CN112204373A - 用于血小板测定的装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于执行生物和化学测定的装置、系统和方法。
Description
交叉引用
本申请要求2017年8月1日提交的美国临时专利申请62/539,672的权利，处于所有目的将其全部内容合并于此作为参考。
技术领域
本发明特别涉及进行尤其是血小板的生物和化学测定的装置和方法。
背景技术
在生物学和化学测定中，观察未稀释或稍微稀释的全血(大多数细胞未被裂解)中的血小板通常是困难和不准确的。这是因为，由于血小板的尺寸相对较小，全血的某些细胞可以阻断或破坏对血小板的清楚观察和/或计数。这些细胞的一个示例是红细胞，其比血小板大得多并且可以衰减光信号。
本发明提供了用于改善观察和/或计数未稀释或轻微稀释的全血或其它类型的血液样品中的血小板的装置和方法。
本发明的一个方面使用(a)两个板将全血样品压缩成具有一定厚度并裂解红细胞的薄层，以及(b)，在(a)之后，进行成像过程，观察和/或计数血小板。间隔件用于控制最终样品厚度，并且因此有助于确定血小板浓度。
本发明的另一方面提供两个板之间的间隙尺寸的均匀性，因此导致特定细胞类型(例如，红细胞)在显著区域上的均匀裂解。
本发明的另一方面是选择性裂解血液样品中的一种类型的细胞(例如，红细胞和/或白细胞)，而样品中的血小板保持未被裂解。
本发明的另一方面是使用涂覆在一个或两个板的表面上的试剂，以促进样品中红细胞和/或白细胞的裂解，和/或血小板的未裂解。
本发明的另一方面是使用成像技术以明视场模式和/或荧光模式观察/计数样品中的血小板。
本发明的另一方面是使用移动通信装置以便于成像和计数，并且在一些情况下，便于装置用户的远程健康监测。
附图说明
本领域技术人员将理解，下面描述的附图仅用于说明的目的。附图不旨在以任何方式限制本发明的范围。一些附图不是按比例绘制的。在给出实验数据点的附图中，连接数据点的线仅用于引导观察数据，而没有其它目的。
图1示出了通用QMAX(Q：量化)的实施例；M：放大；A：加入试剂；X：加速；也称为压缩调节开放流(CROF)装置。
图2示出了由本发明提供的用于血小板分析的装置和方法的示例性实施例，示出了处理、成像和分析血液样品的通用程序。
图3示出了由本发明提供的用于血小板分析的装置和方法的示例性实施例，其以选择性的方式机械裂解红细胞和任选的白细胞，用于改善对血液样品中血小板的观察和成像。
图4示出了本发明提供的用于血小板分析的装置和方法的示例性实施例，其使用储存在板上的化学物质选择性裂解RBC和WBC。
示例性实施例的详细说明
以下详细说明通过示例而非限制的方式示出了本发明的一些实施例。如果有的话，这里使用的章节标题和任何子标题仅用于组织目的，而不应被解释为以任何方式限制所描述的题材。章节标题和/或子标题下的内容不限于章节标题和/或子标题，而是适用于本发明的整个描述。
任何出版物的引用是针对其在申请日之前的公开，并且不应当被解释为承认本权利要求因在先发明而无权先于这类出版物。此外，所提供的公开日期可以不同于实际的公开日期，实际的公开日期可能需要被单独确认。
其中，本发明提供了使用QMAX卡来执行生物和化学测定的装置、系统和方法。
本文公开的示例性实施例可以与生物/化学装置和测定法组合，生物/化学装置和测定法包括但不限于以下申请中公开、描述和/或提及的装置和测定：
2016年8月10日提交的PCT申请第PCT/US2016/045437号，
2016年9月14日提交的PCT申请第PCT/US2016/051775号，
2016年9月14日提交的PCT申请第PCT/US2016/051794号，
2016年7月31日提交的美国临时申请第62/369,181号，
2016年10月24日提交的美国临时申请第62/412,006号，
2016年12月21日提交的美国临时申请第62/437,339号，
2016年12月9日提交的美国临时申请第62/431,639号，
2017年2月7日提交的美国临时申请第62/456,065号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,488号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,287号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,528号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,537号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,612号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,631号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,596号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,590号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,638号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,598号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,552号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,603号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,585号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,628号，
2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,504号，
2017年2月9日提交的美国临时申请第62/456,988号，
2017年2月9日提交的美国临时申请第62/457,084号，
2017年2月9日提交的美国临时申请第62/457,031号，
2017年2月9日提交的美国临时申请第62/456,904号，
2017年2月9日提交的美国临时申请第62/457,075号，
2017年2月9日提交的美国临时申请第62/457,009号，
2017年2月9日提交的美国临时申请第62/457,133号，
2017年2月9日提交的美国临时申请第62/457,103号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,267号，
2017年2月15日交的美国临时申请第62/459,303号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,337号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,232号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,160号，
2017年2月16日提交的美国临时申请第62/459,972号，
2016年9月15日提交的美国临时申请第62/394,753号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,496号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,554号，
2017年2月16日提交的美国临时申请第62/460,047号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,598号，
2017年2月16日提交的美国临时申请第62/460,083号，
2017年2月16日提交的美国临时申请第62/460,076号，
2017年2月16日提交的美国临时申请第62/460,062号，
2016年2月16日提交的美国临时申请第62/459,920号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,577号，
2017年2月15日提交的美国临时申请第62/459,602号，
2017年2月16日提交的美国临时申请第62/460,069号，
2017年2月16日提交的美国临时申请第62/460,088号，
2017年2月16日提交的美国临时申请第62/460,091号，
2017年2月18日提交的美国临时申请第62/460,757号，
2017年2月24日提交的美国临时申请第62/463,578号，
这些申请的其全部内容在此引入作为参考。
在此引入的这些申请中的实施例可以被认为彼此组合或作为单个发明，而不是作为离散和独立的文件。此外，本文公开的示例性实施例适用于包括但不限于以下的实施例：生物/化学测定，QMAX卡和系统，具有铰链、凹口、凹槽边缘和滑块的QMAX，具有均匀样品厚度的化验和装置，智能电话检测系统，云计算设计，各种检测方法，标签，捕获剂和检测剂，分析物，疾病，应用和样品；在上述申请中公开、描述和/或参考了各种实施例，所有这些申请通过引用整体结合于此。
本发明涉及识别、跟踪和/或监测可对某些分析(例如，生物/化学测定)成像的任何装置。公开了QMAX卡。
QMAX装置
图1示出了通用QMAX(Q：量化)的实施例；M：放大；A：加入试剂；X：加速；也称为压缩调节开放流(CROF)装置。通用QMAX装置包含第一板10和第二板20。特别地，图(A)示出了第一板10和第二板20的透视图，其中第一板具有间隔件。然而，应当注意，间隔件也可以固定在第二板20(未示出)上或第一板10和第二板20(未示出)两者上。图(B)示出了在开放构造下将样品90沉积在第一板10上的透视图和截面图。然而，应当注意，样品90也可以沉积在第二板20(未示出)上，或者沉积在第一板10和第二板20(未示出)两者上。图(C)示出了(i)使用第一板10和第二板20来分布样品90(样品在板的内表面之间流动)并减小样品厚度，以及(ii)在QMAX装置的闭合构造下使用间隔件和板来调节样品厚度。每个板的内表面具有一个或多个结合位点和/或储存位点(未示出)。
在一些实施例中，间隔件40具有预定的均匀高度和预定的均匀间隔件间距。在闭合构造中，如图1的图(C)所示，板之间的间距以及因此样品90的厚度由间隔件40调节。在一些实施例中，样品90的均匀厚度基本上类似于间隔件40的均匀高度。应当注意，尽管图1示出了固定在板之一上的间隔件40，但是在一些实施例中，间隔件不是固定的。例如，在某些实施例中，将间隔件与样品混合，使得当将样品压缩成薄层时，作为具有均匀尺寸的刚性珠粒或颗粒的间隔件调节样品层的厚度。
通用程序
图2示出了由本发明提供的用于血小板分析的装置和方法的示例性实施例。图(A)到(F)顺序地示出了使用示例性QMAX装置和系统来识别和分析全血样品中的血小板的一般过程。
图2的图(A)示出了用于血小板测定的QMAX装置100，其包含第一板10和第二板20，第一板10和第二板20相互连接并且能够像书一样开放(如图(A)和(B)所示)和闭合(图(C)-(F))。图(B)示出了当QMAX装置100打开时，全血样品90沉积在第一板10上。这里，如左侧示意图中的示例所示，全血样品90直接从刺破的手指910沉积到第一板10。然而，应当注意，样品可以沉积在第一板10、第二板20或两者上。右侧的示意图是承载血液样品90的QMAX装置100的剖视图。曲线箭头表示折叠板以使它们成为闭合构造的方向。
图2的图(C)至(E)示出了将QMAX 100从开放构造带到闭合构造的过程。最初，使两个板10和20彼此面对，血液样品90在(C)之间。然后，施加压缩力F以减小两个板之间的间距，将样品90分布在两个板(D)之间。例如，通过手指920施加压缩力F，直到两个板进入如图(E)所示的闭合构造。
本发明的一个方面是QMAX装置用于裂解样品中的RBC，便于样品中的血小板的观察和/或成像。因此，在闭合构造下，相当大部分的RBC以及在一些实施例中任选地WBC也在样品的相关体积中裂解，而相当大部分的血小板不裂解。
如本文所用，术语“相当大部分”是指等于或大于50％、51％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％，或在所述任何两个百分比值之间的范围内的百分比。
最后，如图2的图(F)所示，当两个板处于闭合构造时，例如通过移动电话500获得两个板之间的血小板(由绿色圆圈表示)的图像。利用相同的电话500进行血小板分析，并给出分析的读数，如绿色“正常”符号或红色“警告”符号所示。
选择性裂解
在一些实施例中，QMAX装置通过机械压力选择性地裂解RBC和任选的WBC，同时使血小板不裂解。在一些实施例中，QMAX装置通过包含在QMAX装置中的化学试剂裂解RBC和任选的WBC，同时使血小板不裂解。在一些实施例中，QMAX装置通过其提供的机械压力和包含在其中和/或预加载在样品中的化学试剂的组合来裂解RBC和任选的WBC。
1.机械裂解作用
在一些实施例中，两个板用于对沉积在两个板之间的样品中所含的细胞施加机械力，同时将两个板压缩以进入闭合构造。如果处于闭合构造的两个板之间的间距小于板之间的样品中的细胞的自然尺寸，则两个板可能压靠细胞并使细胞变形。变形对细胞外壳产生增加的内部压力，并且当这种增加的内部压力超过细胞外壳的容许阈值时，外壳将破裂，导致细胞裂解。
在一些实施例中，裂解对特定细胞类型的选择性取决于间隙尺寸和间隙尺寸的均匀性；间隙尺寸越均匀，裂解结果越一致。
众所周知，不同的细胞类型具有不同的最大和最小自然尺寸。本文中，术语细胞类型的“天然尺寸”是指特定细胞类型的平均可测量尺寸(长度)，特定细胞类型包括处于其天然体内条件下的非培养细胞或当它们悬浮于模拟生理内稳态状态的溶液中时的培养细胞。根据不同细胞类型的形状和结构，每个细胞类型具有多个可测量的尺寸。例如，处于天然状态的人的成熟红细胞(RBC)具有双凹盘形状，具有约6-8μm的平均直径和约2μm的平均盘厚度。RBC的最大自然尺寸是指盘的平均直径；RBC的最小自然尺寸是指盘的平均盘厚度。相反，处于未活化状态的血小板是双凸盘状(透镜形)结构，并且最大直径(最大尺寸)为2-3μm，远小于RBC的最小自然尺寸。另一方面，WBC与RBC和血小板相比具有最大的尺寸，直径为7-30μm，这取决于亚型。
图3示出了由本发明提供的用于血小板分析的装置和方法的示例性实施例，其以选择性的方式机械裂解红细胞和任选的白细胞，用于改善对血液样品中血小板的观察和成像。如图所示，该装置包含第一板10、第二板20和间隔件40。两个板在相应的内表面(11和21)上包含用于接触血液样品的样品接触区域(未示出)。间隔件40固定到第一板11的内表面并具有预定的均匀高度401。然而，应注意，在一些实施例中，间隔件固定到第二板20的内表面，或第一板10和第二板20两者。图(A)示出了该装置的开放构造，其中，如上所述，第一板10和第二板20部分地或完全地彼此分开，并且两个板之间的间距不通过间隔件40的调节。
图3的图(B)示出了两个板用于分布血液样品90，血液样品90沉积在两个板之间并且含有血小板70、红细胞50和白细胞70。在开放构造下降血液样品90(全血或部分血液样品，未稀释或稀释)沉积一个或两个平板上之后，使两个平板以它们的内表面11和21彼此面对，如图中所示。在两个板12、22的外表面上施加压缩力F，迫使两个板进入闭合构造。在该过程中，血液样品90的至少一部分分布在两个板之间，而其厚度随着两个板之间的间距减小而减小。
每种细胞类型的自然尺寸是决定细胞类型是否易于被机械力裂解的关键因素。图3的图(C1)和(C2)示出了在压缩完成之后处于闭合构造的装置的两个示例性实施例，其中血液样品90的至少一部分由两个板压缩到均匀厚度层，并且在该层中相当大部分的血小板70保持未被裂解，而相当大部分的RBC 60或者RBC 60和WBC 70两者通过板的机械压力而被选择性地裂解。如上所述，当两个板之间的间距减小到小于RBC的最小尺寸时，两个板压缩均匀层中的RBC并使其变形，导致RBC的细胞外壳内的内部压力增加。当内部压力上升到超过RBC外壳的可容许阈值时，外壳破裂并释放所封装的内容物，从而裂解细胞。在一些实施例中，在闭合构造下，两个板之间的间距通过间隔件调节。如图所示，当间隔件高度选择为小于RBC的最小尺寸，但大于血小板的最大尺寸时，压缩两个板以进入闭合构造产生了用于裂解RBC的机械压力，同时保留了均匀厚度层中的大部分血小板。
影响机械裂解选择性的其它因素包括但不限于细胞柔性、细胞膜渗透性，样品盐浓度也起作用。例如，经验证据表明WBC，特别是它们的细胞膜，表现出比RBC高得多的柔性。因此，尽管WBC通常在尺寸上大于RBC，但是与RBC相比，WBC更不易受到机械力的影响。图(C1)示出了选择特定的间隔件高度401，使得在均匀厚度层中仅RBC 60被裂解，而血小板70和WBC 60保持未被裂解，尽管WBC 60通过板压缩并显著变形。图(C2)示出，与图(C1)相比，选择更小的间隔件高度401，使得相当大部分的RBC 60和WBC 70都被裂解，而相当大部分的血小板保持未被裂解。
在一些实施例中，RBC在样品中被选择性裂解，WBC和血小板保持未被裂解，并且间隔件高度等于或小于2μm、1.9μm、1.8μm、1.7μm、1.6μm、1.5μm、1.4μm、1.3μm、1.2μm、1.1μm.或1.0μm，或在所述任何两个值之间的范围内。
在一些实施例中，RBC和WBC在样品中都被选择性裂解，血小板保持未被裂解，间隔高度等于或小于1.0μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm或0.2μm，或在所述任何两个值之间的范围内。
在一些实施例中，RBC在样品中被选择性裂解，血小板保持未被裂解，间隔件高度等于或小于2μm、1.9μm、1.8μm、1.7μm、1.6μm、1.5μm、1.4μm、1.3μm、1.2μm、1.1μm、1.0μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm或0.2μm，或在所述任何两个值之间的范围内。
2.化学裂解
在一些实施例中，化学试剂和/或生物试剂用于：促进1)选择性裂解样品中的RBC和/或WBC；和/或2)促进保护血小板免受裂解，以更好地评估血小板。这些生物/化学试剂在下文中称为“裂解剂”。
在一些实施例中，在QMAX装置中进行分析之前，将裂解剂预先装载到样品中。
在一些实施例中，裂解剂涂覆在一个或两个板的样品接触区域上。图4示出了本发明提供的用于血小板分析的装置和方法的示例性实施例，其使用储存在板上的裂解剂选择性裂解RBC和WBC。图(A)和(B)示出了处于开放构造的装置的透视图和截面图。如图所示，该装置包含第一板10、第二板20和间隔件40。间隔件40固定到第一板内表面11。两个板在它们相应的内表面(11和21)上包含用于接触血液样品的样品接触区域(未示出)。图(A)示出了第二板20在其样品接触区域上包含储存位点210(横截面图中未示出)，其含有裂解试剂211(透视图中未示出)。裂解试剂211被配置为使得在接触血液样品时，溶解于样品中并在其中扩散，并且在血液样品中添加的裂解试剂211导致RBC和WBC被选择性裂解，而血小板保持未被裂解。图(B)示出了血液样品90在第一板10的样品接触区域上的沉积。然而，应当注意，在一些实施例中，样品沉积在第二板20或两个板的样品接触区域上。图(C)示出了该装置的闭合构造，其中，至少一部分血液样品90通过两个板压缩成均匀厚度层，并且在该层内，相当大部分的血小板70保持未被裂解，而相当大部分RBC 60和WBC70由于向该层中加入裂解剂211而被选择性地裂解。
在一些实施例中，裂解剂包括但不限于氯化铵、有机季铵表面活性剂、氰化物盐，本领域技术人员已知的任何其它化学品或生物试剂，及其任何组合。
在一些实施例中，裂解剂包括多于一个种类。在一些实施例中，在QMAX装置中分析之前，将一些种类的裂解剂预先装载在样品中，并且将一些种类的裂解剂涂覆在QMAX装置上。
3.组合
在一些实施例中，如上所述的机械裂解和化学裂解都用于选择性裂解样品中的RBC和/或WBC。
在一些实施例中，QMAX装置包含：1)具有选定高度的间隔件；和2)在一个或两个样品接触区域上的裂解剂。裂解剂促进：(a)目标裂解组分的裂解，和/或(b)非目标裂解组分的裂解。间隔件高度和裂解剂被配置为使得它们的组合效应导致RBC和任选的WBC的选择性裂解以及在均匀厚度层中的血小板的不裂解。
成像
本发明的另一方面是使用成像作为检测方法来分析在两个板之间限定的样品层中的血小板。在一些实施例中，本发明为裂解RBC后血小板的成像和分析提供了明显的优点，RBC富含全血样品并且具有大得多的尺寸，从而可以遮蔽用于成像的光路。
在一些实施例中，在明视场照明下拍摄小板的光学图像。对于光学成像，血小板可以用着色剂染色或不染色。在一些实施例中，在没有任何着色剂染色的情况下拍摄血小板的直接光学图像。在一些实施例中，血小板在通过QMAX装置分析和/或涂覆在QMAX装置的一个或两个板上之前由预先装载到血液样品中的着色剂染色。本文所用的术语“着色剂”是指能够引起与其相关的目标对象颜色变化的任何试剂。在一些实施例中，将着色剂加入到样品中以引起血小板的差异染色，使得血小板表现出与周围物质(例如血浆，RBC或RBC残余物)不同的颜色或颜色强度。在一些实施例中，将着色剂加入到样品中以染色血小板，而与周围物质没有明显差异。
在一些实施例中，对通过荧光标记的试剂染色的血小板拍摄荧光图像。在通过QMAX装置分析和/或涂覆在QMAX装置的一个或两个板上之前，将荧光标记的试剂预先装载到血液样品中。类似于如上所述的着色剂，在一些实施例中，荧光标记的试剂对血小板进行不同的染色，例如，它仅对血小板进行染色，仅使样品中的血小板在刺激时发出荧光，或者它对血小板以外的更多物质进行染色，但使血小板发出的荧光具有与周围物质不同的参数(例如，激发或发射光谱、强度)。在一些实施例中，荧光标记的试剂对血小板和其它周围物质染色，而没有明显差异。在一些实施例中，着色剂选自由以下组成的组：酸性品红，阿辛蓝8GX，茜素红S，苯胺蓝WS，金胺O，偶氮胭脂红B，偶氮胭脂红G，天蓝A，天蓝B，天蓝C，碱性品红，俾斯麦棕Y，亮甲酚蓝，亮绿，胭脂红，氯唑黑E，刚果红，C.I.甲苯基紫，结晶紫，达罗红，曙红B，曙红Y，赤藓红，乙基曙红，乙基绿，固绿F C F，异硫氰酸荧光素，吉姆沙染料，苏木紫，苏木紫&曙红，靛胭脂，杰纳斯绿B，哲纳尔氏染料1899，浅绿SF，孔雀绿，马休黄，甲基橙，甲基紫2B，亚甲基蓝，亚甲基蓝，亚甲基紫，(亚甲基青莲)，中性红，苯胺黑，尼罗蓝A，核固红，油红，橙G，橙II，地衣红，副品红，竹桃红B，强蛋白银S，派若宁B，派若宁，刃天青，玫瑰红，番红O，苏丹黑B，苏丹III，苏丹IV，四铬染色(MacNeal)，劳氏紫，甲苯胺蓝，Weigert，瑞氏染染料及其任意组合。
在一些实施例中，荧光标记的试剂包括荧光分子(荧光团)，包括但不限于IRDye800CW，Alexa 790，Dylight 800，荧光素，异硫氰酸荧光素，羧基荧光素的琥珀酰亚胺基酯，荧光素的琥珀酰亚胺基酯，荧光素二氯三嗪的5-异构体，笼状羧基荧光素-丙氨酸-甲酰胺，俄勒冈绿488，俄勒冈绿514；荧光黄，吖啶橙，若丹明，四甲基若丹明，德克萨斯红，碘化丙啶，JC-1(5,5',6,6'-四氯-1,1',3,3'-四乙基苯并咪唑基羰花青碘化物)，四溴若丹明123，若丹明6G，TMRM(四甲基若丹明甲酯)，TMRE(四甲基若丹明乙酯)，四甲基若丹明，若丹明B和4-二甲基氨基四甲基若丹明，绿色荧光蛋白，蓝移绿色荧光蛋白，蓝绿移绿色荧光蛋白，红移绿色荧光蛋白，黄移绿色荧光蛋白，4-乙酰氨基-4'-异硫氰酸酯基二苯乙烯-2，2'-二磺酸；吖啶和衍生物，例如,吖啶，异硫氰酸吖啶；5-(2'-氨基乙基)氨基萘-1-磺酸(EDANS)；4-氨基-N-[3-乙烯基磺酰基)苯基]萘酰胺-3,5二磺酸盐；N-(4-苯胺基-1-萘基)马来酰亚胺；邻氨基苯甲酰胺；4,4-二氟-5-(2-噻吩基)-4-硼-3a,4a二氮杂-5-引达省-3-丙酸BODIPY；级联蓝；亮黄色；香豆素和衍生物：香豆素，7-氨基-4-甲基香豆素(AMC，香豆素120)，7-氨基-4-甲基香豆素(AMC，香豆素151)；花青染料；cyanosine；4',6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)；5',5”-二溴邻苯三酚磺基萘(溴邻苯三酚红)；7-二乙氨基-3-(4'-异硫氰基苯)-4-甲基香豆素；二亚乙基三胺五乙酸酯；4,4'-二异氰硫基二苯乙烯-2,2'-二磺酸；4,4'-二异硫氰酰-2,2'-基二磺酸二钠盐；5-(二甲氨基)萘-1-磺酰氯(DNS，丹磺酰氯)；4-二甲氨基苯基偶氮苯基-4'-异硫氰酸酯(DABITC)；曙红和衍生物：曙红，曙红异硫氰酸酯，藻红和衍生物：藻红B，藻红，异硫氰酸酯；乙锭；荧光素及其衍生物：5-羧基荧光素(FAM)，5-(4,6-二氯三嗪-2-基)氨基-荧光素(DTAF)，2',7'-二甲氧基-4',5'-二氯-6-羧基荧光素(JOE)，荧光素，异硫氰酸荧光素，QFITC，(XRITC)；荧光胺；IR144；IR1446；孔雀绿异硫氰酸酯；4-甲基伞形酮邻甲酚酞；硝基酪氨酸；副品红；酚红；B-藻红蛋白；邻苯二醛；芘及其衍生物：芘，芘丁酸，琥珀酰亚胺基1-芘；丁酸酯量子点；活性红4(CibacronTM亮红3B-A)罗丹明和衍生物：6-羧基-X-罗丹明(ROX)，6-羧基罗丹明(R6G)，丽丝胺罗丹明B磺酰氯罗丹明(Rhod)，罗丹明B，罗丹明123，罗丹明X异硫氰酸酯，磺基罗丹明B，磺基罗丹明101，5-磺基罗丹明的磺酰氯衍生物(德克萨斯红)；N,N,N',N'-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)；四甲基罗丹明；四甲基罗丹明异硫氰酸酯(TRITC)；核黄素；5-(2'-氨基乙基)氨基萘-1-磺酸(EDANS)，4-(4'-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酸(DABCYL)，蔷薇色酸；CAL荧光橙560；铽螯合物衍生物；Cy3；Cy5；Cy5.5；Cy7；IRD700；IRD 800；La Jolla蓝；酞菁；和萘酞菁，香豆素和相关染料，氧杂蒽染料,例如rhodols，resorufins，bimanes，吖啶，异吲哚，丹酰染料，氨基邻苯二甲酰肼例(例如，鲁米诺)，和异鲁米诺衍生物，氨基邻苯二甲酰亚胺，氨基萘二甲酰亚胺，氨基苯并呋喃，氨基喹啉，二氰基氢醌，荧光铕和铽络合物；其组合等。合适的荧光蛋白和显色蛋白包括但不限于绿色荧光蛋白(GFP)，包括但不限于来源于维多利亚水母(Aequoria victoria)的GFP或其衍生物，例如“人源化”衍生物，比如增强的GFP；来自另一物种的GFP，所述另一物种例如肾形海肾(Renilla reniformis)，米勒海肾(Renillamulleri)或Ptilosarcus guernyi；“人源化”重组GFP(hrGFP)；来自珊瑚类物种的多种荧光和有色蛋白质中的任一种；其任意组合；等等。
在一些实施例中，荧光标记的核酸染料用于染色血小板，其能够通过突出显示存在于前一类型细胞中但不存在于后一类型细胞中的细胞核而使血小板与成熟RBC分化。在一些实施例中，这些荧光标记的核酸染料包括，但不限于，吖啶同型二聚体，吖啶橙，7-AAD(7-氨基-放线菌素D)，放线菌素D，ACMA，DAPI，二氢乙锭，溴化乙锭，溴乙啡锭二聚体-1(EthD-1)，溴乙啡锭二聚体-2(EthD-2)，单叠氮乙锭，碘化乙啶，赫斯特荧光染料33258(双苯甲亚胺)，赫斯特荧光染料33342，赫斯特荧光染料34580，羟芪巴脒，LDS 751，核黄，碘化丙啶(PI)；Quant-iT Pico绿，Quant-iT Oli绿，SYBR金，SYBR绿I，SYBR Safe DNA染料，SYTOX蓝，SYTOX绿，SYTOX橘色，SYTOX红，POPO-1，BOBOBO-1，YOYO-1，TOTO-1，JOJO-1，OPO-3，LOLO-1，BOBO-3，YOYO-3，TOTO-3，PO-PRO-1，YO-PRO-1，TO-PRO-1，JO-PRO-1，PO-PRO-3，YO-PRO-3，TO-PRO-3，TO-PRO-5，SYTO 40，SYTO 41，SYTO 42，SYTO 45，SYTO 81，SYTO 80，SYTO82，SYT
O 83，SYTO 84，SYTO 85，SYTO 64，SYTO 61，SYTO 17，SYTO 59，SYTO 62，SYTO 60，SYTO 63及其任何组合。
在一些实施例中，光学成像和荧光成像两者结合用于血小板的检测和分析。
血小板分析系统
本发明的另一个方面是提供一种用于血小板分析的系统，该系统易于操作，改进了对非常小体积的血液样品中的血小板的观察/计数。在许多实施例中，不需要稀释样品或仅需要轻微稀释。并且在某些实施例中，该系统允许远程健康监测、咨询等。
在一些实施例中，该系统包括：
(a)如在任何前述或以下实施例中描述的QMAX装置；
(b)成像器，其包含照相机以及用于对所述样品的相关体积中的血小板进行成像的光源；以及
(c)处理器，其包括电子设备、信号处理器、以及硬件和软件，用于接收和处理图像并识别和分析所述图像中的血小板。
在一些实施例中，系统提供用于如上所述的光学成像的硬件和软件，包括但不限于提供QMAX装置中的样品的明视场照明的光源和光学器件，适于成像器在明视场照明下获得光学图像的成像器和光学器件，以及可选地，安装在处理器上的软件，其用于处理光学图像以识别和分析图像中的血小板。
在一些实施例中，该系统提供用于如上所述的荧光成像的硬件和软件，包括但不限于：光源和光学器件(例如，激发滤波器)，其提供QMAX装置中的样品的一个或一些波长的照明；适于成像器获得一个或一些波长的图像的成像器和光学器件(例如，激发滤波器)；以及可选地安装在处理器上的软件，其用于处理荧光图像以识别和分析图像中的血小板。
在一些实施例中，移动通信装置、光源，以及壳体被配置为提供样品的明视场照明，获得和/或处理样品的相关体积中的血小板的光学图像。
在一些实施例中，移动通信装置、光源和壳体被配置为提供样品的荧光照明，获取和/或处理在样品的相关体积中荧光标记的血小板的荧光图像。
在一些实施例中，移动通信装置被用作成像器并且可选地用作图像处理器。在一些实施例中，该系统包括：
(a)如在任何前述或以下实施例中描述的QMAX装置；
(b)一种移动通信装置，包含：
i.一个或多个照相机，用于对所述样品中的血小板成像；
ii.电子设备、信号处理器、以及硬件和软件，用于接收和/或处理所述血小板的图像以及用于远程通信；以及
(c)来自所述移动通信装置或外部源的光源，其中所述光源被配置为向所述样品提供照明以利用所述照相机成像。
在一些实施例中，该系统进一步包含：
(d)壳体，其被配置为用于固持所述样品并且安装到所述移动通信装置。
在一些实施例中，壳体包含用于促进移动通信装置对样品的成像和/或信号处理的光学器件，以及被配置为将光学器件固持在移动通信装置上的底座。
在一些实施例中，移动通信装置被配置为将测试结果传送给医务人员、医疗机构或保险公司。
在一些实施例中，移动通信装置进一步被配置为与医务人员、医疗机构或保险公司通信关于受试者的信息。在一些实施例中，移动通信装置被配置为从医务人员接收处方、诊断或建议。在一些实施例中，移动通信装置经由WiFi或蜂窝式网络与远程位置通信。
在一些实施例中，移动通信装置是移动电话。
使用间隔件控制板间距和样品厚度
根据本发明，两个板之间的间距以及因此样品厚度通过使用间隔件来控制。
间隔件高度。在一些实施例中，所有间隔件具有相同的预定高度。在一些实施例中，间隔件具有不同的预定高度。在一些实施例中，间隔件可以被分成组或区域，其中每个组或区域具有其自己的间隔件高度。并且在某些实施例中，间隔件的预定高度是间隔件的平均高度。在一些实施例中，间隔件的高度大致相同。在一些实施例中，百分比数量的间隔件具有相同的高度。
间隔件的高度通过板之间所需的调节间距和/或调节的最终样品厚度和剩余样品厚度来选择。间隔件高度(预定间隔件高度)，板之间的间隔和/或样品厚度为3nm或更小、10nm或更小、50nm或更小、100nm或更小、200nm或更小、500nm或更小、800nm或更小、1000nm或更小、1μm或更小、2μm或更小、3μm或更小、5μm或更小小于、10μm或更小、20μm或更小、30μm或更小、50μm或更小、100μm或更小、150μm或更小、200μm或更小、300μm或更小、500μm或更小、800μm或更小、1mm或更小、2mm或更小、4mm或更小，或在所述任何两个值之间的范围内。
间隔件高度、板之间的间距和/或样品厚度在一个优选实施例中为1nm至100nm，在另一个优选实施例中为100nm至500nm，在单独的优选实施例中为500nm至1000nm，在另一个优选实施例中为1μm(即1000nm)至2μm，在一个单独的优选实施例中2μm至3μm，在另一个优选实施例中3μm至5μm，在一个单独的优选实施例中5μm至10μm，并且在另一个优选实施例中10μm至50μm，在一个单独的优选实施例中50μm至100μm。
在一些实施例中，精确地控制间隔件高度。间隔件的相对精度(即，偏差与期望间隔件高度的比率)为0.001％或更小，0.01％或更小，0.1％或更小；0.5％或更小，1％或更小，2％或更小，5％或更小，8％或更小，10％或更小，15％或更小，20％或更小，30％或更小，40％或更小，50％或更小，60％或更小，70％或更小，80％或更小，90％或更小，99.9％或更低，或在所述任何两个值之间的范围内。
在一些实施例中，间隔件高度、板之间的间距和/或样品厚度是：(i)等于或稍大于分析物的最小尺寸，或(ii)等于或稍大于分析物的最大尺寸。“稍大于”是指约大1％至5％，并且是两个值之间的任何数值。
在一些实施例中，间隔件高度、板之间的间距和/或样品厚度大于分析物的最小尺寸(例如分析物具有各向异性形状)，但小于分析物的最大尺寸。
例如，红细胞具有最小尺寸为2μm(盘厚度)和最大尺寸为11μm(盘直径)的盘形状。在本发明的实施例中，选择间隔件以使相关区域中板的内表面间距在一个实施例中为2μm(等于最小尺寸)，在另一个实施例中为2.2μm，或在另一个实施例中为3μm(比最小尺寸大50％)，但小于红细胞的最大尺寸。这种实施例在血细胞计数方面具有某些优点。在一个实施例中，对于红细胞计数，通过使内表面间距为2μm或3μm和两个值之间的任何数值，未稀释的全血样品被限定在该间距中；平均起来，每个红细胞(RBC)不与其它重叠，从而允许在视觉上精确计数红细胞。(RBC之间的重叠太多可能导致计数中的严重错误)。
在一些实施例中，间隔件高度、板之间的间距和/或样品厚度是：(i)等于或稍小于分析物的最小尺寸，或(ii)等于或稍小于分析物的最大尺寸。“稍小于”意味着它小约1％到5％，并且是两个值之间的任何数值。
在一些实施例中，间隔件高度、板之间的间距和/或样品厚度大于分析物的最小尺寸(例如分析物具有各向异性形状)，但小于分析物的最大尺寸。
在本发明中，在一些实施例中，板和间隔件不仅用于调节样品的厚度，而且用于调节当板处于闭合构造时样品中分析物/实体的取向和/或表面密度。当板处于闭合构造时，样品的较薄厚度导致每表面面积较少的分析物/实体(即，较小的表面浓度)。
间隔件横向尺寸。对于开放间隔件，横向尺寸可以通过其在x和y两个正交方向上的横向尺寸(有时称为宽度)来表征。间隔件在每个方向上的横向尺寸相同或不同。在一些实施例中，每个方向(x或y)的横向尺寸为1nm或更小，3nm或更小，5nm或更小，7nm或更小，10nm或更小，20nm或更小，30nm或更小，40nm或更小，50nm或更小，100nm或更小，200nm或更小，500nm或更小，800nm或更小，1000nm或更小，1μm或更小，2μm或更小，3μm或更小，5μm或更小，10μm或更小，20μm或更小，30μm或更小，50μm或更小，100μm或更小，150μm或更小，200μm或更小，300μm或更小，或500μm或更小，或在所述任何两个值之间的范围内。
在一些实施例中，x和y方向的横向尺寸的比率是1，1.5，2，5，10，100，500，1000，10,000，或在所述任何两个值之间的范围内。在一些实施例中，使用不同的比率来调节样品流动方向；比率越大，流动沿着一个方向(较大尺寸方向)。
在一些实施例中，间隔件在x和y方向上的不同横向尺寸用作(a)使用间隔件作为刻度标记物以指示板的取向，(b)使用间隔件以在优选方向上产生更多样品流，或两者。
在优选实施例中，间隔件的周期、宽度和高度基本上相同。在一些实施例中，所有间隔件具有相同的形状和尺寸。在一些实施例中，间隔件具有不同的横向尺寸。
对于封闭间隔件，在一些实施例中，内部横向形状和尺寸是基于有待被封闭间隔件封闭的样品的总体积来选择的，其中体积尺寸已经在本公开中描述；并且在某些实施例中，外侧形状和尺寸是基于所需的强度来选择的，以支持液体抵靠间隔件的压力以及按压板的压缩压力。
在某些实施例中，柱间隔件的高度与平均横向尺寸的纵横比为100,000，10,000，1,000，100，10，1，0.1，0.01，0.001，0.0001，0.00001，或在所述任何两个值之间的范围内。
间隔件间距。间隔件可以是板上或样品相关区域中的单个间隔件或多个间隔件。在一些实施例中，板上的间隔件以阵列形式配置和/或布置，并且阵列是固定间隔的、非固定间隔的阵列，或在板的一些位置是固定间隔的，而在其它位置是非固定间隔的。
在一些实施例中，间隔件的间隔性阵列布置为正方形、矩形、三角形、六边形、多边形或其任意组合的晶格，其中组合意味着板的不同位置具有不同的间隔件格架。
在一些实施例中，间隔件阵列的间隔件间距在阵列的至少一个方向上是固定间隔的(即，均匀的间隔件间距)。在一些实施例中，间隔件间距被配置为在闭合构造下改进板间距之间的均匀性。
在一些实施例中，相邻间隔件之间的距离(即，间隔件间距)是1μm或更小，5μm或更小，7μm或更小，10μm或更小，20μm或更小，30μm或更小，40μm或更小，50μm或更小，60μm或更小，70μm或更小，80μm或更小，90μm或更小，100μm或更小，200μm或更小，300μm或更小，400μm或更小，或在所述任何两个值之间的范围内。
在某些实施例中，间隔件间距是在400μm或更小、500μm或更小、1mm或更小、2mm或更小、3mm或更小、5mm或更小、7mm或更小、10mm或更小，或在所述值之间的任何范围内。在某些实施例中，间隔件间距是10mm或更小，20mm或更小，30mm或更小，50mm或更小，70mm或更小，100mm或更小，或在所述值之间的任何范围内。
选择相邻间隔件之间的距离(即，间隔件间距)，使得对于板和样品的给定特性，在板的闭合构造下，在一些实施例中，两个相邻间隔件之间的样品厚度变化至多0.5％，1％，5％，10％，20％，30％，50％，80％或在所述值之间的任何范围内；或在某些实施例中，至多80％，100％，200％，400％或在所述任何两个值之间的范围内。
显然，为了在两个相邻间隔件之间保持给定的样品厚度变化，当使用更柔性的板时，需要更接近的间隔件间距。
在优选的实施例中，间隔件是固定间隔的正方形阵列，其中间隔件是高度为2-4μm，平均横向尺寸为1-20μm，间隔件间距为1μm-100μm的柱。
在优选的实施例中，间隔件是固定间隔的正方形阵列，其中间隔件是高度为2-4μm，平均横向尺寸为1-20μm，间隔件间距为100μm-250μm的柱。
在优选的实施例中，间隔件是固定间隔的正方形阵列，其中间隔件是高度为4-50μm，平均横向尺寸为1-20μm，间隔件间距为1μm-100μm的柱。
在优选的实施例中，间隔件是固定间隔的正方形阵列，其中间隔件是高度为4-50μm，平均横向尺寸为1-20μm，间隔件间距为100μm-250μm的柱。
间隔件阵列的间隔在一个优选实施例中为1nm至100nm，在另一个优选实施例中为100nm至500nm，在单独的优选实施例中为500nm至1000nm，在另一个优选实施例中为1μm(即1000nm)至2μm，在单独的优选实施例中为2μm至3μm，在另一优选实施例中为3μm至5μm，在单独的优选实施例中为5μm至10μm，在另一优选实施例中为10μm至50μm，在单独的优选实施例中为50μm至100μm，在单独的优选实施例中为100μm至175μm，在单独的优选实施例中为175μm至300μm。
间隔件密度。间隔件以如下的表面密度布置在相应的板上：每μm2大于1，每10μm2大于1，每100μm2大于1，每500μm2大于1，每1000μm2大于1，每5000μm2大于1，每0.01μm2大于1,每0.1mm2大于1，每1mm2大于1，每5mm2大于1，每10mm2大于1，每100mm2大于1，每1000mm2大于1，每10000mm2大于1，或在所述任何两个值之间的范围内。在一些实施例中，间隔件具有至少1/mm2，至少10/mm2，至少50/mm2，至少100/mm2，至少1,000/mm2或至少10,000/mm2的密度。
间隔件区域填充因数界定为间隔件面积与总面积的比率或间隔件间隔与宽度的比率。在一些实施例中，填充因数是至少1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，20％，或在所述任何两个值之间的范围内。在某些实施例中，填充因数为至少2.3％。
在包含两个板和间隔件的装置中，间隔件间距(ISD)的四次方除以柔性板的厚度(h)和杨氏模量(E)(ISD4/(hE))为5×106μm3/GPa或更小。
在包含两个板和间隔件的装置中，间隔件间距(ISD)的四次方除以柔性板的厚度(h)和杨氏模量(E)(ISD4/(hE))为5×105μm3/GPa或更小。
在包含两个板和间隔件的装置中，间隔件具有柱状形状、基本上平坦的顶表面、预定的基本上均匀的高度，以及预定的恒定间隔件间距，间隔件间距比分析物的尺寸大至少约2倍，其中间隔件的杨氏模量乘以间隔件的填充因子等于或大于2MPa，其中填充因子是间隔件接触区域与总板区域的比率，且其中对于每一间隔件，间隔件的横向尺寸与其高度的比率为至少1(一)。
在包含两个板和间隔件的装置中，间隔件具有柱状形状、基本上平坦的顶表面、预定的基本上均匀的高度，以及预定的恒定间隔件间距，间隔件间距比分析物的尺寸大至少约2倍，其中间隔件的杨氏模量乘以间隔件的填充因子等于或大于2MPa，其中填充因子是间隔件接触区域与总板区域的比率，且其中对于每一间隔件，间隔件的横向尺寸与其高度的比率为至少1(一)，其中间隔件间距(ISD)的四次方除以柔性板的厚度(h)和杨氏模量(E)(ISD4/(hE))为5x106μm3/GPa或更小。
在包含两个板和间隔件的装置中，间隔件的间隔件间距与间隔件的平均宽度的比率为2或更大，并且间隔件的填充因子乘以间隔件的杨氏模量为2MPa或更大。
本发明的示例
A1.一种用于分析血液样品中的血小板的装置，包含：
第一板、第二板以及间隔件，其中：
i.板可相对于彼此移动成不同的构造，包括开放构造和闭合构造；
ii.板中的每个在其相应的样品表面上具有用于接触血液样品的样品接触区域，其中血液样品包含红细胞(RBC)和血小板；
iii.板中的一个或两个包含间隔件，并且间隔件固定到相应的样品接触区域上，并且
iv.其中间隔件的高度被选择为使得在闭合构造中，样品的相关体积中相当大部分的RBC被裂解，并且样品的相关体积中相当大部分的血小板不被裂解；以及
其中在开放构造中，两个板是部分或完全分开的，板之间的间距不通过间隔件调节，并且样品沉积在板中的一个或两个上；
其中在闭合构造中，闭合构造是在样品沉积在开放构造之后配置的：样品的相关体积通过两个板压缩成厚度非常均匀的层，并且层的均匀厚度通过板的样品接触表面限定并且通过板和间隔件调节；以及
其中样品的相关体积是样品的部分或全部体积。
AA1.一种用于分析血液样品中的血小板的装置，包含：
第一板、第二板以及间隔件，其中：
i.板可相对于彼此移动成不同的构造，包括开放构造和闭合构造；
ii.板中的每个在其相应的样品表面上具有用于接触血液样品的样品接触区域，其中血液样品包含红细胞(RBC)和血小板；以及
iii.板中的一个或两个包含间隔件，并且间隔件固定到相应的板；以及
iv.板中的一个或两个在相应的样品接触区域上包含裂解剂层，其中裂解剂被配置为使得在闭合构造中，样品的相关体积中的相当大部分RBC通过溶解在相关体积中的裂解剂裂解，并且样品的相关体积中的相当大部分血小板不裂解，
其中在开放构造中，两个板是部分或完全分开的，板之间的间距不通过间隔件调节，并且样品沉积在板中的一个或两个上；
其中在闭合构造中，闭合构造是在样品沉积在开放构造之后配置的：样品的相关体积通过两个板压缩成厚度非常均匀的层，并且层的均匀厚度通过板的样品接触表面限定并且通过板和间隔件调节；以及
其中样品的相关体积是样品的部分或全部体积。
B0.一种用于分析血液样品中的血小板的系统，包含：
(a)如实施例A1或AA1所述的装置；
(b)成像器，其包含照相机以及用于对所述样品的相关体积中的血小板进行成像的光源；以及
(c)处理器，其包括电子设备、信号处理器、以及硬件和软件，用于接收和处理图像并识别和分析所述图像中的血小板。
B1.一种用于分析血液样品中的血小板的系统，包含：
(a)如实施例A1或AA1所述的装置；
(b)一种移动通信装置，包含：
i.一个或多个照相机，用于对所述样品中的血小板成像；
ii.电子设备、信号处理器、以及硬件和软件，用于接收和/或处理所述血小板的图像以及用于远程通信；以及
(c)来自所述移动通信装置或外部源的光源，其中所述光源被配置为向所述样品提供照明以利用所述照相机成像。
C1.一种分析血液样品中血小板的方法，包括以下步骤：
(a)获取血液样品，血液样品包含红细胞(RBC)和血小板；
(b)获取可相对于彼此移动成不同构造的第一板和第二板，不同构造包括开放构造和闭合构造，其中：
i.每个板在其相应的表面上具有用于接触样品的样品接触区域，并且
ii.板中的一个或两个包含与相应的样品接触表面固定的间隔件，
其中间隔件具有预定的基本上均匀的高度，并且间隔件中的至少一个在样品接触区域内；
(c)当板处于开放构造时，将样品沉积在板中的一个或两个上，
其中在开放构造中，两个板是部分或完全分开的，并且板之间的间距不通过间隔件调节；
(d)在(c)之后，将两个板结合在一起并且将板按压成闭合构造；
(e)当板处于所述闭合构造时，获得样品的相关体积中的血小板的图像；以及
(f)识别和分析获得的图像中的血小板，
其中在闭合构造中：样品的相关体积通过两个板压缩成厚度非常均匀的层，层的均匀厚度通过两个板的样品表面限定，并且通过间隔件和板调节，
其中间隔件的高度被选择为使得在闭合构造中，样品的相关体积中的相当大部分的样品的RBC被裂解，并且样品的相关体积中的相当大部分的血小板不被裂解；以及
其中样品的相关体积是样品的部分或全部体积。
CC1.一种分析血液样品中血小板的方法，包括以下步骤：
(a)获取血液样品，血液样品包含红细胞(RBC)和血小板；
(b)获取可相对于彼此移动成不同构造的第一板和第二板，不同构造包括开放构造和闭合构造，其中：
i.每个板在其相应的表面上具有用于接触样品的样品接触区域，
ii.板中的一个或两个包含与相应的样品接触区域固定的间隔件，并且
iii.板中的一个或两个在相应的样品接触区域上包含裂解剂层，其中裂解剂被配置为使得在闭合构造中，样品的相关体积中的相当大部分的RBC通过溶解在相关体积中的裂解剂裂解，并且样品的相关体积中的相当大部分的血小板不裂解，
其中间隔件具有预定的基本上均匀的高度，并且间隔件中的至少一个在样品接触区域内；
(c)当板处于开放构造时，将样品沉积在板中的一个或两个上，
其中在开放构造中，两个板是部分或完全分开的，并且板之间的间距不通过间隔件调节；
(d)在(c)之后，将两个板结合在一起并且将板按压成闭合构造；
(e)当板处于所述闭合构造时，获得样品得相关体积中的血小板的图像；以及
(f)识别和分析获得的图像中的血小板，
其中在闭合构造中：样品的相关体积通过两个板压缩成厚度非常均匀的层，层的均匀厚度通过两个板的样品表面限定，并且通过间隔件和板调节，并且
其中样品的相关体积是样品的部分或全部体积。
A3.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中板中的至少一个是透明的。
A4.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中板中的一个或两个在相应的样品接触区域上包含染料，染料在接触样品时溶解在样品中并对血小板进行染色。
A5.如实施例A4所述的装置、系统或方法，其中染料被荧光标记。
A6.如实施例A4所述的装置、系统或方法，其中染料是吖啶橙(AO)。
A7.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中血液样品在被分析之前被染色。
A8.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中在样品接触区域中的一个或两个上，相应的板进一步包含试剂层。
A9.如实施例A15所述的装置、系统或方法，其中染料促进：(a)RBC和/或WBC的裂解，和/或(b)血小板的未裂解。
A10.如实施例A15所述的装置、系统或方法，其中试剂用于血小板的生物/化学测定。
A11.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中裂解剂选自由以下组成的组：氯化铵、有机季铵表面活性剂、氰化物盐及其任何组合。
A12.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中相当大部分是样品的相关体积中的组分的至少51％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。
A13.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中厚度非常均匀的层在相关体积的横向区域上的厚度变化等于或小于40％、30％、20％、15％、10％、7％、5％、3％或1％，或在所述任何两个值之间的范围内，其中厚度变化相对于横向区域的平均厚度。
A14.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中非常均匀的层的面积等于或大于0.1mm2、0.5mm2、1mm2、3mm2、5mm2、10mm2、20mm2、50mm2、70mm2、100mm2、200mm2、500mm2、800mm2、1000mm2、2000mm2、5000mm2、10000mm2,20000mm2、50000mm2或者100000mm2；或在所述任何两个值之间的范围内。
A15.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中血液样品是稀释的或未稀释的全血。
A16.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中血液样品是部分血液样品
A17.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中间隔件高度等于或小于2μm、1.9μm、1.8μm、1.7μm、1.6μm、1.5μm、1.4μm、1.3μm、1.2μm、1.1μm、1.0μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm或0.2μm，或在所述任何两个值之间的范围内。
A18.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中在闭合构造中，样品的相关体积中的相当大部分的白细胞(WBC)被裂解，并且间隔件高度等于或小于1.0μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm或0.2μm，或在所述任何两个值之间的范围内。
B2.如任一前述实施例所述的系统，进一步包含：
(d)壳体，其被配置为用于固持样品并且安装到移动通信装置。
B3.如任一前述实施例所述的系统，其中移动通信装置、光源，以及壳体被配置为提供样品的明视场照明，获得和/或处理样品的相关体积中的血小板的光学图像。
B4.如任一前述实施例所述的系统，其中移动通信装置，光源和壳体被配置为提供样品的荧光照明，获取和/或处理在样品的相关体积中荧光标记的血小板的荧光图像。
B5.如任一前述实施例所述的系统，其中壳体包含用于促进移动通信装置对样品的成像和/或信号处理的光学器件，以及被配置为将光学器件固持在移动通信装置上的底座。
B6.如任一前述实施例所述的系统，其中移动通信装置被配置为将测试结果传送到医务人员、医疗机构或保险公司。
B7.如任一前述实施例所述的系统，其中移动通信装置进一步被配置为与医务人员、医疗机构或保险公司通信关于受试者的信息。
B8.如任一先前实施例所述的系统，其中移动通信装置被配置为从医务人员接收处方、诊断或建议。
B9.如任一先前实施例所述的系统，其中移动通信装置经由WiFi或蜂窝式网络与远程位置通信。
B10.如任一先前实施例所述的系统，其中移动通信装置是移动电话。
C2.如任一前述实施例所述的方法，其中，获得图像的步骤(e)由移动通信装置执行，移动通信装置包含：
i.一个或多个照相机，用于对所述样品中的血小板成像；
ii.电子设备、信号处理器、以及硬件和软件，用于接收和/或处理所述血小板的图像以及用于远程通信；以及来自移动通信装置或外部源的光源。
C3.如任一前述实施例所述的方法，其中，获取图像的步骤(e)包括：
i.获得样品的相关体积中的血小板的光学图像；和/或
ii.以荧光模式获得所述样品的相关体积中荧光标记的血小板的荧光图像，其中所述血小板由荧光染料荧光标记，所述荧光染料预加载到所述样品中或涂覆在所述板中的一个或两个的所述样品接触区域上。
C4.如任一前述实施例所述的方法，其中识别和分析步骤(f)由被配置为接收和/或处理血小板的图像的移动通信装置来执行。
C5.如任一前述实施例所述的方法，其中分析包含对图像的第一区域中的血小板的数量进行计数。
C6.如实施例C5的方法，其中分析进一步包含通过以下步骤计算样品中血小板的浓度：
(1)通过间隔件的均匀高度对第一区域进行定时，确定由第一区域覆盖的样品的体积；以及
(2)将第一区域中的血小板的计数数量除以步骤(1)中确定的体积。
E1.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中间隔件具有：
i.具有基本上均匀的截面和平坦的顶表面的柱的形状；
ii.等于或大于1的宽度与高度之比；
iii.等于或大于1％的填充因数；以及
iv.间隔件的填充因数与杨氏模量的乘积为2MPa或以上。
其中填充因数是间隔件接触面积与总板面积的比率。
E2.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中层的均匀厚度的平均值基本上与间隔件的均匀高度相同，变化小于10％。
E4.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中在闭合构造中，至少90％的RBC被裂解并且至少90％的血小板未被裂解。
E5.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中在闭合构造中，至少99％的RBC被裂解并且至少99％的血小板未被裂解。
E6.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中均匀厚度层的变化小于30nm。
E7.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中均匀厚度样品层具有多达+/-5％的厚度均匀性。
E8.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中间隔件具有选自以下的横截面形状的柱：圆形、多边形、环形、正方形、矩形、卵形、椭圆形或其任何组合。
E9.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中间隔件具有：
i.具有基本上均匀的截面和平坦的顶表面的柱的形状；
ii.等于或大于1的宽度与高度之比；
iii.在10μm至200μm范围内的预定恒定间隔件间距；
iv.等于或大于1％的填充因数；以及
v.间隔件的填充因数与杨氏模量的乘积为2MPa或以上。
其中填充因数是间隔件接触面积与总板面积的比率。
E10.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中将板按压成闭合构造是平行地或顺序地进行的，平行按压同时在预期区域上施加外力，并且顺序按压在预期区域的一部分上施加外力并且逐渐移动至其他区域。
E11.如任一前述实施例的装置、系统或方法，其中血液样品通过以下步骤分析：
i.照射均匀厚度层中的至少部分血液样品；
ii.使用CCD或CMOS传感器获取细胞的一个或多个图像；
iii.利用计算机识别图像中的血小板；以及
iv.对图像区域中的血小板数量进行计数。
E12.如任一前述实施例所述的装置、系统或方法，其中均匀厚度样品层具有多达+/-5％的厚度均匀性。
相关文件
本发明包括只要各种组件彼此不矛盾就可以以多种方式组合的各种实施例。实施例应当被认为是单个发明文件：每个申请具有作为参考文献的其它申请，并且也出于所有目的而整体地引用，而不是作为离散的独立文件。这些实施例不仅包括当前文件中的公开内容，而且包括在此引用、并入或要求优先权的文件。
(1)定义
用于描述本文公开的装置、系统和方法的术语在本申请中或在分别于2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和PCT/US0216/051775，以及于2017年2月7日提交的美国临时申请第62/456065号中定义，这些申请的全部内容在此引入作为参考。
(2)间隔件和均匀性
本文公开的装置、系统和方法可以包括或使用用于样品检测、分析和量化的QMAX卡。在一些实施例中，QMAX卡包含间隔件，其有助于使样品的至少一部分成为非常均匀的层。间隔件的结构、材料、功能、变化和尺寸，以及间隔件和样品层的均匀性在本文中公开或列出、描述和总结于分别在2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和第PCT/US0216/051775号，以及2017年2月7日提交的美国临时申请第62/456065号中，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
(3)铰链、凹口、凹槽和滑块
本文公开的装置、系统和方法可以包括或使用用于样品检测、分析和量化的QMAX卡。在一些实施例中，QMAX卡包含铰链、凹口、凹槽和滑块，其有助于促进QMAX卡的操作和样品的测量。铰链、凹口、凹槽和滑块的结构、材料、功能、变化和尺寸在本文中公开，或者列出、描述和总结在分别于2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和第PCT/US0216/051775号，以及在2017年2月7日提交的美国临时申请第62/456065号中，其全部通过引用整体并入本文。
(4)卡、滑块和智能电话检测系统
本文公开的装置、系统和方法可以包括或使用用于样品检测、分析和量化的QMAX卡。在一些实施例中，QMAX卡与允许智能卡检测系统读取的卡的滑块一起使用。QMAX卡、滑块和智能电话检测系统的结构、材料、功能、变化、尺寸和连接在本文中公开，或在分别于2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和第PCT/US0216/051775号，以及2017年2月7日提交的美国临时申请第62/456065号中列出、描述和总结，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
(5)检测方法
本文公开的装置、系统和方法可包括或用于各种类型的检测方法。检测方法在本文中公开或列出、描述和总结于分别在2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和第PCT/US0216/051775号，以及2017年2月7日提交的美国临时申请第62/456065号中，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
(6)标签
本文公开的装置、系统和方法可以使用各种类型的标签。标签在本文中公开或列出、描述和总结于分别在2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)PCT/US2016/045437和PCT/US0216/051775，以及2017年2月7日提交的美国临时申请62/456065中，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
(7)生物标记物
本文公开的装置、系统和方法可以使用各种类型的生物标记物。生物标记物在本文中公开或列出、描述和总结于分别在2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)PCT/US2016/045437和PCT/US0216/051775，以及2017年2月7日提交的美国临时申请62/456065中，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
(8)云
本文公开的装置、系统和方法可以采用云技术进行数据传输、存储和/或分析。相关云技术在本文中公开或列出、描述和总结于分别在2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)PCT/US2016/045437和PCT/US0216/051775，以及2017年2月7日提交的美国临时申请62/456065中，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
(9)应用(领域和样品)
本文公开的装置、系统和方法可以用于各种应用(领域和样品)。所述应用在本文中公开或列出、描述和总结于分别在2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)PCT/US2016/045437和PCT/US0216/051775，以及2017年2月7日提交的美国临时申请62/456065中，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
其他注释
在以下列举的段落中描述了根据本公开的发明主题的其他实施例。
必须注意，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数指示对象，除非上下文另外明确指出，例如当使用词语“单个”时。例如，提到“分析物”包括单个分析物和多个分析物，提到“捕获剂”包括单个捕获剂和多个捕获剂，提到“检测剂”包括单个检测剂和多个检测剂，提到“试剂”包括单个试剂和多个试剂。
如本文所用，术语“分析物”是指具有不同形状的分子(例如，蛋白质、肽、DNA、RNA、核酸或其它分子)，细胞，组织，病毒和纳米颗粒。它也可以被称为适合于在本发明中测试的任何物质。
如在此使用的，术语“适配”和“配置”意味着元件、组件或其他主题被设计和/或旨在执行给定功能。因此，术语“适配”和“配置”的使用不应被解读为意味着给定的元件、组件或其他主题简单地“能够”执行给定的功能。类似地，被陈述为被配置为执行特定功能的主题可以附加地或可选地描述为可操作以执行该功能。
如本文所用，当参考根据本公开的一个或多个组件、特征、细节、结构、实施例和/或方法使用时，短语“例如”，短语“作为示例”和/或简称为术语“示例”和“示例性”旨在传达所描述的组件、特征、细节、结构、实施例和/或方法是根据本公开的组件、特征、细节、结构、实施例和/或方法的说明性、非排他示例。因此，所描述的组件、特征、细节、结构、实施例和/或方法不旨在是限制性的，必需的或排他性/穷尽性的；以及其它组件、特征、细节、结构、实施例和/或方法，包括结构上和/或功能上类似和/或等效的组件、特征、细节、结构、实施例和/或方法，也在本公开的范围内。
如本文所用，关于多于一个实体的列表的短语“至少一个”和“一个或多个”是指实体列表中的任何一个或多个实体，并且不限于实体列表中具体列出的每个和每一实体中的至少一个。例如，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地，“A和/或B中的至少一个”)可指单独的A、单独的B，或A和B的组合。
如这里所使用的，置于第一实体和第二实体之间的术语“和/或”是指(1)第一实体，(2)第二实体，以及(3)第一实体和第二实体中的一个。使用“和/或”列出的多个实体应当以相同的方式来解读，即如此结合的实体的“一个或多个”。除了由“和/或”子句具体标识的实体之外，可以任选地存在其他实体，无论其与具体标识的那些实体相关还是无关。
当本文提到数值范围时，本发明包括其中包括端点的实施例、其中排除两个端点的实施例、以及其中包括一个端点而排除另一个端点的实施例。应当假定包括两个端点，除非另有说明。此外，除非另有说明或本领域普通技术人员从上下文和理解中明显看出。
如果任何专利、专利申请或其它参考文献通过引用并入本文并且(1)定义术语的方式与本公开的未并入部分或其他并入的参考文献不一致和/或(2)以其他方式与本公开的未并入部分或其他并入的参考文献不一致，应当以本公开的未并入部分为准，而所述术语或其中并入的公开应当仅以所述术语被首次定义和/或并入的公开内容最初出现的参考文献为准。
1.样品
本文公开的装置、设备、系统和方法可用于样品，比如但不限于诊断样品、临床样品、环境样品和食品样品。样品的类型包括但不限于分别于2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和第PCT/US0216/051775号中列出、描述和/或概述的样品，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
例如，在一些实施例中，本文公开的装置、设备、系统和方法用于包括细胞、组织、体液和/或其混合物的样品。在一些实施例中，样品包含人体体液。在一些实施例中，样品包含以下中的至少一种：细胞、组织、体液、粪便、羊水、房水、玻璃体液、血液、全血、分级分离的血液、血浆、血清、母乳、脑脊髓液、耳垢、乳糜、食糜、内淋巴、外淋巴、排泄物、胃酸、胃液、淋巴、粘液、鼻引流、痰、心包液、腹膜液、胸膜液、脓液、风湿液、唾液、皮脂、精液、痰液、汗液、滑液、泪液、呕吐物、尿液和呼出的呼吸冷凝物。
在一些实施例中，本文公开的装置、设备、系统和方法用于从任何合适来源获得的环境样品，所述来源例如但不限于来自河流、湖泊、池塘、海洋、冰川、冰山、雨水、雪、污水、水库、自来水、饮用水等的液体样品；来自土壤、堆肥、砂、岩石、混凝土、木材、砖、污物等的固体样品；以及来自空气、水下散热、工业废气、车辆废气等的气体样品。在某些实施例中，环境样品是得自来源的新鲜样品；在某些实施例中，对环境样品进行处理。例如，在应用主题装置、设备、系统和方法之前，将非液体形式的样品转化成液体形式
在一些实施例中，本文所公开的装置、设备、系统和方法用于食物样品，该食品样品适合于或可能变得适合于动物消费，例如人类消费。在一些实施例中，食物样品可以包括生原料、熟食品或加工的食品、植物和动物来源的食品、预加工食品以及部分或完全加工的食品等。在某些实施例中，在施用主题装置、设备、系统和方法之前，将非液体形式的样品转化成液体形式。
本发明的装置、设备、系统和方法可用于分析任何体积的样品。体积的实例包括但不限于约10mL或更小，5mL或更小，3mL或更小，1微升(μL，本文也是“uL”)或更小，500μL或更小，300μL或更小，250μL或更小，200μL或更小，170μL或更小，150μL或更小，125μL或更小，100μL或更小，75μL或更小，50μL或更小，25μL或更小，20μL或更小，15μL或更小，10μL或更小，5μL或更小，3μL或更小，1μL或更小，0.5μL或更小，0.1μL或更小，0.05μL或更小，0.001μL或更小，0.0005μL或更小，0.0001μL或更小，10pL或更小，1pL或更小，或在所述任何两个值之间的范围内。
在一些实施例中，样品的体积包括但不限于约100μL或更小，75μL或更小，50μL或更小，25μL或更小，20μL或更小，15μL或更小，10μL或更小，5μL或更小，3μL或更小，1μL或更小，0.5μL或更小，0.1μL或更小，0.05μL或更小，0.001μL或更小，0.0005μL或更小，0.0001μL或更小，10pL或更小，1pL或更小，或在所述任何两个值之间的范围内。在一些实施例中，样品的体积包括但不限于约10μL或更小，5μL或更小，3μL或更小，1μL或更小，0.5μL或更小，0.1μL或更小，0.05μL或更小，0.001μL或更小，0.0005μL或更小，0.0001μL或更小，10pL或更小，1pL或更小，或在所述任何两个值之间的范围内。
在一些实施例中，样品的量约为一滴液体。在某些实施例中，样品的量是从刺破的手指或指杆收集的量。在某些实施例中，样品的量是从微针、微量移液管或静脉抽吸中收集的量。
在某些实施例中，样品保持器被配置为保持流体样品。在某些实施例中，样品保持器被配置为将流体样品的至少一部分压缩成薄层。在某些实施例中，样品保持器包括被配置为加热和/或冷却样品的结构。在某些实施例中，加热源提供电磁波，该电磁波可被样品保持器中的某些结构吸收以改变样品的温度。在某些实施例中，信号传感器被配置为检测和/或测量来自样品的信号。在某些实施例中，信号传感器被配置为检测和/或测量样品中的分析物。在某些实施例中，散热器被配置为用于从样品保持器和/或加热源吸收热量。在某些实施例中，散热器包括至少部分地包围样品保持器的室。
2.应用
本文所公开的装置、设备、系统和方法可用于各种类型的生物/化学取样、感测、测定和应用，其包括PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号，该申请在2016年8月10日提交，并且通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，本文公开的装置、设备、系统和方法用于各种领域的各种不同应用中，其中需要测定样品中一种或多种分析物的存在或不存在、量化和/或扩增。例如，在某些实施例中，主题装置、设备、系统和方法用于检测蛋白质、肽、核酸、合成化合物、无机化合物、有机化合物、细菌、病毒、细胞、组织、纳米颗粒及其它分子、化合物、混合物和物质。可以使用本主题装置、设备、系统和方法的各种领域包括但不限于：人类疾病和状况的诊断、管理和/或预防，动物疾病和状况的诊断、管理和/或预防，植物病害和状况的诊断、管理和/或预防，农业用途，兽医用途，食品测试，环境测试和净化，药物测试和预防等。
本发明的应用包括但不限于：(a)检测、纯化、量化和/或扩增与某些疾病或疾病的某些阶段相关的化合物或生物分子，所述疾病例如是传染病和寄生虫病，损伤，心血管疾病，癌症，精神障碍，神经精神障碍和器官病，例如肺病，肾脏疾病，(b)检测、纯化、量化和/或扩增来自环境的细胞和/或微生物，例如病毒、真菌和细菌，环境例如是水、土壤或生物样品，例如组织、体液，(c)检测、量化对食品安全、人类健康或国家安全引起危害的化合物或生物样品，例如有毒废物，炭疽，(d)在医学或生理监测器中检测和量化生命参数，例如，葡萄糖，血氧水平，总血细胞计数，(e)检测和量化来自生物样品(例如细胞，病毒，体液)的特定DNA或的RNA，(f)用于基因组分析的染色体和线粒体中DNA的遗传序列的测序和比较，或(g)反应产物的检测和量化，例如在药物的合成或纯化期间。
在一些实施例中，受试者装置、设备、系统以及方法用于检测样品中的核酸、蛋白质或其他分子或化合物。在某些实施例中，所述装置、设备、系统和方法用于快速，临床检测和/或定量生物样品中的一种或多种、两种或多种，或三种或多种疾病生物标记，例如用于诊断、预防和/或控制受试者中的疾病状况。在某些实施例中，所述装置、设备、系统和方法用于检测和/或量化环境样品中的一种或多种、两种或更多种，或三种或更多种环境标记物，所述环境样品例如是获自河流、海洋、湖泊、雨、雪、污水、污水处理径流、农业径流、工业径流、自来水或饮用水的样品。在某些实施例中，所述装置、设备、系统和方法用于检测和/或定量来自食物样品的一种或多种，两种或多种，或三种或多种食物标记物，所述食物样品获自自来水，饮用水，制备的食物，加工的食物或未加工的食物。
在一些实施例中，受试者装置是微流体装置的一部分。在一些实施例中，受试者装置、设备、系统以及方法用于检测荧光或发光信号。在一些实施例中，受试者装置、设备、系统以及方法包括通信装置或与通信装置一起使用，通信装置比如但不限于：移动电话、平板计算机和便携计算机。在一些实施例中，受试者装置、设备、系统以及方法包括标识符或与标识符一起使用，标识符比如但不限于光学条形码、射频ID标签或它们的组合。
在一些实施例中，样品是获自受试者的诊断样品，分析物是生物标记，并且测量的样品中分析物的量可以是疾病或病症的诊断。在一些实施例中，受试者装置、系统以及方法还包括向受试者接收或提供报告，该报告指示未患有或低风险患有疾病或病症的个体中的生物标记物的测量量和生物标记物的测量值范围，其中，相对于测量值范围的生物标记物的测量量用于诊断疾病或病症。
在一些实施例中，样品是环境样品，并且其中分析物是环境标记物。在一些实施例中，受试者装置、系统和方法包括接收或提供报告，该报告指示对暴露于从中获得样品的环境的受试者的安全性或危害性。在一些实施例中，受试者装置、系统和方法包括将包含测量的环境标记物的量的数据发送到远程位置并且接收报告,该报告指示对暴露于从中获得样品的环境的受试者的安全性或危害性。
在一些实施例中，样品是食物样品，其中分析物是食物标记物，并且其中样品中食物标记物的量与食用食品的安全性相关。在一些实施例中，受试者装置、系统和方法包括接收或提供报告，该报告指示受试者食用从中获得样品的食品的安全性或危害性。在一些实施例中，受试者装置、系统以及方法包括将含有食物标记的测量量的数据发送到远程位置并且接收报告，该报告指示受试者食用从中获得样品的食物的安全性或危害性。
3.分析物、生物标记物和疾病
本文公开的装置、设备、系统和方法可用于各种分析物的检测、纯化和/或量化。在一些实施例中，分析物是与各种疾病相关的生物标记物。在一些实施例中，分析物和/或生物标记物指示疾病的存在、严重性和/或阶段。可用本发明的装置、设备、系统和/或方法检测和/或测量的分析物、生物标记物和/或疾病包括在2016年8月10日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号，2016年9月27日提交的第PCT/US2016/054025号，以及2015年9月29日提交的美国临时申请第62/234,538号，2015年9月28日提交的第62/233,885号，2016年2月9日提交的第62/293,188号，以及2016年3月8日提交的第62/305,123号中列出、描述和/或总结的分析物、生物标记物和/或疾病，这些申请在此全文引入作为参考。例如，本文公开的装置、设备、系统和方法可用于(a)与某些疾病阶段相关的化合物或生物分子的检测、纯化和定量，所述疾病例如传染病和寄生虫病、损伤、心血管疾病、癌症、精神障碍、神经精神障碍和器质性疾病，例如肺病、肾病，(b)检测、纯化和定量来自环境例如水、土壤或生物样品例如组织、体液的微生物例如病毒、真菌和细菌，(c)检测、定量对食品安全或国家安全造成危害的化学化合物或生物样品，例如有毒废物、炭疽，(d)医学或生理监测器中生命参数的定量、例如葡萄糖、血氧水平、总血细胞计数，(e)检测和定量来自生物样品，例如细胞、病毒、体液的特异性DNA或RNA，(f)用于基因组分析的染色体和线粒体中DNA的遗传序列的测序和比较，或(g)例如在药物合成或纯化期间检测反应产物。
在一些实施例中，分析物可以是生物标记物、环境标记物或食物标记物。在一些情况下，样品是液体样品，并且可以是诊断样品(例如唾液、血清、血液、痰、尿、汗液、泪液、精液或粘液)；环境样品，获取自河流、海洋、湖泊、雨水、雪、污水、污水处理径流、农业径流、工业径流、自来水或饮用水；或食物样品,获取自自来水、饮用水、制备的食品、加工的食品或未加工的食品。
在任何实施例中，样品可以是获自受试者的诊断样品，分析物可以是生物标记，并且测量的样品中分析物的量可以是疾病或病症的诊断。
在任何实施例中，本发明的装置、设备、系统和方法可以进一步包括基于包括样品中生物标记物的测量量的信息诊断受试者在一些情况下，诊断步骤包括将包含所测量的生物标记的量的数据发送到远程位置，并基于包括来自远程位置的测量的信息接收诊断。
在任何实施例中，生物标记物可选自如美国临时申请第62/234,538号，第62/293,188和/号或第62/305,123和/或PCT申请第PCT/US2016/054,025号中公开的表B1、2、3或7，出于所有目的将这些申请的全部内容并入本文。在一些情况下，生物标记物是选自表B1、2或3的蛋白质。在一些情况下，生物标记物是选自表B2、3或7的核酸。在一些情况下，生物标记物是选自表B2的感染因子衍生的生物标记物。在一些情况下，生物标记物是选自表B7的微小RNA(miRNA)。
在任何实施例中，应用步骤b)可以包括从样品中分离miRNA以产生分离的miRNA样品，并将分离的miRNA样品应用于盘耦合柱上点天线(QMAX器件)阵列。
在任何实施例中，QMAX装置可含有各自结合选自表B1、B2、B3和/或B7的生物标记的多种捕获剂，其中读取步骤d)包括获得样品中多种生物标记的量的测量值，并且其中样品中多种生物标记的量诊断疾病或病症。
在任何实施例中，捕获剂可以是抗体表位，生物标记物可以是结合抗体表位的抗体。在一些实施例中，抗体表位包括选自表B4、B5或B6的生物分子或其片段。在一些实施例中，抗体表位包括选自表B5的变应原或其片段。在一些实施例中，抗体表位包括选自表B6的感染因子衍生的生物分子或其片段。
在任何实施例中，QMAX装置可以含有选自表B4、B5和/或B6的多个抗体表位，其中读取步骤d)包括获得样品中多个表位结合抗体的量的测量值，并且其中样品中多个表位结合抗体的量诊断疾病或病症。
在任何实施例中，样品可以是环境样品，并且其中分析物可以是环境标记物。在一些实施例中，环境标记物选自美国临时申请第62/234,538号和/或PCT申请第PCT/US2016/054025号中的表B8。
在任何实施例中，所述方法可包括接收或提供指示对暴露于获得样品的环境的受试者的安全性或危害性的报告。
在任何实施例中，所述方法可以包括将包含所测量的环境标记物的量的数据发送到远程位置，并且接收指示对暴露于从中获得样品的环境的受试者的安全性或危害性的报告。
在任何实施例中，QMAX装置阵列可以包括多个捕获剂，每个捕获剂结合选自表B8的环境标记物，并且其中读取步骤d)可以包括获得样品中多个环境标记物的量的测量值。
在任何实施例中，样品可以是食物样品，其中分析物可以是食物标记物，并且其中样品中食物标记物的量可以与食用食品的安全性相关。在一些实施例中，食物标记物选自表B9。
在任何实施例中，所述方法可以包括接收或提供报告，该报告指示受试者食用从中获得样品的食品的安全性或危害性。
在任何实施例中，所述方法可以包括将含有所测量的食物标记物的量的数据发送到远程位置并且接收报告，该报告指示受试者食用从中获得样品的食物的安全性或危害性。
在任何实施例中，本文公开的装置、设备、系统和方法可包括各自结合选自表B9的食物标记物的多种捕获剂，表B9来自美国临时申请第62/234,538号和PCT申请第PCT/US2016/054025号，其中该获取可以包括获取样品中的多个食物标记物的量的测量值，并且其中样品中的多个食物标记物的量可以与食物的食用安全性相关联。
本文还提供了用于实践本发明的装置、系统和方法的试剂盒。
样品的量可以是大约一滴样品。样品的量可以是从刺破的手指或指尖收集的量。样品的量可以是从微针或静脉抽吸中收集的量。
样品可在从来源获得后无需进一步处理而使用，或可被处理，例如以富集感兴趣的分析物，除去大颗粒物质，溶解或再悬浮固体样品等。
可以采用将样品施加到QMAX装置的任何合适的方法。合适的方法可包括使用移液管、滴管、注射器等。在某些实施例中，当QMAX装置位于检棒形式的支架上时，如下所述，可以通过将检棒的样品接收区域浸入样品中来将样品施加到QMAX装置上。
可以一次或多次收集样品。随时间收集的样品可以单独聚集和/或处理(如本文所述，通过应用于QMAX装置并获得样品中分析物的量的测量值)。在一些情况下，随时间获得的测量值可被聚集并且可用于随时间的纵向分析以促进筛选、诊断、治疗和/或疾病预防。
洗涤QMAX装置以除去未结合的样品组分可以以任何方便的方式进行，如上所述。在某些实施例中，使用结合缓冲液洗涤QMAX装置的表面以除去未结合的样品组分。
分析物的可检测标记可以通过任何方便的方法进行。分析物可以直接或间接标记。在直接标记中，在将样品施加到QMAX装置之前标记样品中的分析物。在间接标记中，样品中的未标记分析物在样品施加到QMAX装置以捕获未标记分析物后被标记，如下所述。
4.标签
本文所公开的装置、设备、系统和方法可以与各种类型的标签一起使用，标签包括PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号中公开、描述和/或总结的标签，该申请在2016年8月10日提交，并且通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，标签是光学可检测的，例如但不限于荧光标签。在一些实施例中，标签包括但不限于IRDye800CW，Alexa 790，Dylight 800，荧光素，异硫氰酸荧光素，羧基荧光素的琥珀酰亚胺基酯，荧光素的琥珀酰亚胺基酯，荧光素二氯三嗪的5-异构体，笼状羧基荧光素-丙氨酸-甲酰胺，俄勒冈绿488，俄勒冈绿514；荧光黄，吖啶橙，若丹明，四甲基若丹明，德克萨斯红，碘化丙啶，JC-1(5,5',6,6'-四氯-1,1',3,3'-四乙基苯并咪唑基羰花青碘化物)，四溴若丹明123，若丹明6G，TMRM(四甲基若丹明甲酯)，TMRE(四甲基若丹明乙酯)，四甲基若丹明，若丹明B和4-二甲基氨基四甲基若丹明，绿色荧光蛋白，蓝移绿色荧光蛋白，蓝绿移绿色荧光蛋白，红移绿色荧光蛋白，黄移绿色荧光蛋白，4-乙酰氨基-4'-异硫氰酸酯基二苯乙烯-2，2'-二磺酸；吖啶和衍生物，例如,吖啶，异硫氰酸吖啶；5-(2'-氨基乙基)氨基萘-1-磺酸(EDANS)；4-氨基-N-[3-乙烯基磺酰基)苯基]萘酰胺-3,5二磺酸盐；N-(4-苯胺基-1-萘基)马来酰亚胺；邻氨基苯甲酰胺；4,4-二氟-5-(2-噻吩基)-4-硼-3a,4a二氮杂-5-引达省-3-丙酸BODIPY；级联蓝；亮黄色；香豆素和衍生物：香豆素，7-氨基-4-甲基香豆素(AMC，香豆素120)，7-氨基-4-甲基香豆素(AMC，香豆素151)；花青染料；cyanosine；4',6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)；5',5”-二溴邻苯三酚磺基萘(溴邻苯三酚红)；7-二乙氨基-3-(4'-异硫氰基苯)-4-甲基香豆素；二亚乙基三胺五乙酸酯；4,4'-二异氰硫基二苯乙烯-2,2'-二磺酸；4,4'-二异硫氰酰-2,2'-基二磺酸二钠盐；5-(二甲氨基)萘-1-磺酰氯(DNS，丹磺酰氯)；4-二甲氨基苯基偶氮苯基-4'-异硫氰酸酯(DABITC)；曙红和衍生物：曙红，曙红异硫氰酸酯，藻红和衍生物：藻红B，藻红，异硫氰酸酯；乙锭；荧光素及其衍生物：5-羧基荧光素(FAM)，5-(4,6-二氯三嗪-2-基)氨基-荧光素(DTAF)，2',7'-二甲氧基-4',5'-二氯-6-羧基荧光素(JOE)，荧光素，异硫氰酸荧光素，QFITC，(XRITC)；荧光胺；IR144；IR1446；孔雀绿异硫氰酸酯；4-甲基伞形酮邻甲酚酞；硝基酪氨酸；副品红；酚红；B-藻红蛋白；邻苯二醛；芘及其衍生物：芘，芘丁酸，琥珀酰亚胺基1-芘；丁酸酯量子点；活性红4(Cibacron TM亮红3B-A)罗丹明和衍生物：6-羧基-X-罗丹明(ROX)，6-羧基罗丹明(R6G)，丽丝胺罗丹明B磺酰氯罗丹明(Rhod)，罗丹明B，罗丹明123，罗丹明X异硫氰酸酯，磺基罗丹明B，磺基罗丹明101，5-磺基罗丹明的磺酰氯衍生物(德克萨斯红)；N,N,N',N'-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)；四甲基罗丹明；四甲基罗丹明异硫氰酸酯(TRITC)；核黄素；5-(2'-氨基乙基)氨基萘-1-磺酸(EDANS)，4-(4'-二甲基氨基苯基偶氮)苯甲酸(DABCYL)，蔷薇色酸；CAL荧光橙560；铽螯合物衍生物；Cy3；Cy5；Cy5.5；Cy7；IRD700；IRD 800；La Jolla蓝；酞菁；和萘酞菁，香豆素和相关染料，氧杂蒽染料,例如rhodols，resorufins，bimanes吖啶，异吲哚，丹酰染料，氨基邻苯二甲酰肼例(例如，鲁米诺)，和异鲁米诺衍生物，氨基邻苯二甲酰亚胺，氨基萘二甲酰亚胺，氨基苯并呋喃，氨基喹啉，二氰基氢醌，荧光铕和铽络合物；其组合等。合适的荧光蛋白和显色蛋白包括但不限于绿色荧光蛋白(GFP)，包括但不限于来源于维多利亚水母(Aequoria victoria)的GFP或其衍生物，例如“人源化”衍生物，比如增强的GFP；来自另一物种的GFP，所述另一物种例如肾形海肾(Renilla reniformis)，米勒海肾(Renilla mulleri)或Ptilosarcus guernyi；“人源化”重组GFP(hrGFP)；来自珊瑚类物种的多种荧光和有色蛋白质中的任一种；其任意组合；等等。
5.QMAX装置
这里公开的设备、装置、系统和方法可以包括或使用QMAX装置((Q：量化；M：放大；A：加入试剂；X：加速；在一些实施例中也称为Q卡或压缩调节开放流(CROF)装置，其包括在2016年8月10日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和2016年12月9日提交的美国临时申请第62,431,639号和2017年2月8日提交第62/456,287号中列出、描述和/或概述的QMAX装置，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
如在此使用的，术语“CROF卡(或卡)”、“COF卡”、“QMAX卡”、Q卡”、“CROF装置”、“COF装置”、“QMAX装置”、“CROF板”、“COF板”以及“QMAX板”是可互换的，除了在一些实施例中，COF卡不包含间隔件；并且这些术语是指一种装置，所述装置包含第一板和第二板，第一板和第二板可相对于彼此移动成不同的构造(包括开放构造和闭合构造)，并且所述装置包含调节板之间的间距的间隔件(COF的一些实施例除外)。术语“X板”是指CROF卡中的两个板之一，其中间隔件固定到所述板。COF卡、CROF卡和X板的更多描述在2017年2月7日提交的临时申请序列第62/456065号中进行描述，出于所有目的将该申请的全部内容并入本文。
术语“压缩开放流(COF)”是指通过以下方式改变沉积在板上的可流动样品的形状的方法：(i)将另一个板放置在样品的至少一部分的顶部上，和(ii)然后通过将两个板朝向彼此推动而在两个板之间压缩样品；其中压缩减小了样品的至少一部分的厚度并且使得样品流入板之间的开放空间中。术语“压缩调节开放流”或“CROF”(或“自校准压缩开放流”或“SCOF”或“SCCOF”)(也称为QMAX)是指特定类型的COF，其中压缩后部分或全部样品的最终厚度由间隔件“调节”，其中间隔件放置于两个板之间。这里，CROF装置可与QMAX卡互换使用。
在QMAX工艺中，两个板的术语“开放构造”是指这样的结构，其中两个板或者部分地或者完全地分开，并且板之间的间距不通过间隔件调节
术语QMAX处理中两个板的“闭合构造”是指如下构造，板彼此面对，间隔件和样品的相关体积在板之间，板之间的相关间隔以及因此样品的相关体积的厚度由板和间隔件调节，其中相关体积是样品的整个体积的至少一部分。
在QMAX处理中，术语“样品厚度由板和间隔件调节”是指，对于板、样品、间隔件和板压缩方法的给定条件，在板的闭合构造下样品的至少一个端口的厚度可以根据间隔件和板的性质预定。
QMAX卡中板的术语“内表面”或“样品表面”指接触样品的板的表面，而板的另一表面(不接触样品)称为“外表面”。
除非特别说明，否则QMAX工艺中物体的术语“高度”或“厚度”是指物体在垂直于板表面的方向上的尺寸。例如，间隔件高度是间隔件在垂直于板表面的方向上的尺寸，并且间隔件高度和间隔件厚度意味着相同的事情。
除非特别说明，否则QMAX工艺中物体的术语“区域”是指平行于板表面的物体的区域。例如，间隔件区域是平行于板表面的间隔件区域。
术语QMAX卡是指在样品上执行QMAX(例如，CROF)工艺的装置，并且具有或不具有连接两个板的铰链。
术语“具有铰链的QMAX卡”和“QMAX卡”是可互换的。
术语“角度自保持(angle self-maintain)”，“角度自保持(angle self-maintaining)”或“旋转角度自保持(rotation angle self-maintaining)”是指铰链的特性，其在将板从初始角度移动到角度的外力从板移除之后基本上保持两个板之间的角度。
在使用QMAX卡时，两个板需要首先打开以进行样品沉积。然而，在一些实施例中，来自封装的QMAX卡具有彼此接触的两个板(例如，闭合位置)，并且由于一个或两个板是非常薄的，所以分离它们是挑战。为了便于QMAX卡的打开，在第一板的边缘或拐角处或在这两个位置处产生一个或多个开放凹口，并且在板的闭合位置处，第二板的一部分放置在开放凹口上方，因此在第一板的凹口中，第二板可以被提升打开而不阻挡第一板。
在QMAX测定平台中，QMAX卡使用两个板来操控样品的形状成为薄层(例如通过压紧)。在某些实施例中，板操纵需要通过人手或其它外力多次改变两个板的相对位置(称为：板构造)。需要设计QMAX卡以使手动操作容易且快速。
在QMAX测定中，板构造之一是开放构造，其中两个板完全或部分分离(板之间的间隔不受间隔件控制)并且可以沉积样品。另一种构造是闭合构造，其中以开放构造沉积的样品的至少一部分通过两个板压缩为厚度非常均匀的层，该层的均匀厚度通过板的内表面限定并且通过板和间隔件调节。在一些实施例中，两个板之间的平均间距大于300μm。
在QMAX测定操作中，操作者需要首先使两个板处于准备用于样品沉积的开放构造，然后将样品沉积在一个或两个板上，最后将板闭合到闭合位置。在某些实施例中，QMAX卡的两个板最初在彼此之上，并且需要被分离以进入用于样品沉积的开放构造。当板之一是薄塑料膜(175μm厚PMA)时，这种分离难以用手进行。本发明旨在提供使某些测定(例如QMAX卡测定)的操作容易并且快速的装置和方法。
在一些实施例中，QMAX装置包含将两个或更多个板连接在一起的铰链，使得板能够以类似于书的方式开放和闭合。在一些实施例中，铰链的材料使得铰链能够在调节之后自保持板之间的角度。在一些实施例中，铰链被配置为将QMAX卡保持在闭合构造中，使得整个QMAX卡可以滑入和滑出卡槽而不会引起两个板的意外分离。在一些实施例中，QMAX装置包括能够控制多于两个板的旋转的一个或多个铰链。
在一些实施例中，铰链由选自金、银、铜、铝、铁、锡、铂、镍、钴、合金或其任意组合的金属材料制成。在一些实施例中，铰链包括单层，其由聚合物材料制成，例如但不限于塑料。聚合物材料选自由以下组成的组：丙烯酸酯聚合物、乙烯基聚合物、烯烃聚合物、纤维素聚合物、非纤维素聚合物、聚酯聚合物、尼龙、环烯烃共聚物(COC)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMB)、聚碳酸酯(PC)、环烯烃聚合物(COP)、液晶聚合物(LCP)、聚酰胺(PB)、聚乙烯(PE)、聚酰亚胺(PI)、聚丙烯(PP)、聚苯醚(PPE)、聚苯乙烯(PS)、聚甲醛(POM)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚砜(PES)、聚邻苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟烷氧基烷烃(PFB)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、橡胶或其任何组合。在一些实施例中，聚合物材料选自聚苯乙烯、PMMB、PC、COC、COP、其它塑料或其任何组合。
在一些实施例中，QMAX装置包含打开机构，例如但不限于板边缘上的凹口或附接到板的条，使得用户更容易操纵板的定位，例如但不限于用手分离板。
在一些实施例中，QMAX装置包含在一个或两个板上的沟槽。在某些实施例中，沟槽限制板上样品的流动。
6.间隔件
本文公开的装置、设备、系统和方法可以包括或使用装置(例如QMAX装置)，该装置包含在2016年8月10日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/046437号和2016年12月9日提交的美国临时申请第62,431,639号和2017年2月8日提交第62/456,287号中列出、描述和/或概述的间隔件，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
本质上，除非另有说明，术语“间隔件”或“止动件”是指当放置在两个板之间时对两个板之间的最小间距设定限制的机械物体，当将两个板压缩在一起时可以达到该限制。即，在压缩过程中，间隔件将停止两个板的相对运动，以防止板间距变得小于预设(即预定)值。
术语“间隔件具有预定高度”和“间隔件具有预定间隔件间距”分别意味着间隔件高度和间隔件间距的值在QMAX工艺之前是已知的。如果在QMAX处理之前不知道间隔件高度和间隔件间距的值，则不预定间隔件高度和间隔件间距的值。。例如，在珠粒作为间隔件喷射在板上的情况下，其中珠粒落在板的随机位置，间隔件之间的距离不是预定的。非预定间隔件间距离的另一示例是间隔件在QMAX工艺期间移动。
在QMAX处理中，术语“间隔件固定在其相应的板上”意味着间隔件连接到板的位置，并且在QMAX处理中(即，间隔件在相应的板上的位置不改变)保持连接到该位置。“间隔件与其相应的板固定在一起”的示例是，间隔件由板的一件材料整体地制成，并且间隔件相对于板表面的位置在QMAX工艺期间不改变。“间隔件与其相应的板不固定”的例子是间隔件通过粘合剂粘合到板上，但是在板的使用期间，在QMAX过程期间，粘合剂不能将间隔件保持在其在板表面上的原始位置，并且间隔件移动离开其在板表面上的原始位置。
7.适配器
这里公开的设备、装置、系统和方法可以与适配器一起使用，该适配器被配置为容纳该装置并将装置连接到读取器，例如但不限于智能电话。在一些实施例中，Q卡与允许卡插入到适配器中的滑块一起使用，使得卡可以由智能电话检测系统读取。Q卡、滑块和适配器的结构、材料、功能、变化、尺寸和连接在2016年8月10日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和2016年9月14日提交的第PCT/US0216/051775号，2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,590号，2017年2月15日提交的第62/459,554号，和2017年2月8日提交的第62/460,075号中公开、列出、描述和/或概述,所有这些申请的全部内容出于所有目的并入本文。
在一些实施例中，适配器包括插座槽，该插座槽被配置为当装置处于闭合构造时容纳QMAX装置。在某些实施例中，QMAX装置具有存放在其中的样品，并且适配器可以连接到移动装置(例如,智能电话)，使得样品可以由移动装置读取。在某些实施例中，移动装置可以检测和/或分析来自样品的信号。在某些实施例中，当样品位于QMAX装置中并且位于照相机的视场(FOV)中时，移动装置可以捕获样品的图像，在某些实施例中，照相机是移动装置的一部分。
在一些实施例中，适配器包括多个光学部件，这些光学部件被配置为用于增强、放大和/或优化来自样品的信号的产生。在一些实施例中，这些光学部件包括被配置为用于增强\放大和/或优化提供给样品的照明的多个部分。在某些实施例中，照明由作为移动装置一部分的光源提供。在一些实施例中，光学部件包括被配置为用于增强、放大和/或优化来自样品的信号的多个部分。在一些实施例中，光学部件的结构、功能和构造可以在2016年8月10日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和2016年9月14日提交的第PCT/US0216/051775号，2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,590号，2017年2月15日提交的第62/459,554号，2017年2月8日提交的第62/460,075号中找到，出于所有目的将所有这些申请的全部内容并入本文。
8.尺寸
本文公开的装置、设备、系统和方法可包括或使用QMAX装置，QMAX装置可以包括板和间隔件。在一些实施例中，QMAX装置的各个部件的尺寸及其适配器在2016年8月10日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437和2016年12月9日提交的美国临时申请第62,431,639和2017年2月8日提交的第62/456,287号中列出、描述和/或概述，这些申请在此全文引入作为参考。
在一些实施例中，尺寸列于下表中：
板：
铰链：
凹口：
沟槽：
插座插槽
9.手动按压
对于本文公开的装置、设备、系统和方法，人手可用于操纵或操作板和/或样品。在一些实施例中，可以使用人手将这些板按压成闭合构造；在一些实施例中，可用人手将样品压成薄层。在2016年8月10日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和2016年9月14日提交的第PCT/US0216/051775号，以及2016年12月9日提交的美国临时申请第62/431,639号，2017年2月8日提交的第62/456,287号，2017年2月7日提交的第62/456,065号，在2017年2月8日提交的第62/456,504号和在2017年2月16日提交的第62/460,062号中描述和/或概述了采用手压的方式，在此将这些申请全部引入作为参考。
在一些实施例中，可用人手操纵或操作QMAX装置的板。在某些实施例中，人手可用于施加不精确的力以将板从开放构造压缩至闭合构造。在某些实施例中，人手可用于施加不精确的力以实现样品厚度的高水平均匀性(例如小于5％、10％、15％或20％可变性)。
在一些实施例中，板可相对于彼此移动成不同的构造，包括开放构造和闭合构造。在开放构造中，两个板部分或完全分开，两个板之间的间隔不受间隔件限制，并且样品沉积在一个或两个板上。在闭合构造中，样品的至少一部分被两个板压缩成高度均匀的层并且相对于板基本上停滞，其中该层的均匀厚度由两个板的样品接触面积限制并由板和间隔件调节。在一些实施例中，将两个板按压成闭合构造的力是人手提供的不精确的按压力。
在一些实施例中，所述板被顺应地按压。顺应的按压是指在某些实施例中通过人手平行或依次地按压至少一个板的区域以将这些板按压在一起以形成闭合构造，其中所述顺应的按压在所述样品的至少一部分上的板上产生基本上均匀的压力，并且所述按压使至少一部分样品在所述板的样品接触表面之间横向延展，并且其中所述闭合结构中，厚度均匀的层区域的板之间的间隔由间隔件调节。在某些实施例中，顺应压力是一种无论板的外表面的形状如何变化，使施加在一个区域上的压力基本上恒定的方法。在某些实施例中，在预设区域上同时施加平行按压压力，并且在所述预设区域的一部分上施加连续按压压力并逐渐移动到其他区域。
在一些实施例中，板通过不精确的力被压成闭合构造。在某些实施例中，不精确的力是由人的手施加的。在一些实施例中，该力是不精确力，该不精确力的大小在施加力时为(a)未知且不可预测，或者(b)无法知道且无法在等于或大于施加的力30％的精度内预测。在一些实施例中，该力是不精确的力，在施加所述力时，该不精确的力的大小无法在等于或大于30％，40％，50％，70％，100％，200％，300％，500％，1000％，2000％或两个值之间的任意范围的精确度内检测。
10.智能电话
这里公开的装置、设备、系统和方法可以与诸如但不限于智能电话的移动装置一起使用。在本文中公开了或在分别于2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和第PCT/US0216/051775号、2017年2月7日提交的美国临时申请第62/456065号、2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456287号、2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456504号中列出、描述和总结了智能电话检测技术，所有这些申请的全部内容出于所有目的并入本文。
在一些实施例中，智能电话包括照相机，照相机可在样品位于照相机的视场中时(例如通过适配器)时用于捕获图像或样品。在某些实施例中，照相机包括一组透镜(例如iPhoneTM6)。在某些实施例中，照相机包括至少两组透镜(例如iPhoneTM7)。在一些实施例中，智能电话包括照相机，但是照相机不用于图像捕获。
在一些实施例中，智能电话包括光源，例如但不限于LED(发光二极管)。在某些实施例中，当样品位于照相机的视场中时(例如通过适配器)，光源用于向样品提供照明。在一些实施例中，来自光源的光被适配器的光学部件增强、放大、改变和/或优化。
在一些实施例中，智能电话包括处理器，处理器配置为处理来自样品的信息。智能电话包括软件指令，当由处理器执行时，该软件指令可以增强、放大和/或优化来自样品的信号(例如，图像)。处理器可包括一个或一个以上硬件组件，例如中央处理单元(CPU)，专用集成电路(ASIC)，专用指令集处理器(ASIP)，图形处理单元(GPU)，物理处理单元(PPU)，数字信号处理器(DSP)，现场可编程门阵列(FPGA)，可编程逻辑装置(PLD)，控制器，微控制器单元，精简指令集计算机(RISC)，微处理器等，或其任何组合。
在一些实施例中，智能电话包括通信单元，通信单元配置为和/或用于将与样品相关的数据和/或图像发送到另一装置。仅作为示例、通信单元可以使用电缆网络、有线网络、光纤网络、电信网络、内联网、因特网、局域网(LAN)、广域网(WAN)、无线局域网(WLAN)、城域网(MAN)、广域网(WAN)、公共电话交换网络(PSTN)、蓝牙网络、ZigBee网络、近场通信(NFC)网络等，或它们的任何组合。
在一些实施例中，智能电话是iPhoneTM、AndroidTM电话或WindowsTM电话。
11.云
这里公开的装置、设备、系统和方法可以与云存储和计算技术一起使用。相关的云技术在本文中公开或列出、描述和总结在分别于2016年8月10日和2016年9月14日提交的PCT申请(指定美国)第PCT/US2016/045437号和第PCT/US0216/051775、2017年2月7日提交的美国临时申请第62/456065号、2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456287号、2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456504号中，所有这些申请的全部内容出于所有目的并入本文。
在一些实施例中，云存储和计算技术可以涉及云数据库。仅作为示例，云平台可包括私有云、公共云、混合云、社区云、分布式云、云间、多云等，或它们的任何组合。在一些实施例中，移动装置(例如智能电话)可以通过任何类型的网络连接到云，包括局域网(LAN)或广域网(WAN)。
在一些实施例中，与样品相关的数据(例如，样品的图像)被发送到云中而无需移动装置的处理，并且可以远程地进行进一步的分析。在一些实施例中，与样品相关的数据由移动装置处理，并且结果被发送到云。在一些实施例中，原始数据和结果都被发送到云。
Claims (57)
1.一种用于通过选择性裂解来分析样品中的分析物的装置，包括：第一板、第二板和间隔件，其中
i.所述板可相对于彼此移动成不同的构造，包括开放构造和闭合构造；
ii.所述板中的每个在其相应的样品表面上具有用于接触所述样品的样品接触区域，其中所述样品包含分析物和非分析物细胞；以及
iii.所述板中的一个或两个包含所述间隔件，并且所述间隔件固定到所述相应的板；以及
iv.所述间隔件的高度被配置为使得在所述板的闭合构造中，所述分析物基本上不裂解，而所述非分析物细胞基本上裂解；
其中在所述开放构造中，所述两个板是部分或完全分开的，所述板之间的间距不通过所述间隔件调节，并且所述样品沉积在所述板中的一个或两个上；
其中在所述闭合构造中，所述闭合构造是在所述样品沉积在所述开放构造之后配置的：所述样品的相关体积通过所述两个板压缩成厚度非常均匀的层，并且所述层的均匀厚度通过所述板的样品接触表面限定并且通过所述板和所述间隔件调节。
2.一种用于通过选择性裂解来分析血液样品中的血小板的装置，包括：第一板、第二板，以及间隔件，其中
i.所述板可相对于彼此移动成不同的构造，包括开放构造和闭合构造；
ii.所述板中的每个在其相应的样品表面上具有用于接触所述样品的血液样品接触区域，其中所述样品包含血小板和红细胞(RBC)；以及
iii.所述板中的一个或两个包含所述间隔件，并且所述间隔件固定到所述相应的板；以及
iv.所述间隔件的高度被配置为使得在所述板的闭合构造中，所述血小板基本上不裂解，而所述RBC基本上裂解；
其中在所述开放构造中，所述两个板是部分或完全分开的，所述板之间的间距不通过所述间隔件调节，并且所述样品沉积在所述板中的一个或两个上；
其中在所述闭合构造中，所述闭合构造是在所述样品沉积在所述开放构造之后配置的：所述样品的相关体积通过所述两个板压缩成厚度非常均匀的层，并且所述层的均匀厚度通过所述板的样品接触表面限定并且通过所述板和所述间隔件调节。
3.如任一前述权利要求所述的装置，其中通过所述间隔件调节的最终样品厚度大于所述分析物尺寸中的厚度，同时避免基本上裂解所述分析物。
4.如任一前述权利要求所述的装置，其中通过所述间隔件调节的所述最终样品厚度与所述分析物尺寸中的厚度大致相同，同时避免基本上裂解所述分析物。
5.如任一前述权利要求所述的装置，其中通过所述间隔件调节的所述最终样品厚度小于所述分析物尺寸中的厚度，同时避免基本上裂解所述分析物。
6.如任一前述权利要求所述的装置，进一步包括在所述相应的样品接触区域上的裂解试剂，其中所述裂解试剂被配置为在所述板的闭合构造时辅助所述基本上裂解。
7.一种用于通过选择性裂解来分析样品中的分析物的方法，包括：
i.具有如任一前述权利要求所述的装置；
ii.将样品沉积在开放构造中，并且
iii.将所述板闭合成闭合构造。
8.一种用于通过选择性裂解来分析血液样品中的血小板的方法，包括：
i.具有如任一前述权利要求所述的装置；
ii.将血液样品沉积在开放构造中，并且
iii.将所述板闭合成闭合构造。
9.一种用于通过选择性裂解来分析血液样品中的血小板的装置，包括：第一板、第二板，以及间隔件，其中
i.所述板可相对于彼此移动成不同的构造，包括开放构造和闭合构造；
ii.所述板中的每个在其相应的样品表面上具有用于接触所述样品的血液样品接触区域，其中所述样品包含血小板和红细胞(RBC)；以及
iii.所述板中的一个或两个包含所述间隔件，并且所述间隔件固定到所述相应的板；以及
iv.所述间隔件的高度被配置为使得在所述板的闭合构造中，所述血小板基本上不裂解，而所述RBC基本上裂解；
其中在所述开放构造中，所述两个板是部分或完全分开的，所述板之间的间距不通过所述间隔件调节，并且所述样品沉积在所述板中的一个或两个上；
其中在所述闭合构造中，所述闭合构造是在所述样品沉积在所述开放构造之后配置的：所述样品的相关体积通过所述两个板压缩成厚度非常均匀的层，并且所述层的均匀厚度通过所述板的样品接触表面限定并且通过所述板和所述间隔件调节。
10.如任一前述权利要求所述的装置、系统和方法，其中，所述非分析物细胞包含不包括可分析的分析物的细胞。
11.如任一前述权利要求所述的的装置、系统和方法，其中所述血液样品是全血样品。
12.一种用于分析血液样品中的血小板的装置，包括：第一板、第二板，以及间隔件，其中
i.所述板可相对于彼此移动成不同的构造，包括开放构造和闭合构造；
ii.所述板中的每个在其相应的样品表面上具有用于接触血液样品的样品接触区域，其中所述血液样品包含红细胞(RBC)和血小板；以及
iii.所述板中的一个或两个包含所述间隔件，并且所述间隔件固定到所述相应的板；以及
iv.所述板中的一个或两个在相应的样品接触区域上包含裂解剂层，其中所述裂解剂被配置为使得在所述闭合构造中，所述样品的相关体积中的相当大部分的RBC通过溶解在所述相关体积中的所述裂解剂裂解，并且所述样品的相关体积中的相当大部分的血小板不裂解，
其中在所述开放构造中，所述两个板是部分或完全分开的，所述板之间的间距不通过所述间隔件调节，并且所述样品沉积在所述板中的一个或两个上；
其中在所述闭合构造中，所述闭合构造是在所述样品沉积在所述开放构造之后配置的：所述样品的相关体积通过所述两个板压缩成厚度非常均匀的层，并且所述层的均匀厚度通过所述板的样品接触表面限定并且通过所述板和所述间隔件调节；以及
其中所述样品的相关体积是所述样品的部分或全部体积。
13.一种用于分析血液样品中的血小板的系统，包含：
(a)如任一前述权利要求所述的装置；
(b)成像器，其包含照相机以及用于对所述样品的相关体积中的血小板进行成像的光源；以及
(c)处理器，其包括电子设备、信号处理器、以及硬件和软件，用于接收和处理图像并识别和分析所述图像中的血小板。
14.一种用于分析血液样品中的血小板的系统，包含：
(a)如任一前述权利要求所述的装置；
(b)一种移动通信装置，包括：
i.一个或多个照相机，用于对所述样品中的血小板成像；
ii.电子设备、信号处理器、以及硬件和软件，用于接收和/或处理所述血小板的图像以及用于远程通信；以及
(c)来自所述移动通信装置或外部源的光源，其中所述光源被配置为向所述样品提供照明以利用所述照相机成像。
15.一种分析血液样品中血小板的方法，包括：
(a)获取血液样品，所述血液样品包含红细胞(RBC)和血小板；
(b)获取可相对于彼此移动成不同构造的第一板和第二板，所述不同构造包括开放构造和闭合构造，其中：
i.每个板在其相应的表面上具有用于接触所述样品的样品接触区域，并且
ii.所述板中的一个或两个包含与相应的样品接触表面固定的间隔件，
其中所述间隔件具有预定的基本上均匀的高度，并且所述间隔件中的至少一个在所述样品接触区域内；
(c)当所述板处于开放构造时，将所述样品沉积在所述板中的一个或两个上，
其中在所述开放构造中，所述两个板是部分或完全分开的，并且所述板之间的间距不通过所述间隔件调节；
(d)在(c)之后，将所述两个板结合在一起并且将所述板按压成闭合构造；
(e)当所述板处于所述闭合构造时，获得所述样品的相关体积中的所述血小板的图像；以及
(f)识别和分析所述获得的图像中的血小板，
其中在所述闭合构造中：所述样品的相关体积通过所述两个板压缩成厚度非常均匀的层，所述层的均匀厚度通过所述两个板的样品表面限定，并且通过所述间隔件和所述板调节，
其中所述间隔件的高度被选择为使得在所述闭合构造中，所述样品的相关体积中的相当大部分的所述样品的RBC被裂解，并且所述样品的相关体积中的相当大部分的所述血小板不被裂解；以及
其中所述样品的相关体积是所述样品的部分或全部体积。
16.一种分析血液样品中的血小板的方法，包含：
(a)获取血液样品，所述血液样品包含红细胞(RBC)和血小板；
(b)获取可相对于彼此移动成不同构造的第一板和第二板，所述不同构造包括开放构造和闭合构造，其中：
i.每个板在其相应的表面上具有用于接触样品的样品接触区域，
ii.所述板中的一个或两个包含与相应的样品接触区域固定的间隔件，并且
iii.所述板中的一个或两个在相应的样品接触区域上包含裂解剂层，其中所述裂解剂被配置为使得在所述闭合构造中，所述样品的相关体积中的相当大部分的RBC通过溶解在所述相关体积中的所述裂解剂裂解，并且所述样品的相关体积中的相当大部分的血小板不裂解，
其中所述间隔件具有预定的基本上均匀的高度，并且所述间隔件中的至少一个在所述样品接触区域内；
(c)当所述板处于开放构造时，将所述样品沉积在所述板中的一个或两个上，
其中在所述开放构造中，所述两个板是部分或完全分开的，并且所述板之间的间距不通过所述间隔件调节；
(d)在(c)之后，将所述两个板结合在一起并且将所述板按压成闭合构造；
(e)当所述板处于所述闭合构造时，获得所述样品得相关体积中的所述血小板的图像；以及
(f)识别和分析所述获得的图像中的血小板，
其中在所述闭合构造中：所述样品的相关体积通过所述两个板压缩成厚度非常均匀的层，所述层的均匀厚度通过所述两个板的样品表面限定，并且通过所述间隔件和所述板调节，并且
其中所述样品的相关体积是所述样品的部分或全部体积。
17.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述板中的至少一个是透明的。
18.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述板中的一个或两个在所述相应的样品接触区域上包含染料，所述染料在接触所述样品时溶解在所述样品中并对所述血小板进行染色。
19.如权利要求18所述的装置、系统或方法，其中所述染料被荧光标记。
20.如权利要求18所述的装置、系统或方法，其中所述染料是吖啶橙(AO)。
21.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述血液样品在被分析之前被染色。
22.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中在所述样品接触区域中的一个或两个上，所述相应的板进一步包含试剂层。
23.如权利要求22所述的装置、系统或方法，其中所述染料促进：(a)RBC和/或WBC的裂解，和/或(b)血小板的未裂解。
24.如权利要求22所述的装置、系统或方法，其中所述试剂用于所述血小板的生物/化学测定。
25.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述裂解剂选自由以下组成的组：氯化铵、有机季铵表面活性剂、氰化物盐及其任何组合。
26.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述相当大部分是所述样品的相关体积中的组分的至少51％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。
27.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述厚度非常均匀的层在所述相关体积的横向区域上的厚度变化等于或小于40％、30％、20％、15％、10％、7％、5％、3％或1％，或在所述任何两个值之间的范围内，其中所述厚度变化相对于所述横向区域的平均厚度。
28.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述非常均匀的层的面积等于或大于0.1mm2、0.5mm2、1mm2、3mm2、5mm2、10mm2、20mm2、50mm2、70mm2、100mm2、200mm2、500mm2、800mm2、1000mm2、2000mm2、5000mm2、10000mm2、20000mm2、50000mm2、或者100000mm2；或在所述任何两个值之间的范围内。
29.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述血液样品是稀释的或未稀释的全血。
30.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述血液样品是部分血液样品。
31.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述间隔件高度等于或小于2μm、1.9μm、1.8μm、1.7μm、1.6μm、1.5μm、1.4μm、1.3μm、1.2μm、1.1μm、1.0μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm或0.2μm，或在所述任何两个值之间的范围内。
32.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中在所述闭合构造中，所述样品的相关体积中的相当大部分的白细胞(WBC)被裂解，并且所述间隔件高度等于或小于1.0μm、0.9μm、0.8μm、0.7μm、0.6μm、0.5μm、0.4μm、0.3μm或0.2μm，或在所述任何两个值之间的范围内。
33.如任一前述权利要求所述的系统，进一步包含：
(d)壳体，其被配置为用于固持所述样品并且安装到所述移动通信装置。
34.如任一前述权利要求所述的系统，其中所述移动通信装置、所述光源，以及所述壳体被配置为提供所述样品的明视场照明，获得和/或处理所述样品的所述相关体积中的所述血小板的光学图像。
35.如任一前述权利要求所述的的系统，其中所述移动通信装置、所述光源和所述壳体被配置为提供所述样品的荧光照明，获得和/或处理在所述样品的所述相关体积中荧光标记的所述血小板的荧光图像。
36.如任一前述权利要求所述的系统，其中所述壳体包含用于促进所述移动通信装置对所述样品的成像和/或信号处理的光学器件，以及被配置为将所述光学器件固持在所述移动通信装置上的底座。
37.如任一前述权利要求所述的系统，其中所述移动通信装置被配置为将测试结果传送到医务人员、医疗机构或保险公司。
38.如任一前述权利要求所述的系统，其中所述移动通信装置进一步被配置为与所述医务人员、医疗机构或保险公司通信关于所述受试者的信息。
39.如任一前述权利要求所述的系统，其中所述移动通信装置被配置为从所述医务人员接收处方、诊断或建议。
40.如任一前述权利要求所述的系统，其中所述移动通信装置经由WiFi或蜂窝式网络与远程位置通信。
41.如任一前述权利要求所述的系统，其中所述移动通信装置是移动电话。
42.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述获得图像的步骤(e)由移动通信装置执行，所述移动通信装置包含：
i.一个或多个照相机，用于对所述样品中的血小板成像；
ii.电子设备、信号处理器、以及硬件和软件，用于接收和/或处理所述血小板的图像以及用于远程通信；以及
来自所述移动通信装置或外部源的光源。
43.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述获取所述图像的步骤(e)包含：
i.获得所述样品的相关体积中的所述血小板的光学图像；和/或
ii.以荧光模式获得所述样品的相关体积中荧光标记的血小板的荧光图像，其中所述血小板由荧光染料荧光标记，所述荧光染料预加载到所述样品中或涂覆在所述板中的一个或两个的所述样品接触区域上。
44.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述识别和分析步骤(f)由被配置为接收和/或处理所述血小板的图像的移动通信装置来执行。
45.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述分析包含对所述图像的第一区域中的所述血小板的数量进行计数。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述分析进一步包含通过以下步骤计算所述样品中血小板的浓度：
(1)通过所述间隔件的均匀高度对所述第一区域进行定时，确定由所述第一区域覆盖的样品的体积；以及
(2)将所述第一区域中的血小板的计数数量除以步骤(1)中确定的体积。
47.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述间隔件具有：
i.具有基本上均匀的截面和平坦的顶表面的柱的形状；
ii.等于或大于1的所述宽度与所述高度之比；
iii.等于或大于1％的填充因数；以及
iv.所述间隔件的填充因数与杨氏模量的乘积为2MPa或以上。
其中所述填充因数是所述间隔件接触面积与所述总板面积的比率。
48.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述层的均匀厚度的平均值基本上与所述间隔件的均匀高度相同，变化小于10％。
49.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中在所述闭合构造中，至少90％的所述RBC被裂解并且至少90％的所述血小板未被裂解。
50.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中在所述闭合构造中，至少99％的所述RBC被裂解并且至少99％的所述血小板未被裂解。
51.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述均匀厚度的层的变化小于30nm。
52.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述均匀厚度样品层具有多达+/-5％的厚度均匀性。
53.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述间隔件是具有选自以下的横截面形状的柱：圆形、多边形、环形、正方形、矩形、卵形、椭圆形或其任何组合。
54.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述间隔件具有：
i.具有基本上均匀的截面和平坦的顶表面的柱的形状；
ii.等于或大于1的所述宽度与所述高度之比；
iii.在10μm至200μm范围内的预定恒定间隔件间距；
iv.等于或大于1％的填充因数；以及
v.所述间隔件的填充因数与所述杨氏模量的乘积为2MPa或以上。
其中所述填充因数是所述间隔件接触面积与总板面积的比率。
55.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中将所述板按压成所述闭合构造是平行地或顺序地进行的，所述平行按压同时在预期区域上施加外力，并且所述顺序按压在预期区域的一部分上施加外力并且逐渐移动至其他区域。
56.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述血液样品是通过以下步骤分析的：
i.所述照射均匀厚度层中的至少部分所述血液样品；
ii.使用CCD或CMOS传感器获取所述细胞的一个或多个图像；
iii.利用计算机识别所述图像中的血小板；以及
iv.对所述图像区域中的血小板数量进行计数。
57.如任一前述权利要求所述的装置、系统或方法，其中所述均匀厚度样品层具有多达+/-5％的厚度均匀性。
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