CN112315910A - 一种pH和乏氧双重响应的纳米载体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种pH和乏氧双重响应的纳米载体及其制备方法和应用。所述纳米载体胶束为PAE‑g‑MN，该方法的构建基于复合胶束中具有pH响应性的PAE链段和具有乏氧响应性的MN，PAE链段(pH响应性)在pH<6时发生质子化，使胶束带正电性，可与带负电荷的细菌相互作用。在乏氧条件下，侧链MN上的硝基被还原为氨基，在酸性条件下质子化，使胶束带更多的正电荷，从而使胶束进一步向生物被膜深处渗透。同时释放出负载在核内的抗生素，进而杀灭生物被膜中的细菌。本发明的制备方法简单，无毒，成本低，利用pH和乏氧的双重响应性使胶束可以渗透进生物被膜的深处，对生物被膜中的细菌有很好的杀灭效果，具有很好的应用前景。

Description

一种pH和乏氧双重响应的纳米载体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米生物医药材料领域，利用聚合物胶束的pH和乏氧双重响应，在细菌生物被膜的酸性和乏氧微环境下，可与生物被膜相互作用并逐渐渗透到生物被膜内部，开发了一种简单制备的抗生素纳米载体，于递送抗生素进入细菌生物被膜内部并释放，并杀死其中的细菌。
背景技术
超过60％的人类细菌感染是由生物膜引起的，例如顽固性感染和慢性感染。与生物被膜相关的细菌感染日益导致死亡率上升。生物被膜是在生物或非生物表面上由自我产生的细胞外聚合物质(EPS)基质形成的微生物群落，由多糖，蛋白质，糖蛋白和核酸组成的物质。生物被膜的保护性EPS可以作为有效的物理和代谢屏障，通过限制抗生素的渗透而导致较高的抗生素抗性，这在很大程度上削弱了常规抗生素对生物被膜中细菌的杀灭效果。因此，能克服生物被膜中物理障碍并将抗生素递送进细菌生物膜中的新策略亟待出现。
细菌的生物被膜具有稳定的梯度，例如pH梯度、氧气梯度、营养物梯度等，这些梯度组成了特定的生物被膜微环境。乏氧是生物膜的典型特征，其原因是生物膜中细菌的外部供氧量和内部氧消耗之间的破坏性平衡。因此，利用生物被膜中的微环境将抗生物递送进去可能是克服生物膜治疗中抗生素耐药性的有效方法。然而，如何利用其乏氧梯度来递送抗生素的报道尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是将利用生物被膜中微环境，提供一种具有pH和乏氧双重响应的聚合物胶束载体，用于递送抗生素进人生物被膜内部并杀死其中的细菌。
本发明的技术方案：
一种pH和乏氧双重响应的纳米载体，所述纳米载体胶束为PAE-g-MN，该载体具有pH和乏氧双重响应，PAE链段(pH响应性)在pH<6时发生质子化，使胶束带正电性，可与带负电荷的细菌相互作用。在乏氧条件下，侧链MN上的硝基被还原为氨基，在酸性条件下质子化，使胶束带更多的正电荷，从而使胶束进一步向生物被膜内部渗透。
一种pH和乏氧双重响应的纳米载体的制备方法，步骤如下：
1)亲水性聚β-氨酯(PAE)的合成
6-氨基己酸和二乙二醇二丙烯酸酯以1:1.1的比例溶解在适量的重蒸DMF中，在80℃条件下反应3天。然后在蒸馏水中透析两天，冻干得到亲水性的PAE。2)两亲性聚β-氨酯-g-甲硝唑(PAE-g-MN)的合成
将PAE溶于DMF中，向溶液中加入适量EDC·HCl和NHS。将混合物在0℃下搅拌4小时，然后加入适量甲硝唑(MN)，然后加入适量三乙胺(TEA)。将反应混合物升温至环境温度，反应24小时然后在蒸馏水中透析两天，冻干得到两亲性的PAE-g-MN。
3)聚合物胶束纳米载体的制备
将合成的PAE-g-MN溶解在DMSO中。在超声状态下将聚合物溶液逐滴滴到pH～6酸性水中，十分钟后，将胶束溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中透析3天。胶束在使用前通过超滤浓缩定容。
4)负载抗生素的纳米载体的制备
将合成的PAE-g-MN和抗生素以5:1的质量比溶解在DMSO中。在超声状态下将聚合物溶液逐滴滴到pH～6酸性水中，十分钟后，将胶束溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中透析3天。胶束在使用前通过超滤浓缩定容。
一种pH和乏氧双重响应的纳米载体的应用，该纳米载体用于杀灭生物被膜。
本发明的优点是：
本发明利用提供了一种简单有效的具有pH和乏氧双重响应性的纳米载体，用于抗生素在生物被膜中的递送。该方法充分利用了生物被膜的酸性和乏氧的微环境，可将抗生素递送入生物被膜内部，并释放抗生素从而杀死其中的细菌。该方法制备简单，成本较低，便于操作，生对物被膜有很好的疗效，综上本发明的胶束体系有很好的应用前景。
附图说明
图1为聚合物胶束载体的粒径分布。
图2为纳米载体在不同pH和氧含量环境下的Zeta电位。
图3为纳米载体在不同环境下的抗生素释放行为。
图4为负载左氧氟沙星的纳米载体对生物被膜的杀灭效果。
图5为纳米载体在体外的安全性评估。
具体实施方式
实施例：
1)亲水性PAE的合成，步骤如下：
将1g的6-氨基己酸和1.7g的二乙二醇二丙烯酸酯溶解在20ml的重蒸DMF中，在80℃条件下反应3天。然后在蒸馏水中透析两天，冻干得到产物PAE。2)两亲性PAE-g-MN的合成，步骤如下：
将1.6g的PAE溶于10ml的DMF中，向溶液中加入3.7g的EDC·HCl和0.9g的NHS。将混合物在0℃下搅拌4小时，然后加入1.5g的甲硝唑(MN)，然后加入20μl的TEA。将反应混合物逐渐升温至环境温度，反应24小时然后在蒸馏水中透析两天，冻干得到产物PAE-g-MN。
3)纳米胶束载体的制备，步骤如下：
将10mg合成的PAE-g-MN溶解在DMSO中。在超声状态下将聚合物溶液逐滴滴到pH～6酸性水中，十分钟后，将胶束溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中透析3天。胶束在使用前通过超滤浓缩定容。图1为通过动态光散射(DLS)对胶束粒径进行评估，平均粒径为50nm。
4)负载左氟氧沙星的复合壳层胶束的制备，步骤如下：
将10mg合成的PAE-g-MN和2mg的左氟氧沙星以溶解在2ml的DMSO中。在超声状态下将聚合物溶液逐滴滴到7ml的pH～6酸性水中，十分钟后，将胶束溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中透析3天。胶束在使用前通过超滤浓缩定容。
5)纳米载体在不同pH和氧含量环境下Zeta电位的评估，步骤如下：
将胶束溶液在正常氧浓度环境的pH 7.4和pH 5.0的PB缓冲液中，以及乏氧环境(1mM连二亚硫酸钠溶液)的pH 7.4和pH 5.0的PB缓冲液中进行Zeta电位的表征，结果如图2所示。胶束在pH 5.0和乏氧条件下带的正电荷会更多，那么胶束就会在生物被膜的乏氧和酸性的条件下，与带负电荷的细菌和生物被膜有更强的相互作用，可以更好地渗透到生物被膜中。
6)左氟氧沙星的释放
将负载环丙沙星的胶束载体置于正常氧浓度和乏氧环境(1mM连二亚硫酸钠溶液)下的pH5.0缓冲溶液中进行左氟氧沙星释放的检测。如图3所示，在乏氧条件下的pH5.0的缓冲溶液中，左氟氧沙星的释放较快；而正常氧环境中，左氟氧沙星的释放较慢。
7)负载左氧氟沙星的纳米载体对生物内膜的杀灭效果，步骤如下：
在96孔板里培养金黄色葡萄球菌的生物被膜，在37℃条件下培养48h后得到成熟的生物被膜，在长有生物被膜的小孔里加入20μg/ml(左氧氟沙星当量浓度)的负载左氧氟沙星的胶束溶液和单纯的左氧氟沙星溶液，并将孔板在相同的生长条件下温育24小时。24小时后，生物被膜用PBS洗涤并从孔板底部超声下来。然后，将该溶液用十倍稀释法稀释，然后将每种稀释液滴加到TSB琼脂平板上，并在37℃下孵育。24小时后，计数菌落形成单位(CFU)的数量。如图4所所示，负载左氧氟沙星的纳米胶束比单纯的左氧氟沙星有更好的杀菌效果。
8)纳米粒子的安全性评估
通过体外的细胞毒性实验来完成。首先配置了五个不同浓度的纳米粒子溶液(5、10、50、100、200μg/mL)，选用DC 2.4细胞进行细胞毒性实验(MTT)。结果如图5中所示，各浓度下，细胞的存活率都在90％以上，说明我们所制备的纳米粒子在体外没有明显的细胞毒性。
需要说明的是，本发明适用于大量的疏水性抗生素的负载，本发明实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的显而易见的改进和修饰都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种pH和乏氧双重响应的纳米载体，其特征在于：所述纳米载体胶束为PAE-g-MN，该载体具有pH和乏氧双重响应，PAE链段在pH<6时发生质子化，使胶束带正电性，与带负电荷的细菌相互作用；在乏氧条件下，侧链MN上的硝基被还原为氨基，在酸性条件下质子化，使胶束带更多的正电荷，从而使胶束进一步向生物被膜内部渗透。
2.一种pH和乏氧双重响应的纳米载体的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)PAE的合成
6-氨基己酸和二乙二醇二丙烯酸酯以1:1.1的比例溶解在适量的重蒸DMF中，在80℃条件下反应3天，然后在蒸馏水中透析两天，冻干得到亲水性的PAE；
2)PAE-g-MN的合成
将PAE溶于DMF中，向溶液中加入适量EDC·HCl和NHS，将混合物在0℃下搅拌4小时，然后加入甲硝唑，然后加入适量TEA，将反应混合物升温至环境温度，反应24小时然后在蒸馏水中透析两天，冻干得到两亲性的PAE-g-MN；
3)聚合物胶束纳米载体的制备
将合成的PAE-g-MN溶解在DMSO中，在超声状态下将聚合物溶液逐滴滴到pH～6酸性水中，十分钟后，将胶束溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中透析3天，胶束在使用前通过超滤浓缩定容；
4)负载抗生素的纳米载体的制备
将合成的PAE-g-MN和抗生素以5:1的质量比溶解在DMSO中，在超声状态下将聚合物溶液逐滴滴到pH～6酸性水中，十分钟后，将胶束溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中透析3天，胶束在使用前通过超滤浓缩定容。
3.一种pH和乏氧双重响应的纳米载体的应用，其特征在于用于杀灭生物被膜。
4.根据权利要求4所述的pH和乏氧双重响应的纳米载体的应用，其特征在于步骤如下：
在96孔板里培养金黄色葡萄球菌的生物被膜，在37℃条件下培养48h后得到成熟的生物被膜，在长有生物被膜的小孔里加入20μg/ml左氧氟沙星当量浓度的负载左氧氟沙星的胶束溶液和单纯的左氧氟沙星溶液，并将孔板在相同的生长条件下温育24小时，24小时后，生物被膜用PBS洗涤并从孔板底部超声下来，然后，将该溶液用十倍稀释法稀释，然后将每种稀释液滴加到TSB琼脂平板上，并在37℃下孵育，24小时后，计数菌落形成单位的数量。
5.根据权利要求3或4所述的pH和乏氧双重响应的纳米载体的应用，其特征在于：纳米载体能够提高疏水性抗生素在水中的溶解性、分散性和稳定性；并递送所负载的抗生素进入生物被膜内部并释放，进而杀死其中的细菌。
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