CN112239432A - 手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物的制备方法 - Google Patents
手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,尤其涉及一种手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物的制备方法。
背景技术
大多数药理学研究是使用外消旋体进行的,但是手性药物的立体异构体通常表现出不同的药理活性。因此现有的研究方法不够严谨,直接合成有药理活性的手性药物分子就变得很重要。3,4-二氢苯并噻二嗪(DHBDs)是一种重要的含氮杂环化合物,它具有广泛的生物学,医学和药理学性质,是抗肿瘤药,抗生素,退热药,镇痛药,抗组胺药,抗抑郁药和血管舒张药等的成分。根据文献中报道,有很多方法可以以外消旋的形式得到该类化合物,但要获得光学纯富集的产物仍具有挑战性。目前通过金属催化实现不对称环胺化得到该类手性化合物的报道极少。
(1)2016年,周海峰课题组以三氟甲磺酸钪和手性Pybox作为催化剂体系,以邻氨基苯磺酰胺为底物,成功实现了DHBDs的不对称合成。该催化体系中催化剂用量相对较高,虽然对脂肪醛表现出较高的立体选择性,但芳香醛效果较差(参见:Du,P.;Zhou,H.;Sui,Y.;Liu,Q.;Zou,K.Tetrahedron 2016,72,1573-1578.)。
(2)2018年,该课题组又合成了基于环戊二烯的手性羧酸催化剂PCCP,并将其成功应用于3,4-二氢苯并噻二嗪的不对称合成。他们以中等至优秀的产率获得了一系列对映选择性较高的脂肪族醛产物,ee值最高可达98%,但也只能实现部分芳香醛底物的立体控制(参见:Sui,Y.;Cui,P.;Liu,S.;Zhou,Y.;Du,P.;Zhou,H.Eur.J.Org.Chem.2018,2,215-218.)。
综上,对于3,4-二氢苯并噻二嗪(DHBDs)的不对称合成,目前仅有两例,对于脂肪醛有较好的催化效果,但芳香醛效果都较差。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明的目的是提供一种手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物的制备方法,本发明以手性TADDOL型稀土金属配合物或手性TADDOL配体与络合氯化锂的稀土金属胺化物的联合体系作为催化剂,催化邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化的应用,该方法可以高收率得到手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物。
本发明的目的是提供一种手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物的制备方法,包括以下步骤:
在无水、无氧且含有保护气氛的条件下,将式(1)所示的邻氨基苯磺酰胺和式(2)所示的醛在催化剂的作用下,添加分子筛,在有机溶剂中于-40℃至40℃下反应,反应完全后得到式(4)所示的手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物;
所述催化剂包括手性TADDOL型稀土金属配合物或手性TADDOL配体与络合氯化锂的稀土金属胺化物的联合催化剂;
反应路线如下:
其中,R1选自氢、C1-C4烷基或卤素;
R2选自氢、C1-C2烷基或苯基;
R3选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、苯丙基、C1-C4烷基取代苯基、C1-C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、呋喃基或者噻吩基;
手性TADDOL型稀土金属配合物的结构式如下中的一种或两种:
手性TADDOL配体的结构式如式(3)所示:
其中,R4和R5分别独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、萘基或者R4、R5和与二者相连的碳原子组成C4-C5环烷基;
Ar为苯基、C1-C4烷基取代苯基、C1-C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、三氟甲基取代苯基、联苯基或萘基;
络合氯化锂的稀土金属胺化物的分子式为RE[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3,其中RE选自钪、钇、镧、钕、钐或镱。
优选地,R1为氢,R2为氢,且R3选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、苯丙基、C1-C4烷基取代苯基、C1-C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、呋喃基或者噻吩基。
优选地,式(2)所示的醛为乙醛、丙醛、正丁醛、异丁醛、正戊醛、异戊醛、特戊醛、2,2-二甲基丁醛、环丙醛、环戊醛、环己醛、苯甲醛、苯乙醛、苯丙醛、间溴苯甲醛、间氯苯甲醛、对氟苯甲醛、对氯苯甲醛或噻吩醛。
当手性TADDOL型稀土金属配合物的中心金属为镱(Y)时,其简称为YH3L1 3;
当手性TADDOL型稀土金属配合物的中心金属为镧(La)时,其简称为LaH3L1 3(THF)。
进一步地,R4和R5均为甲基或苯基;或R4、R5和与二者相连的碳原子组成环己基。
进一步地,Ar为苯基、(3,5-二三氟甲基)苯基、(3,5-二甲基)苯基、(3,5-二氯)苯基、(3,5-二叔丁基基)苯基、联苯基、(2-甲基)苯基、(2-甲氧基)苯基或2-萘基。
优选地,R4和R5均为甲基,且Ar为苯基、(3,5-二三氟甲基)苯基、(3,5-二甲基)苯基、(3,5-二氯)苯基、(3,5-二叔丁基基)苯基、联苯基、(2-甲氧基)苯基或2-萘基;或R4和R5均为苯基,Ar为苯基、(3,5-二三氟甲基)苯基或(3,5-二氯)苯基;或R4、R5和与二者相连的碳原子组成环己基,且Ar为(3,5-二三氟甲基)苯基或(3,5-二氯)苯基。更优选地,R4和R5为甲基,且Ar为(3,5-二三氟甲基)苯基。
手性TADDOL配体简称H2Ln,其中n=1-12中任一整数,具体地:
当R4和R5均为甲基,Ar为苯基,手性TADDOL配体命名为H2L1;
当R4和R5均为甲基,Ar为(3,5-二三氟甲基)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L2;
当R4和R5均为甲基,Ar为(3,5-二氯)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L3;
当R4和R5均为甲基,Ar为(3,5-二甲基)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L4;
当R4和R5均为甲基,Ar为(3,5-二叔丁基基)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L5;
当R4和R5均为甲基,Ar为联苯基,手性TADDOL配体命名为H2L6;
当R4和R5均为甲基,Ar为(2-甲氧基)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L7;
当R4和R5均为甲基,Ar为2-萘基,手性TADDOL配体命名为H2L8;
当R4和R5均为苯基,Ar为(3,5-二三氟甲基)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L9;
当R4和R5均为苯基,Ar为(3,5-二氯)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L10;
当R4、R5和与二者相连的碳原子组成环己基,Ar为(3,5-二三氟甲基)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L11;
当R4、R5和与二者相连的碳原子组成环己基,Ar为(3,5-二氯)苯基,手性TADDOL配体命名为H2L12;
H2L1~H2L12的结构式依次如下:
优选地,手性TADDOL配体为H2L2、H2L3、H2L9、H2L10、H2L11或H2L12,最优选为H2L2。
络合氯化锂的稀土金属胺化物中,RE优选为La、Nd、Sm、Yb、Y或Sc,更优选为La。
进一步地,本发明中,卤代苯基上的取代基为氟、氯或溴。
进一步地,分子筛的质量与邻氨基苯磺酰胺的物质的量比为200-800mg:1mmol。优选地,分子筛与邻氨基苯磺酰胺的质摩比为200mg:1mmol。
进一步地,催化剂为手性TADDOL配体与络合氯化锂的稀土金属胺化物的联合催化剂;通过分别加入配体和稀土金属前体,可原位生成与络合手性TADDOL配体的稀土金属配合物相似结构的催化剂。邻氨基苯磺酰胺、醛、手性TADDOL配体和络合氯化锂的稀土金属胺化物的摩尔比为1:1.0-2.0:0.1-0.2:0.05-0.1。优选地,邻氨基苯磺酰胺、醛、手性TADDOL配体和络合氯化锂的稀土金属胺化物的摩尔比为1:1.2:0.1:0.1。
进一步地,催化剂为手性TADDOL型稀土金属配合物;邻氨基苯磺酰胺、醛和手性TADDOL型稀土金属配合物的摩尔比为1:1.0-2.0:0.05-0.1。
进一步地,有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、苯、氯苯、三氟甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲亚砜、乙腈、正己烷、环己烷和戊烷中的一种或几种。优选地,有机溶剂为正己烷、环己烷和戊烷,更优选为正己烷。
进一步地,反应时间为6-24h。优选地,反应时间为18h。
优选地,反应温度为20℃。
进一步地,反应完全后还包括采用加乙酸乙酯淬灭反应并用柱层析纯化产物的步骤。
借由上述方案,本发明至少具有以下优点:
本发明公开了手性TADDOL型稀土金属配合物或手性TADDOL配体与络合氯化锂的稀土金属胺化物联合体系催化邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的应用,将上述催化剂配合分子筛的作用,高效催化邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应,可以实现部分产物的高收率(达98%)和高对映选择性(ee值达93%)。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
本发明以下实施例中,H2L1~H2L12的结构式与上文中的一一对应。
消旋例1:邻氨基苯磺酰胺与醛的环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3,然后加入0.5mL甲苯,使其充分溶解,加入60mg球状分子筛,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,再加入0.5mL甲苯,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛。封瓶搅拌24h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到消旋的环胺化产物,产物收率为99%。以上反应路线如下:
实施例1:手性TADDOL型稀土金属配合物催化邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol YH3L1 3,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为88%,ee值为8%。
实施例2:手性TADDOL型稀土金属配合物催化邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol LaH3L1 3(THF),加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为93%,ee值为13%。
实施例3:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4a产率为98%,ee值为93%。
产物4a的结构如下:
产物为白色固体,产率98%,ee93%;[α]D 20=56°(c0.32,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(d,J=7.7Hz,1H),7.33–7.14(m,2H),6.95–6.81(m,2H),6.69(t,J=7.3Hz,1H),4.46(dd,J=11.8,6.0Hz,1H),1.91(s,2H),1.81–1.59(m,4H),1.18(dd,J=25.7,14.5Hz,5H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.4,133.0,124.2,122.0,116.7,70.1,40.9,28.5,27.6,26.3,25.8;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=8.6min,tr(主峰)=13.7min.
通过比较消旋例1和实施例1-3可以看出,手性TADDOL配体与络合氯化锂稀土金属胺化物的联合催化剂或手性TADDOL型稀土金属配合物可以催化邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化,并且手性TADDOL配体与络合氯化锂稀土金属胺化物的原位催化组合具有更好的手性控制。
实施例4:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L1,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为98%,ee值为8%。
实施例5:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为90%,ee值为56%。
实施例6:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L3,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为94%,ee值为36%。
实施例7:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L4,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为97%,ee值为2%。
实施例8:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L5,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为92%,ee值为1%。
实施例9:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L6,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为2%。
实施例10:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L7,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为90%,ee值为0%。
实施例11:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L8,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为96%,ee值为18%。
实施例12:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L9,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为92%,ee值为34%。
实施例13:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L10,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为92%,ee值为18%。
实施例14:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L11,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为88%,ee值为37%。
实施例15:手性TADDOL配体结构对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L12,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为96%,ee值为18%。
通过对比实施例4-15可以得到,手性TADDOL配体结构对于邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化的不对称环氧化反应有较大的影响,且当手性配体为H2L2、H2L3、H2L9、H2L11时可以获得良好的手性控制,且当手性配体为H2L2时的手性控制效果最好,因此以下实施例选择手性配体为H2L2进行实验。
实施例16:金属催化剂对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Sc[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为80%,ee值为32%。
实施例17:金属催化剂对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Y[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为69%,ee值为31%。
实施例18:金属催化剂对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Sm[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为85%,ee值为43%。
实施例19:金属催化剂对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Nd[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为88%,ee值为33%。
实施例20:金属催化剂对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为61%。
实施例21:金属催化剂对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol Yb[N(SiMe3)2]3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为87%,ee值为6%。
实施例22:金属催化剂对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL四氢呋喃,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL四氢呋喃。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为95%,ee值为5%。
通过对比实施例3,16-22可以得出,当催化剂中心金属为大半径镧时相较于其他金属可以获得相对较优的对映选择性和较高的收率,同时在该催化体系中氯化锂起着不可或缺的作用。
实施例23:1,4-二氧六环对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL 1,4-二氧六环,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL 1,4-二氧六环。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为95%,ee值为72%。
实施例24:乙二醇二甲醚对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL乙二醇二甲醚,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL乙二醇二甲醚。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为90%,ee值为60%。
实施例25:甲基叔丁基醚对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL甲基叔丁基醚,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL甲基叔丁基醚。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为87%,ee值为46%。
实施例26:乙醚对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL乙醚,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL乙醚。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为70%,ee值为45%。
实施例27:甲苯对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL甲苯,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL甲苯。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为93%,ee值为65%。
实施例28:苯对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL苯,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL苯。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为92%,ee值为51%。
实施例29:氯苯对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL氯苯,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL氯苯。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为89%,ee值为50%。
实施例30:三氟甲苯对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL三氟甲苯,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL三氟甲苯。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为68%,ee值为48%。
实施例31:三氯甲烷对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL三氯甲烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL三氯甲烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为1%。
实施例32:二氯甲烷对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL二氯甲烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL二氯甲烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为10%。
实施例33:二甲亚砜对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL二甲亚砜,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL二甲亚砜。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为4%。
实施例34:乙腈对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL乙腈,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL乙腈。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为95%,ee值为5%。
实施例35:正己烷对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL正己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL正己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为98%,ee值为93%。
实施例36:环己烷对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL环己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL环己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为98%,ee值为85%。
实施例37:戊烷对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL戊烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL戊烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为97%,ee值为87%。
通过对比实施例23-37可以得出,当选用烷烃类溶剂可以获得相对较优的对映选择性和较高的收率,尤其是选择正己烷作为溶剂相较于其他溶剂可以获得相对较优的对映选择性和较高的收率。
实施例38:催化剂用量对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.015mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.015mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为90%,ee值为70%。
实施例39:催化剂用量对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.024mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.024mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为98%,ee值为78%。
实施例40:金属催化剂与配体的比例对邻氨基苯磺酰胺与醛不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.045mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为95%,ee值为81%。
实施例41:金属催化剂与配体的比例对邻氨基苯磺酰胺与醛不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.06mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为77%,ee值为75%。
通过对比实施例35和38-41可以得出,当邻氨基苯磺酰胺、醛、手性TADDOL配体和含络合氯化锂的稀土金属胺化物的摩尔比为1:1.2:0.1:0.1,可以获得相对较优的对映选择性和较高的收率。
实施例42:温度对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶40℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为65%。
实施例43:温度对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶0℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为87%,ee值为80%。
实施例44:温度对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶-20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为75%,ee值为77%。
实施例45:温度对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶-40℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为52%,ee值为59%。
通过对比实施例35和42-45可以得出,反应温度为20℃时可得到较优的对映选择性。
对比例1:不添加分子筛对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为74%,ee值为53%。
实施例46:分子筛对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为98%,ee值为85%。
实施例47:分子筛对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg粉末状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为73%。
实施例48:分子筛对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为95%,ee值为88%。
实施例49:分子筛对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入120mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为86%。
实施例50:分子筛对邻氨基苯磺酰胺与醛的不对称环胺化反应的影响:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入180mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环己醛,再加入1.0mL己烷。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产率为99%,ee值为83%。
实施例51:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与环戊醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环戊醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4b产率为95%,ee值为90%。
产物4b的结构如下:
产物为白色固体,产率95%,ee90%;[α]D 20=83°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49–7.42(m,1H),7.36–7.24(m,2H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.70(t,J=7.5Hz,1H),4.45(dd,J=11.1,8.4Hz,1H),2.23(dd,J=16.2,8.1Hz,1H),2.01–1.86(m,1H),1.82–1.70(m,1H),1.67–1.36(m,6H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.3,133.0,124.1,121.9,116.6,69.9,43.2,28.9,28.4,25.6,25.3;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=8.3min,tr(主峰)=23.6min。
实施例52:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与环丙醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol环丙醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4c产率为95%,ee值为90%。
产物4c的结构如下:
白色固体,产率90%,ee29%;[α]D 20=78°(c0.3,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56(d,J=11.7Hz,1H),7.44(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.27(ddd,J=8.6,7.2,1.5Hz,1H),7.20(s,1H),6.93–6.83(m,1H),6.73–6.64(m,1H),3.99(dd,J=11.7,8.3Hz,1H),1.25(dt,J=8.2,4.8Hz,1H),0.72–0.61(m,1H),0.60–0.47(m,2H),0.46–0.38(m,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,133.1,124.0,121.5,116.4,70.5,15.1,3.7,2.8;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=9.2min,tr(主峰)=18.6min.
实施例53:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与异丁醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol异丁醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4d产率为94%,ee值为79%。
产物4d的结构如下:
白色固体,产率94%,ee79%;[α]D 20=165°(c0.3,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.33–7.13(m,2H),6.97–6.83(m,2H),6.70(t,J=7.3Hz,1H),4.46(dd,J=11.8,5.6Hz,1H),2.00(dd,J=12.8,6.4Hz,1H),1.04(dd,J=14.9,6.6Hz,6H);13CNMR(101MHz,DMSO)δ144.4,133.0,124.1,122.0,116.6,70.9,31.5,18.6,17.8;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=11.7min,tr(主峰)=28.7min.
实施例54:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与异戊醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol异戊醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4e产率为94%,ee值为72%。
产物4e的结构如下:
白色固体,产率94%,ee72%;[α]D 20=183°(c0.3,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.38(d,J=11.8Hz,1H),7.28(dd,J=11.3,4.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J=7.5Hz,1H),4.76–4.66(m,1H),1.88(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),1.69(ddd,J=14.1,8.3,6.1Hz,1H),1.58(ddd,J=13.5,8.2,5.1Hz,1H),0.93(dd,J=6.4,4.6Hz,6H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,133.1,124.1,121.8,116.7,116.4,64.5,42.5,23.9,23.1,22.1;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=7.4min,tr(主峰)=15.3min.
实施例55:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与特戊醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmolLa[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol特戊醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4f产率为87%,ee值为41%。
产物4f的结构如下:
白色固体,产率87%,ee41%;[α]D 20=83°(c0.3,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48–7.36(m,2H),7.30–7.24(m,1H),6.89(s,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.73–6.66(m,1H),4.77(t,J=10.0Hz,1H),1.77(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),1.60(dd,J=14.2,2.3Hz,1H),0.99(s,9H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,133.1,124.1,121.5,116.7,116.4,64.1,46.9,30.2;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=5.8min,tr(主峰)=16.4min.
实施例56:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与正戊醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol正戊醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4g产率为92%,ee值为37%。
产物4g的结构如下:
白色固体,产率92%,ee37%;[α]D 20=78°(c0.28,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.37(d,J=11.9Hz,1H),7.28(t,J=7.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.71(t,J=7.5Hz,1H),4.74–4.59(m,1H),1.77(dd,J=14.4,6.6Hz,2H),1.52–1.41(m,2H),1.39–1.26(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,133.1,124.1,121.7,116.6,116.3,66.1,33.6,26.7,22.2,14.3;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=7.6min,tr(主峰)=16.3min.
实施例57:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与正丁醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol正丁醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4h产率为90%,ee值为51%。
产物4h的结构如下:
白色固体,产率90%,ee51%;[α]D 20=107°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49–7.41(m,1H),7.36(d,J=11.9Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),6.98(s,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.70(t,J=7.5Hz,1H),4.72–4.61(m,1H),1.79–1.67(m,2H),1.49(dd,J=7.4,3.0Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,133.1,124.1,121.7,116.6,116.3,65.8,35.9,17.9,14.0;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=7.8min,tr(主峰)=18.6min.
实施例58:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与2,2-二甲基丁醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol 2,2-二甲基丁醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4i产率为68%,ee值为53%。
产物4i的结构如下:
白色固体,产率68%,ee53%;[α]D 20=67°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=7.3Hz,1H),7.03(dd,J=13.4,10.7Hz,2H),6.71(t,J=7.2Hz,2H),4.37(d,J=12.5Hz,1H),1.05(s,9H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.6,132.9,124.2,122.1,116.8,73.8,34.4,25.8;HPLC:IA柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=6.5min,tr(主峰)=6.9min.
实施例59:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与丙醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol丙醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4j产率为95%,ee值为18%。
产物4j的结构如下:
白色固体,产率95%,ee18%;[α]D 20=20°(c0.23,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.36(d,J=11.9Hz,1H),7.28(ddd,J=8.5,7.2,1.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.87–6.80(m,1H),6.75–6.68(m,1H),4.61(ddd,J=12.2,7.3,5.3Hz,1H),1.89–1.70(m,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,133.1,124.1,121.7,116.6,116.2,67.5,27.2,9.6;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=8.2min,tr(主峰)=24.4min.
实施例60:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与乙醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol乙醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4k产率为92%,ee值为12%。
产物4k的结构如下:
白色固体,产率92%,ee12%;[α]D 20=18°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(d,J=8.9Hz,2H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),6.70(t,J=7.2Hz,1H),4.83(dd,J=11.2,5.7Hz,1H),1.42(d,J=5.8Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,133.2,124.1,121.3,116.6,116.2,62.3,20.4;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=8.9min,tr(主峰)=19.4min.
实施例61:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与苯乙醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol苯乙醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4l产率为76%,ee值为37%。
产物4l的结构如下:
白色固体,产率76%,ee37%;[α]D 20=79°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.40–7.30(m,3H),7.26–7.17(m,3H),6.78(s,1H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),5.17(s,1H),4.50(d,J=20.3Hz,2H),3.20(d,J=6.5Hz,1H),2.91(dd,J=13.6,8.0Hz,1H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.4,133.9,133.3,129.5,129.2,127.9,124.6,122.4,119.0,116.4,66.0,40.8;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=14.1min,tr(主峰)=22.4min.
实施例62:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与苯丙醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol苯丙醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4m产率为72%,ee值为62%。
产物4m的结构如下:
白色固体,产率72%,ee62%;[α]D 20=129°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(dd,J=16.8,9.8Hz,2H),7.27(ddd,J=25.8,16.8,7.3Hz,6H),7.08(s,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.72(d,J=7.4Hz,1H),4.68(dt,J=12.0,6.1Hz,1H),2.80(d,J=6.7Hz,2H),2.21-2.02(m,2H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,141.5,133.2,128.8,126.5,124.2,121.8,116.8,116.4,65.4,35.7,30.6;HPLC:IA柱,85%己烷,15%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=14.0min,tr(主峰)=15.9min.
实施例63:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与苯甲醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol苯甲醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4n产率为80%,ee值为16%。
产物4n的结构如下:
白色固体,产率80%,ee16%;[α]D 20=34°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(d,J=12.1Hz,1H),7.69(dd,J=7.6,1.8Hz,2H),7.55(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.51–7.44(m,3H),7.41(s,1H),7.33(ddd,J=8.5,7.2,1.5Hz,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.83–6.75(m,1H),5.81(d,J=12.1Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.4,137.7,133.3,129.6,129.0,128.0,124.2,122.1,117.2,116.8,68.8;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=15.1min,tr(主峰)=20.1min.
实施例64:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与间溴苯甲醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol间溴苯甲醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4o产率为73%,ee值为34%。
产物4o的结构如下:
白色固体,产率73%,ee34%;[α]D 20=28°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01–7.90(m,2H),7.66(t,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.44(dd,J=10.4,5.0Hz,2H),7.37–7.29(m,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.79(t,J=7.5Hz,1H),5.83(d,J=12.0Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,140.2,133.4,132.4,131.1,130.8,127.2,124.2,122.2,117.4,116.9,68.0;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=13.9min,tr(主峰)=20.8min.
实施例65:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与间氯苯甲醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol间氯苯甲醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4p产率为79%,ee值为41%。
产物4p的结构如下:
白色固体,产率79%,ee41%;[α]D 20=53°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(d,J=12.1Hz,1H),7.79(d,J=1.9Hz,1H),7.65–7.60(m,1H),7.52(ddd,J=8.0,7.1,2.7Hz,3H),7.43(s,1H),7.33(ddd,J=8.6,7.2,1.5Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),6.82–6.75(m,1H),5.83(d,J=12.1Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.2,140.0,133.6,133.4,130.9,129.5,127.9,126.9,124.2,122.2,117.4,116.9,68.1;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=12.7min,tr(主峰)=19.2min.
实施例66:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与对氟苯甲醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol对氟苯甲醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4q产率为84%,ee值为46%。
产物4q的结构如下:
白色固体,产率84%,ee46%;[α]D 20=33°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J=12.1Hz,1H),7.74(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.54(d,J=7.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.36–7.26(m,3H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.78(t,J=7.5Hz,1H),5.82(d,J=12.1Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.1,161.6,144.3,134.1,133.3,130.3,124.2,122.1,117.3,116.8,115.9,115.6,68.1;19F NMR(377MHz,DMSO)δ-112.6;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=13.6min,tr(主峰)=24.6min.
实施例67:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与对氯苯甲醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol对氯苯甲醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4r产率为85%,ee值为24%。
产物4r的结构如下:
白色固体,产率85%,ee24%;[α]D 20=19°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(d,J=12.0Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.57(t,J=7.7Hz,3H),7.43(s,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.81(t,J=7.4Hz,1H),5.87(d,J=12.0Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.3,136.7,134.2,133.4,130.0,129.0,124.2,122.2,117.4,116.9,68.1;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=16.6min,tr(主峰)=23.0min.
实施例68:络合氯化锂的硅氨基镧与手性TADDOL配体联合催化邻氨基苯磺酰胺与2-噻吩醛的不对称环胺化反应:
无水无氧、氩气保护下,在反应瓶中称取0.03mmol La[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3和0.03mmol的手性TADDOL配体H2L2,加入1.0mL己烷,加入60mg球状分子筛,室温下搅拌30min后,加入0.3mmol邻氨基苯磺酰胺,搅拌30min后,加入0.36mmol 2-噻吩醛,再加入1.0mL己烷溶剂。封瓶20℃继续搅拌18h,加乙酸乙酯终止反应,柱层析(EA:PE=1:2)分离,得到手性的环胺化产物,对映选择性用手性HPLC测定。产物4s产率为87%,ee值为13%。
产物4s的结构如下:
淡黄色固体,产率87%,ee13%;[α]D 20=18°(c0.30,in THF);1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J=11.7Hz,1H),7.63(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.43(d,J=3.1Hz,1H),7.34(ddd,J=8.6,7.2,1.5Hz,1H),7.11(dd,J=5.1,3.6Hz,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),6.83–6.77(m,1H),6.07(d,J=11.7Hz,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ143.9,140.5,133.3,127.4,127.2,127.1,124.1,122.2,117.6,116.9,64.6;HPLC:OD-H柱,80%己烷,20%i-PrOH,1.0mL/min,tr(副峰)=16.1min,tr(主峰)=19.0min.
以上仅是本发明的优选实施方式,并不用于限制本发明,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
在无水、无氧且含有保护气氛的条件下,将式(1)所示的邻氨基苯磺酰胺和式(2)所示的醛在催化剂的作用下,添加分子筛,在有机溶剂中于-40℃至40℃下反应,反应完全后得到式(4)所示的手性3,4-二氢苯并噻二嗪类化合物;
所述催化剂包括手性TADDOL型稀土金属配合物或手性TADDOL配体与络合氯化锂的稀土金属胺化物的联合催化剂;
反应路线如下:
其中,R1选自氢、C1-C4烷基或卤素;
R2选自氢、C1-C2烷基或苯基;
R3选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、苯丙基、C1-C4烷基取代苯基、C1-C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、呋喃基或者噻吩基;
手性TADDOL型稀土金属配合物的结构式如下中的一种或两种:
所述手性TADDOL配体的结构式如式(3)所示:
其中,R4和R5分别独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、萘基或者R4、R5和与二者相连的碳原子组成C4-C5环烷基;
Ar为苯基、C1-C4烷基取代苯基、C1-C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、三氟甲基取代苯基、联苯基或萘基;
所述络合氯化锂的稀土金属胺化物的分子式为RE[N(SiMe3)2]3(μ-Cl)Li(THF)3,其中RE选自钪、钇、镧、钕、钐或镱。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:R4和R5均为甲基或苯基;或R4、R5和与二者相连的碳原子组成环己基。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:Ar为苯基、(3,5-二三氟甲基)苯基、(3,5-二甲基)苯基、(3,5-二氯)苯基、(3,5-二叔丁基基)苯基、联苯基、(2-甲基)苯基、(2-甲氧基)苯基或2-萘基。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述分子筛的质量与邻氨基苯磺酰胺的物质的量比为200-800mg:1mmol。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述催化剂为手性TADDOL配体与络合氯化锂的稀土金属胺化物的联合催化剂;所述邻氨基苯磺酰胺、醛、手性TADDOL配体和络合氯化锂的稀土金属胺化物的摩尔比为1:1.0-2.0:0.1-0.2:0.05-0.1。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述催化剂为手性TADDOL型稀土金属配合物;所述邻氨基苯磺酰胺、醛和手性TADDOL型稀土金属配合物的摩尔比为1:1.0-2.0:0.05-0.1。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、苯、氯苯、三氟甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲亚砜、乙腈、正己烷、环己烷和戊烷中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:反应时间为6-24h。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:反应完全后还包括采用加乙酸乙酯淬灭反应并用柱层析纯化产物的步骤。
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