CN112334172A - 可植入式连续流泵 - Google Patents

Abstract

在各种实施例中，药物泵包括壳体，以及在壳体内的能够膨胀的药物储存器，所述药物储存器的至少一部分暴露于加压的推进剂。推进剂在药物储存器上施加基本恒定的压力。限流器显著限制泵的流出量，并且优选地具有小直径和长路径长度，其作用是控制来自药物储存器的流出量。结果，泵产生基本上恒定的流出量。

Description

可植入式连续流泵

相关申请

本申请要求2018年3月1日提交的美国临时专利申请No.62/637,007的权益和优先权，其全部公开内容通过引用并入本申请。

技术领域

在各种实施例中，本发明总体上涉及用于例如药物施用的可植入式泵。

背景技术

医疗通常需要向患者身体的特定部位施用治疗剂(例如，药剂、药物等)。随着患者寿命的延长并被诊断出患有慢性和/或使人衰弱的疾病，将只会越来越需要将更多的蛋白质治疗剂、小分子药物和其他药剂置于目标解剖区域。然而，某些疾病很难用当前可用的疗法来治疗和/或需要将药物施用至难以到达的解剖区域。这些疗法中的许多将受益于集中的靶区治疗，这将减少全身性副作用。此外，某些药物(例如，蛋白质治疗剂)价格昂贵，每瓶药要花费数千美元。出于这些原因，一直在寻求针对靶向药物递送的新的、改进的方法。

具有可再填充药物储存器的可植入式药物递送装置解决和克服了与常规药物递送方式有关的许多问题。它们通常有助于将药物溶液受控地递送至指定目标。当药物储存器的内容物耗尽时，临床医生可以就地重新填充储存器，即，此时装置还是保持植入在患者体内。

随着各种尺寸、剂量能力和植入位置的可植入式装置的问世，长时间(例如，每两周或每月一次，或两年或以上的连续给药)可靠地递送药物变得越来越复杂。同时，临床接受(clinical acceptance)越来越需要具有最小干预要求(即，药物再填充、改良和替换)的递送系统，以减少患者的不适并增加患者的依从性和生活质量。

因此，一直在寻求能够解决这些不断升级且难以协调的要求的新的药物递送配置。

发明内容

在各种实施例中，本发明涉及一种药物泵，其包括壳体，以及在壳体内的可膨胀的药物储存器，所述药物储存器的至少一部分暴露于加压的推进剂(propellant)。推进剂在药物储存器上施加基本恒定的压力。限流器显著限制泵的流出量，并且优选地具有小直径和长路径长度，其作用是控制来自药物储存器的流出量。其结果是，泵产生基本恒定的流出量，并且本发明的实施例包含无回路和/或无阀门的实施例——仅有从药物腔到插管的连续流动路径。

因此，在第一方面，本发明涉及一种可植入式泵，在各种实施例中，包括刚性壳体；在壳体内的药物储存器，其具有附接至赤道肋(equatorial rib)的可膨胀膜片，该赤道肋具有圆形的脊状轮廓，以在与膜片接触时限制膜片上的材料应力；推进剂腔，其占据壳体的内部空间，其中腔内的推进剂在药物储存器上施加基本恒定的压力；与药物储存器流体连通的插管；以及在药物储存器和插管之间的限流器。

在一些实施例中，药物储存器具有一对附接至赤道肋的相对的第一侧和第二侧的可膨胀的膜片；且赤道肋的第一侧和第二侧具有圆形的脊状轮廓，以在与膜片接触时限制膜片上的材料应力。在其他实施例中，药物储存器具有封装赤道肋的单个膜，且赤道肋具有相对的第一和第二侧，该第一侧和第二侧具有圆形的脊状轮廓，以在与膜片接触时限制膜片上的材料应力。

泵还可以包括再填充口(refill port)，其与药物储存器流体连接并且具有在刚性壳体中的自密封进入口。限流器的尺寸可以为允许来自插管的流出量范围为0.1μL/天至20μL/天。例如，限流器(可以是微流控芯片)可以具有一流体路径，其横截面面积范围为50μm²至400μm²。

在一些实施例中，泵还包括过滤器和介入在药物储存器和通向插管的流体管路之间的前腔。泵还可以包括在壳体中用于填充药物腔的再填充口，前腔促进通过流体管路之一冲洗细菌过滤器。

在各种实施例中，推进剂具有足以喷射药物储存器的所有液体内容物的压力。推进剂可以是产生大于人体温度下目标部位处的压力的总压力的材料混合物。

赤道肋可以具有一个或多个贯穿其中的孔。例如，赤道肋可以具有贯穿其中的至少两个沿直径相对的孔。其中一个孔延伸的方向可以垂直于推进剂对药物储存器压缩的方向。

在一些实施例中，泵可以包括在药物储存器和限流器之间的前腔。泵可以包括在药物储存器和限流器之间排成一行的至少一个过滤器。泵可以具有推进剂填充口，其包括自密封的弹性体隔膜。针对推进剂部分，可以具有能够通过加热调节的压力。

在一些实施例中，泵包括压力-阈值旁路流体路径，用于将通过再填充口注入的流体运送至插管。旁路流体路径可以包括压力触发的止回阀。

特别是对于眼科应用，泵可以包括至少一个引流插管。

在另一方面，本发明涉及一种可植入式泵，在各种实施例中，包括刚性壳体；在所述壳体内的可压缩的药物储存器；推进剂腔，其占据壳体的内部空间，其中的推进剂在药物储存器上施加基本恒定的压力；与药物储存器流体连通的插管；在药物储存器和插管之间的限流器；以及在药物储存器和限流器之间的前腔。

泵还可以包括过滤器和在壳体中用于填充药物腔的再填充口，其中前腔促进经由再填充口冲洗细菌过滤器。

通过参考以下描述、附图和权利要求，本文公开的本发明的这些和其他目的以及优点和特征将变得更加显而易见。此外，应当理解，本文描述的各种实施例的特征不是相互排斥的，并且可以以各种组合和置换的形式存在。如本文所使用的，术语“大约”和“基本上”是指±10％，在一些实施例中为±5％。除非本文另有定义，否则术语“基本上由......组成”意指排除有助于功能的其他材料。尽管如此，这些其他材料可以以痕量共同或单独存在。在整个说明书中，对“一个示例”、“一示例”、“一个实施例”或“一实施例”的引用是指结合该示例所描述的特定特征、结构或特性包括在本发明技术方案的至少一个示例中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个示例中”、“在一示例中”、“一个实施例”或“一实施例”不一定都指的是同一示例。此外，特定特征、结构、例程、步骤或特性可以在本发明技术方案的一个或多个示例中以任何合适方式组合。本文提供的标题仅是为了方便起见，并不旨在限制或解释所要求保护的技术的范围或含义。

附图说明

在附图中，不同视图中相同的附图标记通常代表相同的部件。以及，附图并不是一定按照比例，而是在于重点说明本发明的原理。在接下来的说明书中，参考以下附图对本发明的各种实施例进行描述，其中：

图1A和1B示意性地示出了代表性实施例的部件。

图1C示意性地示出了替代实施例的部件。

图2A为根据本发明的实施例的填充的药物腔的透视图。

图2B为图2A中示出的药物腔的剖面图。

图2C为示出处于收缩配置的限定药物腔的隔膜之一的透视图。

图2D为用于药物腔的承载框架的透视图。

图2E为示出如图2C中的处于收缩配置的药物腔的截面图2C中所示。

图2F为示出药物腔与外部再填充口之间的流体连接的正视图。

图3A为根据本发明的实施例的限流器芯片的爆炸视图。

图3B和3C为具有不同流动路径长度的限流器芯片的微流控层的平面视图。

图3D为图3A所示的微流控层顶表面的入口部分的详细平面视图。

图3E为具有两个独立流动路径的限流器芯片的平面视图。

图4A为根据本发明的实施例的药物泵的下壳体构件和各种部件的爆炸视图。

图4B为示出药物腔及其承载框架放置在下壳体构件中的爆炸视图。

图4C为示出上壳体构件放置在下壳体构件上以及药物腔位于其中的爆炸视图。

图4D为位于下壳体构件内的药物储存器的一部分的局部剖切正视图。

图4E为组装的药物泵的平面视图。

图5A为示出用于沿解剖轮廓定位使用的本发明的实施例的截面正视图。

图5B为配置用于包括青光眼引流的眼部应用的本发明的实施例的透视图。

具体实施方式

本发明通常涉及药物递送装置，例如眼用药物泵、可植入式胰岛素泵、内耳泵和脑泵。本发明的实施例解决了影响许多慢响应泵致动机制(例如，电渗和电解)的限制，特别是对于时间上分开的剂量，每个连续的剂量需要更多的时间和/或功率来完成。以及，在没有精确的流量传感器和相关程序的情况下，慢响应致动机制难以以微升或皮升的精度重复剂量和/或长期递送量。下文描述的实施例提供有效的致动以及增加的储存器、流体路径和部件的可靠性。通常，药物储存器通过可接近的填充口连接到外壳的外部，并且还连接到通向目标部位的插管。

下文描述的实施例涉及作为非限制性示例呈现的致动机构；工作实施方式可以根据致动构件(例如，弯曲成圆顶的圆形波纹膜片、仅沿一个维度偏转的活塞或波纹管等)的形状和运动曲线而变化，且不同类型的力传递致动器在本申请中可以互换使用。在一些实施例中，描述了增强或辅助致动的特定结构。致动构件的最合适的类型和配置将取决于应用，并且可以由本领域技术人员容易地识别而无需过多的试验。通常，主要目标是使药物递送装置的总尺寸/体积最小化。此外，致动膜片优选地在特定区域较薄，以允许优选的偏转和低功率致动。通过使致动曲线适应装置的特定曲率(其本身可以由植入部位的解剖结构决定)，可以提高可靠性和使用寿命。

图1A和1B示意性地描绘了本发明的各种实施例的基本特征、它们的相互作用以及操作模式。如图所示，泵装置100包括可收缩的药物储存器105，所述药物储存器全部或部分地被推进剂腔110流体地包围。将推进剂引入到腔110中，或更通常地，推进剂在腔110中膨胀在药物储存器的至少一部分上施加各向同性的压力，迫使其中包含的液体通过出口流体路径115到达外部目标区域120，通常是经由插管122。流体路径115包括过滤器125和限流器130。再填充口135有利于药物储存器105的补充。

限流器130配置为在给定总压降P_储存器-P_目标的情况下达到的目标递送速率，因为对于层流而言，传质速率Q、压降ΔP、流动阻力R的相关关系为

还发现通过保持推进剂腔110与药物储存器105之间的恒定压力差(即，P_推进剂-P_储存器)来改善流动稳定性以及相对较高的绝对推进剂压力。可以通过以推进剂充分地填充推进剂腔110来维持恒定压力差，即，超过在药物储存器的最小体积时保持恒定压力所需的阈值。较高的推进剂压力会在储存器压力和目标递送部位处的压力之间保持较大的差，包括大气压的可能变化或整个药物储存器的压降变化，从而这些不会对流量产生实质性影响。可以选择对温度最低限度敏感的推进剂混合物(即，温度的每个单位变化使蒸气压力产生很小的变化)。如果采取了这些措施，储存器压力将在正常温度范围内保持相当恒定，即使在药物储存器排空时也是这样，且所述压力可以在制造过程中预先设置。与限流器130连接后，该特征使装置能够在其整个生命周期内保持稳定的药物递送速度。

进一步如图1B所示，系统可以包含多个单过滤器125。细菌过滤器或其他过滤器125a(例如，0.2μm的过滤器或其它尺寸，以排除特定生物)可以介入药物储存器105和流体路径115之间；用于防止大颗粒进入的粗过滤器125b可以另外介入在再填充口135和前腔140之间；限流器入口过滤器125c可以另外地介入在药物储存器105和流体路径115之间。细菌过滤器125a通常由亲水材料制成，且因此也可以过滤气泡。限流器入口过滤器125c(如果存在)防止通过变性、三级折叠方式(tertiary folding patterns)和结块形成的任何蛋白质聚集体不利地影响通过下游限流器130的流速。还可以添加其他过滤器，包括在再填充口之后的第二细菌过滤器(未显示)，以防止细菌进入药物储存器。

小的“前腔”140可以设置在药物储存器105与再填充口135和流体路径115两者之间。前腔140有利于细菌过滤器125a的冲洗以去除任何生物聚集体或其他碎片。前腔140可以进一步包含内部特征(例如，凹槽、侧口等)，以捕获药物聚集体或气泡并防止它们通过插管122逸出。药物聚集体理想地保留在前腔140内的凹槽、孔或侧口中，并且在再填充过程中被冲洗掉。如果气泡流经限流器，则它们可能会不同程度地压缩和膨胀，从而影响总体流量，直到被排出。

在再填充过程中，液体药物进入再填充口135，行进通过粗过滤器125b(如果有)，并经由前腔140到达药物储存器。由于再填充系统的施加压力大于推进剂腔110中的推进剂作用在药物储存器105上的恒定压力，因此药物储存器105将膨胀并充满药物。在使用泵装置100的过程中，药物将从药物储存器105流经前腔140，细菌过滤器和限流器入口过滤器125a、125b(如果有)，限流器130，最后经由插管122到达目标部位。

在一个实施例中，所述推进剂为一种产生的总压力大于体温下的目标部位压力的材料混合物。在许多实施例中，所述推进剂为气体和液体的混合物，并且可以包含能够在体温范围内从液相变为气相的材料。例如，所述推进剂可以是全氟戊烷。在其他实施例中，所述推进剂可以包括不可混溶的两种或更多种组分或由其组成，在这种情况下，两种组分的蒸气压力是累加的。在又一个实施例中，所述推进剂包括两种或更多种可混溶的组分，在这种情况下，总压力是每种组分的蒸气压力与摩尔分数的加权平均值(如针对拉乌尔定律的理想混合物所述)。通过这种方法，所述推进剂不会被释放或形成用于驱动目的；而是，它是“始终打开”的，并且通过流量控制而不是通过泵致动来实现对药物分配的控制。推进剂腔110还可以包含“吸气剂”或其他气体吸收材料，例如镁或钙，以吸收推进剂腔中的有害气体并防止其分压改变总推进剂压力。这种方法的优点是，药物储存器的轮廓不需要与可膨胀膜片的偏转轮廓相匹配，就像在许多电解致动泵中一样，结果是更大的设计灵活性和减小整体装置尺寸的潜力。泵的壳体或外壳是刚性的，当药物储存器的尺寸发生变化时不会偏斜。

在一个实施例中，如图2A-2C所示，药物储存器200具有两个柔性的相对的半球形膜片205、210，其附接到环形的赤道肋215的相对侧。膜片205、210可以被金属化或包括两层或更多层不同的材料，以提供比简单的单一材料膜片更可靠和永久的阻挡层。赤道肋215可以具有平坦的最外表面220和从圆形的顶部和底部脊延伸的相反的斜面内表面(在顶侧以225、230表示，在肋215的底侧上具有相同的表面)。当半球形膜片205、210随着来自药物储存器200的液体分配而收缩时，它们被斜面内表面225、230支撑，从而避免了材料应力区域。类似地，肋215的上和下脊是圆形的，以避免沿接触的环形区域的应力集中。该设计允许柔性膜片205、210的表面界面与推进剂腔(或直接与推进剂)的最大暴露。膜片205、210可以通过热焊接或超声焊接或通过使用例如医用级环氧树脂的粘合而接合到肋215。膜片205、210可以由例如生物相容性材料诸如硅树脂或聚对二甲苯-C制成。肋215可以是刚性的生物相容性材料(例如，金属或聚合物，诸如医用级聚丙烯、PEEK)。

一个或多个孔可以从肋215的外表面220延伸穿过肋215，以有利于药物腔200的剂量和再填充。在一些实施例中，孔在直径上相对，以使得流入和流出矢量是平行的，从而当冲洗内部时减小了流动浊度和对膜片205、210和附接点的剪切应力。通过垂直于药物流动向量的挠性膜片的偏转向量来增强这些效果。

在一些实施例中，仅存在一个柔性膜片允许在致动和再填充过程中发生波纹管(在波纹膜片的情况下)或圆顶(在光滑膜片的情况下)膨胀。在该实施例中，对于眼睛的治疗有用，泵的外壳(如下所述)是弯曲的以适合眼睛的外径向曲率，并且可以类似于青光眼引流装置的放置而被植入结膜下。在其他实施例中，膜片205、210是包裹赤道肋215的单片连续材料。

图2E示出处于几乎耗尽配置的药物储存器200。赤道肋215的内周上的弯曲允许致动膜片205、210均匀地收缩并且在它们之间保持小的间隙，防止两个膜片贴在一起。与在泵送周期期间依赖于弹性膜(例如，球囊)膨胀和收缩的其他药物泵系统不同，药物储存器200仅以最小的膜片材料收缩或拉伸来改变其偏转轮廓。由于收缩和膨胀需要周围的净空，因此这种操作模式无法实现节省空间从而将空体积降至最低的设计。膜片205、210可以是柔性但不是非常有弹性的。因为它们不经历重复的拉伸和松弛循环，所以膜片205、210可以更耐用。如果将膜片设计为可触摸，则可以在膜片上涂覆不与药物相互作用的惰性材料，而且还应使静摩擦力最小，以便在重新填充储存器时使其容易分开。示例性的惰性涂层可以包括二氧化硅，其被用于涂覆药瓶内部以使生物制剂的蛋白质吸收最小化。或者，在制造过程种将其表面的一部分进行纹理化或粗糙化以减小接触表面积。

另外，上述方法通过耗尽促进最小的药物储存器体积，允许更好的药物冲洗性和可再填充性，以有效地去除任何碎屑、药物聚集体和气泡。例如，在80％的可再填充性的情况下，其中在所述储存器中只有总药物体积的80％可以去除，再填充的药物储存器将由20％的旧药物和80％的新药物的混合物组成。即使将药物储存器再填充两次或三次，混合物也将分别包括4％或0.08％的旧药物。相比之下，在具有95％可再填充性的药物储存器设计中，其中在储存器中总药物体积的95％可以去除，再填充的药物储存器将由5％的旧药物和95％的新药物的混合物组成。如果将药物储存器再填充两次或三遍，混合物将分别包括0.25％和0.01％的旧药物，从而有效地去除了几乎所有旧药物。

如图2D所示，药物储存器可以保持在框架250内。框架250包括一对对准和保持凸片260，并限定具有圆形内边缘265的内部区域。顶部和底部圆顶构件270具有中央圆形开口。在使用中，药物储存器200被引入到框架250中，其中肋215的外边缘220的尺寸设置成牢固地装配在内部框架边缘265上。一个或多个口275延伸穿过框架250并与穿过药物储存器200的肋215的一个或多个孔对准，从而有利于与药物储存器200的内部的流体连通以进行填充和冲洗操作(并且，在一些实施例中，在一个或多个路径被例如碎屑或聚集体阻塞的情况下提供冗余的流动路径)。在一些实施例中，药物储存器200的顶部和底部膜片205、210具有圆形的平坦表面270。当储存器和框架如下所述安装在推进剂腔内时，圆顶构件270的圆形开口允许周围的推进剂作用在顶部和底部膜片205、210上。

药物腔200与泵的外部之间的流体连接在图2F中示出。一个或多个导管280插入穿过赤道肋215的孔中，并通过前腔通向壳体中的再填充口，如下所述。

限流器130使泵100能够运行并且在没有阀的情况下被再填充。限流器130可以例如允许1μL每天的量级的流量。这样的低流速使得能够在不大幅度增加递送速度的情况下再填充药物储存器105。泵可以“始终打开”，流出流速与目标药物输注速率匹配。低流速还允许泵100被包装以与充满水的药物储存器105一起运输。当所述泵被植入使用时，可以清除药物储存器105中残留的水并用药物代替，当水以泵的固有排放速速率离开插管122时，药物将逐渐代替限流器130中的残留水。

如图3A-3D所示，限流器可以采用微流控芯片300的形式，其在最小的空间内最大化了流阻控制。限流器芯片300包括接合成单个芯片结构的顶层310和底层320。芯片300的入口335位于顶层310的圆形区域的中心，该圆形区域具有径向布置的凸起的支撑件340；该凸起的支撑件340防止上层的过滤器膜片125a翘曲或塌陷，药物通过所述过滤器膜片125a过滤，将药物漏入入口335，并且可以用作限流器入口过滤器。出口345与到插管122的流动路径流体连通。

为了形成流动阻力，以节省空间的方式在底层320上蚀刻微流控限制流动路径355(例如，如图所示的径向减小的螺旋形，之字形路径，矩形的减小螺旋形，蛇形路径，等等)。选择图案以在底层320的尺寸内产生期望的流动阻力。在替代实施例中，微流控限制流动路径被蚀刻在顶层310上，或者同时在顶层310和底层320两者上。根据哈根-泊肃叶定律(Hagen-Po iseuille law)，一个或多个入口与一个或多个出口之间的流动路径距离以及限流路径的横截面尺寸控制出口处药物的总体积流量Q，

其中ΔP为压力差，R为流动路径半径，η为动态粘度，L为流动路径的长度。在横截面不是圆形的实施例中，对该关系进行修改以适应其他形状(椭圆形、矩形等)。在一个示例中，流动路径通道的横截面积为75m²(例如，5μm*15μm横截面)。在另一个示例中，通道的横截面积为100m²(例如，10μm*10μm横截面)。在又另一示例中，所述通道为10μm*20μm的横截面，形成200μm²的横截面。在又一个示例中，流动路径通道为20μm*20μm，400μm²的横截面。在许多实施例中，此横截面范围使药物递送装置能够递送0.1μL/天至20μL/天的超低流速。流速还取决于药物的粘度；水在20℃时的粘度为1厘泊，而粘度较高的1.5厘泊的药物则将具有较低的流速。药物的粘度也随温度变化。

限流器芯片300是常规的；在给定层尺寸内实现所需流动阻力的图案选择和蚀刻程序对于本领域技术人员来说是容易实现的，不需要过度的试验。图3B和3C示出了使用具有不同流动路径长度的相同芯片覆盖区的实施例。如果在单个底层320中不能实现目标流动阻力，则可以堆叠多个这样的层并且将其流体地连接以延长流动路径的有效长度。类似地，图3E示出了具有两个流动路径365a、365b的底层实施例320'；当药物递送装置设计为经由两个插管独立地从两个药物储存器递送两种不同的药物时，该实施例是有用的。

在某些实施例中，底层320可以包括柱环，如图所示，以提供额外的支撑并防止入口附近的翘曲或塌陷，所述入口与流动路径355的入口流体连通。柱环可以额外地用作过滤器。出口345以由流动路径强制的递送速率排出液体。顶层310和底层320均包括通孔360，当对准时，通孔360提供穿过层310、320的流体路径。在该实施例中，该流体路径最终经由前腔140从再填充口135通向药物储存器105(参见图1B)。在某些实施例中，每层310、320具有一个或多个方向特定的符号365，例如零件号、序列号或其他有助于区分其顶表面和底表面的识别符号。

图4A-4E示出了如何能够将上述部件组合和组装到例如眼科应用的可植入式药物泵中。基座405包括底壳体部分410，其包括终止于插管415的延伸部412。在某些实施例中，插管415由透明或半透明的材料制成，使药物流动可见。

壳体部分410和延伸部412的底部轮廓，以及在插管415和延伸部412之间形成的角度，设计为符合如下所述的植入解剖结构。限流器芯片300设置在壳体部分410的凹底418上。再填充通孔360和出口350覆盖并通过底418与流体管路连通；一对密封垫圈或O形圈420防止泄漏。来自出口350的流体管路穿过插管415，并且来自再填充通孔360的管路与再填充口460流体连通(参见图4E)。细菌过滤器125a覆盖限流器芯片300的入口。用于药物腔的支撑件425堆叠放置在限流器芯片300和细菌过滤器125a上方，并且通过相应的密封垫圈或O形环427、430防止了相对于芯片300的入口和通孔360的泄漏。前腔140形成在限流器芯片300与支撑件425之间。导管432将药物腔(通过肋215)流体地连接到下面的前腔，所述药物腔抵靠在支撑件425的轮廓边缘435上。在该实施例中，支撑件425在与限流器芯片300接合的底表面上进一步具有台阶，以增加前腔140的额外高度。可以添加其他垫圈，以确保在部件之间进行液密密封。在图4D中示出了部分组装的泵，其中支撑件425位于壳体部分410内。

用于药物储存器(未示出)的框架250被安装到支撑件425，使得穿过对准凸片260的孔容纳互补的对准柱440。框架250的底部开口部分覆盖穿过支撑件425的底部的开口445，并暴露出药物储存器的下膜片210的一部分(参见图2A和2B)。参考图4C，将上壳体部分450焊接或以其他方式密封地固定至底壳体部分410，从而在其中形成推进剂腔(如下文更详细的说明)。上壳体部分450包括用于将推进剂引入推进剂腔中的针进入口455。进入口455可以是弹性体隔膜，但是在一些其他实施例中，可以在引入推进剂之后将其焊接关闭(例如，用焊帽填充)。再填充进入口460可以同样包含自密封的弹性体隔膜，以有利于经由针的重复再填充。再填充口460通过赤道肋215与孔220之一流体连通(参见图2B)。用于针进入口的合适的自密封材料的示例包括但不限于尼龙、纤维素、明胶、硅橡胶、多孔橡胶和其他弹性材料。

插管415可以是由钛或硅树脂制成的管，或者可以是由PEEK、聚酰亚胺或聚酰胺或任何合适的生物相容性和药物相容性材料制成的透明管。在一个实施例中，插管用硅树脂包覆成型，从而制成套管，更加柔韧和耐用。在实施例中，再填充口460也由透明或半透明的材料制成，并且套管可以延伸穿过底壳体部分410朝向再填充口460，允许光从下方照亮再填充口。在替代实施例中，再填充口的附加周围区域(例如，底部或侧壁弯曲的一部分)可以是透明的。通过使用内照明器使光聚焦通过插管，外科医生可以在再填充过程中使用这种功能；光线通过半透明插管材料散射，以照亮再填充口，以便于定位。

组装的单元500在图4E、5A和5B中示出。图4E特别示出了具有多个流动导管280的实施例，所述多个流动导管280将药物储存器200流体地连接至再填充口460。单个导管或多组导管可以以所需角度(例如90°)相对于彼此偏移，以优化流体的进出。参考图5A，推进剂腔510形成在上壳体部分450的顶部空间内。在恒定压力的实施例中，当所有药物通过插管122分配时，推进剂腔填充推进剂，压力足以使药物储存器200完全塌陷。即，由推进剂施加的压力保持足以确保即使当药物储存器200排空时，其内容物也将持续地离开泵。

在植入装置500之后，可以用具有不同粘度的各种药物载体来修改药物，以进一步改变每次再填充时药物的流动曲线。替代地或另外，所述推进剂腔可以具有单独的再填充口455，通过其可以引入不同的推进剂类型、体积或组合以改变流动曲线。某些推进剂还可以具有通过加热来控制的可调压力。高度温度敏感的推进剂在植入时仍提供相当恒定的药物流动，因为体内温度大多数时候都保持基本恒定。装置温度可以通过各种方法来控制，举例来说，包括感应加热、通过遥测系统供电的嵌入式电加热器以及超声两部分材料搅拌等。

在某些应用中，可能希望允许医生在任何时候停止或改变规定的治疗。例如，这可以通过使用镍钛诺阀来实现，所述镍钛诺阀可通过再填充药物储存器(以及可选地从药物储存器移出)位置经历的温度超过正常范围的流体来从主位置至辅助位置可逆地或不可逆地致动。(正常范围为例如30℃到40℃)。可以位于再填充口或在流体路径导管中的镍钛诺阀可以具有锁定位置，当药物储存器中的内容物高于正常温度范围时，所述锁定位置被激活，从而保持流体路径的打开或关闭位置。

替代地，阀可以响应于磁场。例如，所述阀可以表现出故意的弱响应，从而需要强的、高度集中的高磁场来致动所述阀。在这样的实施例中，磁场可以由手持装置或棒产生。

在许多实施例中，所述装置500不需要任何电子设备。然而，各种实施例可以包含用于监测装置功能的电子设备，装置500可以包含内部传感器以计量在药物储存器内分配或保留的药物量。可以通过监测药物储存器的填充水平或通过使用流体传感器(例如，飞行时间传感器)来连续监测流量并由此得出所递送的体积，从而实现计量。在其他实施例中，所述装置包含很少或不包含内部传感器，使得药物储存器可以使用更多的内部装置体积。在这种情况下，随着时间递送的药物储存器体积和药物体积只能在再填充过程中评估。再填充系统可以包含计量系统以记录从药物储存器中注入和/或排出的流体量，以及压力传感器以评估储存器何时为满或空。

所示出的装置500被成形为用于放置在例如眼结膜下方的巩膜上，并且插管415插入穿过眼后房。装置500通过插管415将流体施用到后段。在其他实施例中，装置500可以将流体施用至眼睛的前房，所述前房通过晶状体与后房分隔开。在其他实施例中，装置500被植入可以从治疗流体递送中受益的身体的其他部分中(例如，在用于提供化学疗法的脑的蛛网膜下腔中或在胰腺中)。

使装置500特别适合于眼科应用的特征在图5B中示出。具有引流孔(代表性地以530表示)的壳板525放置在原始外壳450上方。在该实施例中，眼压(IOP)引流插管535从壳板525延伸并且在相同的硅树脂包覆模制件内平行于药物递送插管415定位。当需要同时进行前房流体引流和前房药物递送时，该实施例是有用的。为了确保适当的药物递送而不是排出递送的大部分药物，药物递送插管415优选地进一步延伸到前房中，而IOP引流插管535更靠近前房的内表面终止。

在一些实施例中，据此的药物泵可以另外包含一个或多个具有零或接近零的开启压力的止回阀，并且当没有正向流动压力或响应于净反向压力时，该止回阀充分关闭以停止任何流动。这样的阀可以策略性地穿过插管415和/或在限流器300之后放置。尽管推进剂腔110通过插管122提供恒定的前进压力，但是在这种前进压力停止的情况下(例如，药物储存器是空的，目标部位的压力增加超过推进剂压力)，不会向插管内倒流。

在替代实施例中，如图1C所示，药物泵装置100'具有压力-阈值旁路流体路径，将从再填充口135注入的流体递送到插管122。压力-阈值旁路流体路径包括单向压力触发止回阀155，其仅当超过特定压力阈值时打开。该阈值可以超过推进剂腔压力一个固定量。例如，眼压通常为15mmHg或0.29psi。在一个实施例中，如果在体温下期望的内部泵压力为7psig，则推进剂腔被填充至7psig的压力，该压力高于眼压；因此，推进剂压力将足以将药物推过限流器130并从插管122出来到达目标部位。正常的再填充将需要大于7psig(例如，11psig)的压力，以克服推进剂腔110的压力，从而填充药物储存器105。压力触发的止回阀155可以具有15psi g的开启压力，当达到该压力时，将允许药物绕过限流器130直接通过插管122流到目标部位。

压力-阈值旁路流体路径的使用在各种情况下可能是有用的。在一种用法中，可以在再填充时将特定量的额外剂量直接注射到目标部位。再填充量等于药物储存器填充体积与额外的剂量体积之和(例如，200μL+20μL＝220μL)。

在另一个实施例中，如果泵发生故障(例如，没有流动通过限流器，推进剂腔压力损失，通过去除推进剂而故意中止泵的功能等)，则旁路流体路径可用作标准玻璃体内注射(IVT注射)的路径。这提供了易于定位的药物再填充口，可以通过结膜进入，而无需测量IVT注射的准确位置。另外，由于插管122可永久性地进入目标部位，因此不需要新的进入玻璃体的机会，避免了诸如玻璃体视网膜牵引、视网膜撕裂和视网膜脱落等某些不良事件的可能性。而且，IVT针插入再填充口的深度受到装置结构的限制，因此避免了由于过多的针插入而引起的不良事件(例如，组织损伤)。最后，由于流动路径配置的原因，药物储存器可以用一种药物填充，并且第二种药物可以通过相同的再填充口注入，这将迫使第二种药物立即被递送，而第一种药物将此后在设定的时间段内缓慢地递送。

本文使用的术语和表达用作描述性的术语和表达而非限制性，并且在使用这些术语和表达时，无意排除所示出和所描述的特征或其一部分的任何等同体。另外，已经描述了本发明的某些实施例，对于本领域普通技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以使用结合本文公开的概念的其他实施例。因此，所描述的实施例被认为是仅在所有方面对本发明进行说明，而非限制。

权利要求书:

Claims (23)

1.一种可植入式泵，包括：

刚性壳体；

在所述壳体内的药物储存器，其具有固定在赤道肋上的能够膨胀的膜片，所述赤道肋具有圆形的脊状轮廓，以在与膜片接触时限制膜片上的材料应力；

占据所述壳体的内部空间的推进剂腔，其中的推进剂在药物储存器上施加基本恒定的压力；

与药物储存器流体连通的插管；以及

药物储存器和插管之间的限流器。

2.根据权利要求1所述的泵，其中，所述药物储存器具有一对固定至赤道肋的相对的第一侧和第二侧的能够膨胀的膜片，赤道肋的第一侧和第二侧具有圆形的脊状轮廓，以在与膜片接触时限制膜片上的材料应力。

3.根据权利要求1所述的泵，其中，所述药物储存器具有封装赤道肋的单个膜片，且所述赤道肋具有相对的第一侧和第二侧，所述第一侧和第二侧具有圆形的脊状轮廓，以在与膜片接触时限制膜片上的材料应力。

4.根据权利要求1所述的泵，进一步包括再填充口，其与药物储存器流体连接且具有在刚性壳体中的自密封进入口。

5.根据权利要求1所述的泵，其中，所述限流器的尺寸为允许来自插管的流出量的范围为0.1μL/天至20μL/天。

6.根据权利要求1所述的泵，其中，所述限流器具有一流体路径，横截面面积范围为50μm²至400μm²。

7.根据权利要求1所述的泵，其中，所述限流器为微流控芯片。

8.根据权利要求1所述的泵，进一步包括过滤器和前腔，所述前腔介于所述药物储存器和通向所述插管的流体管路之间，以及所述壳体中的用于填充所述药物腔的再填充口，所述前腔促进通过所述流体管路之一冲洗细菌过滤器。

9.根据权利要求1所述的泵，其中，所述推进剂具有足以喷射药物储存器的所有液体内容物的压力。

10.根据权利要求1所述的泵，其中，所述推进剂为产生大于人体温度下目标部位处的压力的总压力的材料混合物。

11.根据权利要求1所述的泵，其中，所述赤道肋具有穿过其中的至少一个孔。

12.根据权利要求11所述的泵，其中，所述赤道肋具有穿过其中的沿直径相对的至少两个孔。

13.根据权利要求11所述的泵，其中，所述至少一个孔延伸的方向垂直于推进剂对药物储存器压缩的方向。

14.根据权利要求1所述的泵，进一步包括在所述药物储存器和所述限流器之间的前腔。

15.根据权利要求1所述的泵，进一步包括在所述药物储存器和所述限流器之间排成一行的至少一个过滤器。

16.根据权利要求1所述的泵，进一步包括推进剂填充口，其包括自密封的弹性体隔膜。

17.根据权利要求1所述的泵，其中，所述推进剂具有通过加热能够调节的压力。

18.根据权利要求4所述的泵，进一步包括压力-阈值旁路流体路径，用于将通过再填充口注入的流体运送至插管。

19.根据权利要求19所述的泵，进一步包括在所述旁路流体路径中的压力触发止回阀。

20.根据权利要求1所述的泵，进一步包括至少一个引流插管。

21.根据权利要求1所述的泵，其中，所述泵不包括内部回路。

22.一种可植入式泵，包括：

刚性壳体；

在所述壳体内的能够压缩的药物储存器；

占据所述壳体的内部空间的推进剂腔，其中的推进剂在药物储存器上施加基本恒定的压力；

与药物储存器流体连通的插管；

药物储存器和插管之间的限流器；以及

所述药物储存器和所述限流器之间的前腔。

23.根据权利要求25所述的泵，进一步包括过滤器和在所述壳体中的用于填充药物腔的再填充口，所述前腔促进经由再填充口冲洗细菌过滤器。

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