CN112244850B - 一种颅内深部电极记录器件及其制备方法、系统 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种颅内深部电极记录器件及其制备方法、系统，其包括柔性衬底，位于柔性衬底上第一金属层，其依次包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；覆盖在第一金属层上的柔性封装层；位于柔性封装层上的第二金属层，其中的每个电极监测位点的一端通过柔性封装层开设的通孔与电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号。本申请的颅内深部电极记录器件实现了器件体积最小、灵活性最大化，且大大降低了器件的有效弯曲刚度和组织位移，显著提高了其长期生物相容性。

Description

一种颅内深部电极记录器件及其制备方法、系统

技术领域

本发明本申请涉及脑机接口技术领域，尤其涉及一种颅内深部电极记录器件及其制备方法、系统。

背景技术

在众多脑部疾病中，癫痫与阿尔茨海默、帕金森等退行性功能神经疾病以及抑郁症等精神疾病不同，其是一个跨种族、年龄与性别，贯穿个体全生命周期的脑部慢性疾病。癫痫发作起源于颅内特定脑区(致痫灶)的神经元突发性异常放电，通过神经传导通路传导至全脑各个功能区，并最终导致短暂的大脑功能障碍和身体机能失能。

通常，对于一些无法依靠药物治疗控制病情的难治性癫痫患者，需要采取包括手术切除、射频消融与激光毁损等直接毁损致痫灶的剔除手段，或是采用神经调控技术主动作用于对应脑区干预致痫灶异常放电。然而，不管是剔除还是姑息性的干预治疗，为尽量减少术后缺损的风险，都需要通过颅内脑电图(intracranial electroencephalography，iEEG)来准确定定位致痫灶。颅内脑电图可包括使用贴附于硬脑膜下的条状或栅格电极记录皮层脑电图，或采用手术机器人植入穿透皮质的深部电极获取立体定向脑电图(stereo-electroencephalography，sEEG)。其中，sEEG深部电极能有效记录癫痫发作期间，异常脑电在大脑神经网络中的传导路径，以及特定脑区功能丧失前后的特征对比，即能帮助准确查找及有效明确癫痫致病灶，以及界定致痫灶与周围正常功能脑区之间的神经网络联系，具有重要研究癫痫的优势和意义。

然而，现有的sEEG立体定向深部电极均为绝缘微丝电极，通过手术植入脑组织后，由于绝缘微丝电极的尺寸较大与力学性能的差异，该电极不仅和脑组织之间常会发生相对微移动并引起炎症反应，而且植入手术印迹大小和创伤程度的电极覆盖大脑总面积也较大，难以实现深层脑结构电生理信号的长期在体稳定记录。

发明内容

针对现有技术中的至少一种技术问题，本申请的目的在于，提供一种颅内深部电极记录器件及其制备方法、系统。

为了解决上述技术问题，提供一种颅内深部电极记录器件，包括：

柔性衬底：

第一金属层，位于所述柔性衬底上，所述第一金属层依次包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；所述金属互连部中的走线连通每个所述电极监测布线部与后端布线部中的走线；

柔性封装层，覆盖在所述第一金属层上，所述柔性封装层上开设有分别暴露每个所述电极监测布线部和后端布线部中金属接触点的通孔；

第二金属层，位于所述柔性封装层上，包括多个后端连接位点和多个电极监测位点；每个所述后端连接位点的一端通过所述通孔与所述后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接；每个所述电极监测位点的一端通过所述通孔与所述电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号。

在一些实施例中，所述颅内深部电极记录器件还包括：

加固层，位于所述柔性封装层上的非植入部分，用于为植入所述颅内深部电极记录器件提供支撑力。

在一些实施例中，所述颅内深部电极记录器件还包括：

辅助植入层，层设于所述柔性封装层上的非植入部分，具有多个间隔设置且用于金属丝插入的对准沟道，所述对准沟道的沟道延伸方向与颅内深部电极记录器件的植入方向一致；所述对准沟道的数量与所述电极监测布线部的数量相匹配。

在一些实施例中，所述辅助植入层的材质包括厚度为10～20微米的负性光刻胶；

所述颅内深部电极记录器件的植入探针部分的厚度不超过1微米，相邻的电极监测位点的最小间距为30微米。

在一些实施例中，所述第二金属层上的电极监测位点的排布方式与所述颅内深部电极记录器件的待监测部位相关；

所述颅内深部电极记录器件的植入探针的数量与待监测部位相关，所述电极监测位点的数量与所述第二金属层以及所述颅内深部电极记录器件的记录通道总数相关。

在一些实施例中，所述颅内深部电极记录器件还包括：

导电修饰层，位于所述电极监测位点的外露面上；和/或

生物材料修饰层，位于所述电极监测位点的外露面上。

在一些实施例中，其特征在于，

所述导电修饰层包括由导电聚合物单体和至少一种掺杂物制备而得高分子导电修饰材料；和/或

所述生物材料修饰层包括包药的蛋白材料。

另一方面，本申请实施例还提供一种颅内深部电极记录器件的制备方法，包括：

提供基底，所述基底表面上形成有牺牲衬底；

在所述牺牲衬底表面形成图案化的柔性衬底；

在所述柔性衬底表面形成图案化的第一金属层，所述第一金属层包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；所述金属互连部中的走线连通每个所述电极监测布线部与后端布线部中的走线；

在所述第一金属层表面形成柔性封装层，所述柔性封装层上开设有分别暴露每个所述电极监测布线部和后端布线部中金属接触点的通孔；

在所述柔性封装层上形成第二金属层，所述第二金属层包括多个后端连接位点和多个电极监测位点；每个所述后端连接位点的一端通过所述通孔与所述后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接；每个所述电极监测位点的一端通过所述通孔与所述电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号；

去除所述牺牲衬底，得到颅内深部电极记录器件。

在一些实施例中，在所述去除所述牺牲衬底，得到颅内深部电极记录器件的步骤之前，所述方法还包括：

在所述柔性封装层上的非植入部分形成加固层；和/或

在所述柔性封装层上的非植入部分形成辅助植入层；所述具有多个间隔设置且用于金属丝插入的对准沟道，所述对准沟道的沟道延伸方向与颅内深部电极记录器件的植入方向一致；所述对准沟道的数量与所述电极监测布线部的数量相匹配。

另一方面，本申请实施例还提供一种颅内深部电极记录系统，包括依次连接的后端脑电信号处理芯片、柔性缆线部、以及上述任一所述的颅内深部电极记录器件，或者由上述任一所述的方法制备而得的颅内深部电极记录器件。

本申请的一种颅内深部电极记录器件及其制备方法、系统，至少具有如下有益效果：

本申请实施例提供颅内深部电极记录器件包括柔性衬底，位于柔性衬底上第一金属层，其依次包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；覆盖在第一金属层上的柔性封装层；位于柔性封装层上的第二金属层，其包括多个后端连接位点和多个电极监测位点；每个后端连接位点的一端通过柔性封装层开设的通孔与后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接；每个电极监测位点的一端通过柔性封装层开设的通孔与电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号。本申请的颅内深部电极记录器件中第一金属层上具有多个间隔设置的电极监测布线部，每个电极监测布线部上额外设置一层包含多个电极监测位点的第二金属层，实现了多神经探针电极结构，每个神经探针包含多个神经信号记录通道，可实现多通道灵活记录。

此外，用于监测颅内生物信号的电极监测位点与用于与后端布线部连接的电极监测布线部设置在不同的层中，并通过金属穿过通孔实现电气连接，从而实现了器件体积最小、灵活性最大化。与传统的绝缘微丝电极相比，本申请提供的颅内深部电极记录器件为柔性微型结构，大大降低了每个颅内深部电极记录器件的有效弯曲刚度和组织位移，从而显著提高了其长期生物相容性，并能有效抑制术中感染和术后神经免疫炎性反应。

本申请的颅内深部电极记录器件中植入探针部分上相邻的电极监测位点的最小间距可为30μm，可以高空间分辨率在神经环路的多个节点处记录立体定向脑电信号。

本申请的颅内深部电极记录器件是基于柔性衬底和柔性封装层，植入探针部分的厚度可为1μm，且平均宽度可小于100μm，即最小手术植入印迹小于100μm²，可大幅改善植入器件对脑组织的机械顺应性，从而有效减轻术中感染风险，实现长期在体的立体定向颅内深部记录。

本申请的颅内深部电极记录器件可根据定位致痫灶的手术需求或解析神经环路的实验需求，定制植入探针部分的长度以及植入深部电极监测位点的排布，适于记录具有精细解剖和功能特异性的颅内深部脑电信号。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案和优点，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它附图。

图1是本申请实施例提供的一种颅内深部电极记录器件的结构示意图；

图2是本申请实施例提供的另一种颅内深部电极记录器件的结构示意图；

图3是本申请实施例提供的又一种颅内深部电极记录器件的结构示意图；

图4是本申请实施例提供的一种颅内深部电极记录器件制备方法的流程示意图；

图5是本申请实施例提供的一种颅内深部电极记录器件制备方法的过程示意图。

其中，附图标记为：

110-柔性衬底，120-第一金属层，121-电极监测布线部，122-金属互连部，123-后端布线部，130-柔性封装层，140-第二金属层，141-电极监测位点，142-后端连接位点，150-辅助植入层，151-对准沟道，152-钨丝，210-植入探针部分、220-非植入部分。

具体实施方式

下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

以下所称的“一个实施例”或“实施例”等是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“左”、“右”、“顶”、“底”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含的包括一个或者更多个该特征。而且，术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。

应理解，在描述部件的结构时，当将一层、一个区域称为位于或设于另一层、另一个区域“上面”或“上方”时，可以指直接位于另一层、另一个区域上面，或者在其与另一层、另一个区域之间还包含其它的层或区域。并且，如果将该部件翻转，该一层、一个区域将位于另一层、另一个区域“下面”或“下方”。

参见图1-3，所述颅内深部电极记录器件包括柔性衬底110、第一金属层120、柔性封装层130和第二金属层140，其中，

所述第一金属层120位于所述柔性衬底110上，其包括后端布线部123、金属互连部122以及多个间隔设置的电极监测布线部121；所述金属互连部122中的走线连通每个所述电极监测布线部121与后端布线部123中的走线；

所述柔性封装层130覆盖在所述第一金属层120上，其上开设有分别暴露每个所述电极监测布线部121和后端布线部123中金属接触点的通孔；

所述第二金属层140位于所述柔性封装层130上，包括多个后端连接位点142和多个电极监测位点141；每个所述后端连接位点142的一端通过所述通孔与所述后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接；每个所述电极监测位点141的一端通过所述通孔与所述电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号。

上述实施例，颅内深部电极记录器件中第一金属层上具有多个间隔设置的电极监测布线部，每个电极监测布线部上额外设置一层包含多个电极监测位点的第二金属层，实现了多神经探针电极结构，每个神经探针包含多个神经信号记录通道，可实现多通道灵活记录。此外，用于监测颅内生物信号的电极监测位点与用于与后端布线部连接的电极监测布线部设置在不同的层中，并通过金属穿过通孔实现电气连接，从而实现了器件体积最小、灵活性最大化。与传统的绝缘微丝电极相比，本申请提供的颅内深部电极记录器件为柔性微型结构，大大降低了每个颅内深部电极记录器件的有效弯曲刚度和组织位移，从而显著提高了其长期生物相容性，并能有效抑制术中感染和术后神经免疫炎性反应。

为了降低颅内深部电极记录器件的生物毒性，上述柔性衬底、第一金属层、柔性封装层和第二金属层的材料优选为生物相容性材料。

在一些实施例中，所述柔性衬底110的材质可以为具有良好生物相容性和机械性能的光刻胶、聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯等。此外，为了保持植入部的机械顺应性，所述柔性衬底的厚度范围可为1nm-1μm，例如200nm、400nm、500nm等等。仅作为示例，柔性衬底的材质可为负性光刻胶，例如500nm厚的SU-8。该柔性衬底具有特定的图形状结构，其图形状可由匹配最终所需的颅内深部电极记录器件的整体形状确定。所述柔性衬底可通过旋涂和紫外光刻工艺制备而得。

在一些实施例中，该电极监测布线部121的数量为n个，这n个电极监测布线部并排设置在电极监测区，相邻的两个电极监测布线部之间存在间隔。其中，n的数值为大于1的正整数。每个电极监测布线部包括多个第一金属接触点(未图示)、以及分别与每个第一金属接触点连接的第一金属走线(未图示)。

该后端布线部123也可包括多个第二金属接触点(未图示)、以及分别与每个第二金属接触点连接的若干第二金属走线(未图示)。多个第二金属接触点的排布方式可为线性排布、阵列排布、环形排布等一种或多种组合形式。

金属互连部122连通该第二金属走线与每个电极监测布线部中的该第一金属走线，从而实现电极监测区中每条第一金属走线与后端连接区中对应的第二金属走线连通，以实现颅内生物信号的传递。

在一些实施例中，继续参见图2和3，图中仅示例了n为2的情况，且这2个并排的电极监测布线部121的形状和长度均相同。当然，在其他实施例中，多个并排的电极监测布线部的形状和长度可根据实际应用设置为部分不同或全部不同。

在一些实施例中，所述电极监测布线部、后端布线部和金属互连部的材质可为贵金属、贵金属合金等生物相容性好且导电性良好的金属。仅作为示例，电极监测布线部可为10nm/100nm的铬/金合金。铬/金合金具有良好的导电性和较为稳定的化学性质。具体地，可先通过光刻胶图形化后，再依次通过沉积、溅镀等工艺以及溶脱剥离工艺制备而得。

需要说明的是，第一金属层中后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部可同时制备而得，也可先后制备而得，本申请对此不作具体限定。

在一些实施例中，所述第一金属接触点和第二金属接触点的形状包括但不限于为圆形、方形、椭圆、异形等。多个第一金属接触点或多个第二金属接触点的排布方式可为线性排布、阵列排布、环形排布等一种或多种组合形式。第一金属接触点和第二金属接触点的位置布局和数量可根据实际应用需求进行适配性的调整；每条第一金属走线和每条第二金属走线的形状和线宽也可根据实际情况进行调整。

在一些实施例中，所述柔性封装层130的材质可以为具有良好生物相容性和机械性能的光刻胶、聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯等。此外，为了保持植入部的机械顺应性，其厚度范围可为1nm-1μm，例如200nm、400nm、500nm等等。仅作为示例，柔性封装层的材质可为负性光刻胶，例如500nm厚的SU-8。该柔性封装层具有特定的图形状结构，其图形状可由匹配最终所需的颅内深部电极记录器件的整体形状确定。所述柔性封装层用于封装所述第一金属层上除去各金属接触点的部分，且开设有分别暴露该多个金属接触点通孔。具体的，该通孔包括与第一金属接触点一一对应的第一孔、以及与第二金属接触点一一对应的第二孔。可选的，第一孔和第二孔的形状和尺寸可分别与对应的每个第一金属接触点和第二金属接触点相匹配。

在一些实施例中，多个电极监测位点141分别与多个电极监测布线部121中的金属接触点一一对应。每个所述电极监测位点的一端可通过该通孔与所述电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号。

在一可选实施例中，电极监测位点的数量与电极监测布线部中对应的第一金属接触点的数量相等。每个电极监测位点可包括相互连接的小端部和大端部，大端部的横截面尺寸大于小端部的横截面尺寸；小端部伸入柔性封装层上开设的第一孔与柔性封装层下端的电极监测布线部中的第一金属接触点连通，大端部暴露在空气中以用于监测颅内生物信号。由于通过将电极监测位点设置为大、小两个端部，将小端部插入通孔中与第一金属层中电极监测布线部连通，大端部暴露在外进行信号采集，由于大端部的采集面积大，能够采集更多的颅内生物信号，利于提高颅内深部电极记录器件的记录效果。

在一些实施例中，多个后端连接位点142可分别与多个后端布线部中的金属接触点一一对应。每个所述后端连接位点的一端可通过该通孔与所述后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接。

在一可选实施例中，后端连接位点的数量与后端布线部中对应的第二金属接触点的数量相等。后端连接点可通过焊点与外部电路连通。

仅作为示例，后端连接位点可与柔性FPC电性连接，通过柔性FPC将采集到的颅内深部脑电信号，由后端连接位点传输至后端脑电信号处理芯片，并对信号进行初步的A/D转换、滤波降噪处理，从而通过后续解析得到高频震荡(High-Frequency Oscillations，HFO)、直流电漂移(DC shift)等关键sEEG电生理指标。基于颅内深部脑电图信号的频谱特性和时间特性计算出致痫指数(Epileptogenic Index，EI)，通过该指数定量评价所记录脑区的致痫性强弱，并定义癫痫发作过程中电信号的传播扩散环路及网络，用以分析致痫网络的时空演变以及网络中节点环路的功能性交互信息。

在一些实施例中，所述电极监测位点或后端连接位点的材质可为贵金属、贵金属合金等生物相容性好且导电性良好的金属。仅作为示例，电极监测位点可为20nm/400nm的铬/金合金，后端连接位点可为100nm/10nm的镍/金合金。该电极监测位点或后端连接位点可先通过光刻胶图形化后，再依次通过沉积、溅镀等工艺以及溶脱剥离工艺制备而得。

可选地，电极监测位点或后端连接位点的排布方式可包括但不限于为线性排布、阵列排布、环形排布等一种或多种组合形式。电极监测位点或端连接位点的形状可为锥形、圆台形、拼接的柱状或拼接的立方体状、异形形状等。当然，在其他实施例中，电极监测位点或后端连接位点的形状可为柱状、立方体状、棱形等。

需要说明的是，第二金属层中电极监测位点和后端连接位点可同时制备而得，也可先后制备而得，本申请对此不作具体限定。

在一些实施例中，所述颅内深部电极记录器件还可包括加固层(未图示)，该加固层位于所述柔性封装层上的非植入部分，用于为植入所述颅内深部电极记录器件提供支撑力。具体地，加固层的厚度为柔性衬底或柔性封装层的数倍，其厚度范围可为1μm-10μm，例如2μm、4μm、5μm等。该加固层优选为生物相容性好的非金属材质。仅作为示例，加固层的材质可为负性光刻胶，例如2μm厚的SU-8，其可通过在柔性封装层表面旋涂一层厚度为2μm的SU-8薄膜，并通过前烘、紫外光刻和显影获得图形化以制备得到。

通常情况下，柔性封装层包括植入探针部分210和非植入部分220，该植入探针部分可为包含多个电极监测位点的端部，以植入颅内进行生物信号监测和记录；该非植入部分可为柔性封装层中除去植入探针部分的其它部分，例如覆盖金属互连部的部分、部分电极监测布线部以及后端布线部。虽然颅内深部电极记录器件采用的柔性衬底和柔性封装层，可减少颅内深部电极记录器件对颅内的机械损伤，但是柔性材质本身的强度不够，会导致其过于柔软而不便于植入。通过在颅内深部电极记录器件中的非植入部分设置加固层，如此，既避免记录器件对颅内带来的机械损伤，又可为植入颅内深部电极记录器件提供支撑力。

需要说明的是，这里的非植入部优选包括靠近柔性封装层中植入探针部分的部分，例如部分电极监测布线部、覆盖金属互连部的部分。通过在柔性封装层的植入探针部分附近设置加固层，可避免加固层的作用力过度分散，增加该加固层对植入探针部分的作用力，在避免颅内深部电极记录器件的植入损伤的同时，更有利于颅内深部电极记录器件的植入。

在一些实施例中，所述颅内深部电极记录器件还包括辅助植入层150，该辅助植入层层设于所述柔性封装层上的非植入部分220，且具有多个间隔设置且用于金属丝152插入的对准沟道151；所述对准沟道的沟道延伸方向与颅内深部电极记录器件的植入方向一致；所述对准沟道的数量与所述电极监测布线部的数量相匹配。

具体地，继续参见图3，辅助植入层150为设置在柔性封装层上的非植入部分220上，辅助植入层包括2个间隔设置的对准沟道151，每个对准沟道151的沟道延伸方向与颅内深部电极记录器件的植入方向一致，以用于插入金属丝，进而可分别控制植入探针部分210的植入方向和植入深度，灵活性高。优选地，每个对准沟道的延长线与每个电极监测布线部的中轴线相重叠，以减少金属丝植入引导力的分散，提高植入效果。继续如图3所示，2个金属丝可分别插入至2个间隔的对准沟道中，并分别延伸至电极监测布线部处。在实际植入过或手术过程中，延伸至电极监测布线部处的部分金属丝可以通过可降解材料与电极监测布线部结合在一起，例如颅内深部电极记录器件上的柔性探针借助生物相容性良好的蛋白凝胶，安装在直径仅为约30μm的钨丝穿梭装置上，如此更利于颅内深部电极记录器件的柔性端部植入，以实现精确和微创的植入。

应理解，该辅助植入层可以直接设置在柔性封装层上的非植入部分上，也可通过加固层间接设置在柔性封装层上的非植入部分上。

在一些实施例中，所述辅助植入层150的材质包括厚度为10～20微米的负性光刻胶。对准沟道的开槽尺寸与金属丝的直径相匹配，该金属丝可为但不限于钨丝等。

在一些实施例中，所述颅内深部电极记录器件中植入探针部分210的厚度不超过1μm；所述颅内深部电极记录器件中每个电极监测布线部对应的探针的植入印迹小于100μm²。

上述实施例中，颅内深部电极记录器件基于柔性衬底和柔性封装层，植入探针部分的厚度可为1μm，且平均宽度可小于100μm，即最小手术植入印迹小于100μm²，可大幅改善植入器件对脑组织的机械顺应性，从而有效减轻术中感染风险，实现长期在体的立体定向颅内深部记录。

在一些实施例中，颅内深部电极记录器件中植入探针部分上相邻的电极监测位点141的最小间距可为30μm，可以高空间分辨率在神经环路的多个节点处记录立体定向脑电信号。

在一些实施例中，所述第二金属层上的电极监测位点的排布方式与待监测部位相关；

所述颅内深部电极记录器件的植入探针的数量与待监测部位相关，所述电极监测位点的数量与所述第二金属层以及所述颅内深部电极记录器件的记录通道总数相关。

在一具体实施方式中，本申请的颅内深部电极记录器件共有64个独立记录通道，采用双探针设计，每根探针上有32个监测位点，圆形金属电极监测位点直径为10μm，相邻位点中心间距最小为30μm。

在另一具体实施方式中，本申请提供一种32通道的颅内深部电极记录器件，并具有单探针、双探针以及四探针的A、B、C三种形式以及相应的电极监测位点排布设计。总的来说，若内深部电极记录器件定位在有着分层结构且面积相对较大皮质区域，可优选考虑C方案设计；若深部电极定位于脑内核团，如海马体和杏仁核等，可优选考虑A或B方案设计。

上述实施例中，本申请的颅内深部电极记录器件可根据定位致痫灶的手术需求或解析神经环路的实验需求，定制植入探针部分的长度以及植入深部电极监测位点的排布，适于记录具有精细解剖和功能特异性的颅内深部脑电信号。

在一些实施例中，所述颅内深部电极记录器件还可包括：

导电修饰层(未图示)，位于所述电极监测位点的外露面上；和/或

生物材料修饰层(未图示)，位于所述电极监测位点的外露面上。

在一可选实施方式中，所述导电修饰层的材料包括生物相容性的导电聚合物。在本实施例中，所述导电修饰层包括由导电聚合物单体和至少一种掺杂物制备而得高分子导电修饰材料。仅作为示例，该导电修饰层可为导电修饰层为PEDOT:PTS导电聚合物薄膜。该导电修饰层的制备方法包括但不限于为电化学沉积、旋涂等。

在一可选实施方式中，所述生物材料修饰层包括包药的蛋白材料，其形成方法包括但不限于为沉积、旋涂、提拉等。其中，生物材料修饰层中所包含的蛋白质成分包括动物蛋白、植物蛋白中的至少一种，例如蚕丝蛋白、蜘蛛丝蛋白等。生物材料修饰层中所包含的药物可是但不限于为抗生素、免疫抑制剂药物等中至少一种。

应理解，生物材料修饰层可以直接设置在电极监测位点上，也可设置在导电修饰层以间接设置在电极监测位点上。

上述实施例，通过在颅内深部电极记录器件的电极监测位点的外露面设置导电修饰层和生物材料修饰层，不仅可持续释放抗生素及免疫抑制剂等药物的功能，能够实现兼具高效率记录和/或刺激与长期稳定在体的特点，有效抑制了术中感染和术后炎症反应，可给脑功能探测和研究带来重大突破。

本申请还提供一种颅内深部电极记录器件的制备方法。图4是本申请实施例提供的一种颅内深部电极记录器件的制备方法的流程示意图。如图4所示，该方法至少包括：

S401、提供基底，所述基底表面上形成有牺牲衬底；

其中，基底的材质可以硅、碳化硅、蓝宝石、氧化铝等材料，其厚度可根据实际材料和情况进行调整。仅作为示例性的，基底可为400μm厚的抛光硅片。牺牲衬底的材质可包括但不限于为镍、铝、合金等不耐酸腐蚀的材料，其厚度可根据实际制备工艺和材料进行调整，本申请对此不作具体限定。仅作为示例性的，牺牲衬底可为100nm厚的镍。

应理解，在其他实施例中，上述基底和牺牲衬底的材质还可选择任意合适的材料，本申请对此不作具体限定。

S403、在所述牺牲衬底表面形成图案化的柔性衬底；

S405、在所述柔性衬底表面形成图案化的第一金属层，所述第一金属层包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；所述金属互连部中的走线连通每个所述电极监测布线部与后端布线部中的走线；

S407、在所述第一金属层表面形成柔性封装层，所述柔性封装层上开设有分别暴露每个所述电极监测布线部和后端布线部中金属接触点的通孔；

S409、在所述柔性封装层上形成第二金属层，所述第二金属层包括多个后端连接位点和多个电极监测位点；每个所述后端连接位点的一端通过所述通孔与所述后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接；每个所述电极监测位点的一端通过所述通孔与所述电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号。

S411、去除所述牺牲衬底，得到颅内深部电极记录器件。

具体地，可通过金属腐蚀液来去除掉牺牲衬底，以得到颅内深部电极记录器件。该金属腐蚀液包括但不限于为I₂:KI:H₂O的混合溶液，其配比为1:4:40；也可为盐酸溶液等。

在一些实施例中，在所述去除所述牺牲衬底，得到颅内深部电极记录器件的步骤之前，所述方法还包括：

在所述柔性封装层上的非植入部分形成加固层；和/或

在所述柔性封装层上的非植入部分形成辅助植入层；所述具有多个间隔设置且用于金属丝插入的对准沟道，所述对准沟道的沟道延伸方向与颅内深部电极记录器件的植入方向一致；所述对准沟道的数量与所述电极监测布线部的数量相匹配。

在一些实施例中，所述方法还包括在电极监测位点的外露面上形成导电修饰层。所述导电修饰层的材料包括生物相容性的导电聚合物。

具体地，在电极监测位点的外露面上形成导电修饰层可包括：

配置包含至少一种导电聚合物单体和至少一种掺杂物的电解液；

将所述初始柔性电极置于所述电解液中，对颅内深部电极记录器件中电极监测位点的外露面进行电化学沉积；

去除所述电极监测位点经电化学沉积后的多余电解液，在所述电极监测位点的外露面上形成导电修饰层。

下面以电化学沉积中恒电压电镀的方法，导电修饰层为PEDOT:PTS导电聚合物薄膜为例，说明导电修饰层的制备过程。具体为：将0.01m EDOT单体和0.1m PTS溶解在乙腈和水的50/50vol％的混合物中，制备成电解液。将电解液置于连接电化学工作站的化学池中，颅内深部电极记录器件连接电化学工作站的工作电极，参考电极(Ag/AgCl电极)和对电极连接到与EDOT/PTS溶液接触的铂丝上。在0.8V的恒电位模式下，在室温下进行电化学沉积，聚合时间可以改变以控制涂层厚度。当电化学沉积最终完成后，涂层电极在去离子水中浸泡24小时，以去除多余的电解质，然后干燥使用，即制备得到PEDOT:PTS导电聚合物薄膜。在导电聚合物层完全覆盖电极监测位点的外露面后，电极阻抗最多可降低95％。

在一些实施例中，所述方法还包括在导电修饰层的外露面上形成生物材料修饰层。所述生物材料修饰层包括包药的蛋白材料，其形成方法包括但不限于为沉积、旋涂、提拉等。所述生物材料修饰层所包含的蛋白质成分包括动物蛋白、植物蛋白中的至少一种，例如蚕丝蛋白、蜘蛛丝蛋白等；其中所包含的药物可是但不限于为抗生素、免疫抑制剂药物等中至少一种。

需要说明的是，上述方法实施例中的具体细节及有益效果可参见上述装置实施例，在此不再赘述。

为了便于理解，下面具体说明本申请的颅内深部电极记录器件的制备方法，如图5所示，制备方法包括：

(1)提供一400μm厚的单抛硅片基底50，清洗处理后在其表面蒸发沉积铬(Cr)/镍(Ni)合金的牺牲衬底51，厚度分别为5nm和100nm，以用于最后一步将颅内深部电极记录器件从硅片基底上释放。

(2)在牺牲衬底51表面旋涂一层厚度为500nm的SU-8薄膜，经过前烘、紫外光刻和显影获得图形化结构，形成柔性衬底52。

(3)在柔性衬底52表面通过紫外光刻将光刻胶图形化后，电子束蒸发沉积一层铬/金合金，厚度分别为10nm和100nm，通过溶脱剥离工艺图形化得到第一金属层53。所述第一金属层依次包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；所述金属互连部中的走线连通每个所述电极监测布线部与后端布线部中的走线。

(4)在第一金属层53表面旋涂一层厚度为500nm的SU-8薄膜，得到柔性封装层54，并通过前烘、紫外光刻和显影等步骤图形化，暴露出第一金属层的电极监测布线部或后端布线部中用于电连接电极监测位点的金属接触点的第一孔结构，以及用于电连接后端连接位点的第二孔结构。

(5)在柔性封装层54的表面的第一孔所在区域处通过紫外光刻将光刻胶图形化后，电子束蒸发沉积一层铬/金合金，厚度分别为20nm和400nm，通过溶脱剥离工艺图形化得到多个电极监测位点；在柔性封装层的表面的第二孔所在区域处通过紫外光刻将光刻胶图形化后，电子束蒸发沉积一层铬/金合金，厚度分别为镍/金合金，厚度分别为100nm和10nm，通过溶脱剥离工艺图形化得到多个后端连接位点。最终得到第二金属层55，其包括多个后端连接位点和多个电极监测位点。

(6)在柔性封装层54表面旋涂一层厚度为2μm的SU-8薄膜，并通过前烘、紫外光刻和显影获得图形化，形成非植入部分的加固层56；

(7)通过使用金属腐蚀液(配方为I₂:KI:H2O＝1:4:40)刻蚀除去金属镍的牺牲衬底51，并将该牺牲衬底从硅基底上释放，获得所述颅内深部电极记录器件。

本申请还提供一种颅内深部电极记录系统，包括依次连接的后端脑电信号处理芯片、柔性缆线部，以及上述装置实施例中任一所述的颅内深部电极记录器件，或者由上述方法实施例制备而得的颅内深部电极记录器件。

所述后端脑电信号处理芯片用于采集前端获得的深部脑电信号并对信号进行初步的A/D转换、滤波降噪处理，从而通过后续解析得到高频震荡(high-frequencyoscillations，HFO)、直流电漂移(DC shift)、致痫指数(epileptogenic index，EI)等关键sEEG电生理指标，用以定量评价所记录脑区的致痫性强弱，分析致痫网络的时空演变以及网络中节点环路的功能性交互信息。

所述柔性缆线部可为柔性FPC或商用FFC以及电缆线，用于将颅内深部电极记录器件中后端连接位点部分与后端脑电信号处理芯片进行电连接。

所述颅内深部电极记录器件包括：

柔性衬底：

第一金属层，位于所述柔性衬底上，所述第一金属层依次包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；所述金属互连部中的走线连通每个所述电极监测布线部与后端布线部中的走线；

柔性封装层，覆盖在所述第一金属层上，所述柔性封装层上开设有分别暴露每个所述电极监测布线部和后端布线部中金属接触点的通孔；

第二金属层，位于所述柔性封装层上，包括多个后端连接位点和多个电极监测位点；每个所述后端连接位点的一端通过所述通孔与所述后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接；每个所述电极监测位点的一端通过所述通孔与所述电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号。

本申请提供的颅内深部电极记录系统，具有多探针、高通量的立体定向颅内深部电极记录器件，颅内深部电极记录器件中第一金属层上具有多个间隔设置的电极监测布线部，每个电极监测布线部上额外设置一层包含多个电极监测位点的第二金属层，实现了多神经探针电极结构，每个神经探针包含多个神经信号记录通道，可实现多通道灵活记录。

该颅内深部电极记录器件中用于监测颅内生物信号的电极监测位点与用于与后端布线部连接的电极监测布线部设置在不同的层中，可实现器件体积最小，位点排布灵活性最大化。此外，颅内深部电极记录器件中植入探针部分的长度以及植入深部电极监测位点的排布，可根据定位致痫灶的手术需求或解析神经环路的实验需求定制，手术植入印迹较小，空间分辨率较高。

与传统的绝缘微丝电极相比，本申请提供的颅内深部电极记录器件为柔性微型结构，大大降低了每个颅内深部电极记录器件的有效弯曲刚度和组织位移，从而显著提高了其长期生物相容性，并能有效抑制术中感染和术后神经免疫炎性反应。

该颅内深部电极记录系统适用于研究异常放电神经网络和认知情绪功能神经网络，通过金属丝辅助将颅内深部电极记录器件植入颅内脑组织，以高空间分辨率在神经环路的多个节点处长期记录立体定向脑电信号，可以揭示在神经计算的不同阶段神经环路内部和跨环路的功能性交互信息，加深对神经环路工作机制的理解。

上述说明已经充分揭露了本申请的具体实施方式。需要指出的是，熟悉该领域的技术人员对本申请的具体实施方式所做的任何改动均不脱离本申请的权利要求书的范围。相应地，本申请的权利要求的范围也并不仅仅局限于前述具体实施方式。

Claims (10)

1.一种颅内深部电极记录器件，其特征在于，包括：

柔性衬底：

第一金属层，位于所述柔性衬底上，所述第一金属层依次包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；所述金属互连部中的走线连通每个所述电极监测布线部与后端布线部中的走线；

柔性封装层，覆盖在所述第一金属层上，所述柔性封装层上开设有分别暴露每个所述电极监测布线部和后端布线部中金属接触点的通孔；

第二金属层，位于所述柔性封装层上，包括多个阵列排列的后端连接位点和多个阵列排列的电极监测位点；每个所述后端连接位点的一端通过所述通孔与所述第一金属层中后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接；每个所述电极监测位点的一端通过所述通孔与所述第一金属层中电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号；所述第一金属层与所述第二金属层的形状不同。

2.根据权利要求1所述的颅内深部电极记录器件，其特征在于，所述颅内深部电极记录器件还包括：

加固层，位于所述柔性封装层上的非植入部分，用于为植入所述颅内深部电极记录器件提供支撑力。

3.根据权利要求1所述的颅内深部电极记录器件，其特征在于，所述颅内深部电极记录器件还包括：

辅助植入层，层设于所述柔性封装层上的非植入部分，具有多个间隔设置且用于金属丝插入的对准沟道，所述对准沟道的沟道延伸方向与颅内深部电极记录器件的植入方向一致；所述对准沟道的数量与所述电极监测布线部的数量相匹配。

4.根据权利要求3所述的颅内深部电极记录器件，其特征在于，所述辅助植入层的材质包括厚度为10~20微米的负性光刻胶；

所述颅内深部电极记录器件的植入探针部分的厚度不超过1微米，相邻的电极监测位点的最小间距为30微米。

5.根据权利要求1所述的颅内深部电极记录器件，其特征在于，所述第二金属层上的电极监测位点的排布方式与待监测部位相关；

所述颅内深部电极记录器件的植入探针的数量与待监测部位相关，所述电极监测位点的数量与所述第二金属层以及所述颅内深部电极记录器件的记录通道总数相关。

6.根据权利要求1所述的颅内深部电极记录器件，其特征在于，所述颅内深部电极记录器件还包括：

导电修饰层，位于所述电极监测位点的外露面上；和/或

生物材料修饰层，位于所述电极监测位点的外露面上。

7.根据权利要求6所述的颅内深部电极记录器件，其特征在于，

所述导电修饰层包括由导电聚合物单体和至少一种掺杂物制备而得高分子导电修饰材料；和/或

所述生物材料修饰层包括包药的蛋白材料。

8.一种颅内深部电极记录器件的制备方法，其特征在于，包括：

提供基底，所述基底表面上形成有牺牲衬底；

在所述牺牲衬底表面形成图案化的柔性衬底；

在所述柔性衬底表面形成图案化的第一金属层，所述第一金属层包括后端布线部、金属互连部以及多个间隔设置的电极监测布线部；所述金属互连部中的走线连通每个所述电极监测布线部与后端布线部中的走线；

在所述第一金属层表面形成柔性封装层，所述柔性封装层上开设有分别暴露每个所述电极监测布线部和后端布线部中金属接触点的通孔；

在所述柔性封装层上形成第二金属层，所述第二金属层包括多个阵列排列的后端连接位点和多个阵列排列的电极监测位点；每个所述后端连接位点的一端通过所述通孔与所述第一金属层中后端布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于与外部电路连接；每个所述电极监测位点的一端通过所述通孔与所述第一金属层中电极监测布线部中对应的金属接触点连接，另一端暴露在外以用于监测颅内生物信号；所述第一金属层与所述第二金属层的形状不同；

去除所述牺牲衬底，得到颅内深部电极记录器件。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述去除所述牺牲衬底，得到颅内深部电极记录器件的步骤之前，所述方法还包括：

在所述柔性封装层上的非植入部分形成加固层；和/或

在所述柔性封装层上的非植入部分形成辅助植入层；所述辅助植入层具有多个间隔设置且用于金属丝插入的对准沟道，所述对准沟道的沟道延伸方向与颅内深部电极记录器件的植入方向一致；所述对准沟道的数量与所述电极监测布线部的数量相匹配。

10.一种颅内深部电极记录系统，其特征在于，包括依次连接的后端脑电信号处理芯片、柔性缆线部、以及权利要求1-7任一所述的颅内深部电极记录器件，或者由权利要求8或9所述的方法制备而得的颅内深部电极记录器件。

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