CN112292167B - 注射装置中的力减小 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及注射装置中的力减小。根据第一方面，本说明书描述了一种注射装置，所述注射装置包括：药物容器；塞子，所述塞子可平移地设置在所述药剂容器内；柱塞杆，所述柱塞杆包括柱塞头；驱动机构，所述驱动机构用于将所述柱塞杆移位到所述药剂容器中；以及力减小特征，其中，所述柱塞杆可操作以移位所述塞子；并且其中，所述力减小特征被布置成当所述柱塞杆被所述驱动机构驱动时衰减柱塞杆运动的至少一部分。

Description

注射装置中的力减小
技术领域
本申请涉及注射装置中的力减小。更具体地，本申请涉及具有力减小部件的注射装置，所述力减小部件减小驱动机构在注射装置的柱塞上的净力。
背景技术
自动注射器注射装置通常包括驱动机构，所述驱动机构用于下压注射装置中的柱塞以便从所述注射装置排出药剂。取决于待排出的药剂的特性(诸如药剂筒的填充水平、药剂密度和剂量、以及初级包装的相关滑移力)，由驱动器施加到柱塞的力应被改变，以防止由于注射装置柱塞对注射装置的注射筒塞子的冲击力而对注射装置造成损坏。此外，在使用注射装置时，塞子上的高冲击力可能导致负面的用户体验。例如，冲击力可能对用户造成疼痛，和/或注射可能过快地发生。
发明内容
根据第一方面，本说明书描述了一种注射装置，所述注射装置包括：药物容器；塞子，所述塞子可平移地设置在所述药剂容器内；柱塞杆，所述柱塞杆包括柱塞头；驱动机构，所述驱动机构用于将所述柱塞杆移位到所述药剂容器中；以及力减小特征，其中，所述柱塞杆可操作以移位所述塞子；并且其中，所述力减小特征被布置成当所述柱塞杆被所述驱动机构驱动时衰减柱塞杆运动的至少一部分。
所述力减小特征可以被配置成对于所述塞子的位移的至少一部分衰减所述柱塞杆运动。
所述力减小可以包括孔，所述柱塞杆可以穿过所述孔。
所述孔可以具有可压缩的壁，随着所述柱塞头穿过所述孔，所述壁可被所述柱塞头压缩。
所述孔可以是渐缩的。
所述药剂容器、所述塞子和所述减小特征可以限定空腔，所述空腔具有小于柱塞头长度的空腔长度。
所述柱塞头可以包括围绕所述柱塞头延伸的一个或多个凹槽，并且所述力减小特征包括可与所述柱塞头上的所述一个或多个凹槽接合的一个或多个销，由此随着所述柱塞移位到所述药剂容器中，旋转所述柱塞头。
所述柱塞头可以包括可旋转的螺母，所述凹槽围绕所述螺母延伸。
所述力减小特征可以包括安装在所述柱塞头上的O形环，并且所述O形环可以被布置成当所述柱塞移位到所述药剂容器中时沿着所述柱塞头滚动。
所述O形环可以被布置成在所述柱塞进入所述药剂容器内预定位移距离之后从所述柱塞头滚落。
所述力减小特征可以包括在所述柱塞头上的斜切头和在所述塞子上的用于接纳所述斜切头的可变形楔形座，其中，所述可变形楔形座被布置成在接纳所述斜切头时膨胀，由此夹持所述药剂容器的壁。
所述力减小特征可以包括在所述柱塞杆上的一个或多个凹口以及在所述注射上的一个或多个柔性臂，所述一个或多个柔性臂被布置成卡接在力减小头上的所述一个或多个凹口。
所述驱动机构可以包括弹簧。
所述注射装置可以进一步包括针。
所述注射装置可以进一步包括储存在所述药剂容器内的药剂。
附图说明
现在将参考附图通过非限制性例子的方式描述示例实施方案，其中：
图1示出了具有包括可压缩孔的力减小特征的注射装置的示意性例子；
图2a至图2c示出了在使用中的具有力减小特征的注射装置的示意性例子；
图3a至图3c示出了具有包括可压缩孔的力减小特征的注射装置的替代实施方案的示意性例子；
图4示出了具有包括O形环的力减小特征的注射装置的另一实施方案；
图5a至图5c示出了在使用中的具有包括O形环的力减小特征的注射装置的示意性例子；
图6示出了具有楔形座和斜切柱塞头力减小特征的注射装置的另一实施方案；
图7示出了在使用中的具有楔形座和斜切柱塞头的注射装置的例子；
图8展示了在柱塞杆上具有可旋转螺母的注射装置的例子；
图9示出了图8的柱塞杆的透视图；
图10示出了用于如图8所述的注射装置的实施方案中的力减小特征的替代实施方案；
图11示出了具有包括多个柔性臂的力减小特征的注射装置的另一实施方案的示意图；
图12示出了柱塞和柔性臂的顶视图；
图13示出了具有包括柔性唇缘的力减小特征的注射装置的实施方案；以及
图14示出了具有包括柔性唇缘的力减小特征的注射装置的实施方案。
具体实施方式
图1示出了具有力减小特征的注射装置的示意性例子。注射装置100包括用于保持药剂104的药剂容器102。在所示实施方案中，药剂容器102形成(例如，用于一次注射装置的)注射筒的一部分。在其他实施方案中，药剂容器102形成自动注射器的一部分。在这种情况下，药剂容器102可以是能够根据需要而更换的自动注射器的可消耗零部件，例如药剂筒。在所示实施方案中，药剂容器102的壁基本上是圆柱形的。通常，药剂容器102可以具有不同的截面形状。
注射装置1进一步包括针106，药剂104可以经由所述针从药剂容器102排出。在一些实施方案中，针106是药剂容器102的一体部分。在其他实施方案中，针106是自动注射器包装的一部分，药剂容器可以被插入所述自动注射器包装中。在下文中，注射装置100的针106端将被称为远端，而注射100装置的相反端被称为近端。
塞子108可平移地设置在药剂容器102的壁之间。塞子108可在药剂容器102的轴向方向上平移。
力减小特征(本文中也被称为“减力特征”)110被提供在药剂容器102的近端处。在所示实施方案中，减力特征110被设置成药剂容器102的帽盖的形式。在其他实施方案中，力减小特征110可以被提供作为自动注射器的一部分。减力特征110被安装在药剂容器102的开口端上。在所示的例子中，减力特征110包括穿过其中心的孔112，所述孔使药剂容器102内部的空腔114与药剂容器102的外部流体地连接。在所示的例子中，孔112向内渐缩到药剂容器102中。减力特征110例如通过由弹性材料构成而安装在药剂筒102的近端上，所述弹性材料由药剂容器102的内壁保持。减力特征110可以使用过渡配合来安装到药剂容器102。
减力特征110的孔112壁由可压缩材料形成。例如，可以使用橡胶或塑料。
减力特征110、塞子108和药剂容器102壁在药剂容器102的近端处限定空腔114。空腔具有初始空腔长度116(S2)，所述初始空腔长度取决于塞子108在药剂容器102内的位置。空腔114因此还具有可变的初始空腔体积。
提供柱塞118(本文中也被称为柱塞杆或活塞杆)，所述柱塞可以下压到药剂容器102中，以便经由针106来排出药剂104。柱塞118可以例如由塑料或金属制造。柱塞118可在药剂容器102的轴向方向上移位。当朝向药剂容器102的远端下压时，柱塞118穿过减力特征110中的孔112进入药剂容器的空腔114。柱塞118起作用来使塞子108朝向针106移位，由此经由针106从药剂容器102排出药剂104。柱塞118借助于驱动机构120移位到药剂容器102中。在所示实施方案中，驱动机构120包括位于柱塞杆内的弹簧。在使用自动注射器的实施方案中，柱塞118被安装在自动注射器动力组(powerpack)中和/或由自动注射器动力组驱动。
柱塞118包括在柱塞的远端处的柱塞头122。柱塞头122具有轴向长度124(S1)，柱塞头122的直径在所述轴向长度上大于孔112的至少一部分的直径。这可以通过随着柱塞杆118穿过孔112对柱塞杆运动提供阻力来衰减柱塞杆118运动，由此减小柱塞杆118上的净力。
由柱塞头122和孔112的配合提供的力减小的量可以通过若干种方式来改变。一个例子是改变柱塞头122的轴向长度124。这改变了柱塞头122对驱动机构120工作区域(行程)的影响。还可改变柱塞头122的直径，以改变由孔112施加到柱塞118的力减小的量。柱塞头122的长度等于初级包装上部死体积的长度。因此，当力减小头122与塞子相接触时，柱塞头将由孔112释放。
另一例子是改变力减小特征110的几何形状和/或材料(例如，以改变肖氏硬度)。例如，改变孔112的直径和/或改变孔112的锥度可以改变所施加的力减小的量。例如，孔112的更窄的直径可以导致更大的力减小。通过提供用于改变力减小的装置(例如，通过改变孔112的特性)，对于不同的药剂容器102填充水平、药物密度和/或相关滑移力可以使用相同的驱动机构120。这可以简化注射装置的设计。
在这个实施方案中，柱塞头122具有等于或大于初始空腔长度116的轴向长度124(即，S1≥S2)，使得随着柱塞杆118接触塞子108，所述柱塞杆的运动被衰减或刚从衰减中释放。
在一些实施方案中(未示出)，例如，柱塞头122由可压缩材料形成，诸如橡胶或塑料。在这些替代实施方案中，力减小特征110的孔112可以由可压缩材料或不可压缩材料形成。
图2a至图2c示出了在使用中的具有力减小特征110的注射装置的示意性例子。参考图2a，柱塞118最初完全在药剂容器102的外部。用户通过例如按压自动注射器包装上的按钮来启动注射。这使驱动机构120致动以使柱塞118经由力减小特征110中的孔112来下压到药剂容器102中。
参考图2b，随着驱动机构120将柱塞118下压到药剂容器102的空腔114中，柱塞头122穿过帽盖110的孔112。随着柱塞头122移动穿过孔112，所述柱塞头压缩孔112的壁。这通过向柱塞杆118的运动提供阻力来阻滞柱塞杆118的运动，由此减小柱塞杆118上的净力。
参考图2c，随着柱塞118被进一步下压到药剂容器102的空腔114中，柱塞头将最终与塞子108相接触。由于轴向长度124等于或大于初始空腔长度116(即，S1≥S2)，孔112壁将仍然被柱塞头122的一部分压缩(或者，如所示的例子中，刚释放了力减小头)，此时减小了柱塞118上的净力。因此减小了柱塞118对塞子108的冲击力。
这允许注射装置使用具有用于多个不同药剂适应症的最高可能负载的一个弹簧。
图3a至图3c示出了具有包括可压缩孔的力减小特征的注射装置的替代实施方案的示意性例子。
在图3a所示的实施方案中，力减小特征110包括中心孔112，所述中心孔包括孔112直径中的一系列的一个或多个阶梯变化。在所示的例子中，孔直径中存在两个阶梯变化，但是可以使用更少或更多的阶梯变化。孔直径在药剂筒的近端处最窄，其中阶梯变化随着孔112前进到药剂容器102的空腔114中而增加孔直径。孔112的下部、中部和上部阶梯部分分别具有长度a、b和c。在一些实施方案中，柱塞头122的长度等于或大于孔的总长度(a+b+c)。具有阶梯状部分可以随着柱塞头122前进穿过孔112而改变对柱塞运动的阻力的量。当柱塞118由弹簧驱动时，这可以是有益的。
在图3b所示的实施方案中，帽盖110包括中心孔112，所述中心孔在药剂筒112的轴向方向上渐缩。与图1的实施方案相比，孔直径随着孔112前进到药剂容器102的空腔114中而增加。在这个实施方案中，柱塞头122也是渐缩的，在柱塞头122的远端处比近端更宽。这可通过减力特征而导致更平滑地释放柱塞杆。
在图3c中所示的实施方案中，帽盖110包括非渐缩的浅中心孔112。柱塞头122包括直径上的一系列的阶梯。具有阶梯状部分可以随着柱塞头122前进穿过孔112而改变对柱塞运动的阻力的量。当柱塞118由弹簧驱动时，这可以是有益的。
图4示出了具有包括O形环的柱塞头122的注射装置的另一实施方案。在这个实施方案中，注射装置100包括如关于图1所描述的药剂筒102、药剂104、针106和塞子108。注射装置100配备有包括驱动机构120的柱塞118，同样如关于图1所述。塞子108和药剂容器的开口132限定长度S3 130。在所示实施方案中，没有提供带孔的力减小特征。在其他实施方案中，可以提供带孔的力减小特征，如本文描述的任何加盖实施方案中所公开的。在一些实施方案中，可以使用具有渐缩孔的塞子108。
柱塞118包括柱塞头122。柱塞头122包括呈凹槽126形式的力减小特征，O形环128被装配到所述凹槽中。凹槽126朝向柱塞头的远端定位。柱塞头122在从凹槽126到柱塞头的近端的轴向方向上具有长度125S4。在一些实施方案中，S4≥S3。
O形环128可以由弹性材料(诸如橡胶)制成。可以改变材料和/或O形环128的厚度以改变在柱塞118的操作过程中施加的减小力。
图5a至图5c示出了在使用中的具有包括O形环的力减小头的注射装置的示意性例子。
参考图5a，柱塞118最初完全在药剂容器102的外部。用户通过例如按压自动注射器包装上的按钮来启动注射。这使驱动机构120致动以将柱塞118下压到药剂容器102中。
参考图5b，随着柱塞118被下压到药剂筒中，O形环128卡接在药剂容器102的唇缘上。随着柱塞118进一步下压到药剂筒102中，O形环128沿着柱塞头长度130滚动，这为柱塞118的运动提供阻力。
参考图5c，由驱动机构120持续下压柱塞118导致柱塞头122与塞子108相接触。塞子108然后将朝向注射装置100的远端移位，从而经由针106排出药剂104。在S1≥S3的实施方案中，随着柱塞头122与塞子108进行接触，O形环128仍阻滞柱塞的运动，由此减小塞子108上的初始力。
随着柱塞118继续被下压，O形环128到达柱塞头长度130的端部。柱塞118的其余部分具有比柱塞头122更窄的直径，并且O形环128因此可以远离药剂容器102的唇缘来收缩。在这个位置中，O形环128不再阻滞柱塞118的运动。
图6示出了具有楔形座和斜切力柱塞头的注射装置的另一实施方案。图7示出了在使用中的具有楔形座和斜切柱塞头的注射装置的例子。
在这些实施方案中，柱塞头122是斜切的，使得其直径朝向注射装置100的针端减小。塞子108包括可变形楔形座132，柱塞头122可以被接纳到所述可变形楔形座中。可变形楔形座124包括中心凹部134以接纳力减小头122。中心凹部134具有斜切壁。柱塞头122具有比可变形楔形座122的中心凹部134更大的体积。这致使可变形楔形座132在柱塞头122被中心凹部134接纳时变形。可变形楔形座可以由包括橡胶或塑料材料的材料制造，例如TPE或PP。
随着驱动机构120驱动柱塞与塞子108相接触时，柱塞头122被驱动到可变形楔形座132的中心凹部134中。柱塞头122与中心凹部134之间的体积差致使可变形楔形座132向外变形。
可变形楔形座132被布置成使得由柱塞头122进入凹部134所引起的变形致使可变形楔形座132的侧壁接触药剂筒壁的内表面。可变形楔形座132抵靠药剂筒壁的力起作用以使柱塞118减速并且在整个注射行程中减小柱塞118上的总力。可变形楔形座134被设计成使得当柱塞杆被驱动到楔形座中时在药剂筒壁与可变形楔形座之间存在表面压力，所述表面压力可以起作用来防止玻璃破裂。
斜切柱塞头122和可变形楔形座132因此配合以提供力减小特征。
图8展示了在柱塞杆上具有可旋转螺母的注射装置的例子。图9示出了图8的柱塞杆的透视图。在这个实施方案中，柱塞头122包括可旋转的节距螺母。节距螺母包括围绕力减小头122本体的轴向方向卷绕的一个或多个凹槽136。柱塞在轴向方向124上具有的长度为S1(在图8和图9中未按比例示出)。凹槽138沿着这个长度延伸。柱塞的其余本体的半径小于柱塞头122的凹槽132的半径。
注射装置帽盖110包括中心孔112，所述中心孔具有从孔边缘向内延伸到孔中的一个或多个销138(在所示的例子中，存在两个销)。销138是与围绕柱塞头122卷绕的一个或多个凹槽136可接合的，并且充当“反向轴承”。帽盖110、塞子108和药剂容器102壁限定空腔114，所述空腔的空腔长度116为S2(未按比例示出)。
在使用中，驱动机构120(其在所示的例子中为弹簧)经由帽盖110中的孔112将柱塞118驱动到药剂容器102中。这样，柱塞头122中的凹槽136与延伸到帽盖110的孔112中的销138接合。这为柱塞118的运动提供了阻力。随着柱塞118通过驱动机构120进一步下压，柱塞头122相对于柱塞118主体和药剂容器102旋转，有效地“拧入”孔中。这提供了对柱塞运动的阻力。随着柱塞118更进一步的下压，销138将最终到达凹槽136的端部并且离开它们。然后，将不再通过销136向柱塞118施加阻尼力。
当S1≥S2时，柱塞头122将随着与塞子108进行接触而旋转，由此减小柱塞118在塞子108上的初始冲击力。柱塞头凹槽136与销138的配合由此提供力减小特征。
图10示出了用于如图8所述的注射装置的实施方案中的柱塞头的替代实施方案。在这个实施方案中，柱塞头122相对于柱塞的主体固定，并且柱塞杆118作为整体随着柱塞杆118通过驱动机构120驱动到药剂容器102中而旋转。在驱动机构120是弹簧的实施方案中，旋转板139被提供在弹簧所搁置的柱塞头122内部。旋转板139允许柱塞杆118绕弹簧旋转而不扭转弹簧。
当柱塞118被驱动到药剂筒中时，销138和凹槽132致使柱塞118旋转，从而减少柱塞杆118上的力及其速度。柱塞杆118具有到凹槽132的引入节距，以确保凹槽132与销138之间的连接性。凹槽132的梯度对应于所需的力和减速。
图11示出了具有包括多个柔性臂的柱塞头的注射装置的另一实施方案的示意图。图12示出了柱塞和柔性臂的顶视图。在这个实施方案中，柱塞头包括一个或多个凹口140。注射装置包括与柱塞头122上的凹口140接合的一个或多个柔性臂142。在所示实施方案中，提供了4个柔性臂142，但是可以使用更少或更多数量的臂。柔性臂142可以被提供作为药剂筒102的一部分，例如作为帽盖的一部分或与药剂筒102一体化。可替代地，柔性臂140可以被提供作为单独的注射筒驱动板146的一部分，如图10所示。柔性臂140可以例如由冲压金属制造。
在一些实施方案中，柱塞杆118进一步包括一个或多个锯齿部144，所述锯齿部被布置成随着柱塞被下压到药剂筒102中而卡接柔性臂140，从而为柱塞杆118的运动提供额外的阻力/阻尼。在一些实施方案中，锯齿部144可以沿着柱塞杆118的全长延伸，从而在整个注射事件中为柱塞杆118的运动提供阻尼。卡接在柔性臂140上的锯齿部144还可以向用户提供听觉反馈。
当柱塞118被驱动到药剂筒102中时，卡接在凹口中的柔性臂挠曲，从而向柱塞头122施加与其运动相反的力。由此衰减柱塞杆118的运动。随着柱塞杆118被进一步下压到药剂筒中，柔性臂逐渐挠曲，直到最终它们释放柱塞杆。凹口与柔性臂的配合提供了力减小特征。
图13和图14示出了具有包括柔性唇缘的力减小特征的注射装置的实施方案。
在这个实施方案中，帽盖110包括具有柔性唇缘148的孔112。柔性唇缘148被布置成随着其进入药剂容器102中而夹持柱塞杆118。柔性唇缘148为柱塞杆118的运动提供额外的阻力，从而充当力减小特征。
柔性唇缘148与柱塞杆118形成基本上气密的密封。
在一些实施方案中，柔性唇缘148被布置成夹持柱塞杆118上的柱塞头(图13中未示出)。柱塞头具有比柱塞本体的其余部分更大的直径。一旦柱塞头已经通过了柔性唇缘，柱塞杆118就不再与柔性唇缘相接触，并且柱塞杆118的运动不再被柔性唇缘148阻滞。
在其他实施方案中，柱塞杆118包括在柱塞杆本体中沿着柱塞杆118在预定距离处的一个或多个狭缝150，使得随着狭缝150穿过柔性唇缘148，柔性唇缘148释放柱塞杆118，如图14中更详细地展示的。因此，对于柱塞杆118的在其远端与狭缝150的位置之间的长度，向柱塞杆118施加力减小。
上述力减小特征中的两个或更多个可以被组合成单个力减小特征。例如，可压缩孔也可以在对应的柱塞头上供应有O形环，其中随着力减小头进入药剂筒，所述孔被压缩并且所述O形环移位。
术语“药物”或“药剂”在本文中同义使用，并且描述了如下药学制剂，其含有一种或多种活性药物成分或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及任选地药学上可接受的载剂。从最广义上来说，活性药学成分(“API”)是对人或动物具有生物学效应的化学结构。在药理学中，将药物或药剂用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或者用于以其他方式增强身体或精神健康。可以将药物或药剂使用有限的持续时间，或者定期用于慢性障碍。
如下文所述，药物或药剂可以包括用于治疗一种或多种疾病的在各种类型的制剂中的至少一种API或其组合。API的例子可以包括小分子(具有500Da或更小的分子量)；多肽、肽和蛋白质(例如，激素、生长因子、抗体、抗体片段和酶)；碳水化合物和多糖；以及核酸、双链或单链DNA(包括裸露和cDNA)、RNA、反义核酸诸如反义DNA和RNA、小干扰RNA(siRNA)、核酶、基因和寡核苷酸。可以将核酸掺入分子递送系统(诸如载体、质粒或脂质体)中。还考虑了一种或多种药物的混合物。
可以将药物或药剂容纳在适配为用于药物递送装置的初级包装或“药物容器”中。药物容器可以是例如筒、注射筒、储器或其他坚固或柔性的器皿，其被配置成提供用于储存(例如，短期或长期储存)一种或多种药物的合适腔室。例如，在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存至少一天(例如，1天到至少30天)。在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存约1个月至约2年。可以在室温(例如，约20℃)或冷藏温度(例如，从约-4℃至约4℃)下进行储存。在一些情况下，药物容器可以是或可以包括双腔室筒，其被配置为单独储存待给予的药学制剂的两种或更多种组分(例如，API和稀释剂、或两种不同的药物)，每个腔室中存储一种。在这种情况下，双腔室筒的两个腔室可以被配置成在分配到人体或动物体内之前和/或期间允许两种或更多种成分之间的混合。例如，两个腔室可以被配置为使得它们彼此处于流体连通(例如，通过两个腔室之间的导管)，并且允许用户在分配之前在需要时混合两种组分。替代性地或除此之外，两个腔室可以被配置成允许在将组分分配到人体或动物体内时进行混合。
本文所述的药物递送装置中容纳的药物或药剂可用于治疗和/或预防许多不同类型的医学疾病。障碍的例子包括例如糖尿病或与糖尿病相关的并发症(诸如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞障碍(诸如深静脉或肺血栓栓塞)。障碍的另外例子是急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛、心肌梗塞、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。API和药物的例子是如以下手册中所述的那些：诸如Rote Liste 2014(例如但不限于，主要组(main group)12(抗糖尿病药物)或86(肿瘤药物))和Merck Index，第15版。
用于治疗和/或预防1型或2型糖尿病或与1型或2型糖尿病相关的并发症的API的例子包括胰岛素(例如人胰岛素、或人胰岛素类似物或衍生物)；胰高血糖素样肽(GLP-1)、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂、或其类似物或衍生物；二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其任何混合物。如本文所用，术语“类似物”和“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构可以通过缺失和/或交换在天然存在的肽中存在的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基而在形式上衍生自天然存在的肽的结构(例如人胰岛素的结构)。所添加和/或交换的氨基酸残基可以是可编码氨基酸残基或其他天然残基或纯合成氨基酸残基。胰岛素类似物还被称为“胰岛素受体配体”。特别地，术语“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构在形式上可以衍生自天然存在的肽的结构(例如人胰岛素的结构)，其中一个或多个有机取代基(例如脂肪酸)与一个或多个氨基酸结合。任选地，天然存在的肽中存在的一个或多个氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括不可编码的氨基酸)替代，或者氨基酸(包括不可编码的氨基酸)已被添加到天然存在的肽中。
胰岛素类似物的例子是Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素(甘精胰岛素)；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素(谷赖胰岛素)；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素(赖脯胰岛素)；Asp(B28)人胰岛素(门冬胰岛素)；人胰岛素，其中在位置B28处的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代并且其中在位置B29处的Lys可以被Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。
胰岛素衍生物的例子是例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素，Lys(B29)(N-十四酰)-des(B30)人胰岛素(地特胰岛素，
Figure BDA0002830699340000111
)；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素，B29-N-ω-羧基十五酰-γ-L-谷氨酰-des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素(insulindegludec)，
Figure BDA0002830699340000112
)；B29-N-(N-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。
GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂的例子是例如利西拉肽
Figure BDA0002830699340000113
艾塞那肽(Exendin-4，
Figure BDA0002830699340000114
由毒蜥(Gila monster)的唾液腺产生39个氨基酸的肽)、利拉鲁肽
Figure BDA0002830699340000115
索马鲁肽(Semaglutide)、他司鲁肽(Taspoglutide)、阿必鲁肽
Figure BDA0002830699340000116
杜拉鲁肽(Dulaglutide)
Figure BDA0002830699340000117
rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、兰格拉肽(Langlenatide)/HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、TT-401、BHM-034、MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、Exenatide-XTEN和Glucagon-Xten。
寡核苷酸的例子是例如：米泊美生钠
Figure BDA0002830699340000121
它是一种用于治疗家族性高胆固醇血症的胆固醇还原性反义治疗剂。
DPP4抑制剂的例子是维达列汀、西他列汀、地那列汀(Denagliptin)、沙格列汀、小檗碱。
激素的例子包括垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素、促黄体素、绒毛膜促性腺激素、促生育素)、促生长激素(Somatropine)(生长激素)、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林。
多糖的例子包括葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或硫酸化多糖(例如上述多糖的多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。透明质酸衍生物的例子是Hylan G-F 20
Figure BDA0002830699340000122
它是一种透明质酸钠。
如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子的抗原结合部分的例子包括F(ab)和F(ab')2片段，其保留结合抗原的能力。抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫或人源化抗体、完全人抗体、非人(例如鼠类)抗体或单链抗体。在一些实施方案中，抗体具有效应子功能，并且可以固定补体。在一些实施方案中，抗体具有降低的或没有结合Fc受体的能力。例如，抗体可以是同种型或亚型、抗体片段或突变体，其不支持与Fc受体的结合，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区。术语抗体还包括基于四价双特异性串联免疫球蛋白(TBTI)的抗原结合分子和/或具有交叉结合区取向(CODV)的双可变区抗体样结合蛋白。
术语“片段”或“抗体片段”是指衍生自抗体多肽分子的多肽(例如，抗体重链和/或轻链多肽)，其不包括全长抗体多肽，但仍包括能够结合抗原的全长抗体多肽的至少一部分。抗体片段可以包括全长抗体多肽的切割部分，尽管所述术语不限于此类切割片段。可用于本发明的抗体片段包括例如Fab片段、F(ab')2片段，scFv(单链Fv)片段、线性抗体、单特异性或多特异性抗体片段(诸如双特异性、三特异性、四特异性和多特异性抗体(例如，双链抗体、三链抗体、四链抗体))、单价或多价抗体片段(诸如二价、三价、四价和多价抗体)、微型抗体、螯合重组抗体、三抗体或双抗体、胞内抗体、纳米抗体，小模块化免疫药物(SMIP)、结合域免疫球蛋白融合蛋白、骆驼化抗体和含有VHH的抗体。抗原结合抗体片段的另外的例子在本领域中是已知的。
术语“互补决定区”或“CDR”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的短多肽序列，其主要负责介导特异性抗原识别。术语“框架区”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的氨基酸序列，其不是CDR序列，并且主要负责维持CDR序列的正确定位以允许抗原结合。尽管框架区本身通常不直接参与抗原结合，如本领域中已知的，但是某些抗体的框架区内的某些残基可以直接参与抗原结合或可以影响CDR中的一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。
抗体的例子是抗PCSK-9mAb(例如，阿利库单抗(Alirocumab))、抗IL-6mAb(例如，萨瑞鲁单抗(Sarilumab))和抗IL-4mAb(例如，度匹鲁单抗(Dupilumab))。
本文所述的任何API的药学上可接受的盐也预期用于药物递送装置中的药物或药剂。药学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱性盐。
本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的全部范围和精神的情况下，可对本文所述的API、制剂、仪器、方法、系统和实施方案的各种组分/组件进行修改(添加和/或去除)，本发明涵盖包括此类修改及其任何和所有等同物。

Claims (12)

1.一种注射装置，其包括：
药剂容器；
塞子，所述塞子能平移地设置在所述药剂容器内；
柱塞杆，所述柱塞杆包括柱塞头；
驱动机构，所述驱动机构用于将所述柱塞杆移位到所述药剂容器中；以及
力减小特征，所述力减小特征包括孔，所述柱塞杆能够穿过所述孔，所述孔向内渐缩到所述药剂容器中，
其中，所述柱塞杆能操作以使所述塞子移位；并且
其中，所述孔具有能压缩的壁，随着所述柱塞头穿过所述孔，所述壁能被所述柱塞头压缩，以当所述柱塞杆被所述驱动机构驱动时衰减柱塞杆运动的至少一部分。
2.根据权利要求1所述的注射装置，其中，所述力减小特征被配置成对于所述塞子的位移的至少一部分衰减所述柱塞杆运动。
3.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中，在所述柱塞杆移位前，所述药剂容器、所述塞子和所述力减小特征限定空腔，所述空腔具有等于或小于柱塞头长度的初始空腔长度。
4.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中，所述柱塞头包括围绕所述柱塞头延伸的一个或多个凹槽，并且所述力减小特征包括能与所述柱塞头上的所述一个或多个凹槽接合的一个或多个销，由此随着所述柱塞移位到所述药剂容器中，旋转所述柱塞头。
5.根据权利要求4所述的注射装置，其中，所述柱塞头包括能旋转的螺母，所述凹槽围绕所述螺母延伸。
6.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中，所述力减小特征包括安装在所述柱塞头上的O形环，并且其中，所述O形环被布置成当所述柱塞移位到所述药剂容器中时沿着所述柱塞头滚动。
7.根据权利要求6所述的注射装置，其中，所述O形环被布置成在所述柱塞进入所述药剂容器内预定位移距离之后从所述柱塞头滚落。
8.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中，所述力减小特征包括在所述柱塞头上的斜切头和在所述塞子上的用于接纳所述斜切头的可变形楔形座，其中，所述可变形楔形座被布置成在接纳所述斜切头时膨胀，由此夹持所述药剂容器的壁。
9.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中，所述力减小特征包括在所述柱塞杆上的一个或多个凹口以及在所述注射上的一个或多个柔性臂，所述一个或多个柔性臂被布置成卡接在力减小头上的所述一个或多个凹口。
10.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中，所述驱动机构包括弹簧。
11.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中，所述注射装置进一步包括针。
12.根据权利要求1或2所述的注射装置，其中，所述注射装置进一步包括储存在所述药剂容器内的药剂。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022191136A1 (ja) * 2021-03-12 2022-09-15 テルモ株式会社 薬液投与装置
EP4323035A1 (en) * 2021-04-14 2024-02-21 West Pharmaceutical Services, Inc. Damping system for an injection device

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1404403A (zh) * 2000-02-22 2003-03-19 医疗器械创新有限公司 一次性注射器
CN1604799A (zh) * 2001-11-02 2005-04-06 梅里迪安医学技术公司 带有防顶芯针头的自动注射器
WO2011012849A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Ucb Pharma S.A. Injector

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578015A (en) 1989-09-18 1996-11-26 Robb Pascal Patent Limited Safety syringe incorporating automatic needle holder release
US7798993B2 (en) 1998-07-29 2010-09-21 Becton, Dickinson And Company Single use syringe
JP5437060B2 (ja) 2006-05-05 2014-03-12 セーフショット テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 改良型注射器
ATE489980T1 (de) * 2008-01-17 2010-12-15 Peter Loos Und Arnold Neuhold Gewerbliche Schutzrechte Gbr Kartusche für ein autoinjektor und system bestehend aus einer solchen kartusche und einem autoinjektor
EP2303365B1 (en) * 2008-05-20 2017-07-26 SHL Group AB Medicament delivery device with a damper
GB0907534D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Owen Mumford Ltd Injection devices
EP2399627A1 (en) * 2010-06-28 2011-12-28 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Auto-injector
EP2823840A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Autoinjector
SG10201811702TA (en) 2014-05-07 2019-01-30 Amgen Inc Autoinjector with shock reducing elements
US10286151B2 (en) * 2016-02-26 2019-05-14 West Pharma. Services IL, Ltd. Plunger with reduced leakage during storage

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1404403A (zh) * 2000-02-22 2003-03-19 医疗器械创新有限公司 一次性注射器
CN1604799A (zh) * 2001-11-02 2005-04-06 梅里迪安医学技术公司 带有防顶芯针头的自动注射器
WO2011012849A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Ucb Pharma S.A. Injector

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EP3781235A1 (en) 2021-02-24

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