴的
Figure BDA0002829922230000631
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000632
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000633
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000634
3完整治疗系统点种以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图37面板A显示MM8和
Figure BDA0002829922230000635
3杀灭了多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)，而
Figure BDA0002829922230000636
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000637
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000638
足癣乳膏没有杀灭多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图37面板B比较MM8、
Figure BDA0002829922230000639
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006310
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006311
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006312
3完整治疗系统在用于处理多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)时的清除直径(mm)。MM8是具有清除直径的唯一制剂。
c.克鲁斯念珠菌(CDC 0397)
将MHA板擦拭有克鲁斯念珠菌(CDC 0397)，并用MM8、
Figure BDA00028299222300006313
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006314
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006315
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006316
3完整治疗系统处理。将克鲁斯念珠菌(CDC0397)在YM培养基中在37℃下培养48小时。将未经稀释的克鲁斯念珠菌的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300006317
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006318
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006319
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006320
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在37℃下孵育72小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图38面板A显示MM8和
Figure BDA00028299222300006321
3杀灭了克鲁斯念珠菌(CDC 0397)，而
Figure BDA00028299222300006322
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006323
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006324
足癣乳膏没有杀灭多重抗药性克鲁斯念珠菌(CDC 0397)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图38面板B比较MM8、
Figure BDA00028299222300006325
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006326
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006327
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006328
3完整治疗系统在用于处理多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)时的清除直径(mm)。MM8是具有清除直径的唯一制剂。图39显示用
Figure BDA0002829922230000641
3完整治疗系统处理导致在清除直径的边界处菌落的侵入，从而导致比MM8更小的清除直径。
d.光滑念珠菌(CDC 0315)
将MHA板擦拭有光滑念珠菌(CDC 0315)，并用MM8、
Figure BDA0002829922230000642
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000643
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000644
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000645
3完整治疗系统处理。将光滑念珠菌(CDC0315)在YM培养基中在37℃下培养24小时。将1:10稀释的光滑念珠菌的菌苔(～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000646
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000647
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000648
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000649
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图40面板A显示MM8和
Figure BDA00028299222300006410
3完整治疗系统杀灭了光滑念珠菌(CDC 0315)，而
Figure BDA00028299222300006411
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006412
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006413
足癣乳膏没有杀灭多重抗药性光滑念珠菌(CDC 0315)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图40面板B比较MM8、
Figure BDA00028299222300006414
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006415
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006416
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006417
3完整治疗系统在用于处理多重抗药性光滑念珠菌(CDC 0315)时的清除直径(mm)。
e.希木龙念珠菌(CDC 0393)
将MHA板擦拭有希木龙念珠菌(CDC 0393)，并用MM8、
Figure BDA00028299222300006418
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006419
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006420
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006421
3完整治疗系统处理。将希木龙念珠菌(CDC0393)在YM培养基中在37℃下培养24小时。将1:10稀释的希木龙念珠菌的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300006422
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000651
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000652
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000653
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图41面板A显示MM8和
Figure BDA0002829922230000654
3完整治疗系统杀灭了希木龙念珠菌(CDC0393)，而
Figure BDA0002829922230000655
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000656
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000657
足癣乳膏没有杀灭多重抗药性希木龙念珠菌(CDC 0393)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图41面板B比较MM8、
Figure BDA0002829922230000658
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000659
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006510
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006511
3完整治疗系统在用于处理多重抗药性希木龙念珠菌(CDC 0393)时的清除直径(mm)。MM8和
Figure BDA00028299222300006512
3完整治疗系统具有相似的清除直径(mm)。
f.Candida duobshaemulonii(CDC 0394)
将MHA板擦拭有Candida duobshaemulonii(CDC 0394)，并用MM8、
Figure BDA00028299222300006513
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006514
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006515
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006516
3完整治疗系统处理。将Candida duobshaemulonii(CDC0394)在YM培养基中在37℃下培养48小时。将未经稀释的Candida duobshaemulonii的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300006517
Ultra、
Figure BDA00028299222300006518
和
Figure BDA00028299222300006519
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在37℃下孵育72小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图42面板A显示MM8、
Figure BDA00028299222300006520
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006521
3完整治疗系统杀灭了Candida duobshaemulonii(CDC 0394)，而
Figure BDA00028299222300006522
Ultra足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006523
足癣乳膏没有杀灭Candida duobshaemulonii(CDC 0394)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图42面板B比较MM8、
Figure BDA00028299222300006524
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006525
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006526
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006527
3完整治疗系统在用于处理Candidaduobshaemulonii(CDC 0394)时的清除直径(mm)。
g.热带念珠菌(CDC 0345)
将MHA板擦拭有热带念珠菌(CDC 0345)，并用MM8、
Figure BDA0002829922230000661
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000662
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000663
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000664
3完整治疗系统处理。将热带念珠菌(CDC0345)在YM培养基中在37℃下培养24小时。将1:10稀释的热带念珠菌的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000665
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006625
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000666
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000667
3完整治疗系统点种到MHA板上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图43面板A显示MM8和
Figure BDA0002829922230000668
3完整治疗系统杀灭了热带念珠菌(CDC0345)，而
Figure BDA0002829922230000669
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006610
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006611
足癣乳膏没有杀灭热带念珠菌(CDC 0345)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图43面板B比较MM8、
Figure BDA00028299222300006612
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006613
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006614
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006615
3完整治疗系统在用于处理热带念珠菌(CDC 0345)时的清除直径(mm)。MM8是具有清除直径的唯一制剂。图44显示用
Figure BDA00028299222300006616
3完整治疗系统处理导致在清除直径的边界处菌落的侵入，从而导致零mm的清除直径。
h.黑曲霉
将MHA板擦拭有黑曲霉，并用MM8、
Figure BDA00028299222300006617
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006618
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006619
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006620
抗真菌乳膏处理。将黑曲霉在YM培养基中在30℃下培养5天。将未经稀释的黑曲霉的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300006621
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006622
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006623
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006624
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在30℃下孵育5天之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图45面板A显示MM8、
Figure BDA0002829922230000671
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000672
抗真菌乳膏杀灭了黑曲霉，而
Figure BDA0002829922230000673
Ultra足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000674
足癣乳膏没有杀灭黑曲霉。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图45面板B比较MM8、
Figure BDA0002829922230000675
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000676
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000677
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000678
抗真菌乳膏在用于处理黑曲霉时的清除直径(mm)。MM8具有比
Figure BDA0002829922230000679
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006710
抗真菌乳膏更大的清除直径。
i.新型隐球菌(H99)
将MHA板擦拭有新型隐球菌(H99)，并用MM8、
Figure BDA00028299222300006711
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006712
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006713
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006714
3完整治疗系统处理。将新型隐球菌(H99)在YM培养基中在37℃下培养48小时。将1:10稀释的新型隐球菌的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300006715
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006716
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006717
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006718
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图46面板A显示MM8和
Figure BDA00028299222300006719
3杀灭了新型隐球菌(H99)，而
Figure BDA00028299222300006720
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006721
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006722
足癣乳膏没有杀灭新型隐球菌(H99)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图46面板B比较MM8、
Figure BDA00028299222300006723
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006724
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006725
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006726
3完整治疗系统在用于处理新型隐球菌(H99)时的清除直径(mm)。MM8具有比
Figure BDA00028299222300006727
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006728
抗真菌乳膏更大的清除直径。
j.格特隐球菌(K265)
将MHA板擦拭有格特隐球菌(K265)，并用MM8、
Figure BDA00028299222300006729
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006730
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006731
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006732
3完整治疗系统处理。将格特隐球菌(K265)在YM培养基中在37℃下培养48小时。将1:10稀释的格特隐球菌的菌苔(～100μL，～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA0002829922230000681
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000682
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000683
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000684
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图47面板A显示MM8和
Figure BDA0002829922230000685
3完整治疗系统杀灭了格特隐球菌(K265)，而
Figure BDA0002829922230000686
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000687
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000688
足癣乳膏没有杀灭格特隐球菌(K265)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图47面板B比较MM8、
Figure BDA0002829922230000689
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006810
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006811
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006812
3完整治疗系统在用于处理格特隐球菌(K265)时的清除直径(mm)。k.毁灭地丝霉菌(ATCC MYA4855)
将MHA板擦拭有毁灭地丝霉菌(蝙蝠中流行的白鼻综合征的病原体)，并用MM8处理。将毁灭地丝霉菌在YM培养基中在8℃下培养30天。将未经稀释的毁灭地丝霉菌的菌苔(～100μL，～1x106CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上以便在8℃下孵育7天之后测试MM8杀灭真菌的功效。
图48显示MM8杀灭了毁灭地丝霉菌。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。
l.红色毛癣菌(ATCC 28188)
将MHA板擦拭有红色毛癣菌，并用MM8、
Figure BDA00028299222300006813
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006814
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006815
Ultra足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006816
抗真菌乳膏处理。将红色毛癣菌在YM培养基中在30℃下培养30天。将未经稀释的红色毛癣菌的菌苔(～1x107CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8点种到接种的MHA板上，并将大约10μL数滴
Figure BDA00028299222300006817
Ultra足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006818
足癣乳膏、
Figure BDA00028299222300006819
足癣乳膏和
Figure BDA00028299222300006820
3完整治疗系统点种在MHA板上以便在28℃下孵育6天之后测试所述制剂杀灭真菌的功效。
图49面板A显示MM8、
Figure BDA0002829922230000691
足癣乳膏、
Figure BDA0002829922230000692
足癣乳膏和
Figure BDA0002829922230000693
抗真菌乳膏杀灭了红色毛癣菌。
Figure BDA0002829922230000694
足癣乳膏在杀灭红色毛癣菌方面是最有效的。在较高浓度(即10X浓度)下，MM8在杀灭红色毛癣菌方面与
Figure BDA0002829922230000695
同等有效。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图49面板B显示MM8在杀灭红色毛癣菌方面与葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂同等有效。圆圈包围通过用MM8处理而产生的清除直径。
实施例6：MM8作为抗细菌剂的功效。
MM8用于测试制剂杀灭抗药性和药物敏感性细菌的功效。莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素用作对比。制剂用于测试对万古霉素-抗性肠球菌(VRE)、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重抗药性抗碳青霉烯类性肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(CRENDM-1MDR)、多重抗药性鲍曼不动杆菌、多重抗药性铜绿假单胞菌、大肠杆菌(O157:H7)、嗜麦芽窄食单胞菌、脓肿性分枝杆菌、化脓性链球菌和洋葱伯克霍尔德菌的杀灭功效。
将万古霉素-抗性肠球菌(VRE)(ATCC 51299)、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(ATCC BAA44)、多重抗药性碳青霉烯类-抗性肠杆菌科(CRE NDM-1MDR)(ATCC BAA 2146)、多重抗药性鲍曼不动杆菌((ATCC 1797)、多重抗药性铜绿假单胞菌(ATCC 2114)、大肠杆菌(O157:H7)(ATCC 51657)、嗜麦芽窄食单胞菌(ATCC 13637)、化脓性链球菌和多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 10856)或非病原性鼠疫耶森氏菌(Kimo 6)在Mueller-Hinton肉汤中在37℃下培养整夜。将脓肿性分枝杆菌在Middlebrook 7H9肉汤中培养并且在37℃下孵育48小时。除了VRE和嗜麦芽窄食单胞菌之外，将每种细菌菌株都稀释1:10(～100μL，～1x108CFU/mL)并且平板接种在MHA板上以便在首先经10μL的MM8和10μL莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏的点处理之后测试杀灭功效。将所述板在被评估之前在37℃下孵育24至48小时。
表14显示MM8杀灭了被测试的抗生素敏感性和抗生素抗性革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株中的10种菌株。“+”表示具有完全清除的抗细菌活性；“-”表示没有抗细菌活性。
表14
Figure BDA0002829922230000701
a.鼠疫耶森氏菌(Kimo 6)
将非病原性Kimo 6鼠疫耶森氏菌的未经稀释的培养物(～100μL，～1x109CFU/mL)擦拭在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理和用莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏的10μL点处理，或者用10μL的MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂处理。将该板在37℃下孵育24小时。
图50面板A显示包围通过用MM8处理而产生的清除直径的圆圈，并且表明虽然莫匹罗星和新霉素比MM8更有效，但是MM8在1天的孵育期之后比杆菌肽和三联抗生素软膏更有效。图50面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂对鼠疫耶森氏菌(Kimo 6)大约毒性同等。
b.万古霉素-抗性肠球菌(VRE)(ATCC 51299)
将MHA板擦拭有VRE，并且用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并且测量每种制剂的清除直径。然后，将该板在37℃下孵育额外的6天，并且测量每种制剂的清除直径。将VRE的未经稀释的培养物(～100μL，～1x109CFU/mL)平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理和用莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏的10μL点处理。将该板在37℃下孵育24小时的初始时间，随后孵育额外的6天以解决MM8的长期杀灭功效。
图51面板A显示MM8和杆菌肽在1天的孵育期之后杀灭了VRE。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径，并且表明MM8相比于莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏是最有效的处理。图51面板B显示在7天的孵育之后，经MM8处理的VRE区域是唯一剩余的清除直径，表明用MM8处理对VRE具有持久效果。
c.抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)
将MHA板擦拭有MRSA，并且用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。然后，将该板在37℃下孵育额外的3天，并测量每种制剂的清除直径。将MRSA(ATCC BAA44)的培养物稀释1:10(～1x108CFU/mL)，并且将～100μL平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理和用莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏的10μL点处理。将该板在37℃下孵育24小时，随后孵育额外的3天以解决MM8的长期杀灭功效。
图52面板A显示MM8和莫匹罗星在1天的孵育期之后杀灭了MRSA。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图52面板B显示在4天的孵育之后，MM8和莫匹罗星是仅有的杀灭MRSA的制剂。没有观察到被匹罗星和MM8杀灭的MRSA的重新生长。
d.多重抗药性碳青霉烯类-抗性肠杆菌科(CRE NDM-1MDR)
将MHA板擦拭有CRE NDM-1MDR，并用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。然后，将该板在37℃下孵育额外的4天，并测量每种制剂的清除直径。将CRE NDM-1MDR的培养物稀释1:10(～1x108CFU/mL)，并且将～100μL平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理和用莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏的10μL点处理。将该板在37℃下孵育24小时，随后孵育额外的4天以解决MM8的长期杀灭功效。
图53面板A显示MM8和莫匹罗星在1天的孵育期之后杀灭了CRE NDM-1MDR。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图53面板B显示在5天的孵育之后，MM8和莫匹罗星是仅有的杀灭CRE NDM-1MDR的制剂。没有观察到被匹罗星和MM8杀灭的CRE NDM-1MDR的重新生长。
e.多重抗药性鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)
将MHA板擦拭有多重抗药性鲍曼不动杆菌，并用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。将鲍曼不动杆菌的培养物稀释1:10(～1x108CFU/mL)，并将～100μL平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理和用莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏的10μL点处理，以便在37℃下孵育24小时之后测试所述制剂杀灭鲍曼不动杆菌的功效。
图54显示MM8和莫匹罗星在1天的孵育期之后杀灭了鲍曼不动杆菌。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。
f.多重抗药性铜绿假单胞菌(ATCC 2114)
将MHA板擦拭有多重抗药性铜绿假单胞菌，并用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。将铜绿假单胞菌的培养物稀释1:10(～1x108CFU/mL)，并将～100μL平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理和用莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏的10μL点处理，以便在37℃下孵育24小时之后测试所述制剂杀灭铜绿假单胞菌的功效。
图55显示MM8和莫匹罗星在1天的孵育期之后杀灭了多重抗药性铜绿假单胞菌。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径.
g.大肠杆菌(O157:H7)(ATCC 51657)
将MHA板擦拭有大肠杆菌(O157:H7)，并用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。然后，将该板在37℃下孵育额外的4天，并测量每种制剂的清除直径。将大肠杆菌O157:H7(ATCC 51657)的培养物稀释1:10(～1x108CFU/mL)，并且将～100μL平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理，并且将10μL莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏点种在该MHA板上，以便在37℃下孵育24小时和额外的4天孵育之后测试所述制剂杀灭大肠杆菌的功效。
图56面板A显示MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏在1天的孵育期之后杀灭了大肠杆菌(O157:H7)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图56面板B显示在5天的孵育之后，MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏是仅有的杀灭大肠杆菌(O157:H7)的制剂。没有观察到被MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏杀灭的大肠杆菌(O157:H7)的重新生长。
h.多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 10856)
将MHA板擦拭有多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌，并用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。然后，将该板在37℃下孵育额外的3天，并测量每种制剂的清除直径。将洋葱伯克霍尔德菌的培养物稀释1:10(～1x108CFU/mL)，并且将～100μL平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理，并且将10μL的莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏点种在该MHA板上，以便在37℃下孵育24小时和额外的3天孵育之后测试所述制剂杀灭洋葱伯克霍尔德菌的功效。
图57面板A显示MM8在1天的孵育期之后是仅有的杀灭多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌的制剂。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图57面板B显示在4天的孵育期之后，MM8是仅有的杀灭多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌的制剂。没有观察到被MM8杀灭的多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌的重新生长。
i.化脓性链球菌
将MHA板擦拭有化脓性链球菌，并用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。然后，将该板在37℃下孵育额外的6天，并测量每种制剂的清除直径。将化脓性链球菌的培养物稀释1:10(～1x108CFU/mL)，并且将～100μL平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理，并且将10μL的莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏点种在该MHA板上，以便在37℃下孵育24小时和额外的6天孵育之后测试所述制剂杀灭化脓性链球菌的功效。
图58面板A显示MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏在1天的孵育期之后杀灭了化脓性链球菌。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图58面板B显示在7天的孵育之后，MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏进一步杀灭化脓性链球菌。图59显示化脓性链球菌菌落侵入了经新霉素和三联抗生素处理的区域，但是经MM8处理的区域没有呈现出化脓性链球菌菌落的重新生长。j.多粘菌素E-抗性嗜麦芽窄食单胞菌(ATCC 13637)
将MHA板擦拭有多粘菌素E(PME)-抗性嗜麦芽窄食单胞菌，并用MM8以及用Ca-DTPA配制的MM8作为替代方案处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。通过将嗜麦芽窄食单胞菌的培养物在100μg/mL PME中在37℃下培养整夜和稀释制备在实验室中先前进化成PME抗性的多粘菌素E-抗性嗜麦芽窄食单胞菌(ATCC 13637)的培养物。将约100μL的1:10稀释的细胞(～1x108CFU/mL)平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理，以便在37℃下孵育24小时之后测试所述制剂杀灭嗜麦芽窄食单胞菌的功效。
图60显示MM8在1天的孵育期之后杀灭了多粘菌素E-抗性嗜麦芽窄食单胞菌。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。k.枯草芽孢杆菌(ATCC 6633)
将MHA板擦拭有枯草芽孢杆菌，并用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。将枯草芽孢杆菌的培养物稀释1:10(～1x108CFU/mL)，并且将～100μL平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理，并且将10μL的莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏点种在该MHA板上，以便在37℃下孵育24小时之后测试所述制剂杀灭枯草芽孢杆菌的功效。
图61显示MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏在1天的孵育期之后杀灭了枯草芽孢杆菌。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径.
l.脓肿性分枝杆菌(ATCC 19977)
将MHA板擦拭有脓肿性分枝杆菌，并用MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将该板在37℃下孵育2天，并测量每种制剂的清除直径。将约100μL的未经稀释的脓肿性分枝杆菌的培养物(～1x109CFU/mL)平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理，并且将10μL的莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏点种在该MHA板上，以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭脓肿性分枝杆菌的功效。然后将该MHA板用MTT(蓝黑色)染色以使菌落的生长可视化。
图62面板A显示MM8是仅有的杀灭了脓肿性分枝杆菌的制剂。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。对该板喷施5mg/mLMTT的溶液，其仅将存活细胞转变成紫色。该板的经MM8处理的区域显现透明/黄色，并且表明零存活力。相反，该板的周围区域是蓝色/黑色，并且表明代谢活性和细胞存活力。图62面板B显示用MTT染色的MHA的图像。该图像显示在经MM8处理的区域中不存在菌落的重新生长。
m.MRSA BAA-1717(USA 300)和多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 10856)
将整夜培养的MRSA BAA-1717(USA 300)稀释1:10(1x108CFU/mL)，并且平板接种在MHA板上。将整夜培养的多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌稀释1:10(1x108CFU/mL)并且平板接种在第二MHA板上。将所述MHA板用10μL的MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏处理。将所述板在37℃下孵育整夜，并测量每种制剂的清除直径。
图63面板A显示MM8和莫匹罗星杀灭了MRSA BAA-1717(USA 300)。圆圈包围了通过用MM8处理而产生的清除直径。图63面板B显示MM8、莫匹罗星、新霉素和三联抗生素软膏杀灭了多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌。
实施例7：MM8的防腐性。
将MHA板擦拭有MRSA BAA-1717(USA 300)、MRSA BAA-44、鲍曼不动杆菌(ATCC1797)、铜绿假单胞菌(ATCC 2114)、多重抗药性耳念珠菌和多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌。将所述MHA板用MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂处理。将该板在37℃下孵育1天，并测量每种制剂的清除直径。将MRSA BAA-1717(USA 300)、MRSA BAA-44、鲍曼不动杆菌(ATCC1797)、铜绿假单胞菌(ATCC 2114)、多重抗药性耳念珠菌和多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 10856)在Mueller-Hinton肉汤中在37℃下培养整夜。将细菌的培养物1:10(～1x108CFU/mL)稀释并且平板接种在MHA板上，并将～100μL的未经稀释的白色念珠菌培养物(～1x108CFU/mL)平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8处理和用10μL的葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂处理，以便在37℃下孵育24小时之后测试所述制剂杀灭细菌的功效。
图64面板A显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了MRSA BAA-1717(USA 300)。图64面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了MRSA BAA-44。图65面板A显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了鲍曼不动杆菌(ATCC1797)。图65面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了铜绿假单胞菌(ATCC2114)。图66面板A显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌。图66面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了多重抗药性耳念珠菌。圆圈表明在1天的孵育期之后通过用MM8处理而产生的清除直径。
将MHA板擦拭有白色念珠菌和来自疾病控制中心(CDC)的多重抗药性念珠菌属组。将MHA板用MM8和氯己定处理。将该板在37℃下孵育2天，并且对每种制剂的清除直径进行测量。将白色念珠菌(ATCC 26555)和从CDC获得的多重抗药性念珠菌属组在YM培养基中在37℃下培养24至48小时。将约100μL的未经稀释的念珠菌属种的菌苔(～1x108CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8和10μL的葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂点种到接种的MHA板上以便在37℃下孵育48小时之后测试所述制剂杀灭念珠菌属组的功效。
图67面板A显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了白色念珠菌(ATCC26555)。图67面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在2天的孵育期之后杀灭了耳念珠菌(CDC 0383)。图68面板A显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在2天的孵育期之后杀灭了热带念珠菌(CDC 0345)。图68面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在2天的孵育期之后杀灭了光滑念珠菌(CDC 0315)。图69面板A显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在2天的孵育期之后杀灭了希木龙念珠菌(CDC 0393)。图69面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在2天的孵育期之后杀灭了Candidaduobushaemulonii(CDC 0339)。图70面板A显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在2天的孵育期之后杀灭了近平滑念珠菌(CDC 0339)。图70面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在2天的孵育期之后杀灭了克鲁斯念珠菌(CDC 0397)。圆圈表明通过用MM8处理而产生的清除直径。
还测试了MM8对格特隐球菌、新型隐球菌和黑曲霉的防腐性。将格特隐球菌(K265)和新型隐球菌(H99)在YM培养基中在37℃下培养24至48小时，并且将黑曲霉在YM培养基中在30℃下培养5天。将约100μL的未经稀释的格特隐球菌、新型隐球菌和黑曲霉的菌苔(～1x108CFU/mL)铺展在MHA板上。将10μL的MM8和10μL的葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂点种到接种的MHA板上以便测试所述制剂杀灭格特隐球菌(K265)和新型隐球菌(在37℃下孵育48小时)和黑曲霉(在28℃下孵育5天)的功效。
图71面板A显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了格特隐球菌。图71面板B显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了新型隐球菌。图72面板A显示感染有黑曲霉的MHA板的正面，其显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了黑曲霉。图72面板B显示感染有黑曲霉的MHA板的背面，其显示MM8和葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂杀灭了黑曲霉。
实施例8：经MM1和MM8处理对真菌生物膜和细菌生物膜的效果。
利用表皮葡萄球菌(ATCC 35984)、耳念珠菌和白色念珠菌生物膜测试MM1和MM8杀灭真菌生物膜的功效。将白色念珠菌(ATCC 26555)和耳念珠菌(CDC 0385)在37℃下在1:10YM培养基(10％YM培养基和90％无菌水)中培养整夜。将该培养物以1:100稀释到10％Mueller-Hinton肉汤和90％无菌水中。将稀释的白色念珠菌和耳念珠菌以100μL的体积平板接种在96孔TC-处理的板中，并且将该板在37℃下在非振荡式培养箱中孵育。在24小时孵育之后，将培养基除去并用1:10YM替换，并且将该板在37℃下孵育额外的24小时。在第二天的孵育之后，将培养基除去，并且将孔用1:10YM洗涤三次，然后用100μL的100μM PAO(阳性杀灭对照)、水(阳性生长对照)、葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂、MM8、不含多粘菌素B的MM8和MM1在37℃下处理15分钟。将所有的处理去掉，并且添加100μL 1:10YM。将该板在37℃下孵育额外的3天。将孔用1:10YM洗涤三次，并且将100μL的5mg/ml MTT溶液添加到所述孔。将该板在37℃下孵育整夜。接下来的一天，将所有的MTT除去并用增溶溶液替换。读取595nm下的光密度以评估细胞存活力作为处理功效的量度。
将表皮葡萄球菌(ATCC 35984)在37℃下在1:10MHB(10％Mueller-Hinton肉汤和90％无菌水)中培养整夜。将该培养物以1:100稀释到10％Mueller-Hinton肉汤和90％无菌水中。将稀释的表皮葡萄球菌细胞以100μL的体积平板接种在96孔TC-处理的板中，并且将该板在37℃下在非振荡式培养箱中孵育。在24小时孵育之后，将培养基除去并用1:10MHB替换，并且将该板在37℃下孵育额外的24小时。在第二天的孵育之后，将培养基除去，并且将孔用1:10MHB洗涤三次，然后用100μL的100μM PAO(阳性杀灭对照)、水(阳性生长对照)、葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂、MM8、不含多粘菌素B的MM8和MM1在37℃下处理15分钟。将所有的处理去掉，并且添加100μL 1:10MHB。将该板在37℃下孵育额外的3天。将孔用1:10MHB洗涤三次，并且将100μL的5mg/ml MTT溶液添加到所述孔。将该板在37℃下孵育整夜。接下来的一天，将所有的MTT除去并用增溶溶液替换。读取在595nm下的光密度以评估细胞存活力作为处理功效的量度。
图73显示葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂、MM1和MM8在15分钟的处理之后对预形成的表皮葡萄球菌生物膜同等有效。图74面板A显示用PAO、无处理、葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂、MM7或MM8处理耳念珠菌的已存在8天的生物膜的比色结果。图74面板B显示葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂、MM7和MM8在杀灭预形成的多重抗药性耳念珠菌生物膜方面最有效。图75面板A显示用PAO、无处理、葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂、MM1和MM8处理白色念珠菌的已存在6天的生物膜的比色结果。图75面板B显示葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂、MM1和MM8在杀灭预形成的多重抗药性白色念珠菌生物膜方面最有效。
测试MM8对感染枯草芽孢杆菌(ATCC 6633)的(死)鸡皮的防腐性。将鸡皮从店购买的鸡腿上除去，将其洗涤，并且用500μL的枯草芽孢杆菌培养物(～1x109CFU/mL)将其感染。将细菌涂抹到皮肤样本中15秒，并且将残余液体用纸巾擦去。将该皮肤样本切成两半；将其中一片用水处理，并且将第二片用各种浓度的MM8处理。水或MM8处理之后，经15秒涂抹到皮肤中并且随后在室温下孵育20min。将200μL的水置于每个皮肤样本上，涂抹并且收集。将10μL的该水铺展到MHA板上并且将该板在37℃下孵育整夜。
图76面板A显示感染有枯草芽孢杆菌的鸡皮样本和用浓缩的MM8净化的鸡皮样本。图76面板B显示经水(顶部)和5x浓缩的MM8(底部)处理后的菌落计数。图76面板C显示经水(顶部)和2x浓缩的MM8(底部)处理后的菌落计数。图76面板D显示显示经水(顶部)或1xMM8(底部)处理后的菌落计数。
将MRSA BAA-44和多重抗药性鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)的培养物在Mueller-Hinton肉汤或YM培养基中在37℃下培养整夜或24小时。将100μL的未经稀释的细菌培养物(～1x109CFU/mL)平板接种在MHA板上。为了测试24小时孵育之后所述制剂杀灭鲍曼不动杆菌的功效，将接种的MHA板用10μL的1)MM8或葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂处理；或用2)含有20％胎牛血清的MM8或葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂处理。图77面板A显示20％FBS没有降低MM8或葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在革兰氏阳性MRSA中的功效。图77面板B显示20％FBS没有降低MM8在革兰氏阴性多重抗药性鲍曼不动杆菌中的杀灭功效，但是20％FBS降低葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂在多重抗药性鲍曼不动杆菌中的杀灭功效。
实施例9：具有MM8和EDTA的制剂。
将MM810配制成包含MM8和10mM的乙二胺四乙酸(EDTA)。MM8100被配制成包含MM8和100mM的EDTA。将MHA板用多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌、鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、MRSABAA-44、多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)和铜绿假单胞菌(ATCC 2114)处理。将具有鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、MRSA BAA-44和多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)的MHA板用MM810处理。将具有多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)、铜绿假单胞菌(ATCC 2114)、MRSA BAA-44和多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌的MHA板用MM8100处理。然后将所述板在37℃下孵育1天。将多重抗药性洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 10856)、鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、MRSA BAA-44、多重抗药性耳念珠菌(CDC 0385)和铜绿假单胞菌(ATCC 2114)的培养物在Mueller-Hinton肉汤或YM培养基中在37℃下培养整夜或24小时。将约100μL的未经稀释的细菌和念珠菌属培养物(～1x109CFU/mL)平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8和用10μL MM810处理以便在37℃下24小时孵育细菌板和48小时孵育耳念珠菌之后测试杀灭的功效。
图78面板A显示MM810在杀灭鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)方面不比单独的MM8更有效。图78面板B显示MM810在杀灭MRSA BAA-44方面不比单独的MM8更有效。图79面板A显示MM810在杀灭多重抗药性耳念珠菌方面比单独的MM8更有效。图79面板B显示MM8100在杀灭多重抗药性耳念珠菌方面比单独的MM8更有效。
图80面板A显示MM8100在杀灭铜绿假单胞菌(ATCC 2114)方面比单独的MM8更有效。图80面板B显示MM8100在杀灭MMRSA BAA-44方面比单独的MM8更有效。对于经MM8100处理的区域而言，观察到清除直径的尺寸和边缘紧密性的改进。图81显示MM8100在杀灭洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 10856)方面比单独的MM8更有效。
实施例10：溶血活性的比较。
比较葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂和MM8的溶血活性。将5μL的
Figure BDA0002829922230000821
B、葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂或MM8点种在标准血琼脂板上。使溶血能够在室温下进行6小时。溶血导致血红细胞溶解，并且在血琼脂板上溶血的区域变成黄色或透明。图82显示
Figure BDA0002829922230000822
B造成了明显的清除，而葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂和MM8没有影响板的颜色。数据表明MM8的溶血性小于葡萄糖酸氯己定0.12％口腔冲洗剂。
实施例11：制剂对厌氧性口腔细菌和面部细菌的功效。
测试了稀释的MM1和MM8对厌氧性口腔细菌和面部细菌的功效。将痤疮丙酸杆菌(ATCC 6919)和变形链球菌(85W 2357)的培养物在包含10％羊血的胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)培养基中培养。将所述培养物在厌氧条件下在37℃下孵育4天。将约100μL的未经稀释的细菌培养物(～1x109CFU/mL)平板接种在MHA板上。将接种的MHA板用10μL的MM8、MM8在水中的1:2稀释液和1:10稀释的MM1处理。将上述板在厌氧条件下在37℃下孵育11天(痤疮丙酸杆菌)或2天(变形链球菌)。图83显示MM8、MM8的1:2水稀释液和MM1的1:10水稀释液在杀灭厌氧性细菌痤疮丙酸杆菌(ATCC 6919)和变形链球菌(85W 2357)方面同等有效。
实施例12：评价MM7的溶血。
将5μL的细胞溶解缓冲剂(CLB；阳性对照)、MM7(MycoDelens)、4％过氧化苯甲酰、10％过氧化苯甲酰和2％水杨酸点种在血琼脂板上。将该血琼脂板冷冻整夜和评价溶血。该板上的透明部分表明溶血。
图84显示点种有细胞溶解缓冲剂、MM7、4％过氧化苯甲酰、10％过氧化苯甲酰和2％水杨酸的血琼脂板。数据表明细胞溶解缓冲剂导致完全的细胞溶血，MM7导致少许至无溶血，过氧化苯甲酰(4％和10％)导致完全溶血，而2％水杨酸导致少许至无溶血。
实施例13：评价MM7、MM8、MM12和MM13在杀灭MRSA BAA-44、多重抗药性鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、多重抗药性铜绿假单胞菌(ATCC 2114)和白色念珠菌方面的功效。
在MHB中对MRSA BAA-44、多重抗药性鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、多重抗药性铜绿假单胞菌(ATCC 2114)和白色念珠菌进行整夜培养。将每种细菌和酵母未经稀释地铺展到不同的MHA板上。将10μL数滴MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照(PG中25％乙醇和PG中50％乙醇)点种到每个MHA板的不同区域上。将MHA板在37℃下孵育整夜并且进行评价。
图85面板A显示经MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照处理的MRSA BAA-44的MHA板。面板B显示经MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照处理的鲍曼不动杆菌的MHA板。面板C显示经MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照处理的铜绿假单胞菌的MHA板。面板D显示经MM7、MM8、MM12、MM13和媒介物对照处理的白色念珠菌的MHA板。数据表明用MM7、MM8、MM12和MM13处理在1天的孵育期之后能够杀灭MRSA BAA-44、多重抗药性鲍曼不动杆菌、多重抗药性铜绿假单胞菌和白色念珠菌(ATCC 26555)。
实施例14：评价MM7、MM9、MM10和MM11对MRSA BAA-44、多重抗药性鲍曼不动杆菌(ATCC1797)、多重抗药性铜绿假单胞菌(ATCC 2114)和白色念珠菌的功效。
在MHB中对MRSA、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌进行整夜培养。将MRSA、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌样品稀释1:10，而将白色念珠菌样品未经稀释地使用。将上述样品铺展到不同的MHA板上。将10μL数滴MM7、MM9、MM10和MM11点种到每个板的不同区域上。将上述板在37℃下孵育整夜。
图86面板A显示经MM7、MM9、MM10和MM11处理的鲍曼不动杆菌的MHA板。面板B显示经MM7、MM9、MM10和MM11处理的MRSA BAA-44的MHA板。面板C显示经MM7、MM9、MM10和MM11处理的铜绿假单胞菌的MHA板。面板D显示经MM7、MM9、MM10和MM11处理的白色念珠菌的MHA板。数据表明MM7、MM9、MM10和MM11在1天的孵育期之后在杀灭MRSA BAA-44、多重抗药性鲍曼不动杆菌、多重抗药性铜绿假单胞菌和白色念珠菌方面有效。
在MHB中对MRSA BAA-44、多重抗药性鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)、多重抗药性铜绿假单胞菌(ATCC 2114)和白色念珠菌进行整夜培养。将MRSA BAA-44、多重抗药性鲍曼不动杆菌和多重抗药性铜绿假单胞菌稀释1:10，而将白色念珠菌未经稀释地使用。将每种细菌菌株铺展到不同的MHA板上。将10μL数滴MM7、MM9、MM10和MM11点种到不同的MHA板上。将上述板在37℃下孵育整夜，并且用5mg/mL MTT储备雾化。
图87面板A显示经MM7、MM9、MM10和MM11处理的MRSA BAA-44的MHA板。面板B显示经MM7、MM9、MM10和MM11处理的鲍曼不动杆菌(ATCC 1797)的MHA板。面板C显示经MM7、MM9、MM10和MM11处理的铜绿假单胞菌(ATCC 2114)的MHA板。面板D显示经MM7、MM9、MM10和MM11处理的白色念珠菌的MHA板。数据表明MM7、MM9、MM10和MM11在1天的孵育期之后在杀灭MRSABAA-44、多重抗药性鲍曼不动杆菌、多重抗药性铜绿假单胞菌和白色念珠菌方面有效。
实施例16：评价本公开内容的制剂杀灭粘菌素-抗性细菌的功效。
将MCR-1大肠杆菌(AR 0350)在MHB中培养整夜，并且未经稀释而铺展到MHA板上。将10μL数滴MM7、MM9、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏点种到MHA板的不同区域上。将该板在37℃下孵育1天。
图88显示经MM7、MM9、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素处理的大肠杆菌的MHA板。数据表明在1天的孵育期之后仅仅MM7、MM9和莫匹罗星完全杀灭了MCR-1大肠杆菌(AR 0350；仅粘菌素-抗性)。
将多重抗药性大肠杆菌(AR 0348)在MHB中培养整夜。将样品稀释1:1000，并且铺展到MHA板上。将10μL的MM7、MM9、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏点种到MHA板的不同区域上。将该板在37℃下孵育1天。
图89显示经MM7、MM9、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素处理的多重抗药性大肠杆菌的MHA板。数据表明在1天的孵育期之后仅仅MM7、MM9和莫匹罗星完全杀灭了多重抗药性大肠杆菌(AR 0348)。
将多重抗药性大肠杆菌(AR 0346)在MHB中培养整夜。将样品稀释1:1000，并且铺展到MHA板上。将10μL的MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素软膏点种到MHA板的不同区域上。将该板在37℃下孵育3天。
图90显示经MM8、莫匹罗星、杆菌肽、新霉素和三联抗生素乳膏处理的多重抗药性大肠杆菌(AR 0346)的MHA板。数据表明在3天的孵育期之后仅仅MM8和莫匹罗星完全杀灭了多重抗药性大肠杆菌(AR 0346)。
实施例17：评价与凡士林混合的制剂的功效
将MM12与等体积的凡士林(凡士林MD)混合直至形成混悬液。将该MM12/凡士林混合物通过温和地将MM12/凡士林混合物涂抹到菌苔中而施加到多重抗药性鲍曼不动杆菌、MRSA BAA-44或白色念珠菌的菌苔中。在24小时之后对该制剂的功效进行评价。MM12即使在与等体积的凡士林混合时也保留抗细菌功效和抗真菌功效。凡士林没有对用MM12/凡士林混合物处理菌苔时观察到的毒性产生贡献。图91显示MM12/凡士林混合物(凡士林MD)和凡士林杀灭感染有鲍曼不动杆菌ATCC 1797、MRSA BAA-44和白色念珠菌的菌苔的效果。
实施例18：利用时间-杀灭动力学测定来评价MycoDelens作为消毒剂的功效
将整夜培养的细菌在MHB中配制或者将整夜培养的白色念珠菌在YM培养基中配制。向1.6mL样品管中，依次添加100μL的MHB、100μL的MM12-中和封闭缓冲剂、100μL的MM12。然后，将90μL的封闭缓冲剂和10μL的于MM12中的细胞在适当的时间点添加到所述管中。将所得混合物在室温下孵育10分钟。将大约1x10E8CFU/mL的细胞添加到每个管中。将10μL的样品在t＝5秒、30秒或2分钟时从MycoDelens管除去，并且将该样品添加到90μL的封闭缓冲剂中。将所述样品在37℃下孵育额外的10分钟。将上述样品稀释10倍，并且滴划条纹接种(drip-streaked)以测定菌落计数。
数据表明MM12在小于2分钟的暴露内根除了约10E5至约10E7病原体的起始细胞群。表15显示该试验的结果。*表示一式三份地进行的试验。
表15
Figure BDA0002829922230000871
Figure BDA0002829922230000881
实施例19：评价MM14对抗生素敏感性和抗生素抗性革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的功效
如下所述测试MM14杀灭抗药性和药物敏感性细菌的功效。使用莫匹罗星软膏USP、2％(Glenmark Pharmaceuticals Ltd，Mahwah，NJ)、Actavis杆菌肽锌软膏、1oz(ActavisGenerics，Parsippany-Troy Hills，NJ)、Vitacilina硫酸新霉素软膏急救(Teresa CecenaDBA Genesis，San Ysidro，CA)和Equate三联抗生素软膏、1oz(Walmart，Bentonville，AR)作为对比用于MM14的大部分功效筛选中。将MM7与上述软膏一起针对VRE ATCC 51299、MRSAATCC BAA-44、CRE NDM-1 ATCC BAA-2146、多重抗药性鲍曼不动杆菌ATCC BAA-1797、多重抗药性铜绿假单胞菌ATCC BAA-2114、大肠杆菌O157:H7ATCC 51657、嗜麦芽窄食单胞菌ATCC 13637、脓肿性分枝杆菌ATCC 19977、洋葱伯克霍尔德菌ATCC 10856、弗氏志贺菌85W2332、肠炎沙门氏菌CDC AR0496、化脓性链球菌85W 1180、鼠疫耶森氏菌KIM6、梭菌属种ATCC 3584、淋病奈瑟菌CDC AR0214、痤疮丙酸杆菌ATCC 6919、多重抗药性大肠杆菌CDCAR0493和变形链球菌85W2357进行筛选。对于筛选操作程序，将大约1x108CFU/mL平板接种在MHA板上。在接种细菌菌苔之后，将10μL的MM14和10μL点的莫匹罗星软膏、Actavis杆菌肽锌软膏、Vitacilina硫酸新霉素软膏和Equate三联抗生素软膏添加到上述板。将上述板随后在37℃下孵育24至48小时，然后视觉评估抗微生物剂敏感性。
如表16中所示，MM14对被测试的抗生素敏感性和抗生素抗性革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株中的全部17种菌株都具有抗微生物活性。此外，MM14对被评价的细菌菌株多样性组是最有效的，并且通常是仅有的有效处理。例如，MM14是对VRE ATCC 25922、CRENDM-1 ATCC BAA-2146、鲍曼不动杆菌ATCC BAA-1797和脓肿性分枝杆菌ATCC 19977仅有的有效处理。就广谱抗细菌活性而言，处方莫匹罗星软膏是主要的竞争者。
表16
Figure BDA0002829922230000891
Figure BDA0002829922230000901
实施例18：通过时间-灭杀动力学测定来评价MM14和MM18作为消毒剂的功效。
评价了MM14和MM18对每种细菌种和真菌种的消毒特性。将所有的细菌种在MH肉汤中在旋转振荡培养箱(100rpm)在37℃下培养12小时。将白色念珠菌ATCC 26555在YM中在旋转振荡培养箱中在37℃下培养18小时。如下准备1.6mL Eppendorf管：1)90μL的MH或YM；2)90μL的Letheen中和缓冲剂(LET即封闭缓冲剂；5g/L牛肉膏、0.7g/L卵磷脂、5g/L聚山梨醇酯80和5g/L氯化钠)；3)90μL MycoDelens或MycoAmet；和4)90μL LET。将10μL的未经稀释的细胞混悬液(范围1x105至1x108CFU/mL)添加到每个上述管中并且在室温下孵育30秒、2分钟、10分钟或15分钟。在指定的时间量之后，将10μL的细胞混悬液从3)除去并且重新混悬到4)中以中和MM14和MM18的毒性。将样品置于CytoOne 96孔微量滴定板(USA Scientific,Orlando,FL)中，稀释10倍，并且滴划条纹接种到100mm x 15mm Mueller-Hinton琼脂(MHA)板上(Simport Scientific Inc.，Saint-Mathieu-de-Beloeil，QC)。将所述MHA板在37℃下孵育12小时，并且对MM14和MM18的消毒特性的功效在菌落形成单位方面关于剩余存活的细菌和真菌的菌群进行评价。
数据表明MM14和MM18在小于2分钟的暴露内根除了约1x105至约1x107病原体的起始细胞群。表17显示该试验的结果。*表示用MM18相比于MM14进行试验。全部试验一式三份地进行。
表17
Figure BDA0002829922230000911
Figure BDA0002829922230000921
Figure BDA0002829922230000931
实施例20：MM14对奇异变形杆菌的效果。
测试了MM14杀灭奇异变形杆菌(奇异变形杆菌，引起阿尔茨海默病的口腔细菌)的功效。将短奇异变形杆菌85W 1895在Mueller-Hinton(MH)肉汤中在37℃下在旋转振荡培养箱中培养12小时。对于筛选操作程序，将大约1x108CFU/mL平板接种在MHA板上。在接种细菌菌苔之后，将10μL的MM14添加到该板。将该板随后在37℃下孵育18小时，然后视觉评估抗微生物剂敏感性。如图92中所示，MM14当在水和PG中递送时根除了奇异变形杆菌。
实施例21：MM14对变形链球菌的效果。
针对变形链球菌(变形链球菌，引起孔洞的细菌)85W2357来筛选MM14。将变形链球菌在脑心浸液肉汤中在旋转振荡培养箱中在37℃下培养12小时。对于筛选操作程序，将大约1x108CFU/mL平板接种在MHA板上。在接种细菌菌苔之后，将10μL的MM14添加到该板。将该板随后在37℃下孵育24至48小时，然后视觉评估抗微生物剂敏感性。如图93中所示，MM14根除了变形链球菌生长。
实施例22：MM14对痤疮丙酸杆菌的效果。
针对痤疮丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌，引起痤疮的细菌)ATCC 6919来筛选MM14。将痤疮丙酸杆菌在旋转振荡培养箱(100rpm)中在厌氧室中在由80％N2、10％CO2和10％H2组成的气体混合物存在下在含有5％去纤维蛋白的羊血的TSB中在37℃下培养11天。对于筛选操作程序，将大约1x108CFU/mL平板接种在MHA板上。在接种细菌菌苔之后，将10μL的MM14添加到该板。将该板随后在厌氧室中在37℃下孵育额外的11天，然后视觉评估抗微生物剂敏感性。如图94中所示，MM14根除了痤疮丙酸杆菌生长。
实施例23：MM14对肠炎沙门氏菌、弗氏志贺菌、化脓性链球菌、洋葱伯克霍尔德菌、梭菌属种和鼠疫耶森氏菌的效果。
将洋葱伯克霍尔德菌ATCC 10856、化脓性链球菌85W和鼠疫耶森氏菌(KIM6)在旋转振荡培养箱(100rpm)中在Mueller-Hinton肉汤中在37℃下培养12小时。将弗氏志贺菌85W 2332和肠炎沙门氏菌CDC AR0496在旋转振荡培养箱中在脑心浸液肉汤(BHI)中在37℃下培养12小时。将梭菌属种ATCC 3584在胰蛋白酶大豆肉汤(BDTM胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)BD，Franklin Lakes，NJ)中在厌氧室中在由80％N2、10％CO2和10％H2组成的气体混合物(BDBBLTM CO2发生器,Franklin Lakes,NJ)存在下在37℃下培养10天。对MM14杀灭上述病原体的功效进行测试，并且与各种市售可得的产品进行比较。将莫匹罗星软膏USP2％、Actavis杆菌肽锌软膏、Vitacilina硫酸新霉素软膏急救、Equate三联抗生素软膏和葡萄糖酸氯己定0.12％作为与MM14对比而用于大多数功效筛选中。将MM14与上述软膏一起针对洋葱伯克霍尔德菌ATCC 10856、弗氏志贺菌85W 2332、肠炎沙门氏菌CDC AR0496、化脓性链球菌85W1180、鼠疫耶森氏菌KIM6和梭菌属种ATCC 3584进行筛选。对于筛选操作程序，将大约1x108CFU/mL平板接种在MHA板上。在接种细菌菌苔之后，将10μL的MM14和10μL点的莫匹罗星软膏、Actavis杆菌肽锌软膏、Vitacilina硫酸新霉素软膏、葡萄糖酸氯己定0.12％和Equate三联抗生素软膏添加到MHA板。将该板随后在37℃下(除了梭菌属种孵育20天之外所有的病原体)孵育24至48小时，然后视觉评估抗微生物剂敏感性。图95中所示的结果表明MM14能够根除每种被测试的病原体。
实施例24：MM14和MM18对甘蓝黑腐病黄单胞菌19155和棒形杆菌属种ATCC 43179的灭菌功效。
MM14和MM18对与农作物破坏相关联的两种病原体野油菜黄单胞菌(X.campestris)ATCC 19155和棒形杆菌属种的灭菌功效进行评估。将野油菜黄单胞菌ATCC19155和棒形杆菌属种ATCC 43179在旋转振荡培养箱(100rpm)中在BHI肉汤中在26℃下培养12小时。为了针对所述病原体来筛选MM14和MM18，将大约1x108CFU/mL平板接种在BHI板上。在接种细菌菌苔之后，将10μL的MM14和10μL MM18添加到该BHI板。将该板随后在26℃下孵育18小时，然后视觉评估抗微生物剂敏感性。结果示于图96中并且表明MM14和MM18二者都根除野油菜黄单胞菌ATCC 19155和棒形杆菌属种ATCC 43179。
实施例25：量化MM14对野油菜黄单胞菌19155和棒形杆菌属种ATCC 43179的灭菌功效。
量化了MM14对每种野油菜黄单胞菌19155和棒形杆菌属种ATCC 43179的消毒特性。将每种细菌种在BHI肉汤中在旋转振荡培养箱(100rpm)中在26℃下培养12小时。如下准备1.6mL Eppendorf管：1)90μL的BHI；2)90μL的Letheen中和缓冲剂(LET封闭缓冲剂；5g/L牛肉膏、0.7g/L卵磷脂、5g/L聚山梨醇酯80和5g/L氯化钠)；3)90μL MM14；和4)90μL LET。将10μL的未经稀释的细胞混悬液(1x108CFU/mL)添加到每个上述管中并且在室温下孵育30秒或2分钟。在指定的时间量之后，将10μL的细胞混悬液从3)除去并且重新混悬到4)中以中和MM14的毒性。将样品置于CytoOne96孔微量滴定板中，稀释10倍，并且滴划条纹接种到100mmx 15mm BHI板上。将该BHI板在26℃下孵育12小时，并且对MM14的消毒性的功效在菌落形成单位方面关于剩余存活的细菌和真菌的菌群进行评价。如图97中可见，在30秒处理之后，MM14导致对野油菜黄单胞菌和棒形杆菌属种的完全灭菌。
实施例26：MM14和MM18对龈紫单胞菌(P.gingivalis)的效果。
将龈紫单胞菌厌氧地(80％N2、10％CO2、10％H2)在富集有0.25％酵母提取物、2.5μg/ml氯高铁血红素、5.0μg/ml甲萘醌和0.01％二硫苏糖醇(DTT)的胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)中在37℃下孵育48小时。然后将TSA板接种大约1x107细胞/mL。在接种细菌菌苔之后，将10μL的MM14、10μL MM18、10μL葡萄糖酸氯己定0.12％、10μL Listerine Naturals防腐漱口剂和10μL Crest Pro-Health Multiprotection Rinse随后添加到该板上的不同区域。将该板随后在厌氧条件下在37℃下孵育48小时，然后视觉评估抗微生物剂敏感性。
实施例27：测试MM18粉末对鲍曼不动杆菌ATCC 1997的功效。
为了获得粉末形式的MM18，将MM18的液体制剂保留在具有通气盖的无菌T75组织培养瓶中直至100mL的液体在该培养瓶的底部干燥成玻璃似的稠度。研钵和杵随后用于将干燥的MM18变成粉末。然后将MHA板接种鲍曼不动杆菌ATCC BAA-1797的菌苔。为了测试MM18粉末对鲍曼不动杆菌的功效，将MM18粉末撒到该接种的板的表面上。在37℃下孵育18小时之后，对该板视觉评估抗微生物剂敏感性。如图98中可见，MM18粉末在加有其的区域中根除了鲍曼不动杆菌。
实施例28：测试MM14和MM15作为抗病毒剂的功效。
为了测定MM14和MM15作为抗病毒剂的功效，将人宫颈腺癌(HeLa)细胞在T25组织培养瓶中在含有10％胎牛血清(FBS)的杜比柯改良的Eagle培养基(DMEM)中在37℃下在含有5％CO2的培养箱进行培养直至满盘。为了制备储备病毒培养物(例如牛痘病毒)，将HeLa细胞分开并且平板接种到6孔板中，使得能够在5％CO2培养箱中在37℃下固定12小时，感染0.1斑块形成单元(PFU)/孔，并且以覆盖HeLa细胞的表面的最小体积递送。将样品在5％CO2中在37℃下孵育30分钟。在孵育之后，将接种物抽吸并且用新鲜的DMEM和FBS更换，然后又在37℃下在5％CO2中孵育48小时。在48小时孵育之后，将上清液弃去并将感染的HeLa细胞重新混悬在1mM Tris pH 9.0中。执行三次冷冻-解冻循环，并且使样品通过蔗糖垫而进行纯化。为了用蔗糖垫进行纯化，在冷冻-解冻循环之后，将样品通过在1.2K下涡旋和离心旋转10分钟而混合。将所得的上清液收集和保存，而使团粒重新混悬在15mL的1mM Tris pH9.0中，然后通过在1.2K下涡旋和离心旋转10分钟而混合。也收集所得的上清液。将15mL的36％w/v蔗糖在1mM Tris pH 9.0中添加到超离心管，向该管缓慢添加20mL的病毒样品，小心不要将样品混合。最后，测定储料的病毒滴度。然后使样品在4℃下在20K下在超离心机中旋转1小时。在超离心之后，将上清液抽吸，并且将团粒重新混悬在1mL的1mM Tris pH 9.0中。
为了测定病毒滴度，如下执行空斑测定：将10μL的病毒储料与10μL的无菌0.25mg/ml胰蛋白酶混合。将该混合物在37℃水浴中孵育，并且在孵育期间通过每10分钟涡旋而进行混合。紧随孵育之后，在DMEM加FBS中配制10-2至10-10的范围的稀释液。将培养基从6孔板抽吸，并将200μL的病毒稀释液添加到1mL的DMEM加FBS。将此病毒混合物分配到该6孔板的每个孔中。样品处理包括阴性对照，以及用50％、10％、5％、1％和0.5％v/v的MM14和/或MM15处理孔。将该板在37℃下在5％CO2中孵育30分钟。在孵育之后，将孵育物抽吸，并且用含有2％FBS的3mL的DMEM更换。然后将该板在37℃下在5％CO2中孵育48小时。为了计数PFU/细胞，在48小时孵育之后，将培养基从每个孔抽吸。添加2mL的结晶紫(0.1％结晶紫在20％乙醇中)，并且将该板在室温下孵育10分钟。然后将染色抽吸，将孔用水洗涤，并且对斑块的数量进行计数。
实施例29：与其他制剂组合的MM14的抗感染性。
如下所述测试了MM14在与其他制剂组合时杀灭MRSA BAA-44、铜绿假单胞菌ATCC2114、鲍曼不动杆菌ATCC 1797和白色念珠菌ATCC 26555的功效。将生物在旋转振荡培养箱中在Mueller-Hinton(MH)肉汤中在37℃下孵育12小时。对于筛选操作程序，将大约1x108CFU/mL平板接种在MHA板上。在接种细菌菌苔之后，将10μL的MM14、
Figure BDA0002829922230000981
Feminine Moisturizer、Pretz Nasal Spray、Mouth Kote Dry Mouth Spray、
Figure BDA0002829922230000982
Feminine Moisturizer+MM14、Pretz Nasal Spray+MM14和Mouth KoteDry Mouth Spray+MM14添加到该板。将该板随后在37℃下孵育18小时，然后视觉评估抗微生物剂敏感性。如图99中可见，将MM14添加到现有的制剂赋予该制剂抗感染性。
实施例30：在用MM14和MM18处理之后评价种子发芽
为了评估MM14和MM18保护农作物免受感染的潜力，评估了MM14和MM18对种子发芽的效果。将甜豌豆和玉米种子分成如下6个处理组：1)无处理、2)无菌水洗涤、3)MM14洗涤、4)MM18洗涤、5)MM14洗涤和后续水洗涤、以及6)MM18洗涤和后续水洗涤。将种子处理10分钟，然后种植到土壤中。在评价发芽效率之前两周期间，对种子浇水并处于阳光下。如图100中可见，在处理组之间没有观察到发芽效率的显著差异。
实施方案
以下非限制性实施方案提供了说明性的本发明实例，但不限制本发明的范围。
实施方案1.一种药物组合物，其包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
实施方案2.根据实施方案1的所述药物组合物，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
实施方案3.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
实施方案5.根据实施方案1-4中任一项所述的药物组合物，其中阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
实施方案6.根据实施方案1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
实施方案7.根据实施方案1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
实施方案8.根据实施方案1-7中任一项的所述药物组合物，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
实施方案9.根据实施方案1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
实施方案10.根据实施方案1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
实施方案11.根据实施方案1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
实施方案12.根据实施方案1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述溶剂为有机溶剂。
实施方案14.根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述溶剂包括丙二醇。
实施方案15.根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述溶剂包括凡士林。
实施方案16.根据实施方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
实施方案17.根据实施方案16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂以约25％的量存在。
实施方案18.根据实施方案16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂以约50％的量存在。
实施方案19.根据实施方案16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案20.根据实施方案16-18中任一项所述的药物组合物，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
实施方案21.根据实施方案16-18中任一项所述的药物组合物，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案22.根据实施方案16-18中任一项所述的药物组合物，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
实施方案23.根据实施方案1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
实施方式24.根据实施方案23所述的药物组合物，其中所述抗生素为多粘菌素B。
实施方案25.一种杀灭微生物的方法，所述方法包括向所述微生物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
实施方案26.根据实施方案25所述的方法，其中所述微生物为细菌
实施方案27.根据实施方案25所述的方法，其中所述微生物为真菌。
实施方案28.根据实施方案27所述的方法，其中所述真菌为霉菌。
实施方案29.根据实施方案25所述的方法，其中所述微生物为酵母。
实施方案30.根据实施方案25所述的方法，其中所述微生物为病毒。
实施方案31.根据实施方案25-30中任一项所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
实施方案32.根据实施方案25-30中任一项所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
实施方案33.根据实施方案25-32中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
实施方案34.根据实施方案25-33中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
实施方案35.根据实施方案25-33中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
实施方案36.根据实施方案25-33中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
实施方案37.根据实施方案25-36中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
实施方案38.根据实施方案25-37中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
实施方案39.根据实施方案25-37中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
实施方案40.根据实施方案25-37中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
实施方案41.根据实施方案25-37中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
实施方案42.根据实施方案25-41中任一项所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
实施方案43.根据实施方案25-41中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括丙二醇
实施方案44.根据实施方案25-41中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括凡士林。
实施方案45.根据实施方案25-41中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
实施方案46.根据实施方案45的方法，其中所述有机溶剂以约25％的量存在。
实施方案47.根据实施方案45的方法，其中所述有机溶剂以约50％的量存在。
实施方案48.根据实施方案45-47中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案49.根据实施方案45-47中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
实施方案50.根据实施方案45-47中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案51.根据实施方案45-47中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
实施方案52.根据实施方案25-51中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
实施方案53.根据实施方案52所述的方法，其中所述抗生素为多粘菌素B。
实施方案54.根据实施方案25-53中任一项所述的方法，其中所述微生物在植物上。
实施方案55.一种治疗感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
实施方案56.根据实施方案55所述的方法，其中所述微生物为细菌。
实施方案57.根据实施方案55所述的方法，其中所述微生物为真菌。
实施方案58.根据实施方案57所述的方法，其中所述真菌为霉菌。
实施方案59.根据实施方案55所述的方法，其中所述微生物为酵母。
实施方案60.根据实施方案55所述的方法，其中所述微生物为病毒。
实施方案61.根据实施方案55-60中任一项所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
实施方案62.根据实施方案55-60中任一项所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
实施方案63.根据实施方案55-62中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
实施方案64.根据实施方案55-63中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
实施方案65.根据实施方案55-63中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
实施方案66.根据实施方案55-63中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
实施方案67.根据实施方案55-66中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
实施方案68.根据实施方案55-67中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
实施方案69.根据实施方案55-67中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
实施方案70.根据实施方案55-67中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
实施方案71.根据实施方案55-67中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
实施方案72.根据实施方案55-71中任一项所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
实施方案73.根据实施方案55-71中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括丙二醇
实施方案74.根据实施方案55-71中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括凡士林。
实施方案75.根据实施方案55-71中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
实施方案76.根据实施方案75所述的方法，其中所述有机溶剂以约25％的量存在。
实施方案77.根据实施方案75所述的方法，其中所述有机溶剂以约50％的量存在。
实施方案78.根据实施方案75-77中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案79.根据实施方案75-77中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
实施方案80.根据实施方案75-77中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案81.根据实施方案75-77中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
实施方案82.根据实施方案55-81中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
实施方案83.根据实施方案82所述的方法，其中所述抗生素为多粘菌素B。
实施方案84.一种消毒表面的方法，所述方法包括向有需要的表面施用有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
实施方案85.根据实施方案84所述的方法，其中所述微生物为细菌
实施方案86.根据实施方案84所述的方法，其中所述微生物为真菌。
实施方案87.根据实施方案86所述的方法，其中所述真菌为霉菌。
实施方案88.根据实施方案84所述的方法，其中所述微生物为酵母。
实施方案89.根据实施方案84所述的方法，其中所述微生物为病毒。
实施方案90.根据实施方案84-89中任一项所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
实施方案91.根据实施方案84-89中任一项所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
实施方案92.根据实施方案84-91中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
实施方案93.根据实施方案84-92中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
实施方案94.根据实施方案84-92中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
实施方案95.根据实施方案84-92中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
实施方案96.根据实施方案84-95中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
实施方案97.根据实施方案84-96中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
实施方案98.根据实施方案84-96中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
实施方案99.根据实施方案84-96中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
实施方案100.根据实施方案84-96中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
实施方案101.根据实施方案84-100中任一项所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
实施方案102.根据实施方案84-100中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括丙二醇
实施方案103.根据实施方案84-100中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括凡士林。
实施方案104.根据实施方案84-100中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
实施方案105.根据实施方案104所述的方法，其中有机溶剂以约25％的量存在。
实施方案106.根据实施方案104所述的方法，其中有机溶剂以约50％的量存在。
实施方案107.根据实施方案104-106中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案108.根据实施方案104-106中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
实施方案109.根据实施方案104-106中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案110.根据实施方案104-106中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
实施方案111.根据实施方案84-110中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
实施方案112.根据实施方案111所述的方法，其中所述抗生素为多粘菌素B。
实施方案113.一种消毒农产品的方法，所述方法包括使所述农产品与有效量的组合物接触，其中所述组合物包括单位剂型的：a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及c)溶剂。
实施方案114.根据实施方案113所述的方法，其中所述农产品为种子。
实施方案115.根据实施方案113所述的方法，其中所述农产品为植物。
实施方案116.根据实施方案113所述的方法，其中所述农产品为粮食植物。
实施方案117.根据实施方案113-116中任一项所述的方法，其中所述农产品被细菌感染。
实施方案118.根据实施方案113-116中任一项所述的方法，其中所述农产品被真菌感染。
实施方案119.根据实施方案118所述的方法，其中所述真菌为霉菌。
实施方案120.根据实施方案113-116中任一项所述的方法，其中所述农产品被酵母感染。
实施方案121.根据实施方案113-116中任一项所述的方法，其中所述农产品被病毒感染。
实施方案122.根据实施方案113-121中任一项所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
实施方案123.根据实施方案113-121中任一项所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
实施方案124.根据实施方案113-123中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
实施方案125.根据实施方案113-124中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
实施方案126.根据实施方案113-124中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
实施方案127.根据实施方案113-124中任一项所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
实施方案128.根据实施方案113-127中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
实施方案129.根据实施方案113-128中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
实施方案130.根据实施方案113-128中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
实施方案131.根据实施方案113-128中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
实施方案132.实施方案131.根据实施方案113-128中任一项所述的方法，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
实施方案133.根据实施方案113-132中任一项所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
实施方案134.根据实施方案113-132中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括丙二醇。
实施方案135.根据实施方案113-132中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括凡士林。
实施方案136.根据权利要求113-132中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
实施方案137.根据实施方案136所述的方法，其中有机溶剂以约25％的量存在。
实施方案138.根据实施方案136所述的方法，其中有机溶剂以约50％的量存在。
实施方案139.根据实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案140.根据实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
实施方案141.根据实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
实施方案142.根据实施方案136-138中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
实施方案143.根据实施方案113-142中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
实施方案144.根据实施方案143所述的方法，其中所述抗生素为多粘菌素B。

Claims (144)

1.一种药物组合物，其包括单位剂型的：
a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；
b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及
c)溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述溶剂为有机溶剂。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述溶剂包括丙二醇。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述溶剂包括凡士林。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂以约25％的量存在。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂以约50％的量存在。
19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
21.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
22.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述抗生素为多粘菌素B。
25.一种杀灭微生物的方法，其包括向所述微生物施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：
a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；
b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及
c)溶剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述微生物为细菌。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述微生物为真菌。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述真菌为霉菌。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述微生物为酵母。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述微生物为病毒。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
32.根据权利要求25所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
33.根据权利要求25所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
34.根据权利要求25所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
35.根据权利要求25所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
36.根据权利要求25所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
37.根据权利要求25所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
38.根据权利要求25所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
39.根据权利要求25所述的方法，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
40.根据权利要求25所述的方法，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
41.根据权利要求25所述的方法，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
42.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
43.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂包括丙二醇。
44.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂包括凡士林。
45.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述有机溶剂以约25％的量存在。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述有机溶剂以约50％的量存在。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
49.根据权利要求45所述的方法，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
50.根据权利要求45所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
51.根据权利要求45所述的方法，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
52.根据权利要求25所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述抗生素为多粘菌素B。
54.根据权利要求25所述的方法，其中所述微生物在植物上。
55.一种治疗感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：
a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；
b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及
c)溶剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述感染是由细菌引起的。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述感染是由真菌引起的。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述真菌为霉菌。
59.根据权利要求55所述的方法，其中所述感染是由酵母引起的。
60.根据权利要求55所述的方法，其中所述感染是由病毒引起的。
61.根据权利要求55所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
62.根据权利要求55所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
63.根据权利要求55所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
64.根据权利要求55所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
65.根据权利要求55所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
66.根据权利要求55所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
67.根据权利要求55所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
68.根据权利要求55所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
69.根据权利要求55所述的方法，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
70.根据权利要求55所述的方法，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
71.根据权利要求55所述的方法，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
72.根据权利要求55所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
73.根据权利要求55所述的方法，其中所述溶剂包括丙二醇。
74.根据权利要求55所述的方法，其中所述溶剂包括凡士林。
75.根据权利要求55所述的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述有机溶剂以约25％的量存在。
77.根据权利要求75所述的方法，其中所述有机溶剂以约50％的量存在。
78.根据权利要求75所述的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
79.根据权利要求75所述的方法，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
80.根据权利要求75所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
81.根据权利要求75所述的方法，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
82.根据权利要求55所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述抗生素为多粘菌素B。
84.一种消毒表面的方法，其包括向有需要的表面施用有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括单位剂型的：
a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；
b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及
c)溶剂。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述表面被细菌感染。
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述表面被真菌感染。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述真菌是霉菌。
88.根据权利要求84所述的方法，其中所述表面被酵母感染。
89.根据权利要求84所述的方法，其中所述表面被病毒感染。
90.根据权利要求84所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
91.根据权利要求84所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
92.根据权利要求84所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
93.根据权利要求84所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
94.根据权利要求84所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
95.根据权利要求84所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
96.根据权利要求84所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
97.根据权利要求84所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
98.根据权利要求84所述的方法，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
99.根据权利要求84所述的方法，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
100.根据权利要求84所述的方法，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
101.根据权利要求84所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
102.根据权利要求84所述的方法，其中所述溶剂包括丙二醇。
103.根据权利要求84所述的方法，其中所述溶剂包括凡士林。
104.根据权利要求84所述的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述有机溶剂以约25％的量存在。
106.根据权利要求104所述的方法，其中所述有机溶剂以约50％的量存在。
107.根据权利要求104所述的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
108.根据权利要求104所述的方法，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
109.根据权利要求104所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
110.根据权利要求104所述的方法，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
111.根据权利要求84所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述抗生素为多粘菌素B。
113.一种消毒农产品的方法，所述方法包括使所述农产品与有效量的组合物接触，其中所述组合物包括单位剂型的：
a)阳离子表面活性剂，其中所述阳离子表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵；
b)螯合剂，其中所述螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或其药学上可接受的盐；以及
c)溶剂。
114.根据权利要求113所述的方法，其中所述农产品为种子。
115.根据权利要求113所述的方法，其中所述农产品为植物。
116.根据权利要求113所述的方法，其中所述农产品为粮食植物。
117.根据权利要求113所述的方法，其中所述农产品被细菌感染。
118.根据权利要求113所述的方法，其中所述农产品被真菌感染。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述真菌为霉菌。
120.根据权利要求113所述的方法，其中所述农产品被酵母感染。
121.根据权利要求113所述的方法，其中所述农产品被病毒感染。
122.根据权利要求113所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基溴化铵。
123.根据权利要求113所述的方法，其中所述十六烷基三甲基卤化铵为十六烷基三甲基氯化铵。
124.根据权利要求113所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM至约500mM的浓度存在。
125.根据权利要求113所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约1mM的浓度存在。
126.根据权利要求113所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约400mM的浓度存在。
127.根据权利要求113所述的方法，其中所述阳离子表面活性剂以约500mM的浓度存在。
128.根据权利要求113所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM至约500mM的浓度存在。
129.根据权利要求113所述的方法，其中所述螯合剂以约10mM的浓度存在。
130.根据权利要求113所述的方法，其中所述螯合剂以约250mM的浓度存在。
131.根据权利要求113所述的方法，其中所述螯合剂以约300mM的浓度存在。
132.根据权利要求113所述的方法，其中所述螯合剂以约500mM的浓度存在。
133.根据权利要求113所述的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
134.根据权利要求113所述的方法，其中所述溶剂包括丙二醇。
135.根据权利要求113所述的方法，其中所述溶剂包括凡士林。
136.根据权利要求113所述的方法，其中所述溶剂包括有机溶剂和水性溶剂。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述有机溶剂以约25％的量存在。
138.根据权利要求136所述的方法，其中所述有机溶剂以约50％的量存在。
139.根据权利要求136所述的方法，其中所述有机溶剂为丙二醇，并且所述水性溶剂为水。
140.根据权利要求136所述的方法，其中所述有机溶剂为二甲亚砜，并且所述水性溶剂为水。
141.根据权利要求136所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇，并且所述水性溶剂为水。
142.根据权利要求136所述的方法，其中所述有机溶剂为甘油，并且所述水性溶剂为水。
143.根据权利要求113所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括抗生素。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述抗生素为多粘菌素B。
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