CN112365921B - 一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法，首先，根据输入残基数为L的待进行二级结构预测的蛋白质序列信息，分别使用HHblits和PSI‑BLAST程序获取特征矩阵PSFM和PSSM；然后，将以上两个矩阵组合为一个特征矩阵F并将其转化为特征张量；其次，我们将蛋白质序列处理成残基样本；再次，搭建长短期记忆网络和条件随机场模型，利用已知二级结构的蛋白质序列构建数据集并训练所搭建的网络，最后，将待进行二级结构预测的蛋白质序列的残基样本输入到训练的模型中，得到序列的二级结构。本发明提供一种计算代价低、划分精度高的一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法。
Description
技术领域
本发明涉及生物信息学、模式识别与计算机应用领域，具体而言涉及一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法。
背景技术
蛋白质是生命活动的主要承担者，蛋白质具有多种多样的功能，而蛋白质的功能由其结构决定。由于基因工程的影响带来的大量序列信息，使得从氨基酸序列预测蛋白质结构的方法兴起。蛋白质二级结构的预测有助于对蛋白质三级结构以及结构域的研究。因此，精确地进行蛋白质二级结构预测，有助于蛋白质功能的研究及药物靶蛋白的设计，具有十分重要的意义。
目前，已有很多用于预测蛋白质二级结构的方法被提出：如：PSIPRED(Jones DT.Protein secondary structure prediction based on position-specific scoringmatrices[J].Journal of molecular biology,1999,292(2):195-202.即：Jones D T等.基于位置特异性评分矩阵的二级结构预测[J].分子生物学杂志,1999,292(2):195-202)、RAPTORX(Wang S,Peng J,Ma J,et al.Protein secondary structure prediction usingdeep convolutional neural fields[J].2015.即:Wang,S等.基于深度卷积神经网络的蛋白质二级结构预测[J].2015)、SPIDER(Heffernan R,Yang Y,Paliwal K,et al.Capturingnon-local interactions by long short-term memory bidirectional recurrentneural networks for improving prediction of protein secondary structure,backbone angles,contact numbers and solvent accessibility[J].Bioinformatics,2017,33(18):2842-2849.即：Heffernan R等.通过长短时记忆递归神经网络捕获非局部相互作用改善蛋白质二级结构、主链角、接触数和溶剂可及性的预测[J].生物信息学,2017,33(18):2842-2849)、PSRSM(Ma Y,Liu Y,Cheng J.Protein secondary structureprediction based on data partition and semi-random subspace method[J].Scientific reports,2018,8(1):1-10.即：Ma Y等.基于数据划分和半随机子空间方法的蛋白质二级结构预测[J].科学报,2018,8(1):1-10)。尽管已有的方法可以用于预测蛋白质二级结构，但是在计算代价、预测准确度方面，距离实际应用的要求还有很大差距，迫切地需要改进。
发明内容
为了克服现有蛋白质二级结构预测方法在计算代价、预测精确度方面的不足，本发明提出一种计算代价低、划分精确性高的基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法，其特征在于，所述预测方法包括以下步骤：
1)输入一个残基数为L的待进行二级结构预测的蛋白质序列信息，记作P；
2)对任意给定的一条残基个数为Lx蛋白质序列信息，记作Sx，使用HHblits(https://toolkit.tuebingen.mpg.de/#/hhblits)工具搜索蛋白质序列数据库Uniclust90(ftp://ftp.uniprot.org/pub/databases/uniprot/uniref/uniref90/)获取一个大小为M×L的多序列联配信息，记作
其中
表示MSA中的第i条序列联配信息，N为MSA中多序列联配信息总数目，每条序列联配信息均含有Lx个元素，每个元素均属于元素集合R＝{R1,…,Rr,…,R21}，集合R是由二十种常见氨基酸和补位空格元素组成的；
3)对步骤2)得到Sx的多序列联配信息MSA，生成对应的位置特异性频率矩阵，记作PSFM，
其中
表示
中的第l个元素，当
与Rr为相同元素类型时，
否则
其中x为PSFM中对应位置上的元素；
4)对Sx使用PSI-BLAST工具获取一个大小为Lx×20的位置特异性打分矩阵，记作PSSM；
5)将步骤3)至4)中获取的特征矩阵PSFM、PSSM组合为一个Lx×41的特征矩阵，记作F；
6)蛋白质序列Sx中任意残基对应的样本表示为(Fi,labeli)，i＝1,2,...,Lx，Fi和labeli分别表示第i个残基的特征向量和二级结构标签信息，标签为蛋白质残基二级结构的三种状态，用0表示状态为helix(螺旋)的残基，用1表示状态为strand(折叠)的残基，用2表示状态为coil(卷曲)的残基；
7)取11个残基样本作为输入特征，以11为步长在(Fi,labeli)中滑动，每次滑动得到一个大小为11×41特征矩阵和一个长度为11的标签向量，记作O和Lab；
8)从PDB库中收集已知二级结构标签的蛋白质序列，记作D＝{Si,Yi}，i＝1,2,...,Q，Si表示第i条蛋白质序列，Yi表示Si的标签信息，Q是蛋白质序列的总数；
9)根据步骤2)至6)，生成所有Si的特征矩阵，记作feai，i＝1,2,...,Q，与对应标签Yi组成样本集合Ω＝{feai,Yi}，根据步骤7)生成网络输入特征矩阵，记作
Li/11表示蛋白质长度对11取整；
10)构建四层LSTM网络，前三层为双向层，第四层为单向层，前一层的输出作为后一层的输入，网络的输出记作X，X＝(x1,x2,xi,…,x11)，xi为第i个残基的标签概率分布；
11)构建大小为3×3待训练的状态转移矩阵，记作W，Wi,j表示标签i转移到标签j的得分，i,j＝0,1,2；
12)构建条件随机场模型，记作CRF，模型表示为：
其中，p(y|x)表示在输入条件为x的情况下，模型预测的标签序列为y的概率；
xi为步骤10)中输出矩阵X的第i个向量，yi表示第i个残基的二级结构标签，W为步骤11)中的状态转移矩阵；
13)将步骤10)-12)搭建的LSTM网络和条件随机场模型进行组合，记作LSTM-CRF，将I中的残基样本输入模型中，用极大似然法进行网络的训练，该模型的对数似然函数为
使用负对数似然函数作为损失函数：loss＝-logp(y|x)，使用随机梯度下降的方法进行优化；
14)将蛋白质P经过步骤2)-7)生成对应残基的特征向量，并输入到步骤13)训练的模型中，使用维特比算法进行预测，找出得分最高的路径，即为P序列残基二级结构的预测结果。
本发明的技术构思为：首先，根据输入残基数为L的待进行二级结构预测的蛋白质序列信息，分别使用HHblits和PSI-BLAST程序获取特征矩阵PSFM和PSSM；然后，将以上两个矩阵组合为一个特征矩阵F；其次，我们将蛋白质序列处理成残基样本；再次，搭建长短时记忆网络和条件随机场模型，利用已知二级结构的蛋白质序列构建数据集并训练所搭建的网络，最后，将待进行二级结构预测的蛋白质序列的残基样本输入到训练的模型中，得到序列的二级结构。本发明提供一种计算代价低、预测精度高的一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法。
本发明的有益效果表现在：一方面，从蛋白质序列中出发，提取残基的进化信息，为进一步提升蛋白质二级结构预测的精确度做好了准备；另一方面，长短时记忆网络和条件随机场模型相结合，进一步提高了蛋白质二级结构预测的效率与精确性。
附图说明
图1为一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法的示意图。
图2为使用一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法对蛋白质1a0aB进行二级结构预测的结果。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。
参照图1和图2，一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法，包括以下步骤：
1)输入一个残基数为L的待进行二级结构预测的蛋白质序列信息，记作P；
2)对任意给定的一条残基个数为Lx蛋白质序列信息，记作Sx，使用HHblits(https://toolkit.tuebingen.mpg.de/#/hhblits)工具搜索蛋白质序列数据库Uniclust90(ftp://ftp.uniprot.org/pub/databases/uniprot/uniref/uniref90/)获取一个大小为M×L的多序列联配信息，记作
其中
表示MSA中的第i条序列联配信息，N为MSA中多序列联配信息总数目，每条序列联配信息均含有Lx个元素，每个元素均属于元素集合R＝{R1,…,Rr,…,R21}，集合R是由二十种常见氨基酸(“丙氨酸”，“精氨酸”，“天冬酰胺”，“天冬氨酸”，“半胱氨酸”，“谷氨酰胺”，“谷氨酸”，“甘氨酸”，“组氨酸”，“异亮氨酸”，“亮氨酸”，“赖氨酸”，“甲硫氨酸”，“苯丙氨酸”，“脯氨酸”，“丝氨酸”，“苏氨酸”，“色氨酸”，“酪氨酸”，“缬氨酸”)和补位空格元素组成的；
3)对步骤2)得到Sx的多序列联配信息MSA，生成对应的位置特异性频率矩阵，记作PSFM，
其中
表示
中的第l个元素，当
与Rr为相同元素类型时，
否则
其中x为PSFM中对应位置上的元素；
4)对Sx使用PSI-BLAST工具获取一个大小为Lx×20的位置特异性打分矩阵，记作PSSM；
5)将步骤3)至4)中获取的特征矩阵PSFM、PSSM组合为一个Lx×41的特征矩阵，记作F；
6)蛋白质序列Sx中任意残基对应的样本表示为(Fi,labeli)，i＝1,2,...,Lx，Fi和labeli分别表示第i个残基的特征向量和二级结构标签信息，标签为蛋白质残基二级结构的三种状态，用0表示状态为helix(螺旋)的残基，用1表示状态为strand(折叠)的残基，用2表示状态为coil(卷曲)的残基；
7)取11个残基样本作为输入特征，以11为步长在(Fi,labeli)中滑动，每次滑动得到一个大小为11×41特征矩阵和一个长度为11的标签向量，记作O和Lab；
8)从PDB库中收集已知二级结构标签的蛋白质序列，记作D＝{Si,Yi}，i＝1,2,...,Q，Si表示第i条蛋白质序列，Yi表示Si的标签信息，Q是蛋白质序列的总数；
9)根据步骤2)至6)，生成所有Si的特征矩阵，记作feai，i＝1,2,...,Q，与对应标签Yi组成样本集合Ω＝{feai,Yi}，根据步骤7)生成网络输入特征矩阵，记作
Li/11表示蛋白质长度对11取整；
10)构建四层LSTM网络，前三层为双向层，第四层为单向层，前一层的输出作为后一层的输入，网络的输出记作X，X＝(x1,x2,xi,…,x11)，xi为第i个残基的标签概率分布；
11)构建大小为3×3待训练的状态转移矩阵，记作W，Wi,j表示标签i转移到标签j的得分，i,j＝0,1,2；
12)构建条件随机场模型，记作CRF，模型表示为：
其中，p(y|x)表示在输入条件为x的情况下，模型预测的标签序列为y的概率；
xi为步骤10)中输出矩阵X的第i个向量，yi表示第i个残基的二级结构标签，W为步骤11)中的状态转移矩阵；
13)将步骤10)-12)搭建的LSTM网络和条件随机场模型进行组合，记作LSTM-CRF，将I中的残基样本输入模型中，用极大似然法进行网络的训练，该模型的对数似然函数为
使用负对数似然函数作为损失函数：loss＝-logp(y|x)，使用随机梯度下降的方法进行优化；
14)将蛋白质P经过步骤2)-7)生成对应残基的特征向量，并输入到步骤13)训练的模型中，使用维特比算法进行预测，找出得分最高的路径，即为P序列残基二级结构的预测结果。
本实施例以蛋白质1a0aB的二级结构预测为实施例，一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法，包括以下步骤：
1)输入一个残基数为63的待进行二级结构预测的蛋白质序列1a0aB，记作P；
2)对任意给定的一条残基个数为Lx蛋白质序列信息，记作Sx，使用HHblits(https://toolkit.tuebingen.mpg.de/#/hhblits)工具搜索蛋白质序列数据库Uniclust90(ftp://ftp.uniprot.org/pub/databases/uniprot/uniref/uniref90/)获取一个大小为M×L的多序列联配信息，记作
其中
表示MSA中的第i条序列联配信息，N为MSA中多序列联配信息总数目，每条序列联配信息均含有Lx个元素，每个元素均属于元素集合R＝{R1,…,Rr,…,R21}，集合R是由二十种常见氨基酸(“丙氨酸”，“精氨酸”，“天冬酰胺”，“天冬氨酸”，“半胱氨酸”，“谷氨酰胺”，“谷氨酸”，“甘氨酸”，“组氨酸”，“异亮氨酸”，“亮氨酸”，“赖氨酸”，“甲硫氨酸”，“苯丙氨酸”，“脯氨酸”，“丝氨酸”，“苏氨酸”，“色氨酸”，“酪氨酸”，“缬氨酸”)和补位空格元素组成的；
3)对步骤2)得到Sx的多序列联配信息MSA，生成对应的位置特异性频率矩阵，记作PSFM，
其中
表示
中的第l个元素，当
与Rr为相同元素类型时，
否则
其中x为PSFM中对应位置上的元素；
4)对Sx使用PSI-BLAST工具获取一个大小为63×20的位置特异性打分矩阵，记作PSSM；
5)将步骤3)至4)中获取的特征矩阵PSFM、PSSM组合为一个63×41的特征矩阵，记作F；
6)蛋白质序列Sx中任意残基对应的样本表示为(Fi,labeli)，i＝1,2,...,63，Fi和labeli分别表示第i个残基的特征向量和二级结构标签信息，标签为蛋白质残基二级结构的三种状态，用0表示状态为helix(螺旋)的残基，用1表示状态为strand(折叠)的残基，用2表示状态为coil(卷曲)的残基；
7)取11个残基样本作为输入特征，以11为步长在(Fi,labeli)中滑动，每次滑动得到一个大小为11×41特征矩阵和一个长度为11的标签向量，记作O和Lab；
8)从PDB库中收集已知二级结构标签的蛋白质序列，记作D＝{Si,Yi}，i＝1,2,...,Q，Si表示第i条蛋白质序列，Yi表示Si的标签信息，Q是蛋白质序列的总数；
9)根据步骤2)至6)，生成所有Si的特征矩阵，记作feai，i＝1,2,...,Q，与对应标签Yi组成样本集合Ω＝{feai,Yi}，根据步骤7)生成网络输入特征矩阵，记作
Li/11表示蛋白质长度对11取整；
10)构建四层LSTM网络，前三层为双向层，第四层为单向层，前一层的输出作为后一层的输入，网络的输出记作X，X＝(x1,x2,xi,…,x11)，xi为第i个残基的标签概率分布；
11)构建大小为3×3待训练的状态转移矩阵，记作W，Wi,j表示标签i转移到标签j的得分，i,j＝0,1,2；
12)构建条件随机场模型，记作CRF，模型表示为：
其中，p(y|x)表示在输入条件为x的情况下，模型预测的标签序列为y的概率；
xi为步骤10)中输出矩阵X的第i个向量，yi表示第i个残基的二级结构标签，W为步骤11)中的状态转移矩阵,m表示每个训练样本的残基总数；
13)将步骤10)-12)搭建的LSTM网络和条件随机场模型进行组合，记作LSTM-CRF，将I中的残基样本输入模型中，用极大似然法进行网络的训练，该模型的对数似然函数为
使用负对数似然函数作为损失函数：loss＝-logp(y|x)，使用随机梯度下降的方法进行优化；
14)将蛋白质P经过步骤2)-7)生成对应残基的特征向量，并输入到步骤13)训练好的模型中，使用维特比算法进行预测，找出得分最高的路径，即为P序列残基二级结构的预测结果。
以蛋白质1a0aB的二级结构预测为实施例，运用以上方法划分得到蛋白质1a0aB的二级结构如图2所示。
以上说明是本发明以蛋白质1a0aB的二级结构预测为实例所得出的划分结果，并非限定本发明的实施范围，在不偏离本发明基本内容所涉及范围的前提下对其做各种变形和改进，不应排除在本发明的保护范围之外。
Claims (1)
1.一种基于长短时记忆网络的蛋白质二级结构预测方法，其特征在于，所述预测方法包括以下步骤：
1)输入一个残基数为L的待进行二级结构预测的蛋白质序列信息，记作S；
2)对任意给定的一条残基个数为Lx蛋白质序列信息，记作Sx，使用HHblits工具搜索蛋白质序列数据库Uniclust90获取一个大小为M×L的多序列联配信息，记作
其中
表示MSA中的第i条序列联配信息，N为MSA中多序列联配信息总数目，每条序列联配信息均含有Lx个元素，每个元素均属于元素集合R＝{R1,…,Rr,…,R21}，集合R是由二十种常见氨基酸和补位空格元素组成的；
3)对步骤2)得到Sx的多序列联配信息MSA，生成对应的位置特异性频率矩阵，记作PSFM，
其中
表示
中的第l个元素，当
与Rr为相同元素类型时，
否则
其中x为PSFM中对应位置上的元素；
4)对Sx使用PSI-BLAST工具获取一个大小为Lx×20的位置特异性打分矩阵，记作PSSM；
5)将步骤3)至4)中获取的特征矩阵PSFM、PSSM组合为一个Lx×41的特征矩阵，记作F；
6)蛋白质序列Sx中任意残基对应的样本表示为(Fi,labeli)，i＝1,2,...,Lx，Fi和labeli分别表示第i个残基的特征向量和二级结构标签信息，标签为蛋白质残基二级结构的三种状态，用0表示状态为helix(螺旋)的残基，用1表示状态为strand(折叠)的残基，用2表示状态为coil(卷曲)的残基；
7)取11个残基样本作为输入特征，以11为步长在(Fi,labeli)中滑动，每次滑动得到一个大小为11×41特征矩阵和一个长度为11的标签向量，记作O和Lab；
8)从PDB库中收集已知二级结构标签的蛋白质序列，记作D＝{Si,Yi}，i＝1,2,...,Q，Si表示第i条蛋白质序列，Yi表示Si的标签信息，Q是蛋白质序列的总数；
9)根据步骤2)至6)，生成所有Si的特征矩阵，记作feai，i＝1,2,...,Q，与对应标签Yi组成样本集合Ω＝{feai,Yi}，根据步骤7)生成网络输入特征矩阵，记作
Li/11表示蛋白质长度对11取整；
10)构建四层LSTM网络，前三层为双向层，第四层为单向层，前一层的输出作为后一层的输入，网络的输出记作X，X＝(x1,x2,xi,…,x11)，xi为第i个残基的标签概率分布；
11)构建大小为3×3待训练的状态转移矩阵，记作W，Wi,j表示标签i转移到标签j的得分，i,j＝0,1,2；
12)构建条件随机场模型，记作CRF，模型表示为：
其中，p(y|x)表示在输入条件为x的情况下，模型预测的标签序列为y的概率；
xi为步骤10)中输出矩阵X的第i个向量，yi表示第i个残基的二级结构标签，W为步骤11)中的状态转移矩阵；
13)将步骤10)-12)搭建的LSTM网络和条件随机场模型进行组合，记作LSTM-CRF，将I中的残基样本输入模型中，用极大似然法进行网络的训练，该模型的对数似然函数为
使用负对数似然函数作为损失函数：loss＝-logp(y|x)，使用随机梯度下降的方法进行优化；
14)将蛋白质S经过步骤2)-7)生成对应残基的特征向量，并输入到步骤13)训练的模型中，使用维特比算法进行预测，找出得分最高的路径，即为S序列残基二级结构的预测结果。
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