CN112218625A - 新制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特定营养成分(营养品)和/或药物化合物的新制剂。

Description

新制剂
本发明涉及特定营养成分(营养品)和/或药物化合物的新制剂。
本发明涉及一种制剂(主要用于口服)，其包含核黄素(作为营养成分)和用于治疗IBD(的症状)的(通常包含的)药物组合物(例如氨基水杨酸酯和/或其至少一种药学上可接受的盐和/或至少一种前药)。
当在制剂中使用核黄素(也称为维生素B2)时，当它溶于水或甚至与水接触时，它将会显示强烈的黄色。这导致食用这种制剂的患者的口腔和/或舌头的令人不愉悦的着色。
本发明的目的是提供一种制剂(主要用于口服)。
用于口服的制剂(通常是片剂)可以被包衣以解决不希望的着色的问题。然而，在要将特定的营养成分(营养品)和/或药物化合物递送到小肠或大肠的情况下，片剂的常规包衣可能不是理想的解决方案，例如由于在胃中的停留时间或剂量倾泻效果的变化大。
需要不具有上述缺点的制剂。
因此，发现核黄素(与IBD药物组合)的着色问题可以通过使用其中核黄素颗粒被包衣的多单元粒料系统(MUPS)来解决。
核黄素也称为维生素B2，是一种对维持人类和其他哺乳动物中的健康具有关键作用的微量营养素。它是辅助因子FAD和FMN的主要成分且因此是所有黄素蛋白所需要的。就其本身而言，核黄素是多种细胞过程所需要的。它在能量代谢以及脂肪、酮体、碳水化合物和蛋白质的代谢中起关键作用。核黄素天然存在于芦笋、玉米花、香蕉、柿子、黄秋葵、牛皮菜、白干酪、牛奶、酸奶、肉、蛋、鱼和青豆中。其他来源包括奶酪、绿叶蔬菜、肝脏、肾脏、豆类、西红柿、酵母、蘑菇和杏仁。最近，已显示核黄素对作为健康肠道的标志物物种的普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)的生长具有有益的作用。
氨基水杨酸酯是一类通常用于治疗IBD和/或IBS的药物。在本发明的上下文中，氨基水杨酸酯的种类由4-氨基水杨酸、巴柳氮、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶和美沙拉嗪(5-氨基水杨酸)组成。此外，可以使用任何其他IBD药物代替氨基水杨酸酯，例如免疫系统抑制剂(例如硫唑嘌呤，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，左旋咪唑，环孢菌素，英夫利昔单抗，阿达木单抗和戈利木单抗)或抗生素(例如环丙沙星和甲硝唑)。如果需要，也可以使用这种IBD药物的混合物。
多单元粒料系统(MUPS)在药物应用领域是众所周知的。它们在许多专利申请和科学论文中有所描述。MUPS的生产也有所描述并且是众所周知的。作为治疗剂型的MUPS可以原样使用，例如用作小袋中的粒子，或可以整合在其他剂型(如片剂或胶囊剂)中。
本发明涉及一种多单元粒料系统，所述多单元粒料系统包含至少两种不同的颗粒：
(a)包含核黄素的粒料(粒料(a))和
(b)包含至少一种氨基水杨酸酯和/或其至少一种药学上可接受的盐和/或至少一种前药的颗粒(颗粒(b))，
其中所述粒料(a)是被包衣的。
包含核黄素的粒料(a)可以占基于粒料(a)总重量的10-90重量％。优选15-75重量％。
颗粒(b)可以是包含IBD药物的任何类型的颗粒(例如粉末、粒子、微珠和粒料，以及它们的任何混合物)，可以占基于颗粒(a)的总重量的0.5-95重量％。优选1-50重量％。含量取决于颗粒的种类(例如粉末的含量确实比微珠高得多)。
此外，在颗粒(b)中可以使用任何其他IBD药物代替氨基水杨酸酯，例如免疫系统抑制剂(例如硫唑嘌呤，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，左旋咪唑，环孢霉素，英夫利昔单抗，阿达木单抗和戈利木单抗)或抗生素(例如环丙沙星和甲硝唑)。如果需要，也可以使用这种IBD药物的混合物。
用于粒料的合适的包衣材料是这样的，其在小肠或大肠中释放核黄素(并且如果包衣的话，还释放至少一种氨基水杨酸酯和/或至少一种药学上可接受的盐和/或至少一种前药)。
合适的包衣材料是聚合物，其是丙烯酸和纤维素的衍生物。各种pH依赖性的包衣聚合物包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)
Figure BDA0002815717310000031
聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)
Figure BDA0002815717310000032
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和甲基丙烯酸共聚物(通常称为甲基丙烯酸酯共聚物或Eudragit)。
虫胶和脂肪也是合适的包衣材料。
用于包衣的合适材料还包括例如藻酸盐、壳聚糖、果胶、环糊精以及其他树胶。优选的是藻酸盐或果胶。这种包衣可以是交联的。交联可以通过公知的交联化合物进行。在使用藻酸盐的情况下，可以通过Mg和/或Ca离子(通过使用盐)进行。可以在施加包衣材料后或同时将交联剂喷涂到粒料上。或者可以将包衣的粒料浸入包含交联剂的溶液中。优选地，在已经施加包衣层后，将交联剂喷涂到颗粒上。
包衣层通常(差不多)完全覆盖粒料。
通常，包衣层的层厚度为至少10μm。优选地，包衣层的厚度为至少50-70μm。所需的层厚度由包衣材料的阻隔性能决定。为了获得这样的包衣层厚度，包衣材料的量为包衣颗粒的至少10％(w/w)。通常，包衣材料的量为包衣颗粒的至少20％(w/w)。
基于粒料(a)的总重量，粒料(a)的包衣为约5-60重量％。
在颗粒(b)被包衣的情况下，基于颗粒(b)的总重量，包衣为约5-60重量％。
清楚的是，根据本发明的MUPS片剂包含形成片剂所需的常规助剂成分。
这样的辅助成分例如是但不限于粘合剂、填料、润滑剂、蛋白质、染料、调味剂、甜味剂、矿物质和抗氧化剂。
根据本发明的特别合适的填料包括磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、石灰石(碳酸钙)、碳酸镁、硅酸盐化合物(硅酸镁和硅酸铝)、氧化镁、微晶纤维素、蛋白质、二氧化硅以及它们的混合物，例如更特别是微晶蜡、微晶纤维素和石灰石以及它们的混合物，最优选微晶纤维素。
根据本发明的特别合适的润滑剂是水不溶性润滑剂，并且包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸，例如更特别是硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。
如果存在，基于MUPS片剂的总重量，辅助成分的总量可以是至多99重量％。通常是10-80重量％。
根据本发明的MUPS片剂是压制片剂，其取决于生产过程以及储存条件，可以包含一些水。通常，基于MUPS片剂的总重量，根据本发明的片剂的水分含量是低于5重量％。
MUPS片剂通常包含基于MUPS片剂总重量的至多40重量％的粒料。
优选地，根据本发明的MUPS片剂优选是未包衣的。如果需要或希望，MUPS片剂也可以是被包衣的。
更优选地，根据本发明的MUPS片剂具有100至1000mg，优选300至900mg的片剂重量。
通过以下方法生产根据本发明的MUPS片剂：
(i)产生粒料(a)和粉末或颗粒(b)，
(ii)将粒料(a)和任选的颗粒(b)包衣，
(iii)将粒料和颗粒混合，
(iv)任选地加入对形成片剂有用或期望用于形成片剂的其他成分，
(v)将步骤(iii)或步骤(iv)中获得的混合物压制成片剂。
根据本发明的药物组合物旨在用于口服使用并且可以以未包衣的MUPS片剂或薄膜包衣的MUPS片剂的剂型使用。
本发明的另一个目的是通过根据本发明的方法能够获得的MUPS片剂。
MUPS片剂可以是任何尺寸和形状，优选地MUPS片剂可以是21.0x 10.0x 9.0至11.0x 5.0x 3.0mm，优选21.0x 10.0x 9.0至14.0x 6.0x 4.0mm，最优选21.0x 10.0x8.0mm至15.0x 7.0x 4.0mm的尺寸。
粒料(b)也可以被包衣。通常使用对于粒料(a)描述和公开的相同类型的包衣材料。当在MUPS片剂中使用时，粒料(a)和粒料(b)是相同的包衣材料不是必需的。
同样适用于粒料(a)。可以使用多于一种包衣材料。这表示一定量的粒料用一种包衣材料包衣，而另一种量的粒料用另一种包衣材料包衣。
下列实施例用于说明本文要求保护的本发明的具体实施方案。所有百分比均以重量给出并且所有温度均以摄氏度给出。
实施例
实施例1：用藻酸盐/虫胶包衣
使用Wurster配置的WFP微型流化床处理器(DMR)，将80g粒状核黄素依次用9％海藻酸钠、1％氯化钙和25％虫胶包衣。获得89g粒度为250至1000μm的包衣产物。包衣材料为颗粒质量的35％，核黄素含量为50％。
将20mg包衣粉末(含10mg核黄素)溶于1000ml水中15min。使用分光光度计(Genesys 20,thermo Scientific)在545nm下测量溶液的吸光度。溶液的吸光度为0.065。
对比例2：未包衣的核黄素的溶液
将10mg核黄素粉末溶于1000ml水中15min。使用分光光度计(Genesys 20,thermoScientific)在545nm下测量溶液的吸光度。溶液的吸光度为0.386。
实施例3：用Eudragit FS30D包衣
使用Wurster配置的WFP微型流化床处理器(DMR)，将80g粒状核黄素用60gEudragit FS30D和10g PlasACRYL T20包衣。获得71g粒度为250至1000μm的包衣产物。包衣材料为颗粒质量的约20％，核黄素含量为60％。
将16.6mg包衣粉末(含10mg核黄素)溶于1000ml水中15min。使用分光光度计(Genesys 20,thermo Scientific)在545nm下测量溶液的吸光度。溶液的吸光度为0.087。

Claims (8)

1.一种多单元粒料系统，所述多单元粒料系统包括至少两种不同的粒料：
(a)包含核黄素的粒料(粒料(a))和
(b)包含至少一种氨基水杨酸酯和/或其至少一种药学上可接受的盐和/或至少一种前药的颗粒(颗粒(b))，
其中所述粒料(a)是被包衣的。
2.根据权利要求1所述的多单元粒料系统，其为片剂形式。
3.根据前述权利要求中任一项所述的多单元粒料系统，其包含至少一种辅助成分。
4.根据权利要求3所述的多单元粒料系统，其中所述至少一种辅助成分选自粘合剂、填料、润滑剂、蛋白质、染料、调味剂、甜味剂、矿物质和抗氧化剂，但不限于此。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的多单元粒料系统，其中基于MUPS片剂的总重量，所述辅助成分的总量为至多99重量％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的多单元粒料系统，其中所述至少一种氨基水杨酸酯和/或其至少一种药学上可接受的盐和/或至少一种前药选自由4-氨基水杨酸、巴柳氮、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶和美沙拉嗪(5-氨基水杨酸)组成的氨基水杨酸酯。
7.根据前述权利要求中任一项所述的多单元粒料系统，其中包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)
Figure FDA0002815717300000011
聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)
Figure FDA0002815717300000012
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和甲基丙烯酸共聚物、虫胶、脂肪藻酸盐、壳聚糖、果胶、环糊精和其他树胶。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的多单元粒料系统的生产方法，所述方法包括以下步骤：
(i)产生粒料(a)和颗粒(b)，
(ii)将所述粒料(a)和任选的所述颗粒(b)包衣，
(iii)将所述粒料和所述颗粒混合，
(iv)任选地加入对形成片剂有用或期望用于形成片剂的其他成分，
(v)将步骤(iii)或步骤(iv)中获得的混合物压制成片剂。
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