CN112321442B - 加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐及其制备方法与应用 - Google Patents

加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种加巴喷丁与2，6‑吡啶二羧酸的盐及其制备方法与应用。所述的加巴喷丁与2，6‑吡啶二羧酸的盐具有纯度高，吸湿性小，制备方法简单，重现性好的优点，且化学稳定性显著提高，有利于优化药物的生产工艺和改善药物的成药性。

Description

加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药应用及结晶工艺技术领域，具体涉及加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐以及制备方法与应用。
背景技术
药物制剂的基本要求是安全，有效和稳定。若药物在生产或储存过程中发生降解，不仅影响药物的药效，还可能产生危险的毒性降解物，对人类的身心健康和生命安全造成巨大的威胁。同时，药物的降解也可导致新化合物的研发失败或已上市的药物面临被撤市的风险。因此，如何控制和减少药物的化学降解，不仅对于开发候选药物起着重要的作用，而且对于保持已批准的药物产品在其产品生命周期的质量、安全性和有效性等方面也至关重要。
加巴喷丁(Gabapentin)的化学名为：1-(甲氨基)环己烷乙酸 (2-(1-(Aminomethyl)cyclohexyl)acetic acid)，其化学结构式如下：
Figure BDA0002764017820000011
加巴喷丁是由美国Warnet-Lambert公司首次开发的一种新型抗癫痫药物，结构与γ-氨基丁酸(GABA)类似，1993年首次于英国上市。其药理作用区别于现有的抗癫痫药，并非GABA受体的激动剂。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有较高的亲和性，可通过氨基酸转移体通过体内一些屏障。加巴喷丁在国内的适应症已经扩大到疱疹感染后的神经痛的治疗，在英国已被批准用于治疗各类神经性疼痛。与其他抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较好的抗癫痫效果且不良反应较少。可预见，加巴喷丁是一种应用前景非常良好的药物。
有研究表明，加巴喷丁分子结构中的氨基和羧基部分容易在多因素(热、酸、碱、机械力等条件)诱发下发生分子内环化反应，生成3，3’-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)降解产物，反应式为：
Figure BDA0002764017820000021
内酰胺杂质的半数致死剂量LD50＝300mg/Kg，毒性远远高于加巴喷丁的半数致死剂量(LD50>8000mg/Kg)。加巴喷丁的质量标准在中国药典(2015年版)、欧洲药典及美国药典中均有收载，并对内酰胺化含量进行严格限制。其中中国药典中规定，加巴喷丁片剂和胶囊剂中内酰胺含量≤0.4％，加巴喷丁原料中则≤0.1％。因此，合理控制内酰胺化毒性降解产物的生成，对加巴喷丁制剂产品的开发具有重大意义。
目前，加巴喷丁原料药在制剂生产和储存过程中主要面临的问题是热化学以及机械力诱导的化学不稳定性，而其本身具有很好的水溶性和生物利用度，因此化学稳定性是限制加巴喷丁成药性的主要原因。药物成盐是指具有离子化中心的活性药物分子(API)同一个或多个配体以特定的化学计量比，通过电荷辅助氢键、范德华力、л-л堆积以及卤键等弱的相互作用形成具有质子转移的固体形态。药物成盐在改善难溶性药物溶解度方面具有一定优势，而通过改变API原始结构的排列与堆积方式在改善药物化学稳定性、机械性质等方面同样也具有不容忽视的作用。
发明内容
针对加巴喷丁在成药过程存在上述的局限性，本发明的目的在于提供一种化学稳定的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐。本发明所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐具有纯度高，吸湿性小，制备方法简单，重现性好，且化学稳定性显著提高的优点，从而有利于优化药物的生产工艺和改善药物的成药性。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其X-射线粉末衍射图谱中在2θ角为8.29±0.2°，16.63±0.2°，18.41±0.2°，19.45±0.2°，22.29±0.2°， 23.24±0.2°，24.05±0.2°，26.20±0.2°，27.24±0.2°，28.63±0.2°， 33.47±0.2°，34.70±0.2°处具有特征峰。
在本发明的一些更具体的实例中，所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其X-射线粉末衍射图谱中在2θ角为8.29±0.2°，8.87±0.2°，11.43±0.2°， 14.25±0.2°，15.45±0.2°，15.72±0.2°，16.63±0.2°，18.41±0.2°， 18.50±0.2°，18.54±0.2°，19.45±0.2°，19.99±0.2°，22.10±0.2°， 22.29±0.2°，22.39±0.2°，22.50±0.2°，23.24±0.2°，23.55±0.2°， 24.05±0.2°，25.06±0.2°，25.45±0.2°，25.70±0.2°，26.20±0.2°， 27.24±0.2°，28.63±0.2°，29.08±0.2°，30.09±0.2°，33.47±0.2°，34.70±0.2°处具有特征峰。
在本发明的一种具体的实例中，所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的 X-射线粉末衍射图谱，具有基本上如附图2所示的XPRD图谱。由于测量条件的不同，XPRD衍射图谱上各峰2θ角度的变化范围在±0.2°以内，但也能稍微溢出此范围。
本发明所述加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的晶型为单斜晶系，空间群为 P121/c 1，晶胞参数为
Figure BDA0002764017820000031
α＝90°；β＝97.016(3)°；γ＝90°，晶胞体积为
Figure BDA0002764017820000032
本发明所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的差示扫描量热分析谱图在约176.86±0.2℃处有特征性熔化峰，在一种具体的实施例中，所述加巴喷丁与2， 6-吡啶二羧酸的盐具有基本如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
本发明提供的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐中，加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的摩尔比为1：1。
本发明所述加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的制备方法,将加巴喷丁与2， 6-吡啶二羧酸加入到有机溶剂中形成混悬液，混悬搅拌结晶形成盐；或将加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸加入到有机溶剂中完全溶解后，缓慢挥发形成盐；或将加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸加入行星式球磨机中，加入少量有机溶剂进行湿法研磨,得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐。
在本发明的一些实施例中，加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的摩尔比为1：1。
在本发明的一种具体的实施例中，本发明所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的制备方法,具体为：
方法一，包括以下步骤：
(1)在室温条件下，称取摩尔比为1：1的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸，从而得加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的物理混合物；
(2)向(1)获得的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的物理混合物中滴加少量有机溶剂获得混悬液，进行搅拌3天，通过混悬搅拌结晶法形成加巴喷丁与2， 6-吡啶二羧酸的盐；
(3)干燥：将(2)所形成的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，在室温下进行干燥，得到干燥的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐；
方法二，包括以下步骤：
(1)在室温条件下，称取摩尔比为1：1的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸，从而得加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的物理混合物；
(2)向(1)获得的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的物理混合物中加入有机溶剂，超声助溶至完全溶解，得到澄清加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的溶液，缓慢挥发溶剂，利用溶剂挥发法得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐；
(3)干燥：将(2)所形成的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，在室温下进行干燥，得到干燥的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐；
方法三，包括以下步骤：
(1)在室温条件下，称取摩尔比为1：1的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸，从而得加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的物理混合物；
(2)向(1)获得的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的物理混合物中滴加少量有机溶剂，利用行星式球磨机中进行研磨，通过液体辅助研磨方法合成加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐；
(3)干燥：将(2)所形成的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，在室温下进行干燥，得到干燥的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐。
在本发明的一些实施例中，所述的有机溶剂包括甲醇，乙醇，乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种。
本发明提供一种包含本发明所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，以及药学上可接受的载体形成的组合物，但不限于食品防腐剂载体等。
本发明提供加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐在本发明所述组合物用于制备抗癫痫或疱疹感染后的神经痛的药物中的应用。
本发明提供一种加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的制备提高加巴喷丁在制备过程和储存过程中的化学稳定性。
本发明所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，经X-射线衍射分析，热重分析法，差示扫描量热等仪器进行固体表征。
本发明提供的一种加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其制备方法简单可行，纯度较高，重现性较好。
本发明提供的一种加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，相比于加巴喷丁，保留了加巴喷丁的药物活性，且热化学及机械化学稳定性有明显程度的提高。
本发明提供的一种加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，为加巴喷丁制剂的制备生产，储存运输以及临床应用等提供了一种有价值的参考技术。
本发明申请人设计并合成了一种新的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的药物盐，调控加巴喷丁分子的排列与堆积方式，所得到的盐相比于加巴喷丁原料药(最稳定的晶型)在热化学以及机械力诱导的化学降解方面的稳定优势尤为突出，即该盐在高温条件和机械力下具有优越的化学稳定性，使其具有良好的成药性。该盐制备方法简单可行，重现性好，纯度高，为改善加巴喷丁在生产过程中较差的化学稳定性问题提供了一种方便可行的技术手段。
附图说明
图1.实施例1加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的盐的X-射线单晶衍射结构图；
图2.实施例1的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的盐的X-射线粉末衍射图；
图3.实施例1的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的盐的差示扫描量热图；
图4.实施例1的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的盐的热重分析图；
图5.实施例1的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的盐的热稳定性对照图；
图6.实施例1的加巴喷丁和2，6-吡啶二羧酸的盐的机械力诱导下化学稳定性对照图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性，但不意味着它以任何方式限制本发明的保护范围。
检测仪器及方法：
X-射线单晶衍射仪：
Bruker SmartApex Ⅱ型X射线单晶衍射仪；温度：170K温度下以石墨单色器；靶：Mo-Kα射线
Figure BDA0002764017820000061
测试电压：50kV；电流：30mA。单晶结构的数据收集还原：Bruker SAINT；单晶结构解析：ShelXL(Sheldrick,2015) 程序；吸收校正：SADABS程序。非氢原子坐标:差值函数法和最小二乘法；氢原子坐标：理论计算；单晶结构的分子排列：DIAMOND 3.0；相互作用分析： PLATON程序。
X-射线粉末衍射：
Bruker D8Advance diffractometer；靶：Cu Kα射线
Figure BDA0002764017820000062
管电压：铜钯40KV；电流：40mA；峰位校正：自带的标准样品；采集软件：Diffrac Plus XRD Commander；温度：室温；样品：未进行研磨；2θ角度范围：3-40°；扫描步径：0.02°；扫描速率：1秒/步。
差示扫描量热法：
TA Q2000；温度范围：40-260℃，扫描速率：3℃/min，氮气流速：50ml/min。
热重分析法：
TA Q500，温度范围：40-500℃，扫描速率：20℃/min，氮气吹扫：60ml/min。
实施例1
在室温条件下，将加巴喷丁(34.2g)与2，6-吡啶二羧酸(33.4g)原料药在500ml乙醇溶液中完全溶解，将溶液过滤在室温条件下缓慢挥发除去溶剂，得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐(65.8g)。
将制备得到的盐进行固态表征，图1-图4分别显示了实施例1加巴喷丁与2， 6-吡啶二羧酸盐的X-射线单晶衍射图(SCXRD)、X-射线粉末衍射图(XRPD)、差示扫描量热图(DSC)、热重分析图(TGA)。
实施例2
在室温条件下，将加巴喷丁(34.2g)与2，6-吡啶二羧酸(33.4g)按照摩尔比1：1的比例，往其中加入乙醇溶剂，直至室温下搅拌成混悬状态，反应3 天，过滤，在室温下干燥，得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐(68.0g)。
实施例3
在室温条件下，将加巴喷丁(34.2g)与2，6-吡啶二羧酸(33.4g)按照摩尔比1：1的比例，往其中加入甲醇溶剂，直至室温下搅拌成混悬状态，反应3 天，过滤，在室温下干燥，得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐(65.8g)。
实施例4
在室温条件下，将加巴喷丁(34.2g)与2，6-吡啶二羧酸(33.4g)按照摩尔比1：1的比例，往其中加入乙腈溶剂，直至室温下搅拌成混悬状态，反应3 天，过滤，在室温下干燥，得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐(65.0g)。
实施例5
在室温条件下，将加巴喷丁(34.2g)与2，6-吡啶二羧酸(33.4g)按照摩尔比1：1的比例，往其中加入乙酸乙酯溶剂，直至室温下搅拌成混悬状态，反应3天，过滤，在室温下干燥，得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐(64.9g)。
实施例6
在室温条件下，将加巴喷丁(34.2g)与2，6-吡啶二羧酸(33.4g)按照摩尔比1：1的比例，往其中加入乙醇溶剂，超声助溶至加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸完全溶解，缓慢挥发除去溶剂，并将得到的粉末加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的粉末在室温下干燥，得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐(66.0g)。
实施例7
在室温条件下，将加巴喷丁(34.2g)与2，6-吡啶二羧酸(33.4g)按照摩尔比1：1的比例放入球磨机中，滴加500微升的乙醇溶剂，进行研磨20分钟后，得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐。
实施例2、3、4、5、6和7中制备的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，通过X-射线粉末衍射、差示扫描量热分析、热重分析等固态化学手段表征后，其结果与实施例1中制备的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐一致。
实施例8
加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐与加巴喷丁本身的热诱导及机械诱导的化学稳定性质比较
受试样品来源：实施例1制备的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐和购买来自上海阿拉丁生化科技股份公司的加巴喷丁原料药。
实验方法：将加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐和加巴喷丁原料药粒径范围控制在0.075-0.105毫米之间，称取加巴喷丁12毫克以及对应质量的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐23.6毫克。样品平铺在20ml玻璃瓶底部，敞口放置于80℃实验条件下，间隔一段时间后对样品进行取样，采用高效液相色谱检测取样点的剩余样品的含量，最终得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐以及加巴喷丁原料药的热诱导的化学降解实验曲线。
将加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐和加巴喷丁原料药在行星式球磨机 (800rpm)研磨60min，粒径范围控制在0.045-0.075毫米之间，称取加巴喷丁 12毫克以及对应质量的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐23.6毫克，平铺在20ml 玻璃瓶底部，敞口放置在60℃实验条件下，间隔一段时间后对样品进行取样，采用高效液相色谱检测取样点的剩余样品的含量，最终得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐以及加巴喷丁原料药的机械诱导的化学降解实验曲线。
化学稳定性实验条件：
(1)热诱导降解：80℃/0％RH
取样时间：0天，7天，14天，17天，21天，24天，27天；
(2)机械力诱导的降解：60℃/0％RH
取样时间：0天，3天，6天，9天，12天，15天。
高效液相色谱测定实验条件：
仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱仪
色谱紫外检测仪型号：岛津SPD-20A
色谱四元泵型号：岛津LC-20AT
色谱柱：Agilent Zorbax SB C-18(4.6X250mm,5um)
流动相：A相:95％缓冲盐(10mM磷酸二氢钾/10mM磷酸氢二钾)和5％乙腈；B相:甲醇；A相:B相＝70％:30％
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：20uL
检测波长：210nm
实验结果：
加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐和加巴喷丁原料药本身相比剩余含量见图 5-图6。
如图5-图 6所示，本发明所制备的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐与加巴喷丁相比，在相同热、机械力条件下，加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐具有更好的热化学以及机械化学稳定特性，使之具有更好的成药性特点。
以上所述仅为本发明的最佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则方面的任何修改、改进和同等替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中在2θ角为8.29±0.2°，16.63±0.2°，18.41±0.2°，19.45±0.2°，22.29±0.2°，23.24±0.2°，24.05±0.2°，26.20±0.2°，27.24±0.2°，28.63±0.2°，33.47±0.2°，34.70±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中在2θ角为8.29±0.2°，8.87±0.2°，11.43±0.2°，14.25±0.2°，15.45±0.2°，15.72±0.2°，16.63±0.2°，18.41±0.2°，18.50±0.2°，18.54±0.2°，19.45±0.2°，19.99±0.2°，22.10±0.2°，22.29±0.2°，22.39±0.2°，22.50±0.2°，23.24±0.2°，23.55±0.2°，24.05±0.2°，25.06±0.2°，25.45±0.2°，25.70±0.2°，26.20±0.2°，27.24±0.2°，28.63±0.2°，29.08±0.2°，30.09±0.2°，33.47±0.2°，34.70±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求2所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其特征在于：其具有如附图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其特征在于：所述加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐中加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的摩尔比为1：1。
5.如权利要求1所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其特征在于：所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的差示扫描量热分析在176.86±0.2℃处有特征熔化峰。
6.如权利要求1所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，其特征在于：所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐为单斜晶系，空间群为P1 21/c 1，晶胞参数为
Figure FDA0002764017810000011
α＝90°；β＝97.016(3)°；γ＝90°，晶胞体积为
Figure FDA0002764017810000012
7.一种如权利要求1-6任一项所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸加入到有机溶剂中形成混悬液，混悬搅拌结晶法形成盐；或将加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸加入到有机溶剂中完全溶解后，缓慢挥发形成盐；或将加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸加入行星式球磨机中，加入少量溶剂进行湿法研磨,得到加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐。
8.根据权利要求7所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐的制备方法，其特征在于，加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的摩尔比为1：1；所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种。
9.一种包含权利要求1-6任一项所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐，以及药学上可接受的载体形成的组合物。
10.如权利要求1-6中任一项所述的加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐或权利要求9所述的组合物在制备用于抗癫痫或疱疹感染后的神经痛的药物中的应用。
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