CN112367984A - Stat3抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了作为STAT3抑制剂的化合物。还描述了包含它们的药物组合物、制造它们的方法和使用它们治疗或预防病症例如癌症、慢性炎症和纤维化的方法。

Description

STAT3抑制剂
与相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月19日提交的美国临时申请号62/659,872和2019年1月17日提交的美国临时申请号62/793,491的利益和优先权，所述美国临时申请的内容整体通过参考并入本文。
通过参考并入
本文中引用的所有专利、专利申请和出版物整体通过参考并入本文，以便更充分地描述截至本文所述发明之日本领域技术人员已知的现有技术水平。
技术领域
本发明总的来说涉及制药学领域。更具体来说，本发明涉及可作为药物用于抑制STAT3的化合物和组合物。更具体来说，本发明涉及化合物和它们在用于治疗病症例如癌症、慢性炎症和纤维化的方法中的用途。
背景技术
信号转导子和转录激活子3(STAT3)是STAT蛋白家族的七个成员之一，这些成员是信号传导中间体，介导许多细胞因子和生长因子的作用。此外，STAT3是一种癌基因。参见Bromberg,J.F.等，“作为癌基因的STAT3”(STAT3 as an oncogene)，Cell,1998,295-303；发表的勘误出现在Cell,1999Oct.15,1999(2),239中。STAT3在包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、结肠癌、肝细胞癌和大颗粒淋巴细胞白血病在内的许多不同癌症中具有组成性活性。此外，小鼠中的人类肿瘤异种移植研究已反复证明，在遗传或药理上靶向STAT3，通过在肿瘤细胞中诱导凋亡、抑制血管生成和增强抗肿瘤免疫介导的细胞毒性，导致了肿瘤生长减少和动物存活期的改善。参见例如Redell,M.S.等，“靶向癌症中的转录因子：挑战和演变中的策略”(Targeting transcription factors in cancer:Challenges and evolving strategies)，Drug Discovery Today,Technologies,2006 3(3):261-267；Kato,T.等，“在人类嗜中性粒细胞中STAT3α向STAT3γ的蛋白水解转变：颗粒来源的丝氨酸蛋白酶的作用”(Proteolytic Conversion of STAT3{alpha}to STAT3{gamma}in Human Neutrophils:Role of Granule derived Serine Proteases)，J.BIOL.CHEM.,2004,279(30):31076-31080；Dunn,G.P.等，“癌症免疫编辑：从免疫监督到免疫逃避”(Cancer immunoediting:from immunosurveillance to tumor escape)，Nat.Immunol.,2002,3(11):991-998。因此，STAT3已被鉴定为用于治疗癌症的药物开发的潜在靶点。
肌肉虚耗是包括慢性肾病(CKD)、糖尿病、癌症或严重感染在内的分解代谢疾病的引起虚弱的并发症。在患有CKD的小鼠中，抑制肌生成抑制蛋白会降低IL-6和TNF的循环水平，表明了炎症与肌肉虚耗之间的联系，正如在临床研究中所报道的。参见Carrero,J.J.等，“附带性和普遍性透析患者中的肌肉萎缩、炎症和临床结果”(Muscle atrophy,inflammation and clinical outcome in incident and prevalent dialysispatients)，Clin.Nutr.,2008,27,557-564。已发现STAT3被IL-6家族的细胞因子激活，因此说明STAT3途径可能与肌肉量损失有关。参见Hirano,T.等，“通过gp130的信号传导机制：细胞因子系统的模型”(Signaling mechanisms through gp 130:a model of the cytokinesystem)Cytokine Growth Factor Rev.,1997,8,241-252。
纤维化是一种病理过程，其涉及过量细胞外基质在组织中的积累，导致组织损伤和器官功能障碍，进而可以发展到器官衰竭和死亡。在系统性硬化症这种特发性纤维化疾病中，触发因素据推测是一种自身免疫应答，其导致组织损伤，生长因子、促炎性和促纤维化细胞因子产生和肌成纤维细胞积累。肌成纤维细胞的两个潜在来源是局部成纤维细胞的分化和上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)的过程。IL-6是一种促炎性和促纤维化的细胞因子，其越来越多地被认为是纤维化的一种重要介导物，可能对成肌纤维细胞的积累有贡献。IL-6在与其受体结合后通过STAT3传导信号。因此，STAT3代表了一种靶向治疗纤维化的潜在重要蛋白。
哮喘
哮喘影响全世界10％的人口，并且在过去十年中其普遍性越来越高。参见Akinbami LJ,Moorman JE,Bailey C,Zahran HS,King M,Johnson CA等，“美国2001–e2010年哮喘的普遍性、卫生护理使用率和死亡率的趋势”(Trends in asthma prevalence,health care use,and mortality in the United States,2001–e2010)，NCHS DataBrief,No 94,Hyattsville,MD:National Center for Health Statistics,2012。哮喘是具有多种变体的异质性疾病，其中最广为人知的是Th2-表型，其以特应性、嗜酸性粒细胞增多和对类固醇的响应性为特征。参见例如Fahy J.V.，“哮喘中的嗜酸性和嗜中性炎症：来自于临床研究的见解”(Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma:insights from clinical studies)，Proc Am Thorac Soc 2009,6(3)256-9；WenzelS.E.，“哮喘：持久成人表型的定义”(Asthma:defining of the persistent adultphenotypes)，Lancet 2006,368(9537):804-13；Lin T,Poon AH,Hamid Q.，“哮喘的表型和内型”(Asthma phenotypes and endotypes)，Curr Opin Puml Med.2013,19(1):18-23。然而，多达10％的患者具有哮喘的Th17-表型，它是非特应性、嗜中性和类固醇抗性的(“ATS难治性哮喘研讨会论文集：目前的理解、建议和未回答的问题”(Proceedings of the ATSworkshop on refractory asthma:current understanding,recommendations,andunanswered questions)，Am J Respir Crit Care Med 2000；162(6):2341-51；Al-RamiliW,Prefontaine D,Chouiali F,Martin JG,Olivenstein R,Lemiere C等，“严重哮喘中的T(H)17相关细胞因子(IL-17A和IL-17F)”(T(H)17-associated cytokines(IL-17A and IL-17F)in severe asthma)，J Allergy Clin Immunol 2009；123(5):1185-7；McKinley L,Alcorn JF,Peterson A,Dupont RB,Kapadia S,Logar A等，“Th17细胞在小鼠中介导类固醇抗性气道炎症和气道高反应”(Th17 cells mediate steroid-resistant airwayinflammation and airway hyperresponsiveness in mice)，J Immunol2008；181(6):4089-97)；由于缺乏可用的有效治疗而导致较高的发病率和死亡率。Al-Ramili W,Prefontaine D,Chouiali F,Martin JG,Olivenstein R,Lemiere C等，“严重哮喘中的T(H)17相关细胞因子(IL-17A和IL-17F)”(T(H)17-associated cytokines(IL-17A and IL-17F)in severe asthma)，J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2009,123(5):1185-7；Newcomb DC,Peebles RS Jr.，“Th-17在哮喘中介导炎症”(Th-17mediated inflammation in asthma)，Curr Opin Immunol 2013；25(6):755-60。对于这部分患者，显然需要可选的治疗选项。
信号转导子和转录激活子3(STAT3)对于Th17淋巴细胞发育和细胞因子产生来说是必不可少的，并且它的激活与气道炎症的发生有关。Harris TJ,Grosso JF,Yen H,XinH,Kortylewski M,Albesiano E等，“前沿：在Th17发育和Th17依赖性自身免疫中对STAT3信号传导的体内需求”(Cutting edge:an in vivo requirement for STAT3 signaling inTh17 development and Th17-dependent autoimmunity)，J Immunol 2007,179(7):4333-7；Zhou L,Ivanov II,Spolski R,Min R,Shenderov K,Egawa T等，“IL-6通过促进IL-21和IL-23途径的顺序介入来编程T(H)-17细胞分化”(IL-6programs T(H)-17celldifferentiation by promoting sequential engagement of the IL-21and IL-23pathways)，Nat Immunol2007,8(9):967-74。在激活后，STAT3被召集到细胞因子激活的受体复合物，并在Tyr(Y)705处变得磷酸化。磷酸酪氨酰化的(p)STAT3通过相互的SH2-pY705相互作用同二聚化，转位到细胞核，并与启动子结合以转录激活驱动Th17分化和多种细胞因子产生的基因。Sakaguchi M,Oka M,Iwasaki T,Fukami Y,Nishigori C.，“黑素细胞和黑素瘤细胞中Ser727处STAT3磷酸化的作用和调控”(Role and regulation ofSTAT3phosphorylation at Ser727 in melanocytes and melanoma cells)，J InvestDermatol 2012；132(7):1877-85；Darnell JE Jr.，“STAT和基因调控”(STATs and generegulation)，SCIENCE 1997,227(5332):1630-5。STAT3激活也参与Th2细胞因子产生(Doganci A,Eigenbrod T,Krug N,De Sanctis GT,Hausding M,Erpenbeck VJ等，“在体内过敏性气道炎症过程中IL-6Rα链控制肺CD4+CD25+Treg的发育和功能”(The IL-6R alphachain controls lung CD4+CD25+Treg development and function during allergicairway inflammation in vivo)，J Clin Invest 2005,115(2):313-25；Finotto S,Eigenbrod T,Karwot R,Boross I,Doganci A,Ito H等，“在哮喘鼠类模型中IL-6R信号传导的局部阻断通过调节性T细胞来诱导肺CD4+T细胞凋亡”(Local blockade of IL-6Rsignaling induces lung CD4+T cell apoptosis in a murine model of asthma viaregulatory T cells)，Int,Immunol.,2007,19(6):685-93；Simeone-Penney MC,Svergnini M,Tu P,Homer RJ,Mariana TJ,Cohn L等，“在哮喘鼠类模型中气道上皮STAT3为过敏性炎症所需”(Airway epithelial STAT3 is required for allergicinflammation in a murine model of asthma)，J.Immunol.2007,178(10):6191-9；Stritesky GL,Muthukrishnan R,Sehra S,Goswami R,Pham D,Travers J等，“转录因子STAT3为T辅助细胞2发育所需”(The transcription factor STAT3 is required for Thelper 2cell development)，Immunity 2011,34(1):39-49)，使它成为用于哮喘治疗的有吸引力的靶点。
过敏性反应
尽管患有湿疹性皮肤病的负担很大，并且总的和过敏原特异性血清IgE两者均升高，但在由STAT3突变引起的常染色体显性超IgE综合征(AD-HIES)患者中临床食物过敏和过敏性反应显著减少。STAT3沉默的肥大细胞由于近端FcεRI信号传导缺陷而无法正常脱粒。Siegel,A.M.等，“具有STAT3突变的患者中过敏性疾病的减少揭示了STAT3信号传导在肥大细胞脱粒中的作用”(Diminished allergic disease in patients with STAT3mutations reveals a role for STAT3 signaling in mast cell degranulation)，TheJournal of Allergy and Clinical Immunology,132,1388-1396,doi:10.1016/j.jaci.2013.08.045(2013)。鉴于STAT3依赖性细胞因子IL-6可以导致血管渗漏(Wei,L.H.等，“IL-6反式信号传导在血管渗漏中的作用：在鼠类模型中卵巢过度刺激综合征的暗示”(The role of IL-6trans-signaling in vascular leakage:implications for ovarianhyperstimulation syndrome in a murine model)，The Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism,98,E472-484,doi:10.1210/jc.2012-3462(2013))并且STAT3信号传导参与间隙连接动力学(Guy,S.,Geletu,M.,Arulanandam,R.&Raptis,L.，“正常和肺癌细胞中的Stat3和间隙连接”(Stat3 and gap junctions in normal and lungcancer cells,CANCERS 6,646-662,doi:10.3390/cancers6020646(2014))，受损的STAT3功能也可能在过敏性反应期间提供保护以防止内皮通透。在STAT3突变AD-HIES小鼠和受到小分子STAT3抑制的野生型小鼠中组胺诱导的过敏性反应均被钝化。同样地，在AD-HIES患者中组胺性皮肤刺痛反应减少。源自于患有AD-HIES或用STAT3抑制剂治疗的患者的人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)无法通过Src正确地传导信号或下调粘附连接蛋白血管内皮(VE)-钙黏着蛋白和β-连环蛋白。AD-HIES HUVEC中STAT3靶mir17-92的表达降低与抑制Src的PTEN和调控β-连环蛋白细胞动力学的E2F1的增加有关。因此，STAT3依赖性转录活性调控内皮连接和通透性的构架和功能动力学的关键组分。STAT3的长期功能性消融防止血管介导物诱导的粘附连接的溶解，并表明过高血管通透性的临床病症例如过敏性反应，可以通过STAT3的小分子抑制来调节。
在肥大细胞脱粒后，介导物例如组胺、血小板活化因子(PAF)和凝血酶作用于靶血管内皮，以增加一氧化氮合成(Palmer,R.M.,Ferrige,A.G.&Moncada,S.，“一氧化氮释放解释了内皮来源松弛因子的生物活性”(Nitric oxide release accounts for thebiological activity of endothelium-derived relaxing factor)，Nature 327,524-526,doi:10.1038/327524a0(1987))、细胞内钙释放(Valone,F.H.&Johnson,B.，“通过佛波酯调节血小板中血小板活化因子诱导的钙内流和细胞内钙的释放”(Modulation ofplatelet-activating-factor-induced calcium influx and intracellular calciumrelease in platelets by phorbol esters)，The Biochemical Journal,247,669-674(1987)；Kotlikoff,M.I.,Murray,R.K.&Reynolds,E.E.，“在培养的气道平滑肌细胞中组胺诱导的钙释放和佛波醇拮抗作用”(Histamine-induced calcium release and phorbolantagonism in cultured airway smooth muscle cells)，The American Journal ofPhysiology 253,C561-566(1987))和血管渗漏，导致立即过敏的症状(Kaliner,M.,Sigler,R.,Summers,R.&Shelhamer,J.H.，“输注组胺的影响：H-1和H-2组胺受体拮抗剂对心血管和肺部反应的影响分析”(Effects of infused histamine:analysis of theeffects of H-1and H-2histamine receptor antagonists on cardiovascular andlung responses)，The Journal of Allergy and Clinical Immunology,68,365-371(1981)；Kirsch,C.M.,Brokaw,J.J.,Prow,D.M.&White,G.W.，“大鼠气管中血小板活化因子诱导的血管渗漏的机制”(Mechanism of platelet activating factor-inducedvascular leakage in the rat trachea)，Experimental Lung Research,18,447-459(1992))。内皮粘附连接调控血管渗漏，并由VE-钙粘蛋白通过其细胞质尾部连接到细胞内锚例如α-连环蛋白、β-连环蛋白和斑珠蛋白而形成(Andriopoulou,P.,Navarro,P.,Zanetti,A.,Lampugnani,M.G.&Dejana,E.，“组胺诱导内皮细胞间粘附连接的酪氨酸磷酸化”(Histamine induces tyrosine phosphorylation of endothelial cell-to-celladherens junctions)，Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,19,2286-2297(1999))。血管通透性可以通过Src/Yes激酶依赖性机制将VE-钙黏着蛋白与β-连环蛋白解偶联来实现(Wallez,Y.等，“Src激酶对血管内皮生长因子做出响应将血管内皮钙粘蛋白磷酸化：酪氨酸685作为唯一的靶位点的鉴定”(Src kinase phosphorylates vascularendothelial-cadherin in response to vascular endothelial growth factor:identification of tyrosine 685as the unique target site)，ONCOGENE 26,1067-1077,doi:10.1038/sj.onc.1209855(2007)；Weis,S.,Cui,J.,Barnes,L.&Cheresh,D.，“VEGF介导的Src活性对内皮屏障的破坏增强了肿瘤细胞的外渗和转移”(Endothelialbarrier disruption by VEGF-mediated Src activity potentiates tumor cellextravasation and metastasis)，The Journal of Cell Biology 167,223-229,doi:10.1083/jcb.200408130(2004))。
已暗示STAT3信号传导与间隙连接细胞间通讯、IL-6和IL11诱导的血管渗漏、与STAT3磷酸化同时的VE-钙黏着蛋白的下调以及β-连环蛋白核易位和转录活性的STAT3/mir17-92/E2F1依赖性调控有关。参见例如Wei,L.H.等，“IL-6反式信号传导在血管渗漏中的作用：在鼠类模型中卵巢过度刺激综合征的暗示”(The role of IL-6trans-signalingin vascular leakage:implications for ovarian hyperstimulation syndrome in amurine model)，The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 98,E472-484,doi:10.1210/jc.2012-3462(2013)；Guy,S.,Geletu,M.,Arulanandam,R.&Raptis,L.，“正常和肺癌细胞中的Stat3和间隙连接”(Stat3 and gap junctions in normal andlung cancer cells,CANCERS 6,646-662,doi:10.3390/cancers6020646(2014)；Snyder-Talkington,B.N.,Schwegler-Berry,D.,Castranova,V.,Qian,Y.&Guo,N.L.，“在肺泡-毛细血管与小气道上皮细胞的共培养物中多壁碳纳米管诱导人微血管内皮细胞效应”(Multi-walled carbon nanotubes induce human microvascular endothelialcellular effects in an alveolar-capillary co-culture with small airwayepithelial cells)，Particle and Fibre Toxicology10,35,doi:10.1186/1743-8977-10-35(2013)；Dai,B.等，“STAT3通过miRNA miR-17介导对MEK抑制剂的抗性”(STAT3mediates resistance to MEK inhibitor through microRNA miR-17)，Cancer Research71,3658-3668,doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3647(2011)；van Haaften,G.&Agami,R.，“净化的miR-17-92簇的致瘤性”(Tumorigenicity of the miR-17-92clusterdistilled)，Genes&Development 24,1-4,doi:10.1101/gad.1887110(2010)；Kawada,M.等，“信号转导子和转录激活子3的激活参与结肠直肠癌中β-连环蛋白的核积累”(Signaltransducers and activators of transcription 3activation is involved innuclear accumulation of beta-catenin in colorectal cancer)，Cancer Research66,2913-2917,doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-3460(2006)；Mahboubi,K.,Biedermann,B.C.,Carroll,J.M.&Pober,J.S.，“IL-11激活人内皮细胞以抵抗免疫介导的损伤”(IL-11activates human endothelial cells to resist immune-mediated injury)，Journalof Immunology164,3837-3846(2000)。因此，预期在过敏性反应的背景中STAT3抑制将降低血管通透性。
炎性肠病(IBD)
IBD表现为溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD)。UC和CD的病因尚未确定，尽管在全基因组关联研究(GWAS)中已暗示了几个基因作为IBD的风险因素，包括ATG16L、NOD2/CARD15、IBD5、CTLA4、TNFSF15、JAK2、STAT3、IL23R和ORMDL3，它们涉及抗微生物肽、先天和适应性免疫细胞功能、Th17细胞、调节性T细胞(Treg)和细胞因子(肿瘤坏死因子、白介素17、23、12、22和IL-6)。这些细胞因子中的许多充当激活STAT3的细胞表面受体的配体。三种细胞谱系即骨髓细胞、肠上皮细胞和T细胞中的STAT3已被证明对小鼠和人类中的结肠炎有贡献(Takeda K,Clausen BE,Kaisho T等，“在巨噬细胞和中性粒细胞缺乏Stat3的小鼠中增强的Th1活性和慢性小肠结肠炎的发展”(Enhanced Th1 activity and development ofchronic enterocolitis in mice devoid of Stat3 in macrophages andneutrophils)，IMMUNITY 1999,10:39-49；Atreya R,Mudter J,Finotto S等，“在慢性肠道炎症中白细胞介素6反式信号传导的阻断抑制了T细胞对凋亡的抵抗性：克罗恩病和实验性结肠炎中的体内证据”(Blockade of interleukin6trans signaling suppresses T-cellresistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation:evidence incrohn disease and experimental colitis in vivo)，NAT MED 2000,6:583-8；SuzukiA,Hanada T,Mitsuyama K等，“CIS3/SOCS3/SSI3在STAT3激活和肠道炎症中发挥负调控作用”(CIS3/SOCS3/SSI3 plays a negative regulatory role in STAT3 activation andintestinal inflammation)，J.EXP.MED.2001,193:471-81)，但具有相反的效果。另一方面，骨髓细胞(嗜中性粒细胞和巨噬细胞)或肠上皮细胞中STAT3的遗传缺失分别导致慢性鼠结肠炎或使小鼠对实验性结肠炎更加易感。Pickert G,Neufert C,Leppkes M等，“STAT3将肠上皮细胞中的IL-22信号传导与粘膜伤口愈合联系起来”(STAT3 links IL-22signaling in intestinal epithelial cells to mucosal wound healing)，THEJOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE,2009,206:1465-72。因此，骨髓细胞和肠上皮细胞内的STAT3似乎针对结肠炎提供保护。另一方面，更近些时候在小鼠中的研究表明，浸润性CD4+T细胞中的STAT3阻止它们的凋亡，这对慢性肠道炎症有贡献(综述在Atreya R,NeurathMF，“信号分子：IL-6/STAT-3反式信号传导通路在肠道炎症和结肠癌中的致病作用”(Signaling molecules:the pathogenic role of the IL-6/STAT-3trans signalingpathway in intestinal inflammation and in colonic cancer)，CURR DRUG TARGETS2008,9:369-74)，表明T细胞内的STAT3激活为慢性结肠炎所必需。
我们的研究在IBD的两种小鼠模型即葡聚糖钠盐(DSS；UC模型)和三硝基苯甲酸(TNBS；CD模型)中从遗传或药理学角度调查调节STAT3活性的效应，其结果表明STAT3在所有细胞和组织中的净效应都是促进IBD的发展。除了我们在小鼠中的发现之外，其他研究组也显示活化的STAT3(pY-STAT3)的水平与来自于患有IBD的人的肠组织中的炎症程度直接相关。Musso A,Dentelli P,Carlino A等，“信号转导子和转录激活子3信号传导通路：炎性肠病和其他形式的肠道炎症的必不可少的介导物”(Signal transducers and activatorsof transcription 3signaling pathway:an essential mediator of inflammatorybowel disease and other forms of intestinal inflammation)，INFLAMM BOWEL DIS.,2005,11:91-8；Mudter J,Weigmann B,Bartsch B等，“炎性肠病中信号转导子和转录激活子(STAT)因子的激活模式”(Activation pattern of signal transducers andactivators of transcription(STAT)factors in inflammatory bowel diseases)，AM JGASTROENTEROL,2005,100:64-72；Mitsuyama K,Matsumoto S,Masuda J等，“在炎症肠病中靶向IL-6/STAT3细胞因子信号传导通路的治疗策略”(Therapeutic strategies fortargeting the IL-6/STAT3 cytokine signaling pathway in inflammatory boweldisease)，ANTICANCER RESEARCH 2007,27:3749-56。因此，靶向STAT3可能代表治疗对当前护理标准有抗性的IBD患者的有效手段。
因此，对开发用于调节或抑制STAT3活性的新的化合物和方法，仍存在着需求。
发明内容
一方面，本文中描述了可用作STAT3调节剂或抑制剂的具有式I的结构的化合物或其可药用盐，
Figure BDA0002845184800000111
其中各种不同的取代基被定义在本文的一个或多个实施方式中。本文描述的化合物调节(例如抑制)STAT3，因此可用作一种或多种本文描述的障碍的治疗。本文还描述了用于合成这些化合物的方法。本文描述的组合物和方法可用于在体外和体内抑制STAT3。因此，这些组合物和方法可用于大量临床应用，包括作为用于治疗涉及不想要的STAT3活性的障碍或病症的药剂和方法。所述障碍的非限制性实例包括过敏性反应、肌肉虚耗、肌无力、恶病质、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、纤维化、脂肪性肝炎、南美锥虫病性心肌炎、硬皮病、过度增殖性疾病、病毒感染、骨髓增生异常综合征、哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性、淀粉样变性、由阿兹海默氏病引起的星形胶质细胞增生或其他神经变性疾病及其组合。
一方面，描述了一种式I的化合物或其可药用盐，
Figure BDA0002845184800000112
其中
每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n1是0、1、2、3或4；
每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基或任选被取代的杂环；
n2是0、1、2、3、4或5；
R3是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基、环烷基或任选被取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、NRbRc、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基；
每次出现的R5、R6和R7独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n3是0、1、2、3或4；并且
每次出现的Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；或者所述Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R1独立地是C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc或NRaC(＝O)NRbRc。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R1独立地是烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R1是H。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n1是0、1或2。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n1是1。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n1是0。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R2独立地是C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc或NRaC(＝O)NRbRc。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R2独立地是烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R2是H。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n2是0、1或2。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n2是1。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n2是0。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R3是氢、卤素、氰基、硝基或CF3。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R3是OCF3、ORa、SRa或OC(＝O)Ra。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R3是烷基、烯基或环烷基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R3是H。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是氢、卤素、氰基、硝基或ORa。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是OCF3、SRa或OC(＝O)Ra。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是烷基、烯基或环烷基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是OH。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是OMe。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R5、R6和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基和CF3。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R5、R6和R7各自独立地选自OCF3、ORa和SRa。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R5、R6和R7各自独立地选自OCF3和ORa。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R5、R6和R7各自独立地选自C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc和NRaC(＝O)NRbRc。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R5、R6和R7各自独立地选自烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R5、R6和R7是H。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n3是0、1或2。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n3是1。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，n3是0。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的Ra独立地是氢、烷基、杂环或芳基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的Ra独立地是氢或烷基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的Rb和Rc独立地是氢、烷基、杂环或芳基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的Rb和Rc独立地是氢或烷基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环，所述杂原子各自选自N、O和S。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，权利要求1所述的化合物具有式II的结构：
Figure BDA0002845184800000151
或其可药用盐。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R2是H、OH、烷基、烷氧基、卤素、NRbRc、CF3、OCF3或CN。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R2是NH2、OH、OMe、OEt、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、F、Cl、Br、CF3、硝基、甲氧基、乙氧基、OCF3、-C(＝O)Me、-C(＝O)OMe、-NHC(＝O)Me、1,4-二噁烷基、环己烷基、环己烯基、苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基和4-甲基苯氧基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R2是OMe。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R3是H、OH、烷基、烷氧基或卤素。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R3是H。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是H、烷基、OH、NH2、烷氧基、卤素、CF3或CN。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是H、OH或烷氧基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是OH。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R4是OMe。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述化合物具有式III的结构，
Figure BDA0002845184800000161
或其可药用盐。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述化合物选自由表1a中的化合物或其可药用盐组成的组。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述化合物选自由表1b中的化合物或其可药用盐组成的组。
另一方面，描述了一种药物组合物，其包含至少一种根据本文公开的实施方式中的任一者所述的化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
另一方面，描述了一种在细胞中抑制STAT3的方法，所述方法包括向所述细胞递送有效量的至少一种根据本文公开的实施方式中的任一者所述的化合物或其可药用盐。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述细胞在哺乳动物体内。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述哺乳动物是人类、狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊或山羊。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述细胞是癌细胞。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述方法还包括在所述癌细胞中诱导凋亡。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述方法还包括抑制肿瘤中的血管生成、增强抗肿瘤免疫介导的细胞毒性、减少肿瘤生长、改善哺乳动物的生存、抑制STAT3磷酸化和/或抑制STAT3的核质转位。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述人类患有或已知、怀疑或有风险发生神经变性疾病、过敏性反应、肌肉虚耗、肌无力、恶病质、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、纤维化、脂肪性肝炎、南美锥虫病性心肌炎、硬皮病、过度增殖性疾病、病毒感染、骨髓增生异常综合征、哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性、淀粉样变性、阿兹海默氏病中的星形胶质细胞增生或其他神经变性疾病或其组合。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述过度增殖性疾病选自由头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、转移性黑素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌、肛门癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增殖性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征和白血病组成的组。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述白血病是急性髓系白血病。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述纤维化选自由肺纤维化、骨髓纤维化、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后、骨髓纤维化和皮肤纤维化组成的组。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述病毒感染是慢性病毒感染。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述慢性病毒感染是AIDS、HIV感染、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染或Epstein-Barr病毒感染。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述障碍是哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性或淀粉样变性。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述过敏性反应包含过敏性休克。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述障碍选自由肌肉虚耗、肌无力、恶病质及其组合；并且所述人类具有或有风险具有肌肉虚耗、恶病质、肾衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、多发性硬化症、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多神经病、肢端痛、激素缺乏症、代谢性酸中毒、传染病、慢性胰腺炎、自身免疫障碍、乳糜泻、克罗恩病、电解质失衡、阿狄森病、脓毒症、烧伤、外伤、发热、长骨骨折、甲状腺机能亢进、长期类固醇治疗、手术、骨髓移植、非典型性肺炎、布鲁氏菌病、心内膜炎、乙型肝炎、肺脓肿、肥大细胞增多症、副肿瘤综合征、结节性多动脉炎、结节病、系统性红斑狼疮、内脏利什曼病、长期卧床或药物成瘾组成的组。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述慢性阻塞性肺病是肺气肿。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述神经变性疾病是化疗引起的周围神经病、糖尿病性神经病或化疗脑。
另一方面，描述了一种在需要的哺乳动物物种中治疗或预防障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物物种给药治疗有效量的至少一种根据本文公开的实施方式中的任一者所述的化合物或其可药用盐，其中所述障碍选自由神经变性疾病、过敏性反应、肌肉虚耗、肌无力、恶病质、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、纤维化、脂肪性肝炎、南美锥虫病性心肌炎、硬皮病、过度增殖性疾病、病毒感染、骨髓增生异常综合征、哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性、淀粉样变性、阿兹海默氏病中的星形胶质细胞增生或其他神经变性疾病及其组合组成的组。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述哺乳动物物种是人类、狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊或山羊。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述哺乳动物物种是人类。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述人类患有、有风险具有或容易具有所述障碍。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述过度增殖性疾病选自由头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、转移性黑素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌、肛门癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增殖性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征和白血病组成的组。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述白血病是急性髓系白血病。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述纤维化选自由肺纤维化、骨髓纤维化、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后、骨髓纤维化和皮肤纤维化组成的组。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述病毒感染是慢性病毒感染。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述慢性病毒感染是AIDS、HIV感染、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染或Epstein-Barr病毒感染。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述障碍是哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性或淀粉样变性。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述过敏性反应包含过敏性休克。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述障碍选自由肌肉虚耗、肌无力、恶病质及其组合组成的组；并且所述人类具有或有风险具有肌肉虚耗、恶病质、肾衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、多发性硬化症、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多神经病、肢端痛、激素缺乏症、代谢性酸中毒、传染病、慢性胰腺炎、自身免疫障碍、乳糜泻、克罗恩病、电解质失衡、阿狄森病、脓毒症、烧伤、外伤、发热、长骨骨折、甲状腺机能亢进、长期类固醇治疗、手术、骨髓移植、非典型性肺炎、布鲁氏菌病、心内膜炎、乙型肝炎、肺脓肿、肥大细胞增多症、副肿瘤综合征、结节性多动脉炎、结节病、系统性红斑狼疮、内脏利什曼病、长期卧床或药物成瘾。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述慢性阻塞性肺病是肺气肿。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述神经变性疾病是化疗引起的周围神经病、糖尿病性神经病或化疗脑。
另一方面，描述了一种制造式I的化合物的方法，所述方法包括在步骤a)中使用氧化试剂将式Ix的化合物氧化以形成所述式I的化合物的步骤：
Figure BDA0002845184800000211
其中每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n1是0、1、2、3或4；
每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基或任选被取代的杂环；
n2是0、1、2、3、4或5；
R3是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基、环烷基或任选被取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、NRbRc、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基；
每次出现的R5、R6和R7独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n3是0、1、2、3或4；并且
每次出现的Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；或者所述Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述氧化试剂选自由NaIO4、H2O2、MCPBA及其组合组成的组。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述氧化试剂是NaIO4。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，NaIO4在原位制备。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述氧化试剂以相对于所述式Ix的化合物1.5-4.0当量的量使用。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述氧化试剂以相对于所述式Ix的化合物2.0-3.5当量的量使用。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，步骤a)进行12小时至2天。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，步骤a)进行1天。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R1是H。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，每次出现的R2独立地是卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R2是OMe并且n2是1。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R3是OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，R3是H。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述式I的化合物具有式III的结构，
Figure BDA0002845184800000231
并且所述式Ix的化合物具有式IIIx的结构，
Figure BDA0002845184800000232
本文中公开的任何方面或实施方式可以与本文中公开的另一方面或实施方式组合。明确设想了本文中描述的一个或多个实施方式与本文中描述的另外一个或多个实施方式的组合。
本发明的进一步描述
定义
以下是在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本文中为组或术语提供的初始定义单独地或作为另一个组的一部分适用于整个说明书中的该组或术语。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“烷基”是指含有1至12个碳原子、优选地1至6个碳原子的直链或支链烷基(烃基)。示例性的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。术语“(C1-C4)烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基(烃基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。“取代的烷基”是指在任何可用的附连位点处被一个或多个取代基、优选为1至4个取代基取代的烷基。示例性的取代基包括但不限于下述基团中的一者或多者：氢，卤素(例如单卤素取代基或多卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)，氰基，硝基，氧络(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或者所述Rb和Rc与它们任选地键合到的N一起形成杂环；并且每次出现的Re独立地是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在上述示例性取代基中，诸如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基的基团本身可以任选被取代。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性的此类基团包括乙烯基或烯丙基。术语“C2-C6烯基”是指含有2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、2-甲基(E)-丁-2-烯基、2-甲基(Z)-丁-2-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-1-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-3-烯基和(E)-己-1,3-二烯基。“取代的烯基”是指在任何可用的附连位点处被一个或多个取代基、优选为1至4个取代基取代的烯基。示例性的取代基包括但不限于下述基团中的一者或多者：氢，卤素(例如单卤素取代基或多卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)，氰基，硝基，氧络(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或者所述Rb和Rc与它们任选地键合到的N一起形成杂环；并且每次出现的Re独立地是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。所述示例性取代基本身可以任选被取代。
术语“炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基。示例性的此类基团包括乙炔基。术语“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基或己-3-炔基。“取代的炔基”是指在任何可用的附连位点处被一个或多个取代基、优选为1至4个取代基取代的炔基。示例性的取代基包括但不限于下述基团中的一者或多者：氢，卤素(例如单卤素取代基或多卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)，氰基，硝基，氧络(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或者所述Rb和Rc与它们任选地键合到的N一起形成杂环；并且每次出现的Re独立地是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。所述示例性取代基本身可以任选被取代。
术语“环烷基”是指含有1至4个环并且每个环含有3至8个碳的全饱和环状烃基。“C3-C7环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。“取代的环烷基”是指在任何可用的附连位点处被一个或多个取代基、优选为1至4个取代基取代的环烷基。示例性的取代基包括但不限于下述基团中的一者或多者：氢，卤素(例如单卤素取代基或多卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)，氰基，硝基，氧络(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或者所述Rb和Rc与它们任选地键合到的N一起形成杂环；并且每次出现的Re独立地是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。所述示例性取代基本身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺附连的或稠合环状取代基，特别是螺附连的环烷基、螺附连的环烯基、螺附连的杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“环烯基”是指含有1至4个环并且每个环含有3至8个碳的部分不饱和环状烃基。示例性的这类基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。“取代的环烯基”是指在任何可用的附连位点处被一个或多个取代基、优选为1至4个取代基取代的环烯基。示例性的取代基包括但不限于下述基团中的一者或多者：氢，卤素(例如单卤素取代基或多卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)，氰基，硝基，氧络(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或者所述Rb和Rc与它们任选地键合到的N一起形成杂环；并且每次出现的Re独立地是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。所述示例性取代基本身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺附连的或稠合环状取代基，特别是螺附连的环烷基、螺附连的环烯基、螺附连的杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“芳基”是指具有1至5个芳香环的环状芳香族烃基，特别是单环或双环基团例如苯基、联苯基或萘基。在含有两个或更多个芳香环(双环等)的情况下，所述芳基的芳香环可以在单一点处联结(例如联苯基)或稠合(例如萘基、菲基等)。“取代的芳基”是指在任何可用的附连位点处被一个或多个取代基、优选为1至3个取代基取代的芳基。示例性的取代基包括但不限于下述基团中的一者或多者：氢，卤素(例如单卤素取代基或多卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)，氰基，硝基，氧络(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或者所述Rb和Rc与它们任选地键合到的N一起形成杂环；并且每次出现的Re独立地是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。所述示例性取代基本身可以任选被取代。示例性的取代基还包括稠合环状基团，特别是稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“碳环”是指含有1至4个环并且每个环含有3至8个碳的全饱和或部分饱和的环状烃基，或具有1至5个芳香环的环状芳香族烃基，特别是单环或双环基团例如苯基、联苯基或萘基。术语“碳环”涵盖上文中所定义的环烷基、环烯基、环炔基和芳基。术语“取代的碳环”是指在任何可用的附连位点处被一个或多个取代基、优选为1至4个取代基取代的碳环或碳环基团。示例性的取代基包括但不限于上文为取代的环烷基、取代的环烯基、取代的环炔基和取代的芳基所描述的取代基。示例性取代基还包括任何可用的附连位点或多个附连位点处的螺附连的或稠合环状取代基，特别是螺附连的环烷基、螺附连的环烯基、螺附连的杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“杂环”和“杂环的”是指在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子的全饱和或部分或完全不饱和的、包括芳香族(即“杂芳基”)环状基团(例如4至7元单环、7至11元双环或8至16元三环环系统)。所述杂环基团的每个含有杂原子的环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子可以任选被氧化，并且所述氮杂原子可以任选被季铵化。(术语“杂芳基氮阳离子”是指带有四价氮原子并因此带有正电荷的杂芳基)。所述杂环基团可以在所述环或环系统的任何杂原子或碳原子处附连到所述分子的其余部分。示例性的单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、六氢二氮杂环庚三烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧杂噻吩基等。示例性的双环杂环基团包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基，苯并呋咱基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3,4-二氢-4-氧代喹唑啉基)、三嗪基氮杂环庚三烯基、四氢喹啉基等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
“取代的杂环”(例如“取代的杂芳基”)是指在任何可用的附连位点处被一个或多个取代基、优选为1至4个取代基取代的杂环或杂环基团。示例性的取代基包括但不限于下述基团中的一者或多者：氢，卤素(例如单卤素取代基或多卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)，氰基，硝基，氧络(即＝O)，CF3，OCF3，环烷基，烯基，环烯基，炔基，杂环，芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re，S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORd，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORe，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中每次出现的Ra独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；每次出现的Rb、Rc和Rd独立地是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或者所述Rb和Rc与它们任选地键合到的N一起形成杂环；并且每次出现的Re独立地是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。所述示例性取代基本身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺附连的或稠合环状取代基，特别是螺附连的环烷基、螺附连的环烯基、螺附连的杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是氢、本文中所定义的烷基或取代的烷基或环烷基或取代的环烷基。烷基氨基得实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氨基、环己基氨基等。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-NRR’的基团，其中R和R各自独立地是本文中所定义的烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环烯基或取代的环烯基、芳基或取代的芳基或杂环基或取代的杂环基。在二烷基氨基组成部分中R和R’可以相同或不同。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在某些实施方式中，R和R’相连形成环状结构。所述得到的环状结构可能是芳香族或非芳香族的。环状二氨基烷基的实例包括但不限于氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1,3,4-三唑基和四唑基。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟或碘。
除非另有说明，否则任何具有为满足的价的杂原子被假定具有足够的氢原子以满足所述价。
本发明的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围之内。除非另有说明，否则对本发明的化合物的指称被理解为包括对其盐的指称。当在本文中使用时，术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，当本发明的化合物含有碱性组成部分例如但不限于吡啶或咪唑和酸性组成部分例如但不限于羧酸两者时，两性离子(“内盐”)可以形成并被包括在本文中使用的术语“盐”中。可药用的(即无毒、生理上可接受的)盐是优选的，尽管其他盐也可用于例如可能在分离期间使用的分离或纯化步骤中。本发明的化合物的盐可以例如通过将本文描述的化合物与一定量例如等当量的酸或碱，在介质例如所述盐在其中沉淀的介质中或在水性介质中反应来形成，然后进行冷冻干燥。
含有碱性组成部分例如但不限于胺或吡啶或咪唑环的本发明的化合物可以与各种不同的有机和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤乙酸例如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(例如2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐(例如3-苯基丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的盐)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(例如对甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
含有酸性组成部分例如但不限于羧酸的本发明的化合物可以与各种不同的有机和无机碱形成盐。示例性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺类)例如苄星青霉素、二环己基胺、肼苯哒嗪(与N,N-双(脱氢松香基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-甘氨酰胺、叔丁胺形成的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以被试剂季铵化，所述试剂例如短链烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)等。
本文中也设想了本发明的化合物的前体药物和溶剂化物。当在本文中使用时，术语“前体药物”表示在给药到对象后经历代谢或化学过程的化学转化，产生本文中所描述的化合物或其盐和/或溶剂化物的化合物。本发明的化合物的溶剂化物包括例如水合物。在某些实施方式中，本文中所描述的化合物可以是前体药物本身，并且在给药到对象后经历代谢或化学过程的化学转化，产生具有所需生物活性的化合物或其盐和/或溶剂化物。
本发明的化合物及其盐或溶剂化物可以以它们的互变异构形式(例如作为酰胺或亚胺醚)存在。在本文中设想了所有这些互变异构形式作为本发明的一部分。
在本发明的范围内设想了本发明的化合物的所有立体异构体(例如由于各个不同取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体)，包括对映异构体形式和非对映异构体形式。本发明的化合物的各个立体异构体可以例如基本上不含其他异构体(例如作为具有特定活性的纯的或基本上纯的光学异构体)，或者可以混合，例如作为外消旋体或与所有其他或所选其他立体异构体混合。本发明的手性中心可能具有S或R构型，正如由国际纯粹和应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)1974年的推荐建议所定义的。所述外消旋形式可以通过物理方法拆分，例如分步结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶或通过手性柱层析分离。可以通过任何合适的方法，包括但不限于常规方法例如与光学活性酸形成盐然后结晶，从所述外消旋体获得各个光学异构体。
本发明的化合物在制备后优选被分离和纯化，以获得含有以重量计等于或大于90％，例如等于或大于95％、等于或大于99％的量的所述化合物(“基本上纯的”化合物)的组合物，其然后如本文中所述使用或配制。本文中也设想了这种“基本上纯的”本发明的化合物作为本发明的一部分。
设想了混合的或采取纯的或基本上纯的形式的本发明的化合物的所有构型异构体。本发明的化合物的定义涵盖了顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体两者以及环状烃或杂环的顺式和反式异构体两者。
在整个本说明书中，可以对基团及其取代基进行选择以提供稳定的组成部分和化合物。
下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)(CAS版本，《化学和物理学手册》(Handbook of Chemistry and Physics)第75版，内封)，并且特定官能团通常如其中所述来定义。另外，有机化学的普遍原理以及特定功能性组成部分和反应性被描述在《有机化学》(Organic Chemistry，Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito(1999))中，其全部内容通过参考并入本文。
本发明的某些化合物可以以特定几何或立体异构形式存在。本发明设想了包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其他混合物在内的所有此类化合物落于本发明的范围之内。另外的不对称碳原子可能存在于取代基例如烷基中。所有此类异构体及其混合物打算包括在本发明中。
根据本发明，可以使用含有各种不同异构体比例中的任一者的异构体混合物。例如，在合并仅仅两种异构体的情况下，含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比例的混合物均被本发明设想到了。本领域普通技术人员将会容易地认识到，为更复杂的异构体混合物设想了类似的比例。
本发明还包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子代替这一事实之外，其与本文中公开的化合物一致。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或可药用盐或溶剂化物，在本发明的范围之内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如其中掺入有放射性同位素例如3H和14C的本发明的化合物，在药物和/或物质的组织分布测定法中有用。氚即3H和碳-14即14C同位素是特别优选的，这是因为它们容易制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘即2H替换，可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂执行在下面的方案和/或实施例中公开的程序，来制备。
如果例如需要本发明的化合物的特定对映异构体，它可以通过不对称合成或通过用手性辅助试剂衍生来制备，在后者中将得到的非对映异构体混合物分离并将所述辅助基团切下，以提供纯的所需对映异构体。或者，在所述分子含有碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基的情况下，与适合的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，然后通过本领域中公知的分步结晶或层析手段将由此形成的非对映异构体拆分，随后回收纯的对映异构体。
应该认识到，本文中描述的化合物可以被许多取代基或功能性组成部分取代。通常，术语“取代的”(不论前面是否具有术语“任选地”)和本发明的式中包含的取代基，是指用指定取代基的基团取代给定结构中的氢基。当任何给定结构中的超过一个位置可能被选自指定组的超过一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可以相同或不同。当在本文中使用时，术语“取代的”被设想包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义上，所述允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。出于本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的满足所述杂原子的化合价的任何允许的取代基。此外，本发明无意以任何方式受到有机化合物允许的取代基的限制。本发明所设想的取代基和变量的组合优选是那些导致形成可用于治疗例如传染病或增殖性障碍的稳定化合物的组合。当本发明中使用时，术语“稳定的”优选是指化合物具有足以允许制造的稳定性，并且所述化合物的完整性被维持一段足以被检测的时间，优选地维持一段足以用于本文中详述的目的的时间。
当在本文中使用时，术语STAT3的抑制剂是指至少部分干扰STAT3执行一种或多种活性的活性，包括STAT3与分子结合的能力和/或被磷酸化的能力的一种或多种分子。
当在本文中使用时，术语“可药用”在本文中用于指称那些在合理的医学判断范围之内适合与人类和动物的组织相接触使用，没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
当在本文中使用时，术语“癌症”和等同地“肿瘤”是指其中宿主起源的异常复制的细胞以可检测的量存在于对象中的病症。癌症可以是恶性或非恶性癌症。癌症或肿瘤包括但不限于胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、上皮内瘤变、白血病、淋巴瘤、肝癌、肺癌(例如小细胞和非小细胞肺癌)、黑素瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌和甲状腺癌以及其他癌和肉瘤。癌症可以是原发性或转移性的。
当在本文中使用时，术语“有风险患有癌症”在本文中用于指称由于过去、现在或将来的因素而有机会患有癌症的患者。这些因素可以包括但不限于：患者病史，家族史，通用或组织特异性癌症的标志物例如BRACA-1或CEA的鉴定，年龄，种族，饮食，吸烟者或某些暴露例如化学或辐射暴露。
当在本文中使用时，术语“有风险具有肌肉虚耗”在本文中用于指称有风险具有低于他们的正常力量水平或过少肌肉或具有肌肉丧失的个体，例如患有伴有这种症状的基础医学病症的个体或老年个体。
当在本文中使用时，术语“有风险具有恶病质”在本文中用于指称由于过去、现在或将来的因素而有机会具有恶病质的个体。在特定实施方式中，有风险具有恶病质的个体是具有已知引起或伴有恶病质作为至少一种症状的基础病症的个体。所述病症可以是或可以不是慢性的。在某些实施方式中，已知具有恶病质作为至少一种症状的基础医学病症至少包括肾衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、多发性硬化症、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多神经病、肢端痛、激素缺乏症、代谢性酸中毒、传染病、慢性胰腺炎、自身免疫障碍、乳糜泻、克罗恩病、电解质失衡、阿狄森病、脓毒症、烧伤、外伤、发热、长骨骨折、甲状腺机能亢进、长期类固醇治疗、手术、骨髓移植、非典型性肺炎、布鲁氏菌病、心内膜炎、乙型肝炎、肺脓肿、肥大细胞增多症、副肿瘤综合征、结节性多动脉炎、结节病、系统性红斑狼疮、肌炎、多肌炎、皮肌炎、风湿病、自身免疫疾病、胶原血管病、内脏利什曼病、长期卧床和/或药物例如安非他命、阿片类或巴比妥酸类成瘾。
当在本文中使用时，术语“有风险具有纤维化”在本文中用于指称由于过去、现在或将来的因素而有机会具有纤维化的个体。
当在本文中使用时，术语“哺乳动物”是本发明的方法的适合对象。哺乳动物可以是高等脊椎动物类别哺乳纲的任何成员，包括人类；其特征在于胎生、身体被毛和雌性中分泌乳汁喂养幼崽的乳腺。另外，哺乳动物的特征在于尽管气候条件变化，但它们仍能保持恒定体温。哺乳动物的实例是人类、猫、狗、奶牛、小鼠、大鼠和黑猩猩。哺乳动物可以被称为“患者”或“对象”或“个体”。
当在本文中使用，“有效量”是指必需或足以实现或促成所需结果的任何量。在某些情况下，有效量是治疗有效量。治疗有效量是必需或足以在对象中促成或实现所需生物响应的任何量。对于任何特定应用来说，有效量可以随着多种因素例如待治疗的疾病或病症、待给药的具体药剂、对象的大小或所述疾病或病症的严重性而变。本领域普通技术人员可以不需过多实验，凭经验确定特定药剂的有效量。
化合物
一方面，描述了一种式I的化合物或其可药用盐，
Figure BDA0002845184800000361
其中
每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n1是0、1、2、3或4；
每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基或任选被取代的杂环；
n2是0、1、2、3、4或5；
R3是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基、环烷基或任选被取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、NRbRc、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基；
每次出现的R5、R6和R7独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n3是0、1、2、3或4；并且
每次出现的Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；或者所述Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环。
在某些实施方式中，每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。在某些实施方式中，每次出现的R1独立地是C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc或NRaC(＝O)NRbRc。在某些实施方式中，每次出现的R1独立地是烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环。在某些实施方式中，R1是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。在某些实施方式中，R1是H、OH、SH、NH2、CF3或OCF3。在某些实施方式中，R1是H。
在某些实施方式中，n1是0、1或2。在某些实施方式中，n1是1。在某些实施方式中，n1是0。在某些特定实施方式中，R1是H并且n1是0。
在某些实施方式中，每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。在某些实施方式中，每次出现的R2独立地是C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc或NRaC(＝O)NRbRc。在某些实施方式中，每次出现的R2独立地是烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环。在某些实施方式中，R2是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。在某些实施方式中，R2是H、OH、SH、NH2、CF3或OCF3。在某些实施方式中，R2是H。
在某些实施方式中，R1和R2两者都是H。
在某些实施方式中，n2是0、1或2。在某些实施方式中，n2是1。在某些实施方式中，n2是0。在某些特定实施方式中，R2是H并且n2是0。
在某些实施方式中，R3是氢、卤素、氰基、硝基或CF3。在某些实施方式中，R3是OCF3、ORa、SRa或OC(＝O)Ra。在某些实施方式中，R3是烷基、烯基或环烷基。在某些实施方式中，R1是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。在某些实施方式中，R3是H。
在某些实施方式中，R4是氢、卤素、氰基、硝基或ORa。在某些实施方式中，R4是OCF3、SRa或OC(＝O)Ra。在某些实施方式中，R4是烷基、烯基或环烷基。在某些实施方式中，R4是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。在某些实施方式中，R2是H、OH、SH、NH2、CF3或OCF3。在某些实施方式中，R4是OH。
在某些实施方式中，R5选自由氢、卤素、氰基、硝基和CF3组成的组。在某些实施方式中，R5选自由OCF3、ORa和SRa组成的组。在某些实施方式中，R5选自由C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc和NRaC(＝O)NRbRc组成的组。在某些实施方式中，R5选自由烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环组成的组。在某些实施方式中，R5是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。在某些实施方式中，R5是H、OH、SH、NH2、CF3或OCF3。在某些实施方式中，R5是H。
在某些实施方式中，R6选自由氢、卤素、氰基、硝基和CF3组成的组。在某些实施方式中，R6选自由OCF3、ORa和SRa组成的组。在某些实施方式中，R6选自由C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc和NRaC(＝O)NRbRc组成的组。在某些实施方式中，R6选自由烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环组成的组。在某些实施方式中，R6是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。在某些实施方式中，R6是H、OH、SH、NH2、CF3或OCF3。在某些实施方式中，R6是H。
在某些实施方式中，每次出现的R7独立地选自由氢、卤素、氰基、硝基和CF3组成的组。在某些实施方式中，每次出现的R7独立地选自由OCF3、ORa和SRa组成的组。在某些实施方式中，每次出现的R7独立地选自由C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc和NRaC(＝O)NRbRc组成的组。在某些实施方式中，每次出现的R7独立地选自由烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环组成的组。在某些实施方式中，每次出现的R7独立地是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。在某些实施方式中，每次出现的R7独立地是H、OH、SH、NH2、CF3或OCF3。在某些实施方式中，R7是H。
在某些实施方式中，每次出现的R5、R6和R7是H。
在某些实施方式中，n3是0、1或2。在某些实施方式中，n3是1。在某些实施方式中，n3是0。
在某些实施方式中，每次出现的Ra独立地是氢、烷基、杂环或芳基。在某些实施方式中，每次出现的Ra独立地是氢或烷基。在某些实施方式中，每次出现的Ra独立地是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。
在某些实施方式中，每次出现的Rb和Rc独立地是氢、烷基、杂环或芳基。在某些实施方式中，每次出现的Rb和Rc独立地是氢或烷基。
在其他实施方式中，Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环，每个所述杂原子选自N、O和S。在其他实施方式中，Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起形成任选被取代的吗啉、哌啶或哌嗪。
在某些实施方式中，所述化合物具有式II的结构：
Figure BDA0002845184800000401
或其可药用盐.
在某些实施方式中，R2是H、OH、烷基、烷氧基、卤素、NRbRc、CF3、OCF3或CN。在某些实施方式中，R2是NH2、OH、OMe、OEt、OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。在某些实施方式中，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、F、Cl、Br、CF3、硝基、OMe、OEt、OCF3、-C(＝O)Me、-C(＝O)OMe、-NHC(＝O)Me、1,4-二噁烷基、环己烷基、环己烯基、苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基和4-甲基苯氧基。在某些实施方式中，R2是OMe、OEt、OPr、OBu或O-iBu。在某些实施方式中，R2是OMe。
在某些实施方式中，R3是H、OH、烷基、烷氧基或卤素。在某些实施方式中，R3是H、Me、Et、Pr、i-Pr、Bu或i-Bu。在某些实施方式中，R3是H。
在某些实施方式中，R4是H、烷基、OH、NH2、烷氧基、卤素、CF3或CN。在某些实施方式中，R4是H、OH或烷氧基。在某些实施方式中，R4是OH。在某些实施方式中，R4是H。
在某些实施方式中，所述化合物具有式III的结构，
Figure BDA0002845184800000411
或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述式I的化合物选自表1a中示出的化合物的实施例或其可药用盐。所述列举的表1a中的化合物是式I的化合物的代表性而非限制性实例。
表1a.所选的式I的化合物，其中n1、n2和n3独立地是1或2。
Figure BDA0002845184800000412
Figure BDA0002845184800000421
在某些实施方式中，所述式II的化合物选自在表1b中示出的化合物的实施例或其可药用盐。所述列举的表1b中的化合物是式II的化合物的代表性而非限制性实例。
表1b.所选的式II的化合物。
Figure BDA0002845184800000422
Figure BDA0002845184800000431
制备方法
缩略语
ACN 乙腈
EA 乙酸乙酯
DMF 二甲基甲酰胺
PE 石油醚
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-1,2,3-三唑并(4,4-b)吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲烷六氟磷酸铵
PyBOP 1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻
BOPCl 双(2-酮基-3-噁唑烷基)次磷酰氯
BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二乙基氨基)六氟磷酸鏻
TEA 三乙胺
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
PCC 氯铬酸吡啶鎓
PDC 重铬酸吡啶鎓
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
9-BBN 9-硼双环[3.3.1]壬烷
TsOH 对甲苯磺酸
TFA 三氟乙酰胺
CDI 羰基二咪唑
下面是用于制造本发明的化合物的通用合成方案。这些方案是说明性的，并且不意味着限制本领域技术人员可以用来制造本文公开的化合物的可能技术。对于本领域技术人员来说，不同的方法是显而易见的。另外，合成中的各个不同步骤可以以可选的顺序或次序进行，以给出所需化合物。下述反应是制备某些起始原料和本文公开的化合物的说明而不是限制。
下面描述可用于合成具有式I的结构的化合物的方案1-4，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n1、n2和n3根据本文公开的实施方式中的任一者定义。由于式II和III的化合物被式I涵盖，因此这些化合物可以使用方案1-4中描述的相同方法来制备。本领域技术人员可以设想对这些方法的各种不同修改，以实现下面给出的相似结果。在方案1-4中描述的方法中使用的起始原料和试剂是可商购的，或者可以通过本领域中已知的方法制备。方案1-4中描述的反应可以在低温(例如0℃)、室温或在加热条件下(例如在50、60、70、80、90或100℃或在使用的溶剂的回流温度下)进行。
Figure BDA0002845184800000441
在某些实施方式中，如方案1的步骤a中所示，将氨基萘X与苯磺酰氯XI反应以得到磺酰胺XII。除了氨基萘X之外，氨基萘X的任何盐也可用作起始原料。所述盐的非限制性实例包括HCl、H2SO4、HNO3或HAc盐或本领域中已知的任何其他盐。在步骤a中可以使用任何适合的有机或无机碱。适合的碱的非限制性实例包括CH3COONa、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、CsOH、氢化钠、碳酸钾、三乙胺和二异丙基乙基胺。用于这个反应的适合溶剂的非限制性实例包括DMSO、乙醇、水、THF、二氯甲烷、乙腈、氯仿或甲苯。
方案2
Figure BDA0002845184800000451
在某些实施方式中，正如在方案2的步骤b中所示，使用一种或多种氧化剂将得到的磺酰胺XII氧化，以产生亚胺基萘酮XIII。用于这个反应的适合的氧化剂的非限制性实例包括NaIO4、H2O2和MCPBA。用于这个反应的适合溶剂的非限制性实例包括DMSO、乙醇、水、THF、二氯甲烷、乙腈、氯仿或甲苯。
方案3
Figure BDA0002845184800000452
在某些实施方式中，如方案3的步骤c中所示，将得到的亚胺基萘酮XIII与萘XIV偶联，以得到式Ix的化合物。可以使用一种或多种路易斯酸来促进这个偶联反应。用于这个反应的适合的路易斯酸的非限制性实例包括BF3、FeCl2、FeCl3、CuCl2和AlCl3。用于这个反应的适合溶剂的非限制性实例包括DMSO、乙醇、水、THF、二氯甲烷、乙腈、氯仿和甲苯。
方案4
Figure BDA0002845184800000461
在某些实施方式中，如方案4中的步骤d中所示，使用一种或多种氧化剂将得到的式Ix的化合物氧化，以产生式I的化合物。用于这个反应的适合的氧化剂的非限制性实例包括NaIO4、H2O2和MCPBA。用于这个反应的适合溶剂的非限制性实例包括DMSO、乙醇、水、THF、二氯甲烷、乙腈、氯仿或甲苯。
因此，另一方面，公开了一种制造式I的化合物的方法，其包括在步骤a)中使用氧化试剂氧化式Ix的化合物以形成式I的化合物的步骤：
Figure BDA0002845184800000462
其中每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n1是0、1、2、3或4；
每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基或任选被取代的杂环；
n2是0、1、2、3、4或5；
R3是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基、环烷基或任选被取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、NRbRc、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基；
每次出现的R5、R6和R7独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n3是0、1、2、3或4；并且
每次出现的Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；或者所述Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环.
在某些实施方式中，所述氧化试剂选自由NaIO4、H2O2、MCPBA、及其组合组成的组。在某些特定实施方式中，所述氧化试剂是NaIO4。在某些实施方式中，NaIO4被原位制备。
在某些实施方式中，所述氧化试剂以相对于所述式Ix的化合物约1.5-4.0当量的量使用。在某些实施方式中，所述氧化试剂以相对于所述式Ix的化合物约1.5、2.0、2.5、3.0、3.5或4.0当量或以本文公开的任两个值为界的范围内的当量的量使用。
在某些实施方式中，所述氧化试剂以相对于所述式Ix的化合物约2.0-3.5当量的量使用。在某些实施方式中，所述氧化试剂以相对于所述式Ix的化合物约2.5当量的量使用。
在某些实施方式中，步骤a进行约12小时至约2天。在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，步骤a进行约1天。
在某些实施方式中，每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
在某些实施方式中，每次出现的R1是H。
在某些实施方式中，每次出现的R2独立地是卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
在某些实施方式中，R2是OMe并且n2是1。
在某些实施方式中，R3是OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基。在某些实施方式中，R3是H。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述式I的化合物具有式III的结构
Figure BDA0002845184800000481
并且所述式Ix的化合物具有式IIIx的结构
Figure BDA0002845184800000482
抑制STAT3和治疗障碍的方法
另一方面，描述了一种在细胞中抑制STAT3的方法，所述方法包括向所述细胞递送有效量的至少一种根据本文中描述的实施方式中的任一者或多者所述的化合物或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述细胞在哺乳动物体内。在某些实施方式中，所述哺乳动物是人类、狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊、山羊或袋獾。在某些实施方式中，所述哺乳动物是人类。
在某些实施方式中，所述细胞是癌细胞。在某些实施方式中，所述方法还包括在所述癌细胞中诱导凋亡。在某些实施方式中，所述方法还包括诱导肿瘤中的血管生成、增强抗肿瘤免疫介导的细胞毒性、减少肿瘤生长、改善哺乳动物的生存、抑制STAT3磷酸化和/或抑制STAT3的核质转位。
在某些实施方式中，所述人类患有或已知、怀疑或有风险发生过敏性反应、肌肉虚耗、肌无力、恶病质、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、纤维化、脂肪性肝炎、南美锥虫病性心肌炎、硬皮病、过度增殖性疾病、病毒感染、骨髓增生异常综合征、哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病,老年性黄斑变性、淀粉样变性、由阿兹海默氏病引起的星形胶质细胞增生或其他神经变性疾病或其组合。
在某些实施方式中，所述过度增殖性疾病选自由头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、转移性黑素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌、肛门癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增殖性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征和白血病组成的组。在某些实施方式中，所述白血病是急性髓系白血病。
在某些实施方式中，所述纤维化选自由肺纤维化、骨髓纤维化、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后、骨髓纤维化和皮肤纤维化组成的组。
在某些实施方式中，所述病毒感染是慢性病毒感染。在某些实施方式中，所述慢性病毒感染是AIDS、HIV感染、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染或Epstein-Barr病毒感染。
在某些实施方式中，所述障碍是哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性或淀粉样变性。在某些实施方式中，所述过敏性反应包括过敏性休克。
在某些实施方式中，所述障碍选自由肌肉虚耗、肌无力、恶病质及其组合组成的组；并且所述人类具有或有风险具有肌肉虚耗、恶病质、肾衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、多发性硬化症、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多神经病、肢端痛、激素缺乏症、代谢性酸中毒、传染病、慢性胰腺炎、自身免疫障碍、乳糜泻、克罗恩病、电解质失衡、阿狄森病、脓毒症、烧伤、外伤、发热、长骨骨折、甲状腺机能亢进、长期类固醇治疗、手术、骨髓移植、非典型性肺炎、布鲁氏菌病、心内膜炎、乙型肝炎、肺脓肿、肥大细胞增多症、副肿瘤综合征、结节性多动脉炎、结节病、系统性红斑狼疮、内脏利什曼病、长期卧床或药物成瘾。在某些实施方式中，所述慢性阻塞性肺病是肺气肿。
另一方面，描述了一种在需要的哺乳动物物种中治疗或预防障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物物种给药治疗有效量的至少一种根据本文中描述的任一个或多个实施方式所述的化合物或其可药用盐，其中所述障碍选自神经变性疾病、过敏性反应、肌肉虚耗、肌无力、恶病质、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、纤维化、脂肪性肝炎、南美锥虫病性心肌炎、硬皮病、过度增殖性疾病、病毒感染、骨髓增生异常综合征、哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性、淀粉样变性及其组合。
在某些实施方式中，所述哺乳动物物种是人类、狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊或山羊。在某些实施方式中，所述哺乳动物物种是人类。在某些实施方式中，所述人类患有、有风险患有或容易患有障碍。
在本文描述的实施方式中的任一者或多者中，所述障碍选自由神经变性疾病、过敏性反应、肌肉虚耗、肌无力、恶病质、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、纤维化、脂肪性肝炎、南美锥虫病性心肌炎、硬皮病、过度增殖性疾病、病毒感染、骨髓增生异常综合征、哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性、淀粉样变性及其组合组成的组。在某些实施方式中，所述神经变性疾病是化疗引起的周围神经病、糖尿病性神经病或化疗脑。
有效性测定法
在外周血单核细胞和肿瘤样品中的肿瘤细胞系(kasumi-1)中，STAT3细胞抑制可以使用PY-Stat3抗体来测定，以通过Luminex珠子、免疫印迹或ELISA测量细胞裂解物中或通过免疫组织化学测量组织载片中的PY-stat3分析物。
现在将通过下述作为本发明的优选实施方式的工作例进一步描述本发明。这些实例是说明性而非限制性的，并且应该理解可能存在落于由随附的权利要求书所定义的本发明的精神和范围之内的其他实施方式。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文中描述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体。
另一方面，描述了一种药物组合物，其包含至少一种根据本文中描述的实施方式中的任一者或多者所述的化合物例如式I、II或III的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂。
当在本文中使用时，短语“可药用载体”意味着可药用材料、组合物或介质例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与将主题药剂从身体的一个器官或部分运载或运输到身体的另一个器官或部分。每种载体必须在与剂型的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可以充当可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄耆胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丁二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物剂型中使用的其他无毒相容性物质。术语“载体”是指天然或合成的有机或无机成分，将活性成分与其合并以便于应用。所述药物组合物的组分也能够与本发明的化合物以及彼此掺混，所述掺混的方式使得不存在实质性损伤所需制药效率的相互作用。
正如上文阐述的，本发明的药剂的某些实施方式可以以可药用盐的形式提供。就此而言，术语“可药用盐”是指本发明的化合物的相对无毒性的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分开地将纯化的采取游离碱形式的本发明的化合物与适合的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐等。(参见例如Berge等，(1977)，“制药用盐”(Pharmaceutical Salts)，J.Pharm.Sci.66:1-19)。
所述主题化合物的可药用盐包括例如来自于无毒性有机或无机酸的所述化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒性盐包括源自于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，以及从有机酸例如乙酸、丁酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。
在其他情况下，本发明的化合物可能含有一个或多个酸性官能团，因此能够与可药用碱形成可药用盐。在这些情况下，术语“可药用盐”是指本发明的化合物的相对无毒性的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分开地将纯化的采取游离酸形式的化合物与适合的碱例如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、与氨或与可药用有机伯胺、仲胺或叔胺进行反应来制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如Berge等，同上)。
润湿剂、乳化剂和润滑剂例如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚氧化乙烯-聚氧化丁烯共聚物，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味和增香剂、防腐剂和抗氧化剂，也可存在于所述组合物中。
本发明的剂型包括适合于口服、鼻、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的剂型。所述剂型可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域中公知的任何方法来制备。可以与载体材料合并以生产单一剂型的活性成分的量将随着待治疗的宿主和具体给药方式而变。可以与载体材料合并以生产单一剂型的活性成分的量通常是所述化合物的产生治疗效果的量。通常，在100％中，该量的范围为约1％至约99％、优选地约5％至约70％、最优选地约10％至约30％的活性成分。
制备这些剂型或组合物的方法包括使本发明的化合物与所述载体和任选的一种或多种辅助成分发生缔合的步骤。通常，所述剂型通过使本发明的化合物与液体载体或细分固体载体或两者均匀且密切地发生缔合来制备，然后如果需要对所述产品进行塑形。
本发明的适合于口服给药的剂型可以采取胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、含片(使用调味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶)、粉剂、颗粒剂或作为水包油或油包水液体乳液或作为酏剂或糖浆或作为锭剂(使用惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等的形式，每种形式含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以作为大丸剂、冲服剂或糊剂给药。
在本发明的用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将所述活性成分与一种或多种可药用载体例如柠檬酸钠或磷酸氢二钙和/或下述任一者混合：填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠和羟基乙酸淀粉钠；缓溶剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如季铵化合物；润湿剂例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和聚氧化乙烯-聚氧化丁烯共聚物；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂可以任选地使用一种或多种辅助成分通过压缩或模制来制造。压缩片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丁基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在适合的机器中模制来制造。
本发明的药物组合物的片剂和其他固体剂型例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地被刻痕或制备成具有包衣和外壳，例如肠溶包衣和制药-制剂领域中公知的其他包衣。它们也可以被配制成提供其中的活性成分的缓慢或受控释放，这使用例如各种不同比例的羟丁基甲基纤维素以提供所需释放概貌，其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以通过例如经阻滞细菌的滤器过滤或通过并入除菌剂以无菌固体组合物的形式除菌，所述固体组合物可以在即将使用前溶解在无菌水或某些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅仅或偏好性地在胃肠道的某些部分中，任选地以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果适合的话，所述活性成分也可以采取微包胶形式，使用一种或多种上述赋形剂。
用于本发明的化合物的口服给药的液体剂型包括可药用乳液、微乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除了所述活性成分之外，所述液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。另外，环糊精例如羟基丁基-β-环糊精，可溶于溶解化合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含辅助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。
悬液除了所述活性化合物之外还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶体纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄耆胶及其混合物。
本发明的药物组合物的用于直肠或阴道给药的剂型可以作为栓剂呈现，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸酯混合来制备，并且在室温下是固体但在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中融化并释放出本发明的活性药剂。
本发明的适合于阴道给药的剂型还包括子宫托、卫生棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷剂剂型，其含有本领域中已知是适合的此类载体。
用于本发明的化合物的局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。所述活性化合物可以在无菌条件下与可药用载体并与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
所述软膏、糊剂、霜剂和凝胶除了本发明的活性化合物之外还可以含有赋形剂例如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉剂和喷剂除了本发明的化合物之外还可以含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷剂可以另外含有惯用推进剂例如氯氟烃和挥发性未取代烃例如丁烷。
透皮贴片具有提供本发明的化合物向身体的受控递送的附加优点。此类剂型可以通过将药剂溶解或分散在适合的介质中来制造。也可以使用吸收增强剂来提高本发明的药剂跨过皮肤的流通。这种流通的速率可以通过提供速率控制膜或将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
在本发明的范围内也设想了眼用剂型、眼用软膏、粉剂、溶液等。
适合于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物与一种或多种可药用无菌等渗水性或非水性溶液、分散系、悬液或乳液或无菌粉剂的组合，所述无菌粉剂可以在即将使用前重构成无菌可注射溶液或分散系，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、赋予所述剂型以与目标受体的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
在某些情况下，为了延长药物的效果，希望减缓所述药物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形材料的液体悬液来实现。然后，所述药物的吸收速率取决于它的溶解速率，所述溶解速率进而可能取决于晶体尺寸和晶型。可选地，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收通过将所述药物溶解或悬浮在油性介质中来实现。一种用于储库型注射的策略包括使用聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，其中所述介质在室温下是流体并且在体温下固化。
可注射储库形式通过形成主题化合物在生物可降解聚合物例如-聚乳酸-聚乙醇酸交酯中的微胶囊基质来制造。取决于药物与聚合物的比率和使用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。储库型可注射剂型也通过将所述药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
当本发明的化合物作为药物给药到人类和动物时，它们可以本身或作为含有例如与可药用载体相组合的0.1％至99.5％(更优选地0.5％至90％)的活性成分的药物组合物给药。
本发明的化合物和药物组合物可用于组合疗法中，也就是说，所述化合物和药物组合物可以与一种或多种其他所需治疗剂或医学程序同时、在其之前或在其之后给药。在组合方案中使用的疗法(治疗剂或程序)的具体组合将所需治疗剂和/或程序的相容性和待实现的所需治疗效果考虑在内。还应该认识到，所述使用的疗法可以实现对相同障碍的所需效果(例如本发明的化合物可以与另一种抗炎剂或免疫抑制剂例如但不限于NSAIDS、DMARDS、甾类或生物制剂例如抗体疗法同时给药)，或者它们可以实现不同效果(例如控制任何副作用)。
本发明的化合物可以静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、局部、口服或通过其他可接受的手段给药。所述化合物可用于在哺乳动物(例如人类、牲畜和驯养动物)、赛马、鸟类、蜥蜴和可以耐受所述化合物的任何其他生物体中治疗关节炎病症。
本发明还提供了药物包或药剂盒，其包含装填有本发明的药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。任选地与这些容器相伴的可以是由管控药物或生物制品的制造、使用和销售的政府机构规定的形式的通告，所述通告反映出由所述制造、使用和销售管理结构批准用于人类给药。
向对象的给药
本发明的某些方面涉及将有效量的组合物给药到对象以实现特定结果。因此，可以按照本发明的方法使用的小分子组合物可以以适合于药物使用的任何方式配制。
本发明的剂型在可药用溶液中给药，所述溶液按常规可能含有可药用浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、佐剂和任选的其他治疗成分。
对于在疗法中的使用来说，可以将有效量的化合物通过允许所述化合物被适合的靶细胞摄取的任何方式给药到对象。“给药”本发明的药物组合物可以通过专业技术人员已知的任何手段来实现。具体的给药途径包括但不限于口服、透皮(例如通过贴片)、肠胃外注射(皮下、真皮内、肌肉内、静脉内、腹膜内、鞘内等)或粘膜(鼻内、气管内、吸入、直肠内、阴道内等)给药。注射可以是快速浓注或连续输注。
例如，根据本发明所述的药物组合物通常通过静脉内、肌肉内或其他肠胃外手段给药。它们也可以通过鼻内施用、吸入、局部、口服或作为植入物给药，甚至直肠或阴道使用也是可能的。适合的液体或固体药物制剂形式是例如注射或吸入用水性或盐水溶液、微包胶的、耳蜗植入的、包被在金微粒上、包含在脂质体中、雾化的、气溶胶、用于植入到皮肤中的球粒或干燥在尖锐物体上以刮划到皮肤中。所述药物组合物还包括颗粒剂、粉剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳液、悬液、霜剂、滴剂或用于活性化合物的持久释放的制剂，其中制剂赋形剂和添加剂和/或辅助剂例如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂如上所述按惯例使用。所述药物组合物适用于各种不同的药物递送系统。对于当前用于药物递送的方法的简单综述，参见Langer R(1990)Science 249:1527-33，其通过参考并入本文。
在用于本发明的方法的组合物中包含的化合物的浓度可以在约1nM至约100μM的范围内。有效剂量据信在约10皮摩尔/kg至约100微摩尔/kg的范围内。
所述药物组合物优选地以剂量单位制备和给药。液体剂量单位是用于注射或其他肠胃外给药的小瓶或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊、粉剂和栓剂。对于患者的治疗来说，取决于所述化合物的活性、给药方式、给药目的(即预防性或治疗性)、所述障碍的本质和严重性、患者的年龄和体重，可能需要不同的剂量。给定剂量的给药可以通过以单个剂量单位的形式单次给药或通过几个较小的剂量单位两种方式来进行。本发明还设想了以数天、数周或数月的特定时间间隔重复和多次给药。
所述组合物可以自身(纯净)或以可药用盐的形式给药。当在药物中使用时，所述盐应该是可药用的，但不可药用盐可以方便地用于制备其可药用盐。此类盐包括但不限于从下述酸制备的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，马来酸，乙酸，水杨酸，对甲苯磺酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，丙二酸，琥珀酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。另外，此类盐也可以被制备成碱金属或碱土金属盐，例如羧酸基团的钠盐、钾盐或钙盐。
适合的缓冲剂包括：乙酸及其盐(1-2％w/v)；柠檬酸及其盐(1-3％w/v)；硼酸及其盐(0.5-2.5％w/v)；和磷酸及其盐(0.8-2％w/v)。适合的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)、氯丁醇(0.3-0.9％w/v)、对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
适合于肠胃外给药的组合物方便地包括无菌水性制剂，其可以与接受者的血液等渗。可接受的介质和溶剂是水、林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何品牌的非挥发矿物或非矿物油，包括合成的甘油单酯和甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸在注射剂的制备中发现用途。适用于皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内等给药的载体配方，可以在《Remington制药学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA)中找到。
可用于本发明的化合物可以在超过两种此类化合物的混合物中递送。混合物除了所述化合物的组合之外还可以包括一种或多种辅助剂。
各种不同的给药途径是可行的。所选的具体方式当然取决于所选的具体化合物、对象的年龄和总体健康状态、待治疗的具体病症和治疗功效所需的剂量。总的来说，本发明的方法可以使用医学上可接受的任何给药方式来实践，这意味着产生有效的应答水平而不引起临床上不可接受的副作用的任何方式。优选的给药方式在上文讨论。
所述组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域中公知的任何方法来制备。所有方法包括使所述化合物与构成一种或多种辅助成分的载体发生缔合的步骤。通常，所述组合物通过使所述化合物与液体载体、细分固体载体或两者发生均匀且密切的缔合来制备，然后如果需要将产品塑形。
其他递送系统可以包括定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。此类系统可以避免化合物的重复给药，增加对象和医师的便利。许多类型的释放递送系统是可用的并且为本领域普通技术人员所知。它们包括基于聚合物的系统例如聚乳酸-乙醇酸交酯、共聚草酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酸酐。含有药物的上述聚合物的微胶囊被描述在例如美国专利号5,075,109中。递送系统还包括非聚合物系统，它们是：脂类包括甾醇例如胆甾醇、胆甾醇酯，和脂肪酸或中性脂肪例如甘油单酯、二酯和三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣；使用常规粘合剂和赋形剂的压缩片剂；部分熔化的植入物等。具体实例包括但不限于：(a)侵蚀系统，其中本发明的药剂以基质内的形式被包含，例如在美国专利号4,452,775、4,675,189和5,736,152中所描述的，和(b)扩散系统，其中活性组分以受控的速率从聚合物渗透，例如在美国专利号3,854,480、5,133,974和5,407,686中所描述的。此外，可以使用基于泵的硬件递送系统，其中某些被改造以适用于植入。
等同物
下面的代表性实施例旨在帮助说明本发明，并不打算并且它们也不应被解释为限制本发明的范围。事实上，对于本领域技术人员来说，从本文件的全部内容包括下面的实施例和对本文中引用的科学和专利文献的参考，除了本文中示出和描述的之外，本发明的各种不同修改及其许多其他实施方式也将变得显而易见。还应该认识到，那些引用的参考文献的内容通过参考并入本文，以帮助说明本领域的现状。下面的实施例含有重要的附加信息、示例和指导，它们可以被改编以在本发明的各种不同实施方式及其等同方式中适应于本发明的实践。
实施例
实施例1.式III的化合物和式IIIx的化合物的合成
步骤1：磺酰氨基-萘酚的形成
Figure BDA0002845184800000601
步骤1是4-甲氧基苯磺酰氯(1)和4-氨基-1-萘酚HCl(2)在乙酸钠存在下产生磺酰氨基-萘酚(3)的反应。向带有机械搅拌的5L圆底烧瓶添加2(139.19g，694mmol)和水(2.0L)。使用另外的水轮(800mL)向所述搅拌的悬液添加乙酸钠(176.12g，2.13mol)和1(177.52g，816mmol)。通过电加热炉(electric mantel)将所述反应在85℃加热，并使用校准过的热电偶监测温度。所述反应通过TLC监测，并在设定温度下2h后冷却。过滤出在反应期间形成的紫色沉淀物，用水(1400mL，分步)洗涤，并在加热的(55℃)真空烤箱中在氮气吹扫下干燥18h。将所述紫色中间体3(223.78g，95％得率)通过1H NMR和LCMS进行表征。
步骤2：磺酰基-亚氨基醌的形成
Figure BDA0002845184800000611
步骤2是在二氯甲烷(DCM)存在下将磺酰氨基-萘酚(3)用二氧化硅上的高碘酸钠氧化以产生磺酰基-亚氨基醌(4)的反应。具体来说，二氧化硅上的高碘酸钠通过将高碘酸钠合并在水中原位产生。将20L圆底烧瓶装入水(370mL)并加热到90℃。在搅拌下添加高碘酸钠(157.7g，737mmol)并允许它溶解。将该溶液真空施加到含有硅胶(624.8g)的20L烧瓶。将得到的不流动固体原样用于下一步骤中。
向带有机械搅拌的5L圆底烧瓶添加中间体3(120.3g，365mmol)。添加二氯甲烷(DCM，3L)并开始机械搅拌。向所述浆液添加高碘酸钠/二氧化硅(280.6g，183mmol)。将所述棕黄色混合物在室温搅拌60min，此时TLC表明起始原料消耗。在过滤之前添加硫酸钠(101g)充当干燥剂。将所述反应过滤并用DCM(680mL)洗涤，并将形成的中间体4的溶液转移到干净的5L反应器。
步骤3：式IIIx的化合物的形成
Figure BDA0002845184800000612
步骤3是磺酰基-亚氨基醌(4)与2-萘酚(5)在二氯甲烷(DCM)和催化性三氟化硼醚合物存在下的原位缩合，以产生式IIIx的化合物。将所述溶液用氮气覆盖并搅拌，然后添加5(52.7g，365mmol)。添加三氟化硼醚合物(2.1mL，17.5mmol)，并将所述反应加热到35℃。15min后添加相同量的第二部分。将所述反应搅拌2h，然后在冷却后在粗烧结玻璃滤器上过滤。将产物用DCM(300mL，分步)分两步洗涤。将所述粗产物(IIIx，154.2g)在加热的(55℃)真空烤箱中在氮气吹扫下干燥60h。
将所述粗品化合物IIIx添加到含有无水乙醇(1.5L)的5L烧瓶，并加热到35℃3h。然后将所述悬液过滤并用乙醇(150mL)洗涤。将所述固体在加热的(55℃)真空烤箱中在氮气吹扫下干燥24h。将产物IIIx(143.5g，83％得率)通过1H NMR和LC-MS进行表征。
步骤4：式III的化合物的形成
Figure BDA0002845184800000621
在装配有塞子和磁力搅拌棒的500mL单颈烧瓶中装入式IIIx的化合物(8.30g，17.6mmol)和丙酮(87mL)。向得到的溶液一次性添加NaIO4/SiO2(13.69g，8.80mmol)，并将所述混合物在环境温度下搅拌20h。所述反应混合物的颜色从粉色变为深红色。通过TLC(1/1己烷:丙酮，UV 254nm)进行的分析显示剩余一些式IIIx的化合物。添加更多的NaIO4/SiO2(13.7g，8.8mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌24h。通过TLC进行的分析显示剩余一些式IIIx的化合物。将反应混合物过滤并向滤液添加更多NaIO4/SiO2(13.7g，8.8mmol)。将所述混合物在环境温度下搅拌6h。通过TLC进行的分析显示剩余一些式IIIx的化合物。添加更多的NaIO4/SiO2(13.7g，8.8mmol)，并将所述混合物在环境温度下搅拌22h。通过TLC进行的分析显示剩余一些式IIIx的化合物。将反应混合物过滤并向滤液添加更多NaIO4/SiO2(13.7g，8.8mmol)。将所述混合物在环境温度下搅拌24h。通过LC-MS较小的分析显示76％转化为式III的化合物。将所述混合物在环境温度下继续搅拌20h。将反应混合物过滤，并将烧瓶和固体用丙酮洗涤。将大约一半的滤液浓缩并通过正相硅胶进行纯化(80g硅胶，梯度为0至60％的丙酮己烷溶液)，给出式III的化合物(2.3g)。式III的化合物的IR光谱示出在下面的表2中。
表2：式III的化合物的IR光谱。
Figure BDA0002845184800000631
实施例5.式IIIx的化合物和式III的化合物的STAT3抑制IC50
测试了下述化合物在基于表面等离子体共振(SPR)的结合测定法中阻断STAT3与其磷酸化肽配体结合的能力和抑制STAT1、STAT3和STAT5的IL-6介导的磷酸化的能力。还测试了磷酸化STAT3的核转位的抑制。IC50(μM)值示出在表3中。这些测定法的更多细节描述在下述文献中：U.S.8,779,001；Haricharan等，“由妊娠引起的乳腺癌风险提高的机制和临床前预防(Mechanism and preclinical prevention of increased breast cancer riskcaused by pregnancy)，Cell biology:Human biology and medicine,2013,1-24；上述文献的整个内容通过参考并入本文。
表3.式III的化合物的IC50(μM)值
Figure BDA0002845184800000641

Claims (99)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0002845184790000011
或其可药用盐，其中
每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n1是0、1、2、3或4；
每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基或任选被取代的杂环；
n2是0、1、2、3、4或5；
R3是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基、环烷基或任选被取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、NRbRc、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基；
每次出现的R5、R6和R7独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n3是0、1、2、3或4；并且
每次出现的Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；或者所述Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环。
2.权利要求1所述的化合物，其中每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
3.权利要求1所述的化合物，其中每次出现的R1独立地是C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc或NRaC(＝O)NRbRc。
4.权利要求1所述的化合物，其中每次出现的R1独立地是烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1是H。
6.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中n1是0、1或2。
7.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中n1是1。
8.权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中n1是0。
9.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
10.权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中每次出现的R2独立地是C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc或NRaC(＝O)NRbRc。
11.权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中每次出现的R2独立地是烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环。
12.权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中R2是H。
13.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中n2是0、1或2。
14.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中n2是1。
15.权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中n2是0。
16.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R3是氢、卤素、氰基、硝基或CF3。
17.权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R3是OCF3、ORa、SRa或OC(＝O)Ra。
18.权利要求1-15中的任一项所述的化合物，其中R3是烷基、烯基或环烷基。
19.权利要求1-16中的任一项所述的化合物，其中R3是H。
20.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、氰基、硝基或ORa。
21.权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其中R4是OCF3、SRa或OC(＝O)Ra。
22.权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其中R4是烷基、烯基或环烷基。
23.权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中R4是OH。
24.权利要求1-20中的任一项所述的化合物，其中R4是OMe。
25.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自由氢、卤素、氰基、硝基和CF3组成的组。
26.权利要求1-24中的任一项所述的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自由OCF3、ORa和SRa组成的组。
27.权利要求1-24中的任一项所述的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自由OCF3和ORa组成的组。
28.权利要求1-24中的任一项所述的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自由C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRbC(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORa、OC(＝O)NRbRc和NRaC(＝O)NRbRc组成的组。
29.权利要求1-24中的任一项所述的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自由烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环组成的组。
30.权利要求1-25中的任一项所述的化合物，其中每次出现的R5、R6和R7是H。
31.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中n3是0、1或2。
32.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中n3是1。
33.权利要求1-30中的任一项所述的化合物，其中n3是0。
34.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中每次出现的Ra独立地是氢、烷基、杂环或芳基。
35.权利要求33所述的化合物，其中每次出现的Ra独立地是氢或烷基。
36.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中每次出现的Rb和Rc独立地是氢、烷基、杂环或芳基。
37.权利要求35的化合物，其中每次出现的Rb和Rc独立地是氢或烷基。
38.权利要求1-34中的任一项所述的化合物，其中Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环，所述杂原子各自选自由N、O和S组成的组。
39.权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构：
Figure FDA0002845184790000041
或其可药用盐。
40.权利要求39所述的化合物，其中R2是H,OH,烷基,烷氧基,卤素,NRbRc,CF3,OCF3或CN。
41.权利要求40所述的化合物，其中R2是NH2，OH，OMe，OEt，OCH2CH2CH3或OCH(CH3)2。
42.权利要求39所述的化合物，其中R2选自由氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、F、Cl、Br、CF3、硝基、甲氧基、乙氧基、OCF3、-C(＝O)Me、-C(＝O)OMe、-NHC(＝O)Me、1,4-二噁烷基、环己烷基、环己烯基、苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基和4-甲基苯氧基组成的组。
43.权利要求42所述的化合物，其中R2是OMe。
44.权利要求39-43中的任一项所述的化合物，其中R3是H、OH、烷基、烷氧基或卤素。
45.权利要求39-43中的任一项所述的化合物，其中R3是H。
46.权利要求39-45中的任一项所述的化合物，其中R4是H、烷基、OH、NH2、烷氧基、卤素、CF3或CN。
47.权利要求39-45中的任一项所述的化合物，其中R4是H、OH或烷氧基。
48.权利要求39-45中的任一项所述的化合物，其中R4是OH。
49.权利要求39-45中的任一项所述的化合物，其中R4是OMe。
50.权利要求39所述的化合物，其具有式III的结构，
Figure FDA0002845184790000051
或其可药用盐。
51.权利要求1所述的化合物，其选自由表1a中的化合物或其可药用盐组成的组。
52.权利要求1所述的化合物，其选自由表1b中的化合物或其可药用盐组成的组。
53.一种药物组合物，其包含至少一种根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
54.一种在细胞中抑制STAT3的方法，所述方法包括向所述细胞递送有效量的至少一种根据权利要求1-52中的任一项所述的化合物或其可药用盐。
55.权利要求54所述的方法，其中所述细胞在哺乳动物体内。
56.权利要求55所述的方法，其中所述哺乳动物是人、狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊或山羊。
57.权利要求56所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
58.权利要求57所述的方法，其还包括在所述癌细胞中诱导凋亡。
59.权利要求57所述的方法，其还包括抑制肿瘤中的血管生成、增强抗肿瘤免疫介导的细胞毒性、减少肿瘤生长、改善哺乳动物的生存、抑制STAT3磷酸化和/或抑制STAT3的核质转位。
60.权利要求56所述的方法，其中所述人类患有或已知、怀疑或有风险发生神经变性疾病、过敏性反应、肌肉虚耗、肌无力、恶病质、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、纤维化、脂肪性肝炎、南美锥虫病性心肌炎、硬皮病、过度增殖性疾病、病毒感染、骨髓增生异常综合征、哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性、淀粉样变性、阿兹海默氏病中的星形胶质细胞增生或其他神经变性疾病或其组合。
61.权利要求60所述的方法，其中所述过度增殖性疾病选自由头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、转移性黑素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌、肛门癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增殖性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征和白血病组成的组。
62.权利要求61所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病。
63.权利要求60所述的方法，其中所述纤维化选自由肺纤维化、骨髓纤维化、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后、骨髓纤维化和皮肤纤维化组成的组。
64.权利要求60所述的方法，其中所述病毒感染是慢性病毒感染。
65.权利要求64所述的方法，其中所述慢性病毒感染是AIDS、HIV感染、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染或Epstein-Barr病毒感染。
66.权利要求60所述的方法，其中所述障碍是哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性或淀粉样变性。
67.权利要求60所述的方法，其中所述过敏性反应包含过敏性休克。
68.权利要求60所述的方法，其中所述障碍选自由肌肉虚耗、肌无力、恶病质及其组合组成的组；并且所述人类具有或有风险具有肌肉虚耗、恶病质、肾衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、多发性硬化症、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多神经病、肢端痛、激素缺乏症、代谢性酸中毒、传染病、慢性胰腺炎、自身免疫障碍、乳糜泻、克罗恩病、电解质失衡、阿狄森病、脓毒症、烧伤、外伤、发热、长骨骨折、甲状腺机能亢进、长期类固醇治疗、手术、骨髓移植、非典型性肺炎、布鲁氏菌病、心内膜炎、乙型肝炎、肺脓肿、肥大细胞增多症、副肿瘤综合征、结节性多动脉炎、结节病、系统性红斑狼疮、内脏利什曼病、长期卧床或药物成瘾。
69.权利要求68所述的方法，其中所述慢性阻塞性肺病是肺气肿。
70.权利要求60所述的方法，其中所述神经变性疾病是化疗引起的周围神经病、糖尿病性神经病或化疗脑。
71.一种在需要的哺乳动物物种中治疗或预防障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物物种给药治疗有效量的至少一种根据权利要求1-52中的任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述障碍选自由神经变性疾病、过敏性反应、肌肉虚耗、肌无力、恶病质、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪性肝病、纤维化、脂肪性肝炎、南美锥虫病性心肌炎、硬皮病、过度增殖性疾病、病毒感染、骨髓增生异常综合征、哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性、淀粉样变性、阿兹海默氏病中的星形胶质细胞增生或其他神经变性疾病及其组合组成的组。
72.权利要求71所述的方法，其中所述哺乳动物物种是人类、狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊或山羊。
73.权利要求72所述的方法，其中所述哺乳动物物种是人类。
74.权利要求72所述的方法，其中所述人类患有、有风险具有或容易具有所述障碍。
75.权利要求71所述的方法，其中所述过度增殖性疾病选自由头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、转移性黑素瘤、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨癌、脾癌、胆囊癌、脑癌、胰腺癌、胃癌、肛门癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、移植后淋巴增殖性疾病、再狭窄、骨髓增生异常综合征和白血病组成的组。
76.权利要求75所述的方法，其中所述白血病是急性髓系白血病。
77.权利要求71所述的方法，其中所述纤维化选自由肺纤维化、骨髓纤维化、肠纤维化、胰腺纤维化、关节纤维化、肝纤维化、腹膜后、骨髓纤维化和皮肤纤维化组成的组。
78.权利要求71所述的方法，其中所述病毒感染是慢性病毒感染。
79.权利要求78所述的方法，其中所述慢性病毒感染是AIDS、HIV感染、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染或Epstein-Barr病毒感染。
80.权利要求71所述的方法，其中所述障碍是哮喘、银屑病、炎性肠病、葡萄膜炎、巩膜炎、多发性硬化症、移植物抗宿主病、胰腺炎、肺淋巴管平滑肌瘤病、老年性黄斑变性或淀粉样变性。
81.权利要求71所述的方法，其中所述过敏性反应包含过敏性休克。
82.权利要求71所述的方法，其中所述障碍选自由肌肉虚耗、肌无力、恶病质及其组合组成的组；并且所述人类具有或有风险具有肌肉虚耗、恶病质、肾衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病(包括肺气肿)、多发性硬化症、充血性心力衰竭、结核病、家族性淀粉样多神经病、肢端痛、激素缺乏症、代谢性酸中毒、传染病、慢性胰腺炎、自身免疫障碍、乳糜泻、克罗恩病、电解质失衡、阿狄森病、脓毒症、烧伤、外伤、发热、长骨骨折、甲状腺机能亢进、长期类固醇治疗、手术、骨髓移植、非典型性肺炎、布鲁氏菌病、心内膜炎、乙型肝炎、肺脓肿、肥大细胞增多症、副肿瘤综合征、结节性多动脉炎、结节病、系统性红斑狼疮、内脏利什曼病、长期卧床或药物成瘾。
83.权利要求82所述的方法，其中所述慢性阻塞性肺病是肺气肿。
84.权利要求71所述的方法，其中所述神经变性疾病是化疗引起的周围神经病,糖尿病性神经病或化疗脑。
85.一种制造式I的化合物的方法，所述方法包括在步骤a)中使用氧化试剂将式Ix的化合物氧化以形成式I的化合物：
a)
Figure FDA0002845184790000091
其中每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n1是0、1、2、3或4；
每次出现的R2独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、环烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基或任选被取代的杂环；
n2是0、1、2、3、4或5；
R3是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基、环烷基或任选被取代的芳基或杂芳基；
R4是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、NRbRc、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基；
每次出现的R5、R6和R7独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa、SRa、C(＝O)Ra、OC(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRbRc、NRbC(＝O)Rc、C(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORc、OC(＝O)NRbRc、NRaC(＝O)NRbRc、烷基、烯基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环；
n3是0、1、2、3或4；并且
每次出现的Ra、Rb和Rc独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；或者所述Rb和Rc与它们键合到的氮原子一起任选地形成含有1-4个杂原子的杂环。
86.权利要求85所述的方法，其中所述氧化试剂选自由NaIO4、H2O2、MCPBA及其组合组成的组。
87.权利要求86所述的方法，其中所述氧化试剂是NaIO4。
88.权利要求87所述的方法，其中NaIO4被原位制备。
89.权利要求85所述的方法，其中所述氧化试剂以相对于所述式Ix的化合物1.5-4.0当量的量使用。
90.权利要求89所述的方法，其中所述氧化试剂以相对于所述式Ix的化合物2.0-3.5当量的量使用。
91.权利要求85所述的方法，其中步骤a)进行12小时至2天。
92.权利要求91所述的方法，其中步骤a)进行1天。
93.权利要求85所述的方法，其中每次出现的R1独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
94.权利要求93所述的方法，其中每次出现的R1是H。
95.权利要求85所述的方法，其中每次出现的R2独立地是卤素、氰基、硝基、CF3、OCF3、ORa或SRa。
96.权利要求95所述的方法，其中R2是OMe并且n2是1。
97.权利要求85所述的方法，其中R3是OCF3、ORa、SRa、OC(＝O)Ra、烷基、烯基或环烷基。
98.权利要求97所述的方法，其中R3是H。
99.权利要求85所述的方法，其中所述式I的化合物具有式III的结构
Figure FDA0002845184790000111
并且所述式Ix的化合物具有式IIIx的结构
Figure FDA0002845184790000112
CN201980041259.1A 2018-04-19 2019-04-18 Stat3抑制剂 Active CN112367984B (zh)

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