CN112341380A - 一种小分子免疫调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含芳杂环氨基肟类化合物、制备方法及其用途。其结构如通式(I)所示，其中，R1a、R1b基团与X、Y的定义同说明书。该类化合物具有阻断PD‑1/PD‑L1相互作用的能力，可以应用于制备治疗和/或诊断PD‑1/PD‑L1通路相关的癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病的药物。

Description

一种小分子免疫调节剂及其用途
技术领域
本发明涉及一种可作为PD-1/PD-L1相互作用抑制剂的含芳杂环氨基肟类化合物及其用途。属于生物医药领域。
背景技术
程序性死亡受体-1(PD-1)蛋白为CD28超家族的成员，表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NKs)、树突状细胞(DCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫细胞表面，属于共抑制分子，负责负向调节免疫应答。程序性死亡配体-1(PD-L1)蛋白为B7家族的成员，表达于活化的T细胞、B细胞、NKs、DCs及多种实体瘤细胞表面，属于共抑制分子，负责负向调节免疫应答。PD-L1为PD-1的一个配体，且PD-L1/PD-1之间相互作用导致活化T细胞凋亡或耗竭。阻断PD-L1/PD-1相互作用能够使得T细胞活化，因此，PD-L1/PD-1相互作用抑制剂能够使无能的T细胞重新识别并清除癌症细胞、细菌、病毒等病原体。
本发明公开了一系列能够阻断PD-1/PD-L1相互作用的含芳杂环氨基肟类化合物结构及其用途。
发明内容
本发明公开了一系列作用于PD-1/PD-L1通路的小分子类化合物的结构及其用途。
1.本发明的化合物具有以下通式，或为其前药或药物可接受的盐：
Figure BDA0002759458820000011
其中：
X选自CH、CD和/或N；
Y选自CH2、CD2、NH、NR1b、O或S；
R1a、R1b、R1c分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳环、C3-C10环烷基、5-10元芳杂环、4-10元烷杂环、(C6-C10芳环)C1-C4烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(5-10元芳杂环)C1-C4烷基、(4-10元烷杂环)C1-C4烷基；杂原子选自N和/或O和/或S；
当Y为NR1b时，R1a、R1b与N一起连接形成C6-C10芳环、5-10元杂芳环、4-10元杂烷环、C3-C10环烷基；其中，杂原子选自N和/或O和/或S；C6-C10芳环、5-10元杂芳环、4-10元杂烷环、C3-C10环烷基可以分别选择性的被1、2、3、4、5或6个相同或不相同的R1c取代；杂原子选自N和/或O和/或S；
2.如权利要求1所述化合物及其药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物，应用于制备治疗和/或诊断与PD-1/PD-L1信号通路相关的癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例一：2-(β-苯乙胺基)-N-(5-氨基肟基吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1)的制备
Figure BDA0002759458820000021
将0.25mol 6-氨基烟腈分散于150ml乙腈中，加入0.3mol三乙胺，0℃搅拌。将0.3mol2-溴乙酰氯滴入上述溶液。反应3小时，加入1000ml水，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗，晾干得棕色固体IM-1，产率50％，液相纯度82％，MS(ESI，m/z)：240.1[M+H]。
将0.1mol IM-1分散于250ml CH2Cl2中，加入0.12mol三乙胺，再加入0.12mol苯乙胺，室温搅拌，反应12小时。CH2Cl2相水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得棕色固体IM-2，产率78％，液相纯度67％，MS(ESI，m/z)：281.1[M+H]。
将0.05mol IM-2溶于100ml无水乙醇中，加入0.25mol盐酸羟胺，再加入100ml水与0.25mol三乙胺，加热回流6小时，冷却析出白色晶体，抽滤，晶体水洗，得化合物1，产率9％，液相纯度99％。MS(ESI，m/z)：314.1[M+H]。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，9.55(s，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，1H)，7.45-7.13(m，6H)，6.03(s，2H)，3.17(d，2H)，2.56(m，4H)，1.88(brs，1H)。
实施例二：2-(β-苯乙胺基)-N-(2-氨基肟基吡啶-5-基)乙酰胺(化合物2)的制备
Figure BDA0002759458820000031
将0.25mol 2-氰基-5-氨基吡啶分散于150ml乙腈中，加入0.3mol三乙胺，0℃搅拌。将0.3mol 2-溴乙酰氯滴入上述溶液。反应3小时，加入1000ml水，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗，晾干得棕色固体IM-3，产率56％，液相纯度79％，MS(ESI，m/z)：240.1[M+H]。
将0.03mol IM-3分散于150ml CH2Cl2中，加入0.045mol三乙胺，再加入0.045mol苯乙胺，室温搅拌，反应12小时。CH2Cl2相水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，得棕色固体IM-4，产率79％，液相纯度71％，MS(ESI，m/z)：303.1[M+Na]。
将0.01mol IM-4溶于100ml无水乙醇中，加入0.05mol盐酸羟胺，再加入100ml水与0.05mol三乙胺，加热回流6小时，冷却析出白色晶体，抽滤，晶体水洗，得化合物2，产率11％，液相纯度99％。MS(ESI，m/z)：314.1[M+H]。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，9.56(s，1H)，8.13(s，1H)，7.73(d，1H)，7.21-7.09(m，6H)，5.45(s，2H)，3.58(d，2H)，2.35(m，4H)，1.97(brs，1H)。
实施例三：2-色胺基-N-(5-氨基肟基吡啶-2-基)乙酰胺(化合物3)的制备
Figure BDA0002759458820000032
Figure BDA0002759458820000041
IM-1的制备方法同实例一。
将0.02mol IM-1分散于100ml CH2Cl2中，加入0.024mol三乙胺，再加入0.02mol色胺，氮气保护，室温搅拌，反应12小时。抽滤，固体以CH2Cl2洗涤，得褐色固体IM-5，产率36％，液相纯度83％，MS(ESI，m/z)：342.1[M+Na]。
将0.005mol IM-5溶于50ml无水乙醇中，加入0.025mol盐酸羟胺，再加入50ml水与0.025mol三乙胺，氮气保护，加热回流6小时，冷却析出固体，抽滤，固体水洗，得灰色固体化合物3，产率17％，液相纯度95％。MS(ESI，m/z)：353.1[M+H]。
实施例四：2-色胺基-N-(2-氨基肟基吡啶-5-基)乙酰胺(化合物4)的制备
Figure BDA0002759458820000042
IM-3的制备方法同实例二。
将0.02mol IM-3分散于100ml CH2Cl2中，加入0.024mol三乙胺，再加入0.02mol色胺，氮气保护，室温搅拌，反应12小时。抽滤，固体以CH2Cl2洗涤，得褐色固体IM-6，产率29％，液相纯度85％，MS(ESI，m/z)：320.1[M+H]。
将0.005mol IM-6溶于50ml无水乙醇中，加入0.025mol盐酸羟胺，再加入50ml水与0.025mol三乙胺，氮气保护，加热回流12小时，冷却析出固体，抽滤，固体水洗，得灰色固体化合物4，产率21％，液相纯度94％。MS(ESI，m/z)：353.1[M+H]。
实施例五：2-(2-甲基色胺基)-N-(5-氨基肟基吡啶-2-基)乙酰胺(化合物5)的制备
Figure BDA0002759458820000051
IM-1的制备方法同实例一。
将0.02mol IM-1分散于100ml CH2Cl2中，加入0.024mol三乙胺，再加入0.02mol 2-甲基色胺，氮气保护，室温搅拌，反应12小时。抽滤，固体以CH2Cl2洗涤，得褐色固体IM-7，产率35％，液相纯度81％，MS(ESI，m/z)：334.2[M+Na]。
将0.005mol IM-5溶于50ml无水乙醇中，加入0.025mol盐酸羟胺，再加入50ml水与0.025mol三乙胺，氮气保护，加热回流12小时，冷却析出固体，抽滤，固体水洗，得棕色固体。该固体以柱层析纯化，得淡黄色固体化合物5，产率13％，液相纯度96％。MS(ESI，m/z)：367.1[M+H]。
实施例六：2-(2-甲基色胺基)-N-(2-氨基肟基吡啶-5-基)乙酰胺(化合物6)的制备
Figure BDA0002759458820000052
Figure BDA0002759458820000061
IM-3的制备方法同实例二。
将0.02mol IM-3分散于100ml CH2Cl2中，加入0.024mol三乙胺，再加入0.02mol 2-甲基色胺，氮气保护，室温搅拌，反应12小时。抽滤，固体以CH2Cl2洗涤，得棕色固体IM-8，产率32％，液相纯度81％，MS(ESI，m/z)：334.1[M+H]。
将0.005mol IM-8溶于50ml无水乙醇中，加入0.025mol盐酸羟胺，再加入50ml水与0.025mol三乙胺，氮气保护，加热回流12小时，冷却析出固体，抽滤，固体水洗，得棕色固体。该固体以柱层析纯化，得黄色固体化合物6，产率16％，液相纯度94％。MS(ESI，m/z)：367.1[M+H]。
实施例七：含芳杂环氨基肟类化合物阻断PD-1/PD-L1相互作用能力研究
化合物阻断PD-1/PD-L1相互作用的能力以珀金埃尔默AlphaLISA PD-1 and PDL-1 Binding Kit(Product Code：AL356HV)进行分析。生物素(Biotin)与链霉亲和素(Streptavidin)之间能够特异性结合且结合力较强。生物素标记的人源PD-1与链霉亲和素包裹的供体珠之间以该作用结合。6-组氨酸基序(His)标记的PD-L1结合到连有抗-His抗体的受体珠上。当PD-1和PD-L1相互作用时，供体珠和受体珠彼此接近。在680nm激发光作用下，供体珠产生单线态氧。在溶液中，该单线态氧扩散并激活受体珠，然后在615nm处产生强的发射光。如果化合物能够阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，则该发射光淬灭。实验具体过程按照试剂盒提供的步骤进行，简述如下：向384孔板中加入10μL不同浓度的化合物溶液；每孔加入10μL生物素标记的PD-1(最终浓度为5nM)；孵育10分钟后，每孔加入10μL 6-组氨酸基序(His)标记的PD-L1(最终浓度为5nM)；每孔分别加入10μL链霉亲和素供体珠(最终浓度为20μg/mL)与抗-His抗体受体珠(最终浓度为10μg/mL)；室温避光孵育90分钟，以EnVision-Alpha检测680nm激发/615nm发射光信号。化合物阻断PD-1/PD-L1相互作用的能力(IC50值)以Sigmaplot通过线性回归分析计算得到。
表1本发明所列含芳杂环氨基肟类化合物阻断PD-1/PD-L1相互作用能力。A代表0-500nM，B代表501-1000nM，C代表≥1001nM。
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 C
2 C
3 B
4 C
5 A
6 B
Atezolizumab 0.121
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (2)

1.本发明的化合物具有以下通式，或为其前药或药物可接受的盐：
Figure FDA0002759458810000011
其中：
X选自CH、CD和/或N；
Y选自CH2、CD2、NH、NR1c、O或S；
R1a、R1b、R1c分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳环、C3-C10环烷基、5-10元芳杂环、4-10元烷杂环、(C6-C10芳环)C1-C4烷基、(C3-C10环烷基)C1-C4烷基、(5-10元芳杂环)C1-C4烷基、(4-10元烷杂环)C1-C4烷基；杂原子选自N和/或O和/或S；
当Y为NR1c时，R1a、R1c与N一起连接形成C6-C10芳环、5-10元杂芳环、4-10元杂烷环、C3-C10环烷基；其中，杂原子选自N和/或O和/或S；C6-C10芳环、5-10元杂芳环、4-10元杂烷环、C3-C10环烷基可以分别选择性的被1、2、3、4、5或6个相同或不相同的R1b取代；杂原子选自N和/或O和/或S。
2.如权利要求1所述化合物及其药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物，应用于制备治疗和/或诊断与PD-1/PD-L1信号通路相关的癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病的药物。
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