CN112264116B - 一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片及其制备方法，该制备方法包括如下步骤：通过模板光刻法制备具有鱼骨状阻流通道单元的上层鱼骨状微流控芯片和具有流体流道的下层吸附底板；将分子印迹薄膜搭载于下层吸附底板上，组成下层吸附单元，将上层鱼骨状微流控芯片和下层吸附单元上下键合封形成鱼骨微流控芯片，工艺简单、成本低；采用上述方法制备的鱼骨微流控芯片通过鱼骨阻流单元控制流体在芯片内部形成湍流以减缓流体在芯片中的流速，可增加流体与分子印迹薄膜的接触时间，提高鱼骨微流控芯片对目标生物分子的吸附效率和吸附量，分子印迹可实现对目标生物分子的特异性吸附。
Description
技术领域
本发明涉及一种微流控芯片，具体涉及一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片及其制备方法。
背景技术
肾脏类疾病包括急性肾炎、慢性肾衰竭、尿毒症等，已经成为具有高发病率、高致死率的疾病。目前体外血液透析、滤过、灌流等治疗手段已经被广泛地应用于肾病治疗，其原理在于通过物理、化学吸附剂或者透析液在体外对患者血液中过量的代谢废物、内毒素进行清除，以替代肾脏的作用。但是由于治疗过程的漫长与血液净化过程的复杂性，会使患者承受较高的生理痛苦与治疗风险。随着科学技术的进步发展，患者对于血液透析治疗的要求越来越高，相对于在医院接受集中式血液透析治疗，患者更希望便携、无痛的血液净化治疗方式。
微流控芯片用于血液净化领域，具有装置体积小、液体流动可控、便携轻巧等特点。利用微流控芯片搭载聚合物多孔膜、聚合物多孔球、吞噬细胞等载体，结合透析液产生浓度梯度以用于吸附、净化血液中过量代谢分子，已经在可穿戴肾脏透析装置的研究中得到广泛应用。但是，采用上述微流控芯片用于血液净化存在液体泄露污染、易破坏血液电解质平衡、吸附效率不高、特异性吸附差等缺点，是限制微流控芯片在血液净化领域应用的最大障碍。
目前主要通过多芯片级联、开发新型高效吸附剂的方法解决微流控芯片吸附效率不高、特异性吸附差的问题。新型高效的吸附剂主要包括离子交换树脂、物理吸附剂、化学吸附剂等，这些吸附剂应用于血液净化必须具有良好的血液相容性、生物相容性，能够对目标生物分子能够特异性识别吸附；同时，微流控芯片内部的空间结构、流道的设计等都会影响芯片整体的吸附效率。为此，迫切需要研究一种搭载新型吸附剂的微流控芯片，设计特殊的芯片内部结构，以提高血液净化的效率、实现生物分子特异性吸附清除。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片及其制备方法，该微流控芯片通过搭载分子印迹薄膜作为吸附剂结合鱼骨状内部结构的微流控芯片，在不使用透析液的情况下安全高效、特异性吸附目标生物分子。
为实现上述技术目的，本发明采取的技术方案为：一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、光刻制备具有鱼骨状阻流通道单元结构的光刻掩模板一和具有流体流道结构的光刻掩模板二；
步骤S2、将光刻溶液分别覆盖在光刻掩模板一和光刻掩模板二表面，通过固化制得上层鱼骨状微流控芯片和下层吸附底板；
步骤S3、将分子印迹薄膜搭载于下层吸附底板上，组成下层吸附单元，再将上层鱼骨状微流控芯片和下层吸附单元上下键合封装。
进一步地，所述光刻溶液由基本载体与固化剂按比例混匀而成，所述基本载体为硅基、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）中的一种。
进一步地，所述基本载体为聚二甲基硅氧烷（PDMS），所述聚二甲基硅氧烷（PDMS）与固化剂以10：1的质量比混合。
进一步地，所述鱼骨状阻流通道单元由多条平行均布的鱼骨状阻流通道构成，所述鱼骨状阻流通道宽300μm，鱼骨状阻流通道转折处夹角均为60°，相邻鱼骨状流道间隔300μm。
进一步地，所述上层鱼骨状微流控芯片上开设有进液口和出液口，所述进液口和出液口左右对称分布于鱼骨状阻流通道单元两侧，所述流体流道包括分流式进液流道和合流式出液流道，所述进液口与分流式进液流道的进液口孔位正对，所述出液口与合流式出液流道的出液口孔位正对，分别用于流体的注入与收集。
进一步地，所述分子印迹薄膜包含β2-微球蛋白分子印迹。
进一步地，所述分子印迹薄膜通过以下步骤制备：
S31、将β2-微球蛋白和光引发剂溶解于水凝胶预聚溶液中，紫外照射固化形成水凝胶-印迹分子杂交体；
S32、去除水凝胶-印迹分子杂交体中的印迹分子，得到具有β2-微球蛋白分子印迹的分子印迹薄膜。
进一步地，步骤S31中，溶解β2-微球蛋白和光引发剂的水凝胶预聚溶液的组成成分为20%v/v的甲基丙烯酸酯明胶、10%v/v的聚乙二醇双丙烯酸酯、10%w/v的β2-微球蛋白和1%v/v的光引发剂。
进一步地，步骤S3中，将上层鱼骨状微流控芯片和下层吸附单元按次序上下叠放并对齐，通过等离子体处理上层鱼骨状微流控芯片和下层吸附单元接触面实现键合封装。
本发明还提供了采用上述制备方法制得的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的上层鱼骨状微流控芯片和下层吸附单元按次序上下叠放并键合封装形成的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片，下层吸附单元上搭载分子印迹薄膜，分子印迹薄膜的生物相容性、血液相容性良好，对血液无毒害副作用，在血液净化过程中不需要透析液，降低了透析液与血液交叉污染的风险，使用安全性高，而且分子印迹薄膜（如具有β2-微球蛋白分子印迹的分子印迹薄膜）对目标生物分子（如β2-微球蛋白）特异性吸附，吸附效果极佳，上层鱼骨状微流控芯片上设有鱼骨状阻流通道单元，通过鱼骨状阻流通道单元控制流体在芯片内部为湍流状态，增加了流体中目标生物分子与分子印迹薄膜的接触时间和接触面积，进而提高整个微流控芯片对目标生物分子的吸附效率与吸附量。
附图说明
图1为本发明实施例3的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片结构示意图；
图2为图1的上层鱼骨状微流控芯片结构示意图；
图3为图1的下层吸附单元结构示意图；
图4为本发明实施例4的分子印迹薄膜制备工艺流程图；
图5为本发明用于吸附清除β2-微球蛋白的浓度时间曲线；
其中的附图标记为：上层鱼骨状微流控芯片1、鱼骨状阻流通道单元1-1、鱼骨状阻流通道1-11、进液口1-2、出液口1-3、下层吸附单元2、分流式进液流道2-1、合流式出液流道2-2。
具体实施方式
为了使本领域技术领域人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明的实施例作进一步详细描述。
下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片，包括上层鱼骨状微流控芯片1和下层吸附单元2，上层鱼骨状微流控芯片1为包含鱼骨状阻流通道单元1-1的微流控芯片，上层鱼骨状微流控芯片1上开设有进液口1-2和出液口1-3，进液口1-2和出液口1-3左右对称分布于鱼骨状阻流通道单元1-1两侧，下层吸附单元2为搭载分子印迹薄膜的下层吸附底板，其中分子印迹薄膜包含β2-微球蛋白分子印迹，上层鱼骨状微流控芯片1和下层吸附单元2上下键合封装，下层吸附底板上设有流体流道，流体流道包括分流式进液流道2-1和合流式出液流道2-2，进液口1-2与分流式进液流道2-1的进液口孔位正对，出液口1-3与合流式出液流道2-2的出液口孔位正对，分别用于流体的注入与收集。
实施例2
实施例1所述搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、光刻制备具有鱼骨状阻流通道单元1-1结构的光刻掩模板一和具有流体流道结构的光刻掩模板二；
步骤S2、将光刻溶液分别覆盖在光刻掩模板一和光刻掩模板二表面，通过固化制得上层鱼骨状微流控芯片1和下层吸附底板；其中，光刻溶液由基本载体与固化剂按比例混匀而成，基本载体为硅基、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）中的一种。
步骤S3、将分子印迹薄膜搭载于下层吸附底板上，组成下层吸附单元2，然后将上层鱼骨状微流控芯片1和下层吸附单元2上下键合封装；
其中，分子印迹薄膜包含β2-微球蛋白分子印迹，其通过以下步骤制备：
步骤S31、将β2-微球蛋白和光引发剂溶解于水凝胶预聚溶液中，紫外照射固化形成水凝胶-印迹分子杂交体；
步骤S32、去除水凝胶-印迹分子杂交体中的印迹分子，得到具有β2-微球蛋白分子印迹的分子印迹薄膜。
实施例3
如图1～3所示，一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片，包括上层鱼骨状微流控芯片1和下层吸附单元2，上层鱼骨状微流控芯片1为包含鱼骨状阻流通道单元1-1的PDMS微流控芯片，鱼骨状阻流通道单元1-1由多条平行均布的鱼骨状阻流通道1-11构成，鱼骨状阻流通道1-11宽300μm，鱼骨状阻流通道1-11转折处夹角均为60°，相邻鱼骨状流道间隔300μm，上层鱼骨状微流控芯片1上开设有进液口1-2和出液口1-3，进液口1-2和出液口1-3左右对称分布于鱼骨状阻流通道单元1-1两侧，下层吸附单元2为搭载分子印迹薄膜的PDMS底板，其中分子印迹薄膜包含β2-微球蛋白分子印迹，上层鱼骨状微流控芯片1和下层吸附单元2上下键合封装，PDMS底板上设有流体流道，流体流道包括分流式进液流道2-1和合流式出液流道2-2，进液口1-2与分流式进液流道2-1的进液口孔位正对，出液口1-3与合流式出液流道2-2的出液口孔位正对，分别用于流体的注入与收集。
实施例4
实施例3所述搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、光刻制备具有鱼骨状阻流通道单元1-1结构的硅片（光刻掩模板一）和具有流体流道结构的硅片（光刻掩模板二）；
步骤S2、将聚二甲基硅氧烷（PDMS）与固化剂按照10：1的质量比混合均匀形成光刻溶液，将光刻溶液分别覆盖在光刻掩模板一和光刻掩模板二表面，抽尽光刻溶液中的气泡，于75℃下热固化3h，得到上层鱼骨状微流控芯片1和PDMS底板；
步骤S3、制备分子印迹薄膜：分子印迹薄膜分子印迹薄膜包含β2-微球蛋白分子印迹，通过以下步骤制备：
步骤S31、将β2-微球蛋白和光引发剂溶解在水凝胶预聚溶液中，形成待固化分子印迹薄膜溶液，待固化分子印迹薄膜溶液的具体组成为：20%v/v的甲基丙烯酸酯明胶、10%v/v的聚乙二醇双丙烯酸酯、10%w/v的β2-微球蛋白和1%v/v的光引发剂；然后将待固化分子印迹薄膜溶液注射在两块平整的玻片之间，紫外照射固化1min形成水凝胶-印迹分子杂交体，生物印迹分子在固化的水凝胶-印迹分子杂交体中形成特定的空间结构；
步骤S32、利用磷酸盐缓冲溶液（PBS）去除水凝胶-印迹分子杂交体中的生物印迹分子，得到具有β2-微球蛋白分子印迹的分子印迹薄膜；
步骤S4、将步骤S3制备的具有β2-微球蛋白分子印迹的分子印迹薄膜放置于PDMS底板上，组成下层吸附单元2，将上层鱼骨状微流控芯片1和下层吸附单元2上下叠放并对齐，上层鱼骨状微流控芯片1和下层吸附单元2的接触面进行等离子体处理10min，再使用固定夹具固定1h，得到键合封装完毕的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片。
实施例5
搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片对目标生物分子的吸附性验证
以实施例3的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片（下述简称“鱼骨微流控芯片”）为例，检测其对目标生物分子β2-微球蛋白的吸附性，具体如下：
配制包含β2-微球蛋白的胎牛血清溶液（β2-微球蛋白在胎牛血清溶液中的浓度为200μg/ml），通过蠕动泵控制溶液进入鱼骨微流控芯片的流速，将包含β2-微球蛋白的胎牛血清溶液装入注射器中，注射器通过PE软管连接鱼骨微流控芯片的进液口1-2，并在出液口1-3处收集所有溶液，用β2-微球蛋白检测试剂盒（干式免疫荧光定量法）（β2-MG试剂盒，基蛋生物科技股份有限公司）测定溶液中β2-微球蛋白的浓度。
如图5所示，在50分钟内溶液中β2-微球蛋白的浓度逐渐降低并逐渐达到饱和，证实本发明制备的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片对溶液中β2-微球蛋白具有较好的吸附效果。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、光刻制备具有鱼骨状阻流通道单元（1-1）结构的光刻掩模板一和具有流体流道结构的光刻掩模板二；
步骤S2、将光刻溶液分别覆盖在光刻掩模板一和光刻掩模板二表面，通过固化制得上层鱼骨状微流控芯片（1）和下层吸附底板；
步骤S3、将分子印迹薄膜搭载于下层吸附底板上，组成下层吸附单元（2），再将上层鱼骨状微流控芯片（1）和下层吸附单元（2）上下键合封装；
所述分子印迹薄膜包含β2-微球蛋白分子印迹，通过以下步骤制备：
S31、将β2-微球蛋白和光引发剂溶解于水凝胶预聚溶液中，紫外照射固化形成水凝胶-印迹分子杂交体；
S32、去除水凝胶-印迹分子杂交体中的印迹分子，得到具有β2-微球蛋白分子印迹的分子印迹薄膜。
2.根据权利要求1所述的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，其特征在于：所述光刻溶液由基本载体与固化剂按比例混匀而成，所述基本载体为聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种。
3.根据权利要求2所述的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，其特征在于：所述基本载体为聚二甲基硅氧烷，所述聚二甲基硅氧烷与固化剂以10：1的质量比混合。
4.根据权利要求1所述的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，其特征在于：所述鱼骨状阻流通道单元（1-1）由多条平行均布的鱼骨状阻流通道（1-11）构成，所述鱼骨状阻流通道（1-11）宽300μm，鱼骨状阻流通道（1-11）转折处夹角均为60°，相邻鱼骨状流道间隔300μm。
5.根据权利要求1所述的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，其特征在于：所述上层鱼骨状微流控芯片（1）上开设有进液口（1-2）和出液口（1-3），所述进液口（1-2）和出液口（1-3）左右对称分布于鱼骨状阻流通道单元（1-1）两侧，所述流体流道包括分流式进液流道（2-1）和合流式出液流道（2-2），所述进液口（1-2）与分流式进液流道（2-1）的进液口孔位正对，所述出液口（1-3）与合流式出液流道（2-2）的出液口孔位正对，分别用于流体的注入与收集。
6.根据权利要求1所述的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，其特征在于：步骤S31中，溶解β2-微球蛋白和光引发剂的水凝胶预聚溶液的组成成分为20%v/v的甲基丙烯酸酯明胶、10%v/v的聚乙二醇双丙烯酸酯、10%w/v的β2-微球蛋白和1%v/v的光引发剂。
7.根据权利要求1所述的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法，其特征在于：步骤S3中，将上层鱼骨状微流控芯片（1）和下层吸附单元（2）按次序上下叠放并对齐，通过等离子体处理上层鱼骨状微流控芯片（1）和下层吸附单元（2）接触面实现键合封装。
8.一种搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片，其特征在于，采用权利要求1-7任一项所述的搭载分子印迹薄膜的鱼骨微流控芯片的制备方法制备得到。
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