CN112272586B - 用于平行处理使用不同样品的抗微生物剂敏感性测试的系统、方法和界面 - Google Patents
用于平行处理使用不同样品的抗微生物剂敏感性测试的系统、方法和界面 Download PDFInfo
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Abstract
公开了用于自动化快速抗微生物剂敏感性测试（AST）的改善的系统、方法和界面，其在一个方面包括载体装填站，所述载体装填站包括具有图形用户界面（GUI）的工作站。GUI接受来自实验室技术人员的信息，包括与对含微生物样品待执行的测试范围有关的信息。GUI控制含微生物样品对测试面板的智能分配，其方式通过将相似测试范围的样品分组在一起，并且使用一个多重化测试面板有利地测试这些样品，来最大化测试载体的利用率。根据测试范围定制工作流以促进多重样品的平行处理，有利地降低实验室浪费，减少测试潜伏期，增加AST系统的流通量和效率，并且因此降低AST实验室的成本。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年3月27日提交的美国临时申请号62/648,819的优先权。前述申请整体且为了所有目的引入本文作为参考。
发明领域
本公开内容涉及体外诊断装置、系统和方法，特别是微生物诊断装置。本公开内容更特别地涉及AST测试方法，其通过最大化测试载体利用率来增强系统流通量和效率，同时降低测试成本。
背景
抗微生物剂敏感性测试（AST）系统评估抗微生物药物针对从患者中获取的样品微生物的有效性，以确定如何最好地治疗患者。AST系统确定细菌在其下停止生长的浓度，即“最小抑菌浓度”（MIC）。这可以转换为定性敏感性结果（QSR）信息，例如抗微生物剂对微生物的作用。然后可以将MIC或QSR信息转交给医生或药剂师用于患者治疗。
AST方法经常在中央实验室中使用测试系统执行，所述测试系统接受具有孔或“反应容器”的测试面板，所述孔或反应容器已预装有不同类型和/或浓度的抗微生物剂。例如，当测试抗生素如氨苄青霉素对患者样本的作用时，面板的多个不同孔各自可以装有六至八个浓度的氨苄青霉素。患者样品也沉积在每个孔中，并且监测各个抗生素浓度对患者样本的作用。
当前的自动化肉汤稀释AST方法使用具有少于140个储库的各个面板，所述储库已预填充有以所需测试浓度供应的抗微生物化合物。例如，可以根据2005年美国微生物学会（American Society for Microbiology）的"Manual of Antimicrobial SusceptibilityTesting"来选择抗微生物剂，用于与微量肉汤稀释技术一起使用。此外，由于可用系统通常测试相似数目的抗微生物剂/样品，即10-15种抗微生物剂，因此订购“AST”测试意味着接收关于这个抗微生物剂数目的信息。
AST面板的体系结构与它在其中使用的AST系统的体系结构相关联，其中储库在数目和几何学方面根据AST接种/测定处理系统进行安排。对于当今的所有三个FDA批准的自动化AST平台，Vitek2®（bioMerieux）、MicroScanTM（Danaher）和PhoenixTM（Becton-Dickinson），系统设计以待处理的单个含微生物样品/可消耗药液筒为中心。为此，Vitek2和Phoenix具有专门设计的药液筒，其中所有储库都流体连接，以使单个含微生物样品能够相等地接种所有药液筒储库。MicroScan具有专用的Renok手动96通道接种器，其独特地设计为与非标准MicroScan 96孔板配合，所述板包括含微生物样品装载到其内的单个托盘，使得接种器的所有96个吸头可以同时接近相同样品。
尽管可以通过较不复杂的AST系统来处理具有少于140个储库的面板，但经常期望测试多于10-15种不同的微生物，以执行广谱分析，以鉴定用于高危患者的靶向治疗。当执行广谱分析时，多重<140个储库的面板可以通过AST系统序贯地处理，并且收集且分析结果。可替代地，可以在最初的自动化面板之后，使用手动方法例如微量肉汤稀释或Kirby-Bauer圆盘扩散。此类序贯处理延迟在高危情况下的治疗。
似乎期望增加测试面板的储库数目，以降低关于串行处理的需求，但简单地增加测试面板的大小带来新的挑战。更大的测试面板不仅增加了面板制造成本和AST复杂性，它还增加了关于实验室每次测试的成本。此外，当前平台技术的基本局限性阻止了不伴随流通量或灵敏度的平行下降的储库数目的增加。
因为最先进的平台通常每次测试只能运行10-15种抗微生物剂，因此从“AST测试订单”获得这个数目的结果是临床标准。这种限制将所有AST有效地合在一起，而事实上测试结果对于不同患者可能具有非常不同的含义。AST结果可能对于使败血症患者从无效的经验性抗微生物剂升级为更有力的抗微生物剂至关重要，并且因此挽救了患者的生命。它们也可以用于将静脉内递送的过度广泛的经验疗法降级为更靶向的经口可用的抗微生物剂，这可以通过限制副作用使患者受益，以及通过减少广谱药物的使用使社会受益。在另一种极端情况下，对于出于尿路感染的关注去看门诊的在其它方面健康的年轻成人患者，AST结果可能严格地用于确定合适的经口可用疗法。
由于这些患者类型当前接收相同的AST处理，并且医院合并已导致实验室合并，因此合并的临床微生物实验室必须运行两种样品类型，一般而言以门诊样品为主。这种设计浪费了资源，并且在败血症患者的情况下，每次测试经常提供不完全信息。当对门诊样本执行广谱分析时，AST面板的很大一部分或未使用或结果被忽略。面板的利用不足至少出于以下原因是不期望的：它浪费了抗微生物化合物，并且使用相同的处理开销来产生较少的结果，不期望地对实验室增加了每次测试的成本。
概述
在US 10,161,194和US 9,834,808中，我们介绍了关于用包括>150个独立储库的药液筒执行自动化AST的方法和器械，并且在033PR中，我们公开了384个储库的AST药液筒消耗品。在此处，我们介绍了以下概念：具有>150个储库的单个AST药液筒消耗品可以用于同时处理在药液筒上布置的离散AST面板上的两个或更多个含微生物样品，其中每个样品经历关于抗微生物剂清单和浓度的类似测试。我们进一步介绍了关于用两个或更多个样品接种此类消耗品，使得样品之间不存在污染的方法。
根据本发明的一个方面，用于装填支持待通过抗微生物剂敏感性测试（AST）系统测试的多个样品以及多个抗微生物剂测试面板的载体的方法包括以下步骤：接收测试范围，并且响应测试范围，从多个不同的工作流中选择用于操作AST系统的工作流，每个工作流包括对该工作流特定的载体图和提示。该方法包括：向用户展示工作流的载体图，并且向用户展示一个或多个提示，以使用载体图来控制载体由面板和样品的装填。该方法包括收集与不同样品分配给一个或多个面板有关的关联信息。该方法包括以下步骤：对于载体的每个面板重复展示和收集的步骤，并且将载体转交到AST系统，包括将关联信息转交到AST系统。
根据另一个方面，用于在AST系统中执行抗微生物剂敏感性测试（AST）方法的方法包括以下步骤：接收测试范围，执行与该测试范围相关的工作流，包括响应测试范围来控制测试载体和一个或多个抗微生物剂测试面板的选择，展示关于所选工作流的工作流说明，以控制测试载体由测试面板的装填、以及至少两个不同的样品对测试面板的分配，并且对所述至少两个不同的样品平行执行AST方法。
根据一个进一步方面，提供了抗微生物剂敏感性测试（AST）系统的载体装填站，用于控制载体由多个测试面板和多个测试样品的装填用于AST处理。载体装填站包括：处理器，存储用于控制AST系统的用户界面指令的存储装置，以及与处理器和存储装置联接的显示器，用于在处理器的操作期间展示由用户界面指令控制的用户界面，所述用户界面包括用于接收与测试范围、测试载体、测试面板和测试样品有关的信息的输入机构。载体装填站进一步包括存储在存储装置中的多个不同的工作流，每个工作流与测试范围相关，并且包括载体图和提示集，所述提示集控制样品对载体的一个或多个测试面板的分配。用户界面在执行时是可操作的，以向用户展示与所接收的测试范围相关的工作流，包括展示载体图和提示集，以控制载体由与测试范围有关的面板的装填、以及一个或多个样品对一个或多个测试面板的分配用于AST处理。
根据另一个方面，提供了抗微生物剂敏感性测试（AST）系统的载体装填站，用于控制载体由多个测试面板和多个测试样品的装填用于AST处理。载体装填站包括：处理器，存储用于控制AST系统的用户界面指令的存储装置，以及与处理器和存储装置联接的显示器，用于在载体装填站的操作期间展示由用户界面指令控制的用户界面，所述用户界面包括用于接收与测试范围、测试载体、测试面板和测试样品有关的信息的输入机构。载体装填站进一步包括存储在存储装置中并与测试范围相关的工作流，所述工作流在执行时是可操作的，以向用户展示载体图和提示集，所述提示集控制多重化测试面板的选择、以及至少两个测试样品对多重化测试面板的分配。
根据一个进一步方面，用于优化抗微生物剂敏感性测试（AST）系统（其使用具有N个抗微生物剂测试孔的测试面板）的流通量的方法包括以下步骤：接收鉴定待对样品执行的测试的测试范围；响应于所接收的测试范围，所述测试范围是与M种抗微生物剂相关的测试，M<N，控制包括M种抗微生物剂测试的N/M个拷贝的多重化测试面板的选择；控制抗微生物剂测试的每个拷贝与不同样品的关联，并且处理多重化测试面板，以平行测试不同的样品，并且从而优化AST系统的流通量。
根据一个方面，用于优化抗微生物剂敏感性测试（AST）系统（其使用具有N个抗微生物剂测试孔的测试面板）的流通量的方法包括以下步骤：接收鉴定待对样品执行的测试的测试范围；响应于所接收的测试范围，所述测试范围是与M种抗微生物剂相关的测试，M<N，控制包括M种抗微生物剂的N/M个拷贝的多重化测试面板的选择；控制N/M个拷贝的一个拷贝与样品的关联，获取具有相同测试范围的第二样品，并且控制第二样品与M种抗微生物剂的N/M个拷贝的不同拷贝的关联，重复获取样品并将样品与M种抗微生物剂的拷贝相关联的步骤，直到每个拷贝与样品相关联，并且处理多重化测试面板，以平行测试不同的样品，并且从而优化AST系统的流通量。
根据一个进一步方面，使用包括N个抗微生物剂孔的测试面板的高流通量抗微生物剂敏感性测试（AST）系统包括：处理器；由处理器控制并适于接收鉴定待对样品执行的测试的测试范围的界面；响应于所接收的测试范围的工作流控制器，所述测试范围是与M个抗微生物剂测试孔相关的测试，M<N，用于控制多个样品中的不同样品分配给多重化测试面板上提供的抗微生物剂的N/M个拷贝的每个拷贝；用于用多个样品接种多重化测试面板的接种单元，以使得能够平行处理多个样品用于改善的AST系统流通量。
进一步地，本发明包括AST药液筒，其可以包括至少150个储库和8种或更多种以干燥形式的不同抗微生物剂，各自以4个或更多个不同的浓度存在，其中以多个浓度的多种抗微生物剂在两个或更多个储库中重复。药液筒可以包括384或1536个储库。可以存在以多个浓度的多种抗微生物剂的2、3、4、5、6、7、8个重复。药液筒可以含有以稀释系列的多个抗微生物剂浓度范围。稀释系列可以存在于药液筒上的几何学储库块（例如空间块）中。至少一个储库/抗微生物剂块可以不包含抗微生物试剂。特别地，将抗微生物剂稀释系列组构到AST面板内，所述面板在相邻的空间块中实施，以最小化不同的含微生物样品之间的潜在污染。术语“空间块”指盒式消耗品的空间组构单位。每个空间块包含AST面板布局，并且盒式消耗品中的每个空间块的组构是一致的，即，相同的稀释系列和对照孔在每个空间块中的相同位置中。在本公开内容的一些实施方案中，单独的空间块上的AST面板是基本上等同的，使得流体处理和其它处理步骤跨越空间块保持恒定，并且对于接种到空间块上的每个样品可以获得等价的MIC和/或QSR信息。然而，在其它实施方案中，不同的空间块包含不同的AST面板，其经布置使得即使各块可能是非等同的，相同的稀释系列和对照孔也在每个空间块内的相同位置中。
本发明人进一步包括用于接种多重化面板（AST药液筒）的方法和用于执行接种的接种器系统。接种器设计为使得能够输入要在AST药液筒中接种的含微生物样品的数目，所述信息可以由用户输入。接种器进一步设计为能够在<5分钟内执行AST药液筒的接种。接种器可以进一步将以两个或更多个不同浓度的含微生物样品接种到单个AST药液筒内。
抗微生物剂可能已知针对多种革兰氏阴性微生物有效。抗微生物剂可以选自氨苄青霉素、庆大霉素、妥布霉素、头孢唑林、呋喃妥因、甲氧苄啶、阿米卡星、阿莫西林-克拉维酸、氨苄青霉素-舒巴坦、头孢他啶、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、头孢呋辛、头孢吡肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢吡肟、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢噻肟、多尼培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南和美罗培南-瓦博巴坦。抗微生物剂还可以选自阿莫西林，阿莫西林-克拉维酸，氨苄青霉素，头孢呋辛，环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星中的一种或多种，多西环素、米诺环素和四环素中的一种或多种，呋喃妥因，以及甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑中的一种或多种。抗微生物剂可能已知针对革兰氏阳性微生物有效。抗微生物剂可以选自呋喃妥因、甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、阿奇霉素、红霉素、克林霉素、苯唑西林、氨苄青霉素、青霉素、头孢洛林、达托霉素、利奈唑胺、特地唑胺、多西环素、米诺环素、四环素、万古霉素、环丙沙星和左氧氟沙星。抗微生物剂可以选自氨苄青霉素和青霉素中的一种或多种，阿奇霉素和红霉素中的一种或多种，环丙沙星和左氧氟沙星中的一种或多种，克林霉素，多西环素、米诺环素和四环素中的一种或多种，利奈唑胺，呋喃妥因，甲氧苄啶和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑中的一种或多种，以及苯唑西林。还可以包括关于头孢西丁抗性和诱导的克林霉素抗性中的一种或多种的筛选，并且每个筛选的每个浓度重复与每个抗微生物剂稀释度的重复相同的次数。抗微生物剂可能已知针对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物有效。抗微生物剂可以选自氨苄青霉素、庆大霉素、妥布霉素、头孢唑林、呋喃妥因、甲氧苄啶、阿米卡星、阿莫西林-克拉维酸、氨苄青霉素-舒巴坦、头孢他啶、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、头孢呋辛、头孢吡肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢吡肟、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢噻肟、多尼培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、阿奇霉素、红霉素、克林霉素、苯唑西林、氨苄青霉素、青霉素、头孢洛林、达托霉素、利奈唑胺、特地唑胺、多西环素、米诺环素、四环素和万古霉素。每个抗微生物剂稀释系列的每个重复可以包含适合于确定MIC的临床范围。每个抗微生物剂稀释系列的一个或多个重复可以包含适合于执行器械质量控制（QC）的QC范围。每个抗微生物剂稀释系列的每个重复可以包含适合于执行器械QC的QC范围。至少5种抗微生物剂的抗微生物剂稀释范围可能超出用于确定MIC所需的临床范围至少一个抗微生物剂浓度。
药液筒可以包括3个或更多个不含抗微生物剂的储库。至少5种抗微生物剂的稀释范围可以超出关于细菌物种的临床相关稀释范围至少一个抗微生物剂浓度。药液筒可以包括储库，所述储库包括储库壁和储库基部，并且关于多个储库的储库壁可以是不透明的。储库可以允许>80%、>85%、>90%的350 nm光通过储库基部。储库基部可以是不透明的，使得≤80%的350 nm光可以通过。储库壁和/或基部可以包含聚苯乙烯或聚丙烯。聚苯乙烯可以是未处理的。药液筒对于在0-35℃之间的存储可以是稳定的。药液筒可以被密封在包含干燥剂的小袋内。药液筒可以用粘合盖密封。药液筒可以包括可拆卸的盖子。可拆卸的盖子可以是聚苯乙烯。
本公开内容可以包括AST药液筒，所述AST药液筒包括多个空间块，每个空间块包含AST面板，所述AST面板包含8个或更多个抗微生物剂稀释系列以及至少一个不包含抗微生物剂的孔，其中在每个空间块内，相同的稀释系列在相同位置中，并且在每个空间块内，不包含抗微生物剂的相同孔在相同位置中。
本公开内容还包括用于自动化抗微生物剂敏感性测试的方法。这种方法包括：选择AST药液筒，所述AST药液筒包括约384个或约1536个储库、8种或更多种以干燥形式的不同抗微生物剂，各自以4个或更多个不同的浓度存在，其中以多个浓度的多种抗微生物剂在两个或更多个储库中重复，其中多个抗微生物剂浓度范围以稀释系列存在，其中不同抗微生物剂的稀释系列存在于药液筒上的几何学储库块（例如空间块）中，并且其中抗微生物剂重复（例如AST面板）在块水平上存在，使得AST药液筒包括多个抗微生物剂块，并且其中至少一个储库/抗微生物剂块不包含抗微生物试剂；用两个或更多个不同的含微生物样品接种AST药液筒，使得每个样品被接种到不同的抗微生物剂块内；在促进微生物生长的条件下，使药液筒温育2至12个小时的时期；在多个储库中执行一种或多种AST测定；光学查询多个储库；并且对于药液筒上的多种抗微生物剂确定关于每个含微生物样品的MIC。在这种方法中，可以将2、3、4、5、6、7、8个不同的含微生物样品接种到药液筒内。两种或更多种微生物可能属于同一革兰氏类型。两个或更多个含微生物样品可以以大致相同的浓度接种到AST药液筒中的多个储库内。可以通过接种器执行一次或多次稀释。可以通过接种器执行两次稀释。第一次稀释可以通过接种器在储库槽内执行。第一次稀释可以在营养肉汤内执行。营养肉汤可以是阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤、或铁耗尽的阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤。第二次稀释可以通过接种器在多个AST药液筒储库内执行。营养肉汤可以是阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤、或铁耗尽的阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤。可以将两种或更多种不同的营养肉汤接种到不同的AST药液筒储库内。每个含微生物样品可以以两个或更多个不同的浓度接种到AST药液筒内。AST药液筒上的一个或多个抗微生物剂稀释系列重复可能是充分相似的，以对于处于测试下的每一个含微生物样品提供关于每种抗微生物剂的MIC。一个或多个抗微生物剂稀释系列重复可以是等同的。仅抗微生物剂稀释系列重复的子集可能能够提供质量控制AST信息。促进微生物生长的条件可以包括在30-37℃、33-35℃之间的多次温育。促进微生物生长的条件可以包括AST药液筒搅动。AST药液筒搅动可以包括定轨振荡。定轨振荡可以以大于250、300、400转/分钟的频率发生。定轨振荡半径可以大于2、5、10、15、20、25 mm。在药液筒温育期间可以执行一种或多种充分生长测定。可以对于AST药液筒上的每个含微生物样品执行一种或多种充分生长测定。大于或等于所接种的含微生物样品数目的储库数目可以用于充分生长测定。在一些实施方案中，必须在启动AST测定之前达到预定的充分生长测定阈值。在该实施方案中，在对于AST药液筒启动AST测定之前，与AST药液筒上的每个含微生物样品相关联的一种或多种充分生长测定各自满足或超过预定的充分生长测定阈值。充分生长测定可以包括一个或多个光密度读数，和/或代谢试剂制剂可以包含能够被多种细菌还原的化学物质。代谢试剂制剂可以包含刃天青、亚甲蓝、以及铁氰化物和亚铁氰化物盐。在一个实施方案中，不多于90%、95%、98%的储库用于提供MIC结果。可以在AST药液筒上的多个储库中执行两种或更多种AST测定。可以在AST药液筒上的多个储库中执行两种AST测定。用于确定最小抑菌浓度（MIC）和/或定性敏感性结果（QSR）的AST测定结果的数目可能因不同的抗微生物剂而异。至少一种AST测定可以选自：代谢探针测定、表面结合探针测定、化学探针测定、生化探针测定、酶促生化探针测定、ATP测定、核酸探针测定、双链核酸探针测定、光密度测定、视觉测定和pH分子探针测定。AST测定各自可以选自：代谢探针测定、表面结合探针测定、化学探针测定、生化探针测定、酶促生化探针测定、ATP测定、核酸探针测定、双链核酸探针测定、光密度测定、视觉测定和pH分子探针测定。AST测定可以包含表面结合测定。AST测定可以包含代谢测定。AST测定可以包含代谢测定和表面结合测定。代谢AST测定可以包括：将代谢探针制剂加入多个腔室中；测定生长温育期；以及吸光度、荧光、发光、电化学读数中的一种或多种。测定生长温育期可以是约30分钟至2小时。测定生长温育期可以是约1小时。代谢探针制剂可以包含7-羟基-10-氧代吩噁嗪-10-鎓-3-酮（刃天青）。代谢探针制剂可以包含刃天青、亚甲蓝、以及铁氰化物和亚铁氰化物离子。代谢探针具有根据式（I）的结构，
其中R1可以独立地为CN、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的5至10元杂芳基；R2可以独立地为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5至10元杂芳基；R3可以独立地为任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5至10元杂芳基或亚结构A；其中L1可以独立地为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5至10元杂芳基；L2可以独立地为共价键、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5至10元杂芳基；R4可以独立地为CN、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5至10元杂芳基；R5可以独立地为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的5至10元杂芳基；并且每个X可以独立地不存在或为一价阴离子。R1可以独立地为CN或任选取代的C6-C10芳基。R2可以独立地为任选取代的C6-C10芳基。R3可以独立地为任选取代的C6-C10芳基。X可以是一价阴离子。R3可以是亚结构A，并且该化合物具有根据式（II）的结构：
。
L1和L2各自可以独立地为任选取代的C6-C10亚芳基。R4可以独立地为CN或任选取代的C6-C10芳基。R5可以独立地为任选取代的C6-C10芳基。每个X可以独立地为一价阴离子。代谢探针可以具有选自以下的结构：
代谢探针可以包含2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基-2H-氯化四唑鎓（INT）、(2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四唑鎓钠盐（WST-1）、4-[3-(4-碘苯基)-2-(2,4-二硝基苯基)-2H-5-四唑]-1,3-苯二磺酸盐（WST-3）或5-(2,4-二磺苯基)-3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-四唑鎓内盐单钠盐（WST-8）。代谢探针可以包含3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓（MTT）、3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓（MTS）、2,3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺（XTT）、2,3,5-三苯基-氯化四唑鎓（TTC）、5-氰基-2,3-二(对甲苯基)氯化四唑鎓（CTC）、3,3’(3,3’-二甲氧基-[1,1'-联苯]-4,4'-二基)双(2-(4-硝基苯基)-5-苯基-2H-四唑-3-鎓)（DBNPT）、3-(萘-1-基)-2,5-二苯基-2H-四唑-3-鎓（NDT）、噻唑基蓝溴化四唑鎓（TBTB）、吩嗪硫酸甲酯（PMS）、吩嗪硫酸乙酯（PES）、甘氨酰苯丙氨酰-氨基氟香豆素（GF-AFC）、RealTime-Glo™、Caspase-Glo®、BATDA的乙酰氧基甲酯或二茂铁。表面结合探针可以包含镧系元素与二亚乙基三胺四乙酸或穴状化合物配体的配位络合物。表面结合探针可以包含
表面结合探针可以是铽的配位络合物。表面结合探针可以与细菌表面结合。表面结合探针可以非共价结合细菌表面。表面结合探针可以与细菌表面静电结合。表面结合探针可以与以下中的一种或多种结合：细胞壁、细胞外膜、质膜或细胞荚膜的外表面；细胞壁、细胞外膜、质膜或细胞荚膜的内表面；或者在细胞壁、细胞外膜、质膜或细胞荚膜内；细胞向细胞外突出的任何结构，包括但不限于纤毛、菌毛和鞭毛；任何跨膜蛋白，细胞壁蛋白，细胞外蛋白，细胞内蛋白，细胞外结合的多糖，细胞内结合的多糖，细胞外脂质，细胞内脂质，膜脂质，细胞壁脂质、与细胞外膜整合或结合的蛋白质、多糖和/或脂质，不限于肽聚糖、胞壁质、甘露糖蛋白、孔蛋白、β-葡聚糖、几丁质、糖蛋白、多糖、脂多糖、脂寡糖、脂蛋白、内毒素、脂磷壁酸、磷壁酸、脂质A、碳水化合物结合结构域、流出泵、其它细胞壁和/或细胞膜结合的蛋白、其它阴离子磷脂及其组合。可以在表面结合探针添加之前，将一种或多种表面活性剂加入储库中。表面活性剂可以选自包含但不限于以下的列表：聚山梨醇酯、脂肪醇乙氧基化物、壬苯醇醚、辛基酚乙氧基化物（triton x-100）、乙氧基化胺、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、span、tween、烷基多糖苷、氧化胺、亚砜和氧化膦、Igepal、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）、奥替尼啶双盐酸盐、西吡氯铵、苯扎氯铵、二甲基双十八烷基氯化铵、甲基三烷基(C8-C10)氯化铵（adogen 464）、苄索氯铵、西曲溴铵和双十八烷基二甲基溴化铵。可以将不同的表面活性剂加入同一AST药液筒上的不同抗微生物剂块中。在表面结合探针添加之前，可以去除多种表面活性剂。通过一个或多个洗涤步骤去除未结合的表面结合探针。可以通过一种或多种时间分辨荧光测量来查询表面区域测定。
本公开内容还描述了用于接种AST药液筒的系统，所述AST药液筒能够支持用于两个或更多个独立的含微生物样品的独立AST评价，其中所述系统包括8或16通道本体溶液分配器、利用一次性移液管吸头的8或16头多通道液体处理机以及界面，所述界面使得能够在接种程序开始之前，输入待接种的AST药液筒数目和每AST药液筒待接种的含微生物样品数目。用户可以输入在载体装填站中待接种的AST药液筒数目和每AST药液筒待接种的含微生物样品数目。本体溶液分配器可以是压力驱动的。本体溶液分配器可以是置换驱动的。液体处理机可以利用空气置换来抽吸且分配液体。液体处理机可以利用质量流量传感器来确定抽吸或分配的液体的量。液体处理机可以由可个别寻址的移液通道组成。液体处理机可以由至少一个柱塞组成，所述柱塞由致动器驱动。可移动头部可以附接到液体处理机，并且用于弹出移液管吸头。可移动头部可以由气动致动器驱动。多通道液体处理机可以将两个或更多个不同浓度的含微生物样品移液到同一AST药液筒上的不同储库内。该系统可以包括一个或多个附加的单通道移液器。液体处理机和分配器可以安装在XYZ机架系统上。对于大于15 μL的递送体积，液体处理机可能具有小于或等于5%、4%、3%、2%的精度。对于大于20 µL的递送体积，本体溶液分配器可能具有小于或等于8%、7%、6%、5%、4%、3%的精度。用本体溶液分配器分配的一种或多种试剂可以存储在系统内。预装试剂（on-deck reagent）可以包含两种或更多种不同的营养肉汤。试剂可以以足够的体积存储，以支持40、50、60、80、100个AST药液筒的接种。本体溶液分配器和/或多通道液体处理机可能能够实现以下中的一种或多种：将液体分配到一个或多个储库槽内，并且从一个或多个储库槽中获取液体，而不依赖于AST药液筒。可以将一个或多个AST药液筒和一个或多个相应的独立的含微生物样品放置在可重复使用的载体上，并且装载到系统内。一个或多个一次性容器可以与一个或多个AST药液筒和含微生物样品结合放置，所述一次性容器在转移到AST药液筒之前允许另外的样品处理步骤（例如稀释、混合）。样品处理可以在装载载体后自动开始。包含单个含微生物样品的AST面板的接种可能需要少于或等于大约5、4、3、2分钟。包含四个独立的含微生物样品的AST面板的接种可能需要少于或等于大约15、12、10、8、6、5、4分钟。系统中可以存在一个或多个视觉系统和/或条形码读取器，所述视觉系统和/或条形码读取器能够读取AST面板和载体上的一个或多个条形码。系统软件验证已对于进入的含微生物样品选择的适当的AST面板。该验证可以包括革兰氏类型分型和每AST药液筒的样品数目。当系统中存在一个或多个视觉系统时，所述视觉系统可能能够验证输入到机器的AST面板不含盖子。当系统中存在一个或多个视觉系统时，所述视觉系统可能能够验证包含微生物的接种物管不含盖子。
附图简述
图1是示出了掺入本发明的方面的抗微生物剂敏感性测试（AST）系统的示例性部件的方框图；
图2是根据本发明的方面的可以在图1的系统中实现的用于载体装填的各种工作流的流程图；
图3A和3B示出了用于在图1的AST系统中使用的图形用户界面（GUI）的界面窗口的示例性实施方案；
图4A、4B和4C示出了GUI的界面窗口的示例性实施方案，所述GUI可以用于控制AST载体由多重抗微生物剂面板的装填；
图5A、5B和5C示出了GUI的界面窗口的示例性实施方案，所述GUI可以用于控制AST载体由用于多重含微生物样品的多重抗微生物剂面板的装填；
图6是支持全谱抗微生物剂测试的载体和面板安排的照片；
图7是示出了用于全谱抗微生物剂面板的示例性抗微生物剂/储库映射的图解；
图8是示出了用于多重化抗微生物剂面板的示例性抗微生物剂/储库映射的图解；
图9是支持用于在单个AST测试循环中平行处理多重样品的多重化面板的载体的图像；
图10是用于AST药液筒的接种的工作流；
图11是关于接种器的高级系统方框图；和
图12是具有z轴的接种器机架的高级CAD，所述z轴包括装载有单个吸头的多通道移液管和本体溶液分配器（在多通道移液管头部之后）。
定义
如本文使用的，除非另有明确说明，否则词语“或”以包括性含义的“和/或”而不是排他性含义的“任一/或”使用。
本文引用的任何授权的美国专利、许可的申请、公开的外国申请和参考文献都在此引入作为参考，其程度与它们各自特别地且个别地指出引入作为参考相同。
为了使本发明更容易理解，下文首先定义了某些术语。在说明书自始至终阐述了关于下述术语和其它术语的另外定义。
抗微生物剂：如本文使用的，抗微生物剂指杀死（杀微生物的）、减弱（抑微生物的）或抑制微生物功能的试剂。抗微生物剂可以是化学化合物，生物产物例如肽、蛋白质、抗体或核酸，或者小分子。它可以是天然存在的产物或合成产物。
大约或约：如本文使用的，当应用于一个或多个目的值时，术语“大约”或“约”指与所陈述的参考值相似的值。在一些实施方案中，术语“大约”或“约”指落入所陈述的参考值的任一方向（大于或小于）的25% - 1%或更少内的一系列值，除非另有说明或从上下文中另外显而易见的（除非此类数目超过可能值的100%）。
载体：如本文使用的，“载体”是支持一个或多个面板的装置。
改善、增加或降低：如本文使用的，术语“改善”、“增加”或“降低”或语法等价物，指示相对于基线测量，例如与机器流通量、性能或效率有关的测量的值。
微生物：如本文使用的，微生物是可以在人或动物受试者中引起疾病的生物，例如细菌、病毒、原生动物、藻类、真菌或任何微生物因子。微生物也可能在受试者中保持无限期潜伏，并且可能永远不引起疾病。
最小抑菌浓度（MIC）：如本文使用的，抗微生物剂的MIC指其抗微生物活性在其下是可检测的抗微生物剂的最低浓度。
AST面板：如本文使用的，“AST面板”或“面板”是AST药液筒上的多个储库，其共同限定了多个抗微生物剂稀释系列，其中多重抗微生物试剂以多重浓度存在，所述浓度任选通过2、3、4等的因子相关（例如，2倍抗微生物试剂稀释系列）。
综合面板：如本文使用的，“综合面板”是这样的AST面板，其利用AST药液筒的大量孔，并且一般但不一定与多重化不相容。综合面板可以包括但不限于15、16、17、18、19、20、25、30、35、40个或更多个抗微生物剂稀释系列。
多重化面板：如本文使用的，多重化面板是包含比综合面板更少的抗微生物剂稀释系列的AST面板。通常，尽管不一定，多重AST药液筒包括多个多重化面板。
AST药液筒：如本文使用的，术语“AST药液筒”意指用于AST系统中的多孔可消耗药液筒。
稀释系列：如本文使用的，抗微生物剂的稀释系列包含在不同储库中的四种或更多种不同量的所述抗微生物剂，使得当溶剂化时，抗微生物剂浓度包含（1）临床范围，其定义为基于CLSI、FDA、EUCAST或其它管理机构中的一个或多个的折点，能够提供最小抑菌浓度（MIC）信息的两个或更多个抗微生物剂浓度的集合；以及（2）质量控制（QC）范围，其定义为这样的两个或更多个抗微生物剂浓度的集合，其足以确保抗微生物剂对于通过CLSI、EUCAST或其它管理机构定义的QC微生物的阳性QC结果，记录了在包含抗微生物剂的至少一个储库中的阳性QC微生物生长，并且记录了在包含更高浓度的抗微生物剂的至少一个储库中的阴性QC微生物生长。
几何/空间块：术语“空间块”或“几何块”指AST药液筒的空间组构单位。每个空间块包括映射到AST药液筒的孔上的AST面板，并且AST药液筒中的每个空间块的组构是一致的，即，相同的稀释系列和对照孔在每个空间块中的相同位置中。在本公开内容的某些实施方案中，每个块具有至少一个边缘，其包括AST药液筒上的储库的最外部的行或列，例如，以帮助预防用不同的含微生物样品接种的孔的交叉污染。
患者：如本文使用的，术语“患者”或“受试者”指可以例如出于实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的，向其施用所提供的组合物的任何生物。通常的患者包括动物（例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类和/或人）。在一些实施方案中，患者是人。人包括出生前和出生后形式。
定性敏感性结果（QSR）：如本文使用的，QSR指确定抗微生物剂是否对微生物具有作用，以及微生物是否对抗微生物剂敏感，并且反之亦然。例如，微生物在抗微生物剂的存在下停止生长指示抗微生物剂对微生物具有作用。
储库：如本文使用的，术语储库用于表示用于容纳组合物（例如试剂或样品）的容纳空间，用于存储、或制备或执行测定。该术语可以与例如在药液筒或多孔微量滴定面板中的“孔”互换使用。储库可以是单孔结构。储库也可以是任何形式和形状，包括但不限于圆形孔、或者任何形状或大小的孔、或者细长通道。储库意欲容纳流体或干燥/冻干的粉末物质。
样品：如本文使用的，术语“样品”指生物样品、患者样品或含微生物样品。
基本上：如本文使用的，术语“基本上”指显示出目的特征或特性的完全或接近完全范围或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员应理解生物学和化学现象很少（如果有的话）完成和/或进行至完成或达到或避免决定结果。术语“基本上”因此在本文中用于捕获在许多生物学和化学现象中的完全性的潜在缺乏。
系统/部件/组件：如本申请中使用的，术语“系统”、“部件”或“组件”预期指计算机有关的实体，或硬件、硬件和软件的组合、软件、或执行中的软件，其实例在本文中描述。例如，部件可以是但不限于在处理器上运行的进程、处理器、硬盘驱动器、（光和/或磁存储介质的）多重存储驱动器、对象、可执行文件、执行线程、程序和/或计算机。系统和组件由多个联接的部件组成。作为说明，在服务器上运行的应用程序和服务器两者均可以是部件。一个或多个部件可以位于进程和/或执行线程内，并且部件可以定位于一台计算机上和/或分布在两台或更多台计算机之间。进一步地，部件可以通过各种类型的通信介质彼此通信地联接，以协调操作。协调可以涉及信息的单向或双向交换。例如，部件可以以通过通信介质传送的信号的形式来传送信息。该信息可以被实现为分配给各种信号线的信号。在此类分配中，每个消息都是一个信号。然而，进一步的实施方案可以可替代地采用数据消息。此类数据消息可以跨越各种连接发送。示例性连接包括平行界面、串行界面和总线界面。
靶微生物：如本文使用的，靶微生物是这样的微生物，所讨论的抗微生物剂作为杀微生物剂、抑微生物剂或抑制剂针对其有效，以破坏微生物与其感染性有关的某些功能。
治疗有效量：如本文使用的，术语治疗剂的“治疗有效量”意指这样的量，当施用于患有或易患疾病、病症和/或状况的受试者时，所述量足以治疗、诊断、预防和/或延迟疾病、病症和/或状况的症状的发作。
治疗：如本文使用的，术语“治疗（treat）”、“治疗（treatment）”或“治疗（treating）”指用于部分或完全缓解、改善、减轻、抑制、预防特定疾病、病症和/或状况的一种或多种症状或特点，延迟其发作，降低其严重性和/或降低其发生率的任何方法。治疗可以施用于并未显示出疾病征兆和/或仅显示出疾病早期征兆的受试者，以减少发展与疾病相关的病理状况的风险。
详述
概况
表型AST通过确定抗生素面板各自抑制细菌生长的能力，向医生提供确定适当的抗生素疗法的关键可行性信息。这最通常通过微量肉汤稀释（BMD）来确定，所述方法确定抗生素面板各自关于含微生物样品的最小抑菌浓度（MIC）。为了确定关于给定抗生素的准确MIC，必须测试一系列浓度。因此，AST“面板”包含各自以一系列浓度进行测试的多重抗生素，其中每个“孔”具有以给定浓度的抗生素。尽管现有的AST平台可以提供准确的结果，但它们对重复测量的依赖对可以平行测试的抗生素数目造成了显著的工程局限性。本发明人已开发了在9,834,808、U.S. 2018/0179572、PCT/US17/68306和PCT/US18/16708中描述的AST方法，所有所述专利完全引入本文作为参考，所述AST方法通过去除减少孔数目/面板的工程压力，使得能够多重化大于200个孔。在仅3.5小时温育后，该测定提供了准确的AST数据。为了适应生长缓慢的菌株，例如万古霉素中间型金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）（VISA），于2016年11月7日提交的U.S.S.N. 62/418,521中详述的方法测量<5个孔/面板，以确保已达到“充分生长”阈值，以便开始测定处理， 所述专利完全引入本文作为参考。特别地，这允许使用384或1536个孔的标准微孔板形式，并且它进一步使得能够平行处理具有大于200的任何孔数目的面板。本发明公开了以下令人惊讶的发现：通过在单个药液筒上运行多重患者衍生的样品，可以改善AST分析仪的流通量，并且减少成本。这对于不需要用大量抗生素进行测试的大批量样品（例如门诊尿样品）可能是特别有利的。
如上文讨论的，AST面板设计一般和它们与之一起使用的AST系统的体系结构相关联，并且当前批准的AST系统利用设计为仅用单个含微生物样品接种的AST面板。因而，当前批准的AST系统部件设计为适应“一个样品、一个药液筒”的工作流。相比之下，本公开内容的实施方案设计为适应在单个药液筒上的多重含微生物样品。通过下述公开内容解决了与接种多重含微生物样品相关的几个技术挑战。
为了执行两个或更多个含微生物样品（MCS）在同一AST药液筒上的接种，重要的是设计系统以最小化样品之间的交叉污染。这可以通过系统设计来实现，所述系统设计利用附接到机架系统的液体处理模块，使得含微生物的液体仅在移液管中时才物理上移动，并且在系统的平台上容纳含微生物的液体的所有管、槽、储库和其它容器，在接种程序期间保持静止。系统设计可以进一步扩展，以确保在MCS流体转移期间，移液管吸头不在含有其它MCS的管上行进。
在一个方面，用于自动化快速抗微生物剂敏感性测试（AST）的改善的系统、方法和界面包括载体装填站，其包括具有图形用户界面（GUI）的工作站。GUI接受来自实验室技术人员的信息，包括与待对含微生物样品执行的测试范围有关的信息。GUI控制含微生物样品对测试面板的智能分配，其方式通过将相似测试范围的样品分组在一起，并且使用一个多重化测试面板有利地测试这些样品，来最大化测试载体的利用率。根据测试范围定制工作流以促进多重样品的平行处理，有利地降低实验室浪费，减少测试潜伏期，增加AST系统的流通量和效率，并且因此降低AST实验室的成本。
现在将参考附图描述本发明的这些和其它特点，其中相同的参考数字自始至终用于指相同的元件。
图1示出了本发明的AST系统100的一个实施方案的示例性部件，其可以提供用于临床测试实验室等等中。AST系统100显示为包括实验室工作站110，其联接到载体装填站120和AST处理单元150。在一个方面，如下文更详细地描述的，在操作期间，在工作站110处的实验室技术人员（“lab tech”）根据工作流操作，以用抗微生物剂面板例如面板A 110和面板B 115、以及含微生物样品125a-125d来装填测试载体118。根据本发明的一个方面，认识到可以通过利用工作流的实验室来实现显著的成本利益，所述工作流用多个样品装填多重化面板，以利用平行处理的性能和成本利益。
装填的测试载体118被转交到AST处理单元150，其包括接种单元122、温育组件125、测定处理器130和光分析器135。在一个实施方案中，使用美国专利9,834,808中所述的技术执行接种、温育和测定处理，所述美国专利名称为“Methods for rapid antibiotic susceptibility testing”，于2017年12月5日授权给Stern等人（‘808专利）。然而，应了解，存在类似地获益于本文公开的方法的其它AST平台，包括但不限于bioMerieux Vitek2®、Danaher MicroScan®、Becton-Dickinson Phoenix®、ThermoFisher SensiTitre®和Accelerate Diagnostics Pheno®，其中任一种都可以通过本领域技术人员根据其特定的系统体系结构和本文提出的概念进行更改，以实现本发明的利用率和流通量效率。
在本文中，“测试循环”应该意指对样品序贯地执行的步骤集合，以装填、接种、温育、测定处理并分析样品在不同抗微生物剂的存在下的行为。
在一个实施方案中，工作站110是计算装置，其包括显示器102、处理器105（例如，中央处理单元（CPU）、图形处理单元（GPU）或两者），所述处理器105通信地联接至机器可读存储装置104（例如，只读存储器（ROM）、闪速存储器、动态随机存取存储器（DRAM），例如同步DRAM（SDRAM）或Rambus DRAM（RDRAM）等）。在一个方面，存储装置104包括存储在其上的指令，所述指令在由处理器105执行时是可操作的，以向实验室技术人员（“lab tech”）展示图形用户界面（GUI）101，以使用本文所述的方法来控制AST工作流。
GUI 101向实验室技术人员展示工作流指令，以控制测试载体的装填，并且包括使实验室技术人员能够提供与装填面板和含微生物样品有关的信息的输入机构。GUI也可以包括允许实验室技术人员启动AST测试的控制。在一个方面，GUI展示载体图和一种或多种提示，以优化AST系统流通量的方式，指导实验室技术人员通过测试载体的装填过程。GUI还可以包括将测试面板或测试面板的一部分与样品相关联的机构。
应当注意，尽管将GUI 101描述为工作站的显示器，但本发明并不限于提供显示器和/或控制输入的任何物理介质的使用。在可替代实施方案中，工作站110可以是个人计算机（PC）、平板PC、个人数字助理（PDA）、移动电话或任何机器，所述机器能够向实验室技术人员展示控制并接收来自技术人员的控制，以响应地执行一组指令（序贯的或以其它方式），所述指令指定由AST系统100采取的动作。进一步地，虽然仅示出了单个工作站101，但术语“工作站”也应该视为包括装置的任何集合，其个别地或共同地执行一组（或多组）指令，以执行本文讨论的任何一种或多种方法。
通信网络可以将工作站101连接到载体装填站120和/或AST处理单元150。该网络可以是有线网络和/或无线网络中的任何一种，以及有线网络和/或无线网络的组合，包括但不限于直接互连、安全的自定义连接、专用网络（例如企业内部网）、公共网络（例如互联网）、个人区域网（PAN）、局域网（LAN）、城域网（MAN）、作为互联网上的节点的操作任务（OMNI）、广域网（WAN）、无线网络、蜂窝网络以及其它通信网络。
在载体装填站120处，响应GUI 101上展示的工作流提示并与之协调操作，实验室技术人员用一个或多个测试面板，例如面板A 110或面板B 115选择性地装填测试载体118。一个或多个样品125a、125b、125c和125d与测试载体的每个面板相关。例如，简要地参考图6，测试载体600的实例显示为包括4个面板接受器，例如面板接受器610，其各自包括一个或多个突起或其它联接元件，用于将一个或多个测试面板，例如测试面板602、604和606牢固地定位到测试载体600上。测试载体600显示为包括四个管孔615a、615b、615c和615d，各自用于接受存储待使用面板测试的样品的试管。
在图6的测试载体中，每个测试面板用于测试一个样品，例如，使用由面板602提供的抗微生物剂来测试管孔615a中提供的样品。在这个实例中，面板602是综合面板，其包括通过类型或浓度中的至少一种不同的各种抗微生物剂。具有在类型或浓度方面不同的抗微生物剂的示例性综合测试面板的图显示于图7中。在图7中，每行和每列的交点映射到测试板的储库，例如储库702。尽管显示了抗微生物剂类型和浓度，但本发明并不限于具有任何特定类型或浓度的测试面板。
在一个实施方案中，面板A 110和面板B 115各自包括相似的储库体系结构，但在储库内的抗微生物剂装填方面不同。示例性面板A 110可以是具有设置在其中的单个抗微生物剂集合的综合测试面板，并且面板B 115可以是具有设置在其中的重复抗微生物剂子集的多重化测试面板。可以在本发明中使用的多重化测试面板的实例在本申请的其它地方进一步详细描述。本申请描述了这样的测试面板，其具有抗微生物药物和浓度的足够重复，以支持2、3、4、5、6、7或8个微生物样品的平行测试。
根据一个方面，工作流响应测试范围信息而操作，以选择性地控制载体由测试面板的装填，所述测试面板包括综合测试面板和多重化测试面板。如上文提到的，多重化测试面板是在其上至少微生物的子集已重复了M次的测试面板，允许仅使用一个面板平行测试至少M个不同的样品。在一个实施方案中，工作流提示用户选择相同测试范围的样品，用于在单个多重化面板上的共同装填，从而减少总体测试潜伏期，显著降低浪费，并且因而降低执行AST测试的成本，特别是对于可能占AST工作量的至少60%的门诊型测试。
图8示出了示例性的多重化测试面板800，其中微生物802的子集已在面板800上重复了四次，导致抗微生物剂拷贝802、804、806和808。面板800可以例如用于同时对四个不同的含微生物样品执行标准的经口抗生素疗法筛选。
图9示出了载体900的一个实施方案，所述载体900被配置为支持多重化面板945、955，其例如已如图8中所示用抗微生物剂集合的多个拷贝装填。载体包括两个面板接受器946、947，分别用于接合面板945、955。载体900进一步包括靠近每个面板的多个试管孔915a-915d和925a-925d，每个孔用于接受存储待测试的不同样品的试管，例如试管935。在每个试管935和面板945之间有槽，例如槽965。在一个实施方案中，在接种期间，将来自试管的样品转移到相邻的槽中，并且与非选择性培养基例如Mueller-Hinton肉汤、具有溶解的马全血的胰蛋白酶大豆琼脂组合，例如作为生长对照孔。返回参考图1，如上文所述，在一个实施方案中，实验室技术人员如通过在GUI 101处提供的工作流提示所指导的装填测试载体118。因此，载体装填站还可以包括用于跟踪载体/样品的功能性，例如条形码读取器用于扫描载体或样品试管条形码。应当注意，尽管已描述了手动载体装填的指导过程，但应了解，载体装填工作流的部分可以由本领域技术人员自动化，例如使用能够执行类似功能的载体装载硬件和软件。相应地，本发明不受载体装填工作流的实施方式限制。
一旦测试载体118被装填，它就可以转交到AST处理单元150。如上文所述，含微生物样品125a一般在条形码标记的试管中接收。使用称为微量肉汤稀释的方法，用肉汤稀释待评价的含微生物样品，并且通过接种装置122引入含有以不同浓度的不同抗微生物剂的储库中，使得可以对于适当的抗微生物剂面板确定MIC。肉汤可以是阳离子调节的MuellerHinton肉汤（MHB），并且可以含有另外的补充物，其由本领域技术人员已知对于微生物生长有利（例如裂解的马血）和/或确定抗微生物功效有利（例如高氯化钠浓度）。MHB可以由接种单元122提供，或者可以以干燥形式存在于抗微生物剂面板110和115上。
一旦适当地接种了每个储库，就将测试载体118转交到培养箱125。培养箱125在用于生长细菌的适当条件下，最优选地有氧的条件下，将载体加热到适当的温度。在这个时间过程中，并且取决于相关抗微生物剂对于细菌的功效，细菌可能繁殖。在一些实施方案中，如2018年10月5日提交的PCT申请PCT/2018/54560中所述，可以在这个生长期过程中搅动载体，这对于分散每个孔中的营养素和/或气体交换和/或抗微生物剂，和/或减少生物膜形成可能是有利的。
在AST开始的零至八小时（最优选零至四小时）内，当将已知数量的信号传导试剂加入每个孔中时，通过AST处理单元130启动测定测试。添加试剂（包括信号发生器）可以通过自动化器械或半自动化器械执行，或者可以手动执行。如通过Stern等人的国际专利公开号WO2018/119439（“Stern 2018”）在253和372处所述，所述国际专利公开整体引入本文作为参考，AST测定的开始可以由细菌达到预定的生长阈值来触发。
信号传导试剂（其可以被称为“sticky-amps”）包含能够与微生物结合的部分（例如，与微生物表面结合的抗体和/或凝集素、与微生物表面非特异性结合的荷电部分和/或功能部分），以及能够提供信号或促成信号产生的化学部分（例如酶化学发光团和镧系元素螯合物）。示例性的镧系元素包括铕和铽。示例性的酶包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、乙酰胆碱酯酶、葡萄糖氧化酶、β-D-半乳糖苷酶、β-内酰胺酶及其组合。在信号传导试剂与微生物接触之前，在信号传导试剂与微生物最初接触时，或在信号传导试剂已与微生物接触之后，可以将化学部分与信号传导试剂缀合。Stern 2018 238-246描述了可以使用的替代信号传导试剂化学。
当信号传导试剂由AST处理单元130加入含有微生物的AST稀释物中时，信号传导试剂受体（例如，可以与微生物特异性或非特异性结合的部分）与微生物表面结合。因此，例如，溶液中存在的微生物越完整，与这些细菌结合的信号传导试剂的数目就越多。因而，在完整细菌的数目与溶液中“游离”的信号传导试剂的数目之间存在反相关，所述游离的如通过不与完整细菌结合的那些所定义的。注意，如果例如微生物响应抗微生物剂处理而裂解，则游离信号传导试剂可以与可溶性微生物组分结合。
如‘808专利中公开的，与微生物表面结合和/或嵌入微生物表面内的信号传导试剂的数目与微生物表面积成比例，所述微生物表面积与真正的抗性微生物强烈相关。AST处理单元130将微生物表面积（而不是体积）转变成可测量的信号，最优选光信号。然后可以由光学分析单元135光学分析来自每个载体储库的光信号，以确定保留在测试储库中的细菌浓度（如果有的话）。光学分析单元135根据结果计算MIC，并且将该信息转交给实验室技术人员，用于报告给主治医生或药房。
如Stern 2018在197-246处公开的，可以在表面结合测定之前、之后或平行地执行多种测定。此类测定可以包括但不限于代谢测定、核酸测定、酶促测定等。
图2示出了可以用于控制在载体装填站120处的测试载体装填的工作流的示例性步骤。在步骤202处，实验室技术人员可以在系统处进行认证，尽管在某些实施方案中，为了简化工作流，这个步骤可以仅定期地执行。在步骤206处，载体装填站120使用GUI 101向实验室技术人员展示测试范围选项。
在图3A中示出了在步骤206处可以由GUI 101展示的一个工作流窗口300的实例。在一个实施方案中，工作流窗口300包括通过软件控制的监视器的显示屏的一部分，所述软件在工作站110上运行，并且与载体装填站120和温育/测定处理单元150通信。该窗口包括用于收集与每个测试循环有关的输入数据，并且用于展示工作流提示的机构，以优化载体利用率的方式智能地指导载体的装填。
显示窗口300一般显示为划分成三个区域；载体图302区域、工作流提示区域305和样品信息区域310。根据一个方面，并且如下文更详细地描述的，工作流提示区域305可以包括两种输入机构，用于接收来自实验室技术人员的控制信息、以及在载体装填期间指导实验室技术人员的文本。工作流提示区域305显示为包括工作流选项输入机构304，以定义关于测试循环的工作流类型。图3A的实例示出了两个测试循环选项，包括AST和质量控制（QC）测试循环。
如下文更详细地描述的，取决于由实验室技术人员选择的特定工作流和测试范围，载体图区域302提供了测试载体及其装填进度的视觉表示。
样品信息区域310包括字段和/或其它输入机构，用于唯一地标识样品（例如登录ID 312和分离株# 314），并且用于接收关于样品的属性信息（例如GP 316、GN 318或假单胞菌属（Pseudomonas）319）。
图3B示出了第二窗口320，其可以响应AST工作流选项306的选择，在步骤206处由GUI 101展示。AST工作流选项306的选择促使GUI 101向用户展示测试范围322，其中所述测试范围显示为包括综合测试324类型和经口测试326。综合测试324可以通过每种测试的可用微生物与经口测试326区别开，其中所述经口测试326评估比综合测试324更少的抗微生物剂种类。
尽管作为测试范围322可用的选择包括“综合”和“经口”，但可以了解，任何标签都可以用于区别测试范围。一般而言，根据一个方面，测试范围通过由测试面板提供的抗微生物剂的数目和/或类型、以及伴随地可用于治疗的疗法的数目加以区别。因此，测试范围可能基于患者类型（住院患者相对于门诊患者）、请求者类型（医院相对于临床或药房）、或疗法类型（经口或静脉内）等而不同。相对有限范围的测试可能获益于使得能够平行处理多重样品的多重化面板体系结构的使用。根据一个方面，工作流设计为通过将需要相似范围的测试的样品分组在一起而优化载体利用率，以实现多重化面板体系结构的益处。因此，尽管图3B中显示了两个测试范围选项，其各自固有地涉及两个不同的面板体系结构（综合和多重化），但应了解，一些系统可以包括各种不同的面板体系结构（例如，具有不同的多重化程度），并且在此类系统中可能存在各种类似的测试范围和工作流，其各自驱动最大化AST流通量的载体装填。
返回参考图2，如果在步骤206处，实验室技术人员选择综合面板工作流，则在步骤207处，将空载体引入系统中，并且有利地扫描标识条形码，使实验室技术人员能够通过系统跟踪载体。在步骤208处，将综合面板装载到载体内。在步骤210处，制备样品，扫描试管以使其与综合面板相关联，并且将其装载到载体内。在步骤212处，确定载体是否装满，并且如果没有，则过程返回到步骤208，在该步骤中，提示实验室技术人员装载另一个综合面板和相关样品，直到载体在步骤212处确定装满。在此时，将载体转移到在步骤216处的测定处理单元。
图4A-4C示出了示例性窗口，其可以在GUI处展示，以使用图2的步骤208-216的过程来控制载体的装填。在图4A的窗口420中，并且显示了选择AST 422/综合424测试范围。在一个实施方案中，综合工作流的选择导致在窗口420的载体图区域中展示载体图430。载体图430包括四个综合面板432、434、436和438的视觉表示。在一个实施方案中，每个综合测试面板包括384个储库，并且载体能够支持四个综合面板。
GUI例如通过提供工作流提示426（“请扫描载体条形码”）来提示实验室技术人员。提示实验室技术人员的其它方法包括例如突出显示或以其它方式在视觉上区别工作流的下一个输入字段（此处为载体条形码字段428）。尽管显示了视觉提示，但应了解，音频提示也可以被掺入或取代。
在图4B中，在接收载体条形码（图2的步骤207）之后，GUI窗口如440可以展示给实验室技术人员。在GUI窗口440中，面板432显示为突出显示的工作面板，并且窗口440的样品输入部分410还特色化，以提示样品信息的适当输入。还提供了指令提示442，以指导实验室技术人员通过工作流。在图4B的实施方案中，载体装填站120提示输入与样品有关的信息，包括登录号，所述样品待与面板432一起使用。登录号（在临床实验室中使用）是当含微生物样品提交用于测试时，给予其的唯一标识符。还可以提示实验室技术人员输入其它样品信息，包括样品的属性，例如样品是否已知为某种类型的细菌，例如革兰氏阴性（GN）或革兰氏阳性（GP）生物、或者假单胞菌属物种细菌。
图4C示出了在接收样品信息之后可以展示的示例性窗口（图2，步骤210）。样品图标464显示为装填的，以在视觉上指示样品信息的接收。然后提示实验室技术人员载体是否装满（图2，步骤211）。如果未装满，则实验室技术人员给予装载另一个面板和样品的选项，重复步骤208和210。将面板装载到载体内的过程继续直到确定（图2，步骤212）载体是完全的，或直到用户不希望装载更多的面板。此时，实验室技术人员可以选择启动按钮（“完成”465），然后可以将载体转移到AST处理单元150。如果实验室技术人员需要在面板接种之前修改任何样品或载体信息，实验室技术人员可以使用导航按钮467导航回到任何其它窗口。
返回参考图2，现在就图5A-5C而言描述当使用多重化面板装填载体时所采取的过程。在步骤220处，将空载体引入系统中，并且有利地扫描标识条形码，使实验室技术人员能够通过系统跟踪载体。在步骤222处，制备第一样品并将其分配给面板。在一个实施方案中，样品可以被包括在条形码标识的测试小瓶中，并且制备样品的步骤可以包括将小瓶的条形码分配给相应的面板。在步骤223处，确定面板中是否保留用于另一个样品的空间。如果面板上保留用于一个或多个另外样品的空间，则提示实验室技术人员装载另一个样品和/或有利地扫描其条形码和/或输入样品信息。如果面板装满，或者如果实验室技术人员不希望装载另外的样品，则实验室技术人员可以前进到步骤224。在步骤224处，确定载体中是否保留用于接受另一个面板的空间。如果还有空间，则载体的装填在步骤224处确定为并不完全，并且过程返回到步骤220，在该步骤中将另一个多重化面板装载到载体内，并在面板中接种样品。重复在步骤220处将多重化面板装载到载体内，并且在步骤223、224处将样品分配给多重化载体的过程，直到在步骤224处确定载体装满，或直到用户不希望装载更多的面板，在此时，可以将装填的载体转交到AST处理单元150。
图5A-5C示出了示例性GUI窗口，其可以提供以促进上文描述的工作流用于尺寸减小的面板。如图5A中所示，响应于测试范围是获益于多重化面板的使用的测试范围，多重化面板载体图565和相关的工作流指令/提示566、567展示给实验室技术人员。在一个方面，载体图565使得不同样品能够与单个载体上的不同面板的交互关联。面板568优选是如'819专利申请中所述的多重化面板；即，它是单个面板，其包含来自综合面板的抗微生物剂子集的2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、32或48个拷贝，尽管适于平行处理含微生物样品的任何面板都可以在本文中取代。在图5A的实例中，面板包括两个多重抗微生物剂面板568和569，其各自可以支持高达四个独立样品561-564和561a-564a的平行测试。
与综合工作流过程一样，多重面板工作流过程以载体条形码的捕获开始。像这样，将提示566展示给实验室技术人员，并且有利地突出显示了载体条形码输入字段567。在载体条形码的捕获之后，面板568可以如图5B中突出显示，以向实验室技术人员表示它是工作面板，并且实验室技术人员可以选择样品输入编号561。当选择时，如图4B中所示，可以提示实验室技术人员输入样品信息数据。当关于样品561的样品信息输入完成后，实验室技术人员可以通过使用导航按钮575开始，继续对于面板562制备下一个样品。这可以重复直到面板被样品完全占据或实验室技术人员没有更多样品。在实验室技术人员已完成在面板568上的工作之后，任选地可以类似地用样品装载面板569。当面板和样品被完全装载时，GUI可以通过突出显示对于装载的样品数目需要添加的内容591和593，来警告用户将稀释槽591-594放置在载体中，如图5C中所示。
实验室技术人员可以使用GUI 101的不同特点，以用样品选择性地装填面板，直到最大限度地利用载体。然后，实验室技术人员可以使用导航按钮576和586来修改面板/样品映射，或可替代地将装填的载体转交到AST处理单元。
尽管图2的过程描述了各自使用一种类型的面板来装填载体的两个工作流，但并不要求每个载体仅包括一种类型的测试面板。实际上，因为不管面板的类型如何，每种类型的测试面板的储库数目都是相同的，所以设想工作流可以通过本领域技术人员修改，以用各种不同类型的测试面板装填载体，以在单个测试循环内在同一载体上提供不同范围的各种不同测试。因此，本发明并不限于每个测试循环支持一种测试面板类型的载体。
因此，已显示并描述了用于执行AST方法的系统、方法和界面，其方式增加系统利用率、流通量和效率，同时降低浪费和间接成本。该方法提供了界面和工作流，其根据待对测试样品执行的测试范围来定制载体的装填，其方式是将相似范围的测试分组，以利用通过多重化测试面板成为可能的平行处理的益处。
可以使用表达“一个实施方案（one embodiment）”或“一个实施方案（anembodiment）”连同其派生词来描述一些实施方案。这些术语意味着与实施方案结合描述的特定特点、结构或特征包括在至少一个实施方案中。在说明书中的各个地方的短语“在一个实施方案中”的出现不一定都指同一实施方案。另外，除非另有说明，否则上述特点被认为可以以任何组合一起使用。因此，除非指出特点彼此不相容，否则分开讨论的任何特点可以彼此组合使用。
通过本文使用的记号法和命名法的一般参考，本文的详细描述可以依据功能块或单元来呈现，所述功能块或单元可以被实现为在计算机或计算机网络上执行的程序过程。这些过程描述和表示由本领域技术人员用于将其工作的实质最有效地传达给本领域其它技术人员。
程序在此处且一般被认为是导致所需结果的自给序列的操作。这些操作是需要物理数量的物理操纵的操作。通常，尽管不一定，这些数量采取能够被存储、转移、组合、比较和以其它方式操纵的电、磁或光信号的形式。主要出于通用的原因，有时将这些信号称为位、值、元素、符号、字符、项、数字等等经证明是方便的。然而，应当注意，所有这些和类似术语与适当的物理数量相关联，并且仅仅是应用于这些数量的方便标签。
进一步地，所执行的操纵经常以术语如添加或比较来提及，所述术语通常与通过人操作者执行的脑力操作相关。人操作者的这种能力在大多数情况下，在本文描述的构成一个或多个实施方案的部分的任何操作中不是必需的或期望的。相反，操作是机器操作。用于执行各个实施方案的操作的有用机器包括通用数字计算机或类似装置。
图11示出了在系统内的工作流，所述系统将一个或多个含微生物样品接种到AST药液筒内，下文称为“接种器”。使用图4中所示的界面，用户将待接种到AST药液筒内的样品数目输入系统。该系统确保已放置板类型（例如，具有适当数目的抗微生物剂重复的革兰氏阴性），插入槽，移除AST药液筒盖子，并且移除微生物接种物帽。然后，该系统将盐水光学移液到各个孔中，随后为本体分配支持微生物生长的肉汤，例如阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤（MHB）。然后，系统用移液管将浓缩的含微生物样品加入稀释槽中，随后将MHB加入该槽中以实现适当的稀释。在一些情况下，该系统可以另外将浓缩的含微生物样品加入AST药液筒上的一个或多个储库中，从而用至少两个不同的微生物浓度接种AST药液筒上的不同储库。这对于其中通常用于AST的较高浓度的微生物可以用于确定碳青霉烯酶介导的抗性机制的应用可能是有利的。然后使用多通道移液管将稀释的含微生物样品接种到适当的孔内。如果另外的含微生物样品已由用户选择用于掺入AST药液筒内，则可以重复最后两个步骤。接种过程完成后，机器警告用户可以取下载体。然后，用户可以盖上AST药液筒，并且丢弃槽和剩余的样品，并且将载体转移到AST分析仪（如共同拥有的US 10,161,948中讨论的）用于自动化AST。
图12显示了接种器中的基本部件，以使得能够快速处理可能包含一个或两个或更多个含微生物样品的AST药液筒。本体流体处理机是8或16通道歧管，其可以从单个来源分配大约相等的体积，例如Festo VTOI-1-8通道流体头部。存在于多个储库中的多个总营养肉汤例如MHB的本体流体添加，对于快速接种可能是有利的。为了使污染最小化，本体流体添加系统不与微生物接触可能是有利的。本体流体添加系统还可以将营养肉汤加入稀释孔中，以实现适当的稀释。然后，由于移液管消耗品，多通道液体处理机移液管（例如Seyonic空气置换移液管）可能专门与微生物接触。移液管可以用于从通过用户装载的接种物管中获得浓缩的含微生物样品，然后可以在具有营养肉汤的稀释槽中稀释。在一些实施方案中，例如在共同拥有的美国申请16/245,092中，可以使用移液管将浓缩的含微生物样品转移到AST药液筒上的一个或多个储库中。图12显示了配备在具有三个自由度的机架上的本体流体处理机和移液管，所述机架例如用于x轴和y轴移动的Festo EXCM-30型号H-Gantry，以及用于z轴移动的Festo EGSK-20-125-6P-P-Z。机架可以通过由Copley单轴电机控制器驱动的NEMA 17步进电机驱动。移液管的移动可能足以到达存储在接种器平台上的另外试剂，例如盐水或其它营养肉汤，以及废物器皿。另外，可以利用洗涤站用于使污染最小化。
可以使用表达“联接”和“连接”连同其派生词来描述一些实施方案。这些术语不一定预期作为彼此的同义词。例如，可以使用术语“连接”和/或“联接”来描述一些实施方案，以指示两个或更多个元件彼此直接物理或电接触。然而，术语“联接”也可以意指两个或更多个元件彼此不直接接触，而是彼此合作或相互作用。
各个实施方案还涉及用于执行这些操作的仪器或系统。这种仪器可以对于所需目的而专门构造，或者它可以包括如由存储在计算机中的计算机程序选择性地激活或重新配置的通用计算机。本文呈现的程序与特定的计算机或其它仪器并非固有地相关。各种通用机器可以与根据本文的教导编写的程序一起使用，或者构造更专用的仪器来执行所需的方法步骤可以证明是方便的。对于各种这些机器所需的结构根据给出的说明书将是显而易见的。
应强调提供本公开内容的摘要，以允许读者快速地确定技术公开的性质。它按以下理解而提交：它将不被用于解释或限制权利要求的范围或含义。另外，在前述详述中，各种特点在单个实施方案中分组在一起，以简化本公开内容。本公开内容的这种方法不应被解释为反映以下意图：请求保护的实施方案需要比每个权利要求中明确叙述的更多的特点。相反，如下述权利要求所反映的，发明主题在于少于单个公开实施方案的所有特点。因此，下述权利要求在此并入详述内，其中每个权利要求独立地作为分开的实施方案。在所附权利要求中，术语“包括”和“在其中”分别用作相应术语“包含”和“其中”的普通英语等价词。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”等等仅仅用作标签，并不预期对其对象施加数字要求。
上文已描述的内容包括所公开的体系结构的实例。当然，描述部件和/或方法的每一种可设想的组合是不可能的，但本领域的普通技术人员可以认识到许多进一步的组合和排列是可能的。因此，新型体系结构预期包含落入所附权利要求的精神和范围内的所有此类改变、修改和变化。
实施例
可以在各个药液筒上平行处理多于一种细菌分离株。遵循US 4,935,347中的程序，制备384孔抗生素面板。简言之，通过将来自牛皮的B型225 g bloom明胶（Sigma）溶解于去离子水中，并且使溶液通过0.2 µm过滤器，来制备无菌明胶溶液（0.025% w/v）。在无菌明胶溶液中制备320 µg/mL的氨苄青霉素（Sigma）和环丙沙星（Sigma）80 µg/mL的二级药物标准的储备溶液。关于每种抗生素的最高浓度孔装有10 µL储备溶液。使用无菌明胶溶液制备了10 µL最终体积的9个系列稀释物。还包括明胶的阴性无菌对照。然后将板装载到抽真空至25托的真空干燥器内，并且在已达到合适的干燥度后取出。
根据0.5 McFarland标准，用在MHB中以1:200稀释度的质量控制大肠杆菌菌株（25922）或肺炎克雷伯氏菌（K. pneunomiae）（BAA-1705）接种面板。向每个含抗生素的孔中加入50 ul接种的MHB。包括未接种的MHB孔作为阴性对照。细菌在振荡条件下在35℃下温育3小时。在温育后，刃天青试剂以1:5孔体积加入，并且温育另外1小时。将50微升的含有0.06%十六烷基三甲基溴化铵的洗涤剂溶液加入每个孔中，并且在振荡条件下保持10分钟。将培养物以2,500×g离心2.5分钟，以获得细菌团块。抽吸出上清液，并且将团块重悬浮于50微升的含有0.05% Tween的PBS/孔中。加入浓度为20 ng/孔的10微升Eu-穴状化合物，并且将板振荡10分钟。将板以2,500×g离心2.5分钟。抽吸出上清液，并且将团块用含有0.05%Tween的PBS（100 µl/孔）洗涤1次。将团块重悬浮于含0.05% Tween的PBS（100 µl/孔）中，并且通过时间分辨荧光进行荧光测量，用于获得结合测定结果。
Claims (18)
1.一种用于自动化多重化抗微生物剂敏感性测试AST的方法，其包括：
a.选择AST药液筒，所述AST药液筒包括：
i.384个或1536个储库；
ii.8种或更多种以干燥形式的不同抗微生物剂，各自以4个或更多个不同的浓度存在，其中以多个浓度的多种抗微生物剂在两个或更多个储库中重复；
iii.其中多个抗微生物剂浓度范围以稀释系列存在；
iv.其中不同抗微生物剂的稀释系列存在于所述药液筒上的几何学储库块中；和
v.其中抗微生物剂重复跨越几何学储库块存在，使得所述AST药液筒包括多个抗微生物剂块，其中抗微生物剂块在空间上分组成空间块；其中在每个空间块内，相同的稀释系列在相同位置中；并且其中在每个空间块内，不包含抗微生物剂的相同孔在相同位置中；和
vi.其中至少一个储库/抗微生物剂块不包含抗微生物试剂；以及
b.用两个或更多个不同的含微生物样品接种AST药液筒，使得每个样品被接种到不同的抗微生物剂块内；
c.在促进微生物生长的条件下，使所述药液筒温育2至12个小时的时期；
d.在多个储库中执行一种或多种AST测定；
e.光学查询多个储库；和
f.对于所述药液筒上的多种抗微生物剂确定关于每个含微生物样品的最小抑菌浓度MIC。
2.权利要求1的方法，其中将2、3、4、5、6、7或8个不同的含微生物样品接种到所述AST药液筒内。
3.权利要求1或2的方法，其中所述两个或更多个不同的含微生物样品属于同一革兰氏类型。
4.权利要求1或2的方法，其中所述两个或更多个含微生物样品以相同的浓度接种到所述AST药液筒中的多个储库内。
5.权利要求1或2的方法，其中将两种或更多种不同的营养肉汤接种到不同的AST药液筒储库内。
6.权利要求1或2的方法，其中每个含微生物样品以两个或更多个不同的浓度接种到所述AST药液筒内。
7.权利要求1或2的方法，其中所述AST药液筒上的一个或多个抗微生物剂稀释系列重复是充分相似的，以对于处于测试下的每一个含微生物样品提供关于每种抗微生物剂的MIC。
8.权利要求1或2的方法，其中在药液筒温育期间执行一种或多种充分生长测定。
9.权利要求8的方法，其中必须在启动AST测定之前达到预定的充分生长测定阈值。
10.权利要求9的方法，其中在对于所述AST药液筒启动AST测定之前，与AST药液筒上的每个含微生物样品相关联的一种或多种充分生长测定各自满足或超过预定的充分生长测定阈值。
11.权利要求8的方法，其中所述一种或多种充分生长测定包括一个或多个光密度读数，和/或代谢试剂制剂包含能够被多种细菌还原的化学物质。
12.权利要求1或2的方法，其中不多于90％的储库用于提供MIC结果。
13.权利要求1或2的方法，其中不多于95％的储库用于提供MIC结果。
14.权利要求1或2的方法，其中不多于98％的储库用于提供MIC结果。
15.权利要求1或2的方法，其中在所述AST药液筒上的多个储库中执行两种或更多种AST测定。
16.权利要求1或2的方法，其中用于确定最小抑菌浓度MIC和/或定性敏感性结果QSR的AST测定结果的数目因不同的抗微生物剂而异。
17.权利要求1或2的方法，其中至少一种AST测定选自：代谢探针测定、表面结合探针测定、化学探针测定、生化探针测定、酶促生化探针测定、ATP测定、核酸探针测定、双链核酸探针测定、光密度测定、视觉测定和pH分子探针测定。
18.权利要求17的方法，其中所述代谢探针测定包括：
(a)将代谢探针制剂加入多个储库中；
(b)测定生长温育期；和
(c)吸光度、荧光、发光或电化学读数中的一种或多种。
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