CN112312903A - 用于增加酮暴露的mct制剂以及制备和使用此类制剂的方法 - Google Patents
用于增加酮暴露的mct制剂以及制备和使用此类制剂的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种能有效治疗或预防延长暴露于酮对其有益的病症的组合物，该组合物包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含重量比为至少0.1g蛋白质/1.0g化合物的蛋白质。其他方面涉及延长个体对来源于食物产品的口服吸收的酮的血液暴露的方法；改善或维持神经健康、认知功能或运动表现中的至少一者的方法；以及制备该组合物的方法。
Description
背景技术
本公开整体涉及包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含食物基质的组合物，MCT的至少一部分被配制到该食物基质中。该组合物可延长血液对来源于食物产品的口服吸收的酮的暴露。
两种主要酮β-羟基丁酸酯(BHB)和乙酰乙酸酯(AcA)代表肝外组织如脑、心脏或骨骼肌的重要替代能量来源。此外，积累证据表明，酮也可具有直接或间接的信号传导作用。旨在增加血液酮的产品在若干病症中具有潜在的治疗有益效果，所述病症包括但不限于癫痫、神经疾病和神经退行性疾病、心力衰竭、先天性代谢缺陷、肥胖症、2型糖尿病、癌症、运动表现和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
BHB和AcA通过一元羧酸转运蛋白1(MCT1)主动转运至大脑，导致大脑水平与其血液浓度成正比。因此，与使血液酮升高持续较短的时间跨度(较短的半衰期)的产物相比，预计提供更持久的酮血浆水平的产物具有较长的效应(较长的血浆酮半衰期Tk 1/2)。因此，使暴露于血液酮的时间最大化是至关重要的。然而，驱动衍生自酮前体的酮等离子体半衰期的因素是未知的。
当通过口服推注施用时，中链甘油三酯(MCT)是有效的酮前体。它们被快速消化，并且所得的游离中链脂肪酸(MCFA)被门静脉有效吸收以到达肝脏，在肝脏中它们被广泛代谢为酮，绕过正常的长链脂肪酸消化和吸收过程。它们的特定制剂可影响酮生成效率和胃肠道耐受性。
最近，已报道了各种MCT制剂的人药代动力学(PK)表征，表明各种链长的MCT的固有酮生产效率不同，并且8碳(C8)MCT是最有效的。另外，据报道，在人类中，MCT油的良好乳剂在口服后显示出比相同的非乳化油高得多的酮产量。
然而，在所有这些研究中，既没有探究也没有报道在等有效剂量下对Tk 1/2的影响。
发明内容
本发明人惊讶而意外地发现，在其中配制MCT油的食物基质/蛋白质以等有效剂量直接影响Tk 1/2。
因此，在一个非限制性实施方案中，本公开提供了延长个体对来源于食物产品的口服吸收的酮的血液暴露的方法。该方法包括向个体施用包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含重量比为至少0.1g蛋白质/1.0g MCT的蛋白质的组合物。该组合物还可任选地包含：(i)重量比为至少0.1g碳水化合物/1.0g MCT的碳水化合物，和/或(ii)重量比为至少0.1g脂质/1.0g MCT的除MCT之外的脂质。
组合物可为液体，其中MCT可为至少约40g/L组合物，并且蛋白质可为至少约4g/L组合物。该组合物可以以提供至少约10g MCT的份量施用于个体。
MCT的至少一部分可包含辛酸或癸酸中的至少一者。酮的至少一部分可选自β-羟基丁酸酯、乙酰乙酸酯或它们的混合物。
在口服施用组合物后，个体暴露于酮的程度优选地大于口服施用具有较少蛋白质但其他方面配制相同的不同组合物后的程度。
组合物可为选自以下的形式：饮料、蛋黄酱、色拉调味料、人造黄油、低脂涂抹酱、乳制品、涂抹干酪、加工干酪、乳制品甜点、风味奶、奶油、发酵乳制品、干酪、黄油、炼乳制品、冰淇淋粉、大豆制品、巴氏杀菌蛋液、烘焙产品、糖食产品、糖食棒、巧克力棒、高脂棒、液体乳剂、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末、UHT布丁、巴氏杀菌布丁、凝胶、果冻、酸奶、具有基于脂肪或含水的填充物的食品、以及它们的组合。
在其他实施方案中，组合物用于治疗或预防延长暴露于酮对其有益的病症的方法；改善或维持神经健康、认知功能或运动表现中的至少一者的方法；或延长个体对来源于食物产品的口服吸收的癸酸和/或辛酸的血液暴露的方法。
在其他实施方案中，本公开提供了制备能有效延长个体对来源于食物产品的口服吸收的酮的血液暴露的组合物的方法或制备能有效治疗或预防延长暴露于酮对其有益的病症的组合物的方法。
在一些实施方案中，组合物用于治疗或预防选自以下的病症：癫痫、神经疾病、神经退行性疾病、心力衰竭、先天性代谢缺陷、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症、脑能量缺乏病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、轻度认知损害(MCI)、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病、遗传性代谢障碍、双相性精神障碍、精神分裂症、以及它们的组合。
在其他实施方案中，本公开提供了组合物，该组合物能有效治疗或预防延长暴露于酮对其有益的病症和/或能有效延长个体对来源于食物产品的口服吸收的酮的血液暴露。
本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1是葡萄糖、酮和游离脂肪酸(FFA)跨越血脑屏障(BBB)的示意图。此示例中的酮(β-羟基丁酸酯-BHB和乙酰乙酸酯-AcA)和游离脂肪酸(C8 FFA和C10 FFA)来源于MCT。该图显示MCT可用作脑部的能量源。
图2是示出本文所公开的实验实施例(产物A-C)中测试结果的表。
图3是比较来自本文所公开的实验实施例的产物A和产物B的结果的图。
图4是比较来自本文所公开的实验实施例的产物A和产物B的结果的表。
图5是比较来自本文所公开的实验实施例的产物B和产物C的结果的表。
图6是示出来自本文所公开的实验实施例的产品A对C8/C10 MCFA的药代动力学效应的图。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。类似地，所有比率均按重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。
此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如本文及所附权利要求所用，除非上下文另外明确规定，否则词语的单数形式包括复数。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“成分”或“方法”包括提及多种此类成分或方法。在“X和/或Y”的上下文中采用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y两者”。
与此类似，词语“包括/包含/含有(comprise)”、“包括/包含/含有(comprises)”和“包括/包含/含有(comprising)”都用于包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包含”和“或”(“include,”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本公开提供的实施方案可能不含本文未明确公开的任何要素。因此，采用术语“包括/包含/含有”限定的一个实施方案的公开内容，也是“基本上由所公开的组分组成”和“由所公开的组分组成”的多个实施方案的公开内容。“基本上由......组成”意指该实施方案或其组分包含超过50重量％的单独的所识别组分，优选至少75重量％的单独的所识别组分，更优选至少85重量％的单独的所识别组分，最优选至少95重量％的单独的所识别组分，例如至少99重量％的单独的所识别组分。
本文采用的术语“示例”(尤其后跟一列术语时)，仅用于举例说明，而不应当被视为排他性的或全面的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其他实施方案结合，除非另有明确指示。
“动物”包括但不限于哺乳动物，哺乳动物包括但不限于啮齿动物；水栖哺乳动物；家养动物，诸如狗和猫；农场动物诸如羊、猪、牛和马；以及人类。在采用“动物”、“哺乳动物”或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物，例如受益于酮的动物。虽然本文中常用术语“个体”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体”是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。
相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指(本文所公开的)食物基质中含有MCT的组合物相对于除了较少量的蛋白质和/或碳水化合物之外具有相同配方的组合物的特性或效果。术语“保持”和“持续的”意指个体的特征，诸如神经健康、认知功能或运动表现，与前一周的平均水平、前一个月的平均水平或前一年的平均水平大致相同。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”和“treatment”)是指将本文所公开的组合物施用给患有病症的受试者以减轻、降低或改善至少一种与该病症相关的症状和/或减缓、降低或阻断该病症的进展。术语“预防”(“prevent”和“prevention”)是指将本文所公开的组合物施用给没有显示该病症的任何症状的受试者以降低或预防与该病症相关的至少一种症状的发展。
如本文所用，“认知功能”是指涉及符号运算，例如，感知、记忆(自由回忆)、执行功能、处理速度、注意力、言语理解、言语生成、语言、阅读理解、图像创建、学习和推理，优选地至少记忆的任何心理过程(mental process)。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的组合物。术语“食物基质”是指食物组合物的物理结构，其在各种实施方案中可为液体、固体或半固体。“食物”和其相关术语包括任何食物、饲料、小吃、食品补充剂、治疗物、膳食代替物或膳食替代品，无论是旨在用于人类还是其他动物。动物食品包括用于任何驯养物种或野生物种的食物或饲料。在优选的实施方案中，用于动物的食品表示营养完善的食物组合物或膳食组合物，例如丸状食品、挤出食品或干燥食品。此类动物食品的示例包括挤出宠物食品，诸如用于狗和猫的食品。
三甘油酯(也称为三酰基甘油或三酰基甘油酯)是来源于甘油和三种脂肪酸的酯。脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其他分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(FFA)。
中链三甘油酯(MCT)为其中所有三个脂肪酸结构部分为中链脂肪酸结构部分的三甘油酯。如本文所定义，中链脂肪酸(MCFA)为具有6至14个碳原子、优选6至12个碳原子的脂肪酸。具有8个碳原子的中链脂肪酸在本文中可称为C8脂肪酸或C8。具有10个碳原子的中链脂肪酸在本文中可称为C10脂肪酸或C10。
术语“脂肪酸结构部分”是指由与甘油进行的酯化反应中的脂肪酸产生的MCT的部分。在一个非限制性示例中，甘油与仅辛酸之间的酯化反应将产生具有辛酸结构部分的MCT。在另一个非限制性示例中，甘油与仅癸酸之间的酯化反应将产生具有癸酸结构部分的MCT。
辛酸(也被称为亚羊脂酸)是式CH3(CH2)6COOH的饱和脂肪酸。
癸酸(也被称为正癸酸)是式CH3(CH2)8COOH的饱和脂肪酸。
实施方案
本公开的一个方面是包含中链甘油三酯(MCT)和另外的蛋白质的组合物。组合物优选地包含其中配制MCT的至少一部分的食物基质，并且组合物的特别优选的非限制性实施方案是液体诸如饮料。组合物还可为粉末形式，粉末在摄取前可易于溶解于水中。在一个实施方案中，将组合物以提供至少约5g MCT，例如至少约10g MCT的份量施用给个体。
蛋白质相对于MCT的重量比优选地为至少约0.1g蛋白质/1.0g MCT，优选地至少约0.4g蛋白质/1.0g MCT，更优选地至少约0.8g蛋白质/1.0g MCT，更优选地至少约1.0g蛋白质/1.0g MCT，甚至更优选地至少约1.5g蛋白质/1.0g MCT，最优选地至少约1.7g蛋白质/1.0g MCT。
任选地，除MCT之外，组合物还可包含碳水化合物和/或其他脂质。
如果存在碳水化合物，则碳水化合物相对于MCT的重量比优选地为至少约0.3g碳水化合物/1.0g MCT，优选地至少约1.0g碳水化合物/1.0g MCT，更优选地至少约2.0g碳水化合物/1.0g MCT，甚至更优选地至少约3.0g碳水化合物/1.0g MCT，还更优选地至少约4.0g碳水化合物/1.0g MCT，最优选地至少约4.7g碳水化合物/1.0g MCT。
如果存在除MCT之外的脂质，则除MCT之外的脂质相对于MCT的重量比优选地为至少约0.1g脂质/1.0g MCT、至少约0.2g脂质/1.0g MCT、优选地至少约0.3g脂质/1.0g MCT、至少约0.4g脂质/1.0g MCT、至少约0.6g脂质/1.0g MCT、至少约0.8g脂质/1.0g MCT或至少1.0g脂质/1.0g MCT。在一个实施方案中，如果存在除MCT之外的脂质，则除MCT之外的脂质可以0.1:2.0至2.0:1.0、优选地0.1:1.0至1.0:2.0的除MCT之外的脂质：MCT的比率存在。
MCT优选地为组合物的1重量％-50重量％，例如组合物的1重量％-30重量％、1重量％-10重量％、2重量％-10重量％、3重量％-10重量％、4重量％-10重量％、5重量％-10重量％、6重量％-10重量％、7重量％-10重量％或8重量％-10重量％。在其中组合物为液体的一个实施方案中，组合物可包含至少约40g MCT/L，优选地至少约50g MCT/L，更优选地至少约75g MCT/L，甚至更优选地至少约100g MCT/L，最优选地至少约120g MCT/L。MCT在液体中的水平可为至多约250g/L，优选地至多约200g MCT/L，更优选地至多约175g MCT/L，最优选地至多约150g MCT/L。
在其中所述组合物为液体的一个实施方案中，组合物可包含至少约52g蛋白质/L，优选至少约60g蛋白质/L，更优选至少约65g蛋白质/L，最优选至少约68g蛋白质/L。在其中组合物为液体的一个实施方案中，组合物可包含至少约36g碳水化合物/L，优选至少约50g碳水化合物/L，更优选至少约75g碳水化合物/L，甚至更优选至少约100g碳水化合物/L，还更优选至少约150g碳水化合物/L，最优选至少约188g碳水化合物/L。
MCT包含三个脂肪酸结构部分，每个脂肪酸结构部分独立地具有6-12个、6-11个、6-10个、7-12个、7-11个、7-10个、8-12个、8-11个或8-10个碳原子。在一个实施方案中，MCT的至少一部分包含一个或多个辛酸部分。在一个实施方案中，MCT的至少一部分包含一个或多个癸酸部分。
优选地，组合物包含提供MCT的至少一部分的一种或多种天然源。MCT的合适天然源的非限制性示例包括椰子、椰子油、棕榈仁和棕榈仁油。例如，癸酸和辛酸分别为椰子油的脂肪酸组合物的约5％至8％和4％至10％。
附加地或另选地，MCT的至少一部分还可以通过将甘油与一个或多个具有6至12个碳原子的尾部的中链脂肪酸(MCFA)进行酯化来合成。例如，包含各自具有8个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质甘油三酯可通过甘油与C8脂肪酸(例如，辛酸)的酯化来合成，并且包含各自具有10个碳原子的三个脂肪酸结构部分的同质甘油三酯可通过甘油与C10脂肪酸(例如，癸酸)的酯化来合成。
在一个实施方案中，组合物包含具有至少一个辛酸结构部分或癸酸结构部分的MCT，并且组合物不含或基本上不含任何其他甘油三酯。如本文所用，术语“不含任何其他甘油三酯”是指组合物不包含任何这样的甘油三酯，该甘油三酯不包含至少一个辛酸结构部分或癸酸结构部分。如本文所用，术语“基本上不含任何其他甘油三酯”是指组合物可包含痕量的其他甘油三酯，即小于5mol％，优选小于3mol％，更优选小于2mol％，甚至更优选小于1mol％，或最优选小于0.5mol％。
口服吸收之后，MCT代谢为游离脂肪酸并进一步代谢为酮。游离脂肪酸最初被代谢为β-羟基丁酸酯(BHB)，然后代谢为乙酰乙酸酯(AcA)。根据所用的MCT，MCFA和酮可以在体液中以不同的量生产，并且它们可以用作葡萄糖能量的可选的来源或补充葡萄糖产生的能量。
酮可以通过例如单羧酸转运蛋白1(MCT1)转运至脑，其中它们主要由神经元代谢。游离脂肪酸，诸如C8游离脂肪酸和C10游离脂肪酸可以通过扩散到达脑，其中它们主要由星形胶质细胞代谢(参见图1)。
在一个实施方案中，向受试者口服施用组合物向该受试者的体液提供酮、C8脂肪酸或C10脂肪酸中的一者或多者。优选的是，酮是β-羟基丁酸酯和/或乙酰乙酸酯。在一个实施方案中，受试者在口服施用本公开的组合物之后暴露于酮、C8脂肪酸或C10脂肪酸中的一者或多者的程度大于在口服施用具有较少蛋白质和/或较少碳水化合物的组合物之后。例如，与口服施用包含较少蛋白质和/或较少碳水化合物的组合物后相比，受试者在口服施用根据本发明的组合物之后暴露于酮、C8脂肪酸或C10脂肪酸中的一种或多种可高至少1mol％、2mol％、3mol％、4mol％、5mol％、6mol％、7mol％或8mol％。
受试者暴露于酮和/或特定脂肪酸(例如C8或C10脂肪酸)可通过测量受试者血浆中酮和/或特定脂肪酸的水平来定量，例如在口服施用后超过8小时。受试者暴露于酮和/或特定脂肪酸可以通过在体液如血浆中的酮和/或脂肪酸的浓度与时间(如超过8小时或24小时)的曲线中确定该曲线下的面积(AUC)来计算。在一个实施方案中，在分析之前，使用有机溶剂处理生物流体以沉淀蛋白质并且在质谱(MS)兼容溶剂中进行重构。可使用与高分辨率质谱(LC-MS)耦合的液相色谱评估酮体和中链脂肪酸的水平。尤其是，使用外部校准方法对β-羟基丁酸酯(BHB)、乙酰乙酸酯(AcA)和特定脂肪酸的浓度进行定量测量。
在一个实施方案中，蛋白质选自基于乳制品的蛋白质、基于植物的蛋白质、基于动物的蛋白质、人工蛋白质或它们的组合。
基于乳制品的蛋白质包括例如酪蛋白、酪蛋白水解物、酪蛋白酸盐(例如，所有形式的酪蛋白酸盐，包括酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、乳清水解物、乳清(例如，所有形式的乳清，包括乳清浓缩物、乳清分离物、脱矿质乳清)、乳蛋白浓缩物和乳蛋白分离物。基于植物的蛋白质包括例如大豆蛋白(例如，所有形式的大豆蛋白，包括大豆蛋白浓缩物和分离物)、豌豆蛋白(例如，所有形式的豌豆蛋白，包括豌豆蛋白浓缩物和分离物)、卡诺拉蛋白质(例如，所有形式的卡诺拉蛋白质，包括卡诺拉蛋白质浓缩物和分离物)，其他商用植物蛋白为小麦和分级小麦蛋白、玉米及其级分，包括玉米蛋白、稻米、燕麦、马铃薯、花生、以及任何来自菜豆、荞麦、扁豆和干豆的蛋白质。基于动物的蛋白质可包括例如牛肉、家禽、鱼、羊羔肉、海鲜、猪肉、蛋、或它们的组合。
在一个实施方案中，蛋白质源包括基于乳制品的蛋白质。在一个实施方案中，基于乳制品的蛋白质选自酪蛋白、酪蛋白酸盐、酪蛋白水解物、乳清蛋白、乳清水解物、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物或它们的组合。
组合物还可包含一种或多种附加组分，诸如矿物质；维生素；盐：或功能添加剂，包括例如palatants、着色剂、乳化剂、抗微生物剂或其他防腐剂。适用于本文所公开的组合物的矿物质的非限制性示例包括钙、磷、钾、钠、铁、氯化物、硼、铜、锌、镁、锰、碘、硒、铬、钼、氟化物以及它们的任意组合。适合用于本文所公开的组合物的维生素的非限制性示例包括水溶性维生素(诸如硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、烟酸(维生素B3)、泛酸(维生素B5)、吡哆醇(维生素B6)、生物素(维生素B7)、肌醇(维生素B8)、叶酸(维生素B9)、钴胺素(维生素B12)和维生素C)以及包括盐、酯或其衍生物的脂溶性维生素(诸如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K)。在各种实施方案中可包括菊粉、牛磺酸、肉碱、氨基酸、酶、辅酶以及它们的任意组合。
组合物还可以包含促进或维持一般的神经健康或进一步增强认知功能的一种或多种物质。此类试剂的示例包括胆碱、磷脂酰丝氨酸、α-硫辛酸、CoQ10、乙酰基-L-肉碱、ω-3脂肪酸、草本植物提取物(诸如银杏(Gingko biloba)、假马齿苋(Bacopa monniera)、旋花科田旋花(Convolvulus pluricaulis)和夏雪片莲(Leucojum aestivum)。
该组合物可为医疗食物的形式。如本文所用，术语“医疗食品”是指专门配制用于内科疾病或病症的膳食管理的食物产品。例如，医疗疾病或病症可具有单靠正常饮食无法满足的独特的营养需求。医疗食物可以在医疗监督下施用。医疗食物可口服施用或作为管饲施用。术语“管饲”是指旨在通过饲管将营养物质直接引入受试者的胃肠道的产品。管饲可通过例如穿过受试者的鼻子放置的饲管(诸如鼻胃管、鼻窦管和鼻空肠管)或者直接放置到受试者的腹部中的饲管(诸如，胃造口术、胃空肠吻合术或空肠造口术饲管)来施用。
组合物可以是营养组合物或营养补充剂的形式。术语“营养补充剂”是指旨在补充受试者的一般饮食的产品。
组合物可为全营养产品的形式。术语“完全营养产品”是指能够成为受试者营养的唯一来源的产品。
在各种实施方案中，组合物可为以下形式：饮料、蛋黄酱、色拉调味料、人造黄油、低脂涂抹酱、乳制品、涂抹干酪、加工干酪、乳制品甜点、风味奶、奶油、发酵乳制品、干酪、黄油、炼乳制品、冰淇淋粉、大豆制品、巴氏杀菌蛋液、烘焙产品、糖食产品、糖食棒、巧克力棒、高脂棒、液体乳剂、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末、UHT布丁、巴氏杀菌布丁、凝胶、果冻、酸奶、或具有基于脂肪或含水的填充物的食品。
在一个实施方案中，组合物可为婴儿配方食品。在又一些实施方案中，组合物可用于涂覆食品、小吃、宠物食品或宠物犒赏物。
本文所公开的组合物可以经肠施用或非肠道施用。优选，经肠施用组合物。例如，组合物可以食料或补充剂的形式施用。经肠施用可以是口服、胃和/或直肠施用。优选地该组合物是口服施用。
受试者可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛科动物、绵羊、猪、鹿科动物或灵长类动物。优选地，个体是人类。在一个实施方案中，受试者是婴儿。婴儿可以例如是人类，诸如新生婴儿(即，28日龄以下的婴儿)或早产儿(即，在完成37周妊娠期之前出生的婴儿)。
在一个实施方案中，受试者是年老的受试者。例如，当受试者达到其可能寿命的40％、50％、60％、66％、70％、75％或80％时，受试者可能是年老的受试者。寿命的确定可以基于死亡率统计表、计算、或估计，并且可以考虑已知会对寿命造成正面或负面影响的过去、现在和未来的影响或因素。在确定寿命时，物种、性别、体型大小、遗传因素、环境因素和应激物，当前和过去的健康状态、过去和现在的营养状况、和应激物的考虑可以被纳入考虑中。例如，年老的受试者可以是例如40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁、95岁或100岁年龄段的人类受试者。
本文对治疗的所有提及包括治愈性、姑息性和预防性治疗。治疗还可包括阻止疾病严重性的进展。人类和兽医治疗均在本公开的范围之内。
由MCT产生的游离脂肪酸和酮可提供葡萄糖的替代能量源以补充或替代细胞中的能量，这些细胞为诸如星形胶质细胞、肌细胞、心肌细胞或神经元细胞。
脑组织按其体积比例消耗大量能量。在平均健康的受试者中，大脑从葡萄糖的氧依赖性代谢中获得大部分能量。通常情况下，大部分大脑能量用于帮助神经元或神经细胞发送信号，其余能量用于保持细胞健康。脑能量缺乏(例如，由葡萄糖利用受损引起)可导致神经元活动过度、癫痫发作和认知损害。
脑能量缺乏症或疾病的示例包括：偏头痛、记忆障碍、年龄相关性记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、轻度认知损害(MCI)、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿氏病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相性精神障碍、精神分裂症和/或癫痫症。
如本文所用，术语“神经病症”是指神经系统障碍。神经病症可能是由于疾病或受伤而引起的对大脑、脊柱或神经的损伤。神经病症的症状的非限制性示例包括瘫痪、肌无力、协调性差、感觉丧失、癫痫、意识混乱、疼痛和意识水平改变。可以对触摸、压力、振动、肢体位置、热、冷和疼痛以及反射的响应进行评估，以确定受试者的神经系统是否受损。
一些神经病症是终生的，并且可以在任何时候经历发作。其他神经病症，诸如脑瘫，从出生开始就存在。一些神经病症(诸如杜氏肌营养不良症)通常出现在儿童早期，其他神经病症(诸如阿尔茨海默病和帕金森病)主要影响中老年人。一些神经病症由于受伤或疾病而突然发作，诸如头部受伤或中风，或者大脑和脊柱的癌症。
在一个实施方案中，神经病症是对大脑的创伤性损伤的结果。除此之外或另选地，神经病症是大脑或肌肉中能量缺乏的结果。
神经病症的示例包括：偏头痛、记忆障碍、年龄相关性记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、轻度认知损害(MCI)、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿氏病、遗传性代谢障碍(诸如葡萄糖转运蛋白1型缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相性精神障碍、精神分裂症和/或癫痫症。
偏头痛是伴有其他症状的剧烈头痛，诸如恶心(身体不适)、视觉障碍和对光或声音的敏感度增加。偏头痛可具有先兆；先兆的主要症状是视觉障碍，诸如视力模糊(聚焦困难)、盲点、光线闪烁或从中央视野向边缘移动的锯齿形图案。
当大脑血流不畅导致细胞死亡时，中风(也被称为脑血管意外(CVA)和脑血管侵害(CVI))发生。存在两种主要类型的中风：由于缺乏血流的缺血和由于出血的出血。中风导致部分大脑无法正常工作。中风的病征和症状可包括无法移动或感觉身体的一侧、理解或说话障碍、感觉世界正在旋转或者一侧视力丧失。病征和症状通常在中风发生后立即出现。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(也被称为Lou Gehrig疾病、沙尔科病和运动神经元疾病)涉及负责控制随意肌的神经元的死亡。ALS的特征在于肌肉僵硬、肌肉抽搐并且由于肌肉萎缩而逐渐恶化无力；这会导致说话、吞咽和最终呼吸困难。
多发性硬化症影响大脑和脊髓中的神经，引起各种各样的症状，包括肌肉运动问题、移动和平衡问题、麻木和麻刺感、视力模糊(通常一只眼睛视力下降)和疲劳。
帕金森病是主要影响运动系统的中枢神经系统的退行性障碍。在疾病的早期阶段，最明显的症状与运动有关；这些包括静止性震颤、僵硬、运动缓慢以及步行和步态困难。在后来的疾病过程中可能会出现思考和行为问题，而痴呆通常发生在疾病的晚期。其他症状包括抑郁症、感觉、睡眠和情绪问题。
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病。阿尔茨海默病是痴呆最常见的原因。症状包括记忆力减退以及思考、解决问题或语言方面的困难。简易精神状态检查表(MMSE)是用于诊断阿尔茨海默病的一种测试的示例。
亨廷顿舞蹈病是一种遗传性病症，它会损害脑中的某些神经细胞。亨廷顿氏病影响肌肉协调并导致精神下降和行为症状。最早的症状往往是情绪或认知上的微妙问题。随之而来的大体是缺乏协调和不稳定的步态。随着该疾病的发展，不协调的、不平稳的身体运动变得更加明显，伴随着心理能力和行为症状的下降。体能逐渐恶化，直到协调运动变得困难。心理能力大体会衰退为痴呆。
遗传性代谢障碍是由缺陷基因引起的一系列疾病。一般地，一个或多个缺陷基因导致了酶或转运蛋白中的缺陷，其导致以化合物被身体加工的方式阻断，使得该化合物存在毒性积聚。遗传性代谢障碍可影响任何器官，并且通常影响多于一种器官。症状常常倾向于非特异性，并且通常与主要器官功能障碍或衰竭有关。代谢障碍的发病和严重程度可以因环境因素诸如饮食和并发症而加剧。
葡萄糖转运蛋白1型(Glutl)缺乏综合征是一种遗传性代谢障碍，其涉及使葡萄糖穿过血脑屏障或从脑组织分离出微小血管的边界运输的GLUT1蛋白。最常见的症状是癫痫(癫痫症)，其通常在出生后头几个月内开始。可能发生的另外症状包括不同程度的认知损害和以共济失调、肌张力障碍和舞蹈病为特征的运动障碍。Glutl缺乏综合征可以由产生GLUT1蛋白质的SLC2A1基因中的突变引起。
丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症(丙酮酸脱氢酶缺乏症或PDCD)是与线粒体代谢异常和碳水化合物代谢破坏相关的神经退行性障碍。PDCD的特征在于乳酸在身体内的积聚和各种神经问题。这种病症的体征和症状通常首先在出生后不久出现，并且它们在受影响的个体之间可能差异很大。最常见的特征是可能危及生命的乳酸积聚(乳酸性酸中毒)，这可能引起恶心、呕吐、严重的呼吸问题和心跳异常。其他症状包括：神经问题；心智能力和运动技能的发展延迟，诸如坐立和行走；智力残疾；癫痫；肌张力减弱(张力减退)；协调性差和行走困难。一些受影响的个体具有异常的脑结构，诸如连接大脑的左半球和右半球的组织(胼胝体)发育不良，称为大脑皮层的脑外部分消失(萎缩)，或大脑的某些部位的受损组织(病变)斑块。
PDCD是丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)中蛋白质中的一个的缺陷。丙酮酸脱氢酶复合体包括三种被鉴定为E1、E2和E3的酶；E1酶含有被鉴定为α和β的亚基。PDCD最常见的形式是由位于X染色体上的E1α亚基(PDHA1基因)中的异常基因引起的。一些PDCD病例是由丙酮酸脱氢酶复合体的另一个亚基诸如PDHX基因、PDHB基因、DLAT基因、PDP1基因和DLD基因中的基因突变引起的。
双相性精神障碍是一种引起情绪、能量、活动水平和执行日常任务能力异常改变的脑部障碍。双相性精神障碍的特征在于情绪升高的周期和抑郁的周期。双相性精神障碍可以使用指南“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”(DSM)或“World Health Organization's International Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems”来诊断。
精神分裂症是一种慢性的、严重的和致残的脑障碍，其中个人异常地解释现实。精神分裂症可导致幻觉、听觉声音、妄想以及极端混乱的思维和行为的某些组合。精神分裂症可以使用指南“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”(DSM)或“World Health Organization's International Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems”来诊断。
癫痫是一种神经障碍，其中脑中的神经细胞活动被破坏，从而引起癫痫发作或一段时间的异常行为、感觉和有时意识的丧失。
术语“认知损害”和“认知能力损害”是指引起认知受损的障碍，尤其是主要影响学习、记忆、知觉和/或解决问题的障碍。
在重症监护之后，受试者可能会出现认知损害。认知损害可作为衰老过程的一部分而发生，例如轻度认知损害(MCI)。
术语“认知能力”是指所有心理能力和过程的集合，包括知识、注意力、记忆和工作记忆、判断和评估、推理和“计算”、解决问题和决策、理解和语言的生成。本领域技术人员可以使用本领域已知的任何合适的神经学和认知测试，包括被设计用于评估信息处理速度、执行功能和记忆的认知测试来容易地评估认知能力的水平和改善。合适的示例性测试包括简易精神状态检查表(MMSE)、剑桥神经心理测试自动成套测试(CANTAB)、阿尔茨海默病评估量表-认知测试(ADAScog)、威斯康星卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test)、词汇和图形的流畅性测验和连线测验(Verbal and Figural Fluency Test and TrailMaking Test)、威斯康星记忆量表(Wechsler Memory scale)(WMS)、即时和延迟视觉再现测试(immediate and delayed Visual Reproduction Test)(Trahan etal.Neuropsychology,1988 19(3)p.173-89)、Rey听觉词汇学习测试(Rey AuditoryVerbal Learning Test)(RAVLT)(Ivnik,RJ.et al.Psychological Assessment:AJournal of Consulting and Clinical Psychology,1990(2):p.304-312)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、计算机断层扫描和长期增强。
EEG(脑的电活动的量度)是通过将电极放置在各种界标处的头皮上并记录极大放大的脑信号来完成的。MEG与EEG类似，它测量与电场有关的磁场。MEG用于测量自发性脑活动，包括神经系统中的同步波。
PET提供了氧利用率和葡萄糖代谢的量度。在该技术中，施用放射性正电子发射示踪剂，并且脑摄取示踪剂与脑活动相关。这些示踪剂发射的伽玛射线由头部周围的传感器检测，从而得到脑激活的3D绘制图。一旦该示踪剂被脑摄取，则检测到的放射性就作为局部脑血流量的函数发生。在激活期间，脑血流量和神经元葡萄糖代谢的增加可以在数秒内被检测到。
合适的分析也可以基于神经精神测试、临床检查和个体对认知能力功能丧失(如主观记忆丧失)的抱怨。合适的测试还可以基于对运动、记忆和注意力、癫痫易感性和社交互动和/或识别的评估。
记忆障碍是脑结构神经损伤的结果，从而使得储存、保留和回忆记忆受阻。记忆障碍可以随着年龄逐渐增加(如阿尔茨海默病)，或者它们可以立即由例如头部损伤所致。技术人员可以使用本领域已知的任何合适的测试容易地评估记忆障碍的水平和改善，诸如阿尔茨海默病评估量表-认知测试(ADAScog)、简易精神状态检查(MMSE)、计算机断层(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)和脑电图(EEG)。
实施例
以下非限制性实施例呈现了科学数据，这些科学数据发展并支持组合物延长血液暴露于来源于MCT产品的口服吸收的酮的概念，该MCT产品通过将MCT与液体形式的蛋白质/食物基质预混而制备，如本公开所提供的。
代谢测试方案
每个参与者在早晨接受MCT产品，其中测试天数最少相隔三天。参与者对他们将接受的MCT的形式和剂量不知情。在每次代谢测试之前，参与者过夜禁食12小时。在代谢测试的早晨，安装静脉前臂导管用于血液采样，并且采集基线样品以评估空腹酮。在安装导管和收集基线血样之后，提供MCT产品。然后在接下来的四小时内每30分钟收集血样。要求参与者尽可能地保持松弛，不进行任何体力消耗(因为其可能刺激酮生成)，并且仅消耗水。
酮分析(基于当前的偏差，Nu.2017)
通过自动比色测定法评估血浆酮浓度。简而言之，对于AcAc，将25μL血浆与330μL新鲜试剂(Tris缓冲液，pH 7.0，100mM，20 114mM草氨酸钠；0.15mM NADH和1U/mLβ-羟基丁酸脱氢酶[BHBDH])。对于βOHB，试剂为Tris缓冲液(pH 9.0；20mM的草氨酸钠、1mM的NAD和1U/mL的BHBDH)。Tris、草氨酸钠、DL-β-OHB钠盐、Li-AcAc标准物和NAD购自Sigma(St.Louis,MO,USA)，NADH购自Roche(Mannheim,Germany)，并且BHBDH购自Toyobo(Osaka,Japan)。在自动化临床化学分析仪(Dimension Xpand Plus；Siemens,Deerfield,IL,USA)上测量在添加试剂后15秒至120秒在340nm处的吸光度变化。用新鲜稀释的来自10mM Li-AcAc或DL-β-OHB钠盐标准物的冷冻等分试样的标准物校准测定，所述标准物在-20℃分别稳定2个月和6个月。对每个测定进行校准和质量控制以确保试剂盒的精度(基于n＝360个测量结构，测试之间的变异系数为5±1％)。
衰减期间浓度＝[(Cmax-C0)/2+C0]时的Tk 1/2时间的结果
产品组合物示于图2的表中。图3是比较递送10g MCT时产物A与产物B的图。图4是比较产物A与产物B的表。图5是比较产物C与产物B的表。图6是示出产物A对C8/C10 MCFA的药代动力学效应的图。
产品制造可使用涉及MCT和无乳糖脱脂乳的混合物在无菌两阶段工艺中混合的工艺。将所得乳液装入250ml塑料瓶中，并在人类食用前进行微生物测试。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
Claims (31)
1.延长个体对来源于食物产品的口服吸收的酮的血液暴露的方法，所述方法包括向所述个体施用包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含重量比为至少0.1g蛋白质/1.0g MCT的蛋白质的组合物。
2.延长个体对来源于食物产品的口服吸收的酮的血液暴露的方法，所述方法包括向所述个体施用包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含重量比为至少0.4g蛋白质/1.0g MCT的蛋白质的组合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种选自以下的成分：(i)重量比为至少0.1g碳水化合物/1.0g MCT的碳水化合物，和/或(ii)重量比为至少0.1g脂质/1.0g MCT的除MCT之外的脂质。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物为液体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物为粉末。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述MCT为至少约40g/L所述组合物。
7.根据权利要求4所述的方法，其中碳水化合物为至少约36g/L所述组合物。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述蛋白质为至少约52g/L所述组合物。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述MCT为至少约40g/100g所述组合物。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述碳水化合物为至少约36g/100g所述组合物。
11.根据权利要求5所述的方法，其中所述蛋白质为至少约52g/100g所述组合物。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述组合物包含重量比为至少1.7g蛋白质/1.0g MCT的蛋白质。
13.根据权利要求3所述的方法，其中所述至少一种成分包含重量比为至少4.7g碳水化合物/1.0g MCT的碳水化合物。
14.根据权利要求3所述的方法，其中所述至少一种成分包含重量比为至少0.3g脂质/1.0g MCT的除MCT之外的脂质。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述MCT的至少一部分包含辛酸或癸酸中的至少一者。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述MCT是辛酸或癸酸的MCT。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述MCT是辛酸的MCT。
18.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述酮的至少一部分选自β-羟基丁酸酯、乙酰乙酸酯、丙酮以及它们的混合物。
19.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在口服施用所述组合物后，所述个体暴露于所述酮的程度大于口服施用具有较少蛋白质和/或较少碳水化合物但其他方面配制相同的不同组合物后的程度。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物为选自以下的形式：饮料、蛋黄酱、色拉调味料、人造黄油、低脂涂抹酱、乳制品、涂抹干酪、加工干酪、乳制品甜点、风味奶、奶油、发酵乳制品、干酪、黄油、炼乳制品、冰淇淋粉、大豆制品、巴氏杀菌蛋液、烘焙产品、糖食产品、糖食棒、巧克力棒、高脂棒、液体乳剂、喷雾干燥粉末、冷冻干燥粉末、UHT布丁、巴氏杀菌布丁、凝胶、果冻、酸奶、具有基于脂肪或含水的填充物的食品、以及它们的组合。
21.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物以提供至少约10g MCT的份量施用于所述个体。
22.治疗或预防延长暴露于酮对其有益的病症的方法，所述方法包括向个体施用包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含重量比为至少0.1g蛋白质/1.0gMCT的蛋白质的组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合物包含重量比为至少0.4g蛋白质/1.0gMCT的蛋白质。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述病症选自：癫痫、神经疾病、神经退行性疾病、心力衰竭、先天性代谢缺陷、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症、脑能量缺乏病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、轻度认知损害(MCI)、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病、遗传性代谢障碍、双相性精神障碍、精神分裂症、以及它们的组合。
25.改善或维持神经健康、认知功能或运动表现中的至少一者的方法，所述方法包括向个体施用包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含重量比为至少0.1g蛋白质/1.0g所述化合物的蛋白质的组合物。
26.制备能有效延长个体对来源于食物产品的口服吸收的酮的血液暴露的组合物的方法，所述方法包括以至少0.1g蛋白质/1.0g MCT的重量比混合中链甘油三酯(MCT)与蛋白质，所述食物产品包含具有所述蛋白质的至少一部分和所述MCT的至少一部分的食物基质。
27.制备能有效治疗或预防延长暴露于酮对其有益的病症的组合物的方法，所述方法包括以至少0.1g蛋白质/1.0g MCT的重量比混合中链甘油三酯(MCT)与蛋白质，所述食物产品包含具有所述蛋白质的至少一部分和所述MCT的至少一部分的食物基质。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述病症选自：癫痫、神经疾病、神经退行性疾病、心力衰竭、先天性代谢缺陷、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、癌症、脑能量缺乏病症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病、遗传性代谢障碍、双相性精神障碍、精神分裂症、以及它们的组合。
29.延长个体对来源于食物产品的口服吸收的癸酸和/或辛酸的血液暴露的方法，所述方法包括向所述个体施用包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含重量比为至少0.1g蛋白质/1.0g MCT的蛋白质的组合物，所述MCT包含癸酸和/或辛酸的至少一部分。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中所述组合物包含重量比为至少0.4g蛋白质/1.0g MCT的蛋白质。
31.组合物，所述组合物能有效治疗或预防延长暴露于酮对其有益的病症和/或能有效延长个体对来源于食物产品的口服吸收的酮的血液暴露，所述组合物包含中链甘油三酯(MCT)并且还包含选自以下的至少一种成分：(i)重量比为至少0.4g蛋白质/1.0g所述化合物的蛋白质，以及(ii)重量比为至少0.3g碳水化合物/1.0g所述化合物的碳水化合物。
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