CN112194667A - 取代1,4-苯并噁嗪并二氮*类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

取代1,4-苯并噁嗪并二氮*类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN112194667A CN202011229728.3A CN202011229728A CN112194667A CN 112194667 A CN112194667 A CN 112194667A CN 202011229728 A CN202011229728 A CN 202011229728A CN 112194667 A CN112194667 A CN 112194667A
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Abstract

本发明提供了一种用于农作物抑菌的取代1,4‑苯并噁嗪并二氮
Figure DDA0002764783420000011
类化合物及其制备方法和用途。该化合物是通过N‑(2‑取代基‑乙基)‑3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪与乙醛酸乙酯进行反应制备获得的，该制备方法合成材料廉价易得，合成方法简单。同时该化合物对农作物病菌的活性具有良好的抑制作用，特别是对油菜菌核病菌的活性抑制效果显著。

Description

取代1,4-苯并噁嗪并二氮䓬类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000012
类化合物，具体涉及一种取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000013
类化合物及其制备方法和用途，属于农药技术领域。
背景技术
1,4-苯并噁嗪类化合物和二氮
Figure BDA0002764783400000014
类化合物是近年来受到广泛关注的杂环化合物之一，通常具有广泛的生物活性。其中1,4-苯并噁嗪类化合物具有如抗菌，抗肿瘤，作为拮抗剂和抑制剂等。而二氮
Figure BDA0002764783400000015
类化合物具有抗焦虑、半胱氨酸蛋白酶
FP-2抑制剂、PAF拮抗剂、抗肿瘤等。2010年，Bromidge等人报道了一类新的稠合三环苯并噁嗪类化合物，发现它是有效的5-HT1A/B/D受体拮抗剂，对人体乙型肝炎相关基因(hERG)钾通道具有高度选择性。同时，该化合物作为临床候选物，可作为速效抗抑郁药/抗焦虑药的潜力。同年，Giubellina等人也报道了该化合物可用作于治疗抑郁症和焦虑症的候选药物。2014年，Itadani等人报道了1,4-苯并噁嗪衍生物，被认为是一种有效的双CysLT1和Cys LT2拮抗剂。2017年，Bollu等人合成了1,4-苯并噁嗪酮杂环化物，并评估了它们对抗三种癌细胞系如A549(肺)、HeLa(宫颈)、MDA-MB-231(乳腺)的抗增殖活性。2017年，Vlahov等人报道了吡咯并苯并二氮
Figure BDA0002764783400000016
(PBDs)类化合物及其二聚体(bis-PBDs)可作为靶向癌症抗体-药物偶联物(ADC)中的新型有效载体。同年，Sharp等人报道了1,2,3-三唑并苯并二氮
Figure BDA0002764783400000017
类化合物，并表明基于这类结构的一系列化合物可以减少致癌基因c-MYC在体外或体内的表达，可作为BET蛋白的有效抑制剂。2018年，Clevenger等人报道了一种由三基因非核糖体肽合成酶簇生物合成的苯并二氮
Figure BDA0002764783400000018
类化合物，该化合物可作为一种真菌衍生的特异性代谢物和物质受体NK1的抑制剂。
综上所述，1,4-苯并噁嗪类化合物和二氮
Figure BDA0002764783400000019
类化合物具有广泛的生物活性，对它们的研究日益受到关注，但是对于一个分子中同时含有1,4-苯并噁嗪类化合物和二氮
Figure BDA00027647834000000110
类化合物的化合物研究并不多。因此，我们合成了一类新型的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA00027647834000000111
类化合物，并测定其农药抗菌活性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明通过N-(2-取代基-乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯反应合成了取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA00027647834000000112
类化合物，并通过检测和实验，本发明提供的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA00027647834000000113
类化合物具有良好的杀菌活性，特别是对小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌或稻瘟病菌等病菌的活性抑制效果显著，很好地保证了农作物的产率。
根据本发明提供的第一种实施方案，提供一种取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000024
类化合物。
一种取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000025
类化合物，该取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000026
类化合物为具有结构通式(I)的化合物，
Figure BDA0002764783400000021
式(I)中，R为氢或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
作为优选，R为氢、甲基、甲氧基或二甲基。
作为优选，R为H、4-CH3、3-CH3、3,4-(CH3)2或4-OCH3。
作为优选，具有结构通式(I)的化合物为以下物质中的任一种：
9-(4-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000027
Figure BDA0002764783400000022
9-苯基-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000028
Figure BDA0002764783400000023
9-(3,4-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000029
Figure BDA0002764783400000031
9-(4-甲氧基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000035
Figure BDA0002764783400000032
9-(3-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000036
Figure BDA0002764783400000033
根据本发明提供的第二种实施方式，提供一种制备具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000037
类化合物的方法。
制备具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000038
类化合物的方法，
Figure BDA0002764783400000034
该方法包括以下步骤：
1)由具有结构通式(II)的N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯进行反应，获得包含具有结构通式(I)化合物的混合物：
Figure BDA0002764783400000041
2)对步骤1)获得的包含具有结构通式(I)化合物的混合物进行分离和提纯，获得具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000042
类化合物；
式(I)和(II)中，R为氢或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
作为优选，R为氢、甲基、甲氧基或二甲基。
作为优选，R为H、4-CH3、3-CH3、3,4-(CH3)2或4-OCH3。
作为优选，步骤1)在溶剂中进行，在溶剂中还加入催化剂。
作为优选，步骤1)的反应在氮气或惰性气体(例如氦气)的氛围下进行的；
作为优选，所述催化剂为La(CF3SO3)3和/或TMSCl，优选La(CF3SO3)3。
作为优选，所述溶剂为有机溶剂，优选为甲苯、DMF、THF中的一种或多种。
在本发明中，具有结构通式(II)的N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯的摩尔比为1：1.0-2.0，优选为1：1.1-1.8，更优选为1：1.2-1.6；
在本发明中，步骤1)具体为：将N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、乙醛酸乙酯、催化剂加入反应容器中，然后加入溶剂，再通入N2或氦气保护气，加热反应(优选为在80-120℃下反应2-24h，更优选为在90-110℃下反应4-18h)，获得包含具有结构通式(I)化合物的混合物。
在本发明中，步骤2)具体为：
a)对步骤1)获得的包含具有结构通式(I)化合物的混合物进行减压脱溶得到液体，萃取获得的液体(优选采用乙酸乙酯萃取获得的液体)，洗涤萃取获得的有机层(优选为依次采用蒸馏水与饱和NaCl溶液洗涤萃取获得的有机层)，然后干燥有机相(优选采用无水Na2SO4干燥)；
b)将干燥处理后的有机相经过减压脱溶后，再经柱层析得到具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000043
类化合物。
根据本发明提供的第三种实施方案，提供一种具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000044
类化合物的用途。
根据第一种实施方案中所述的具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000045
类化合物或根据第二种实施方案中所述方法制备获得的具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000046
类化合物的用途，将所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000047
类化合物用于抑制小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌或稻瘟病菌。
优选将所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000051
类化合物用于抑制油菜菌核病菌。
根据第一种实施方案中所述的具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000052
类化合物或根据第二种实施方案中所述方法制备获得的具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000053
类化合物的用途，将所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000054
类化合物用于制备抑制小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌或稻瘟病菌的药物。
优选将所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000055
类化合物用于制备抑制油菜菌核病菌的药物。
在本发明中，N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪通过以下方法制备获得：通过3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(CAS No.5735-53-5)与1,2-二溴乙烷进行反应获得N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
具体为：称取3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(CAS No.5735-53-5)、无水碳酸钾和1,2-二溴乙烷及有机溶剂加入反应容器中，加热反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
在该反应中，3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾和1,2-二溴乙烷的加入摩尔量之比为1:1.0-2.0:5-50，优选为1:1.1-1.8:8-40，更优选为1:1.2-1.6:10-30。
该反应的温度为80-120℃。反应时间为2-24h。有机溶剂采用DMF。
在本发明中，N-(2-(4-甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪通过以下方法制备获得：通过N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪和对甲苯胺进行反应获得N-(2-(4-甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
具体为：在反应容器中加入N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾、对甲苯胺及有机溶剂，加热反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到。
在该反应中，N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾和对甲苯胺的加入摩尔量之比为1:1.0-3.1-10，优选为1:1.1-2.5:1.1-8，更优选为1:1.2-2:1.2-5。
该反应的温度为80-120℃。反应时间为2-24h。有机溶剂采用DMF。
在本发明中，N-(2-(苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪通过以下方法制备获得：通过N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪和苯胺进行反应获得N-(2-(苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
具体为：在反应容器中加入N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾、苯胺及有机溶剂，加热反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到。
在该反应中，N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾和苯胺的加入摩尔量之比为1:1.0-3.1-10，优选为1:1.1-2.5:1.1-8，更优选为1:1.2-2:1.2-5。
该反应的温度为80-120℃。反应时间为2-24h。有机溶剂采用DMF。
在本发明中，N-(2-(3,4-二甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪通过以下方法制备获得：通过N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪和3,4二甲基苯胺进行反应获得N-(2-(苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
具体为：在反应容器中加入N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾、3,4-二甲基苯胺及有机溶剂，加热反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到。
在该反应中，N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾和3,4-二甲基苯胺的加入摩尔量之比为1:1.0-3.1-10，优选为1:1.1-2.5:1.1-8，更优选为1:1.2-2:1.2-5。
该反应的温度为80-120℃。反应时间为2-24h。有机溶剂采用DMF。
在本发明中，N-(2-(3-甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪通过以下方法制备获得：通过N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪和3-甲基苯胺进行反应获得N-(2-(苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
具体为：在反应容器中加入N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾、3-甲基苯胺及有机容器，加热反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到。
在该反应中，N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾和3-甲基苯胺的加入摩尔量之比为1:1.0-3.1-10，优选为1:1.1-2.5:1.1-8，更优选为1:1.2-2:1.2-5。
该反应的温度为80-120℃。反应时间为2-24h。有机溶剂采用DMF。
在本发明中，N-(2-(4-甲氧苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪通过以下方法制备获得：通过N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪和4-甲基苯胺进行反应获得N-(2-(苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
具体为：在反应容器中加入N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾、4-甲氧基苯胺及有机溶剂，加热反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到。
在该反应中，N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、无水碳酸钾和4-甲基苯胺的加入摩尔量之比为1:1.0-3.1-10，优选为1:1.1-2.5:1.1-8，更优选为1:1.2-2:1.2-5。
该反应的温度为80-120℃。反应时间为2-24h。有机溶剂采用DMF。
在本发明中，通过一锅法，将具有通式(II)的N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯在催化剂、有机溶剂存在下反应，获得含有通式(I)化合物的反应混合物。本发明提供的制备方法简单，收率高，易于分离和提纯。
本申请发明人之前研究获得过3,1-苯并噁嗪并二氮杂草类化合物，并且将该3,1-苯并噁嗪并二氮杂草类化合物用于抑制小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌。但是，该化合物对于小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌的抑制效果不稳定，而且对小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌的抑制效率普遍较低。
通过发明人的不断研究，采用N-(2-取代-乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯作为原料，制备获得了带有取代基的1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000071
类化合物，将该类化合物用于抑制小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌。经过活性实验表明，本发明制备获得的带有取代基的1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000072
类化合物对于小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病菌的抑制效果稳定，抑制率较高。特别突出的是，制备获得的带有取代基的1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000073
类化合物对于油菜菌核病菌的抑制效果尤其突出，其抑制率均在80％以上。
本发明采用具有“1,4-苯并噁嗪”的母核结构，并且带有“取代-乙基”的支链基团，大大提高了制备获得的1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000074
类化合物对于病菌的抑制活性，尤其对于油菜菌核病菌，其活性稳定且大于之前制备获得的“3,1-苯并噁嗪并二氮杂草类化合物”对于油菜菌核病菌的活性。
本发明使用的化学试剂来源或结构式如下：
Figure BDA0002764783400000081
与现有技术相比较，本发明具有以下有益技术效果：
1、本发明公开的具有通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000082
类化合物为一种全新的化合物，并且该化合物具有良好的抑菌活性；特别是对油菜菌核病菌的活性抑制效果显著。
2、本发明提供的制备具有通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000083
类化合物的方法，合成材料廉价易得，合成方法简单。
附图说明
图1为本发明所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000093
类化合物的结构通式图；
图2为本发明所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000094
类化合物的合成线路图。
图3为本发明在催化剂存在的条件下制备所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000095
类化合物的合成线路图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
本发明提供一种取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000096
类化合物。
一种取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000097
类化合物，该取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000098
类化合物为具有结构通式(I)的化合物，
Figure BDA0002764783400000091
式(I)中，R为氢或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
作为优选，R为氢、甲基、甲氧基或二甲基。
作为优选，R为H、4-CH3、3-CH3、3,4-(CH3)2或4-OCH3。
本发明还提供一种制备具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000099
类化合物的方法。
制备具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA00027647834000000910
类化合物的方法，
Figure BDA0002764783400000092
该方法包括以下步骤：
1)由具有结构通式(II)的N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯进行反应，获得包含具有结构通式(I)化合物的混合物：
Figure BDA0002764783400000101
2)对步骤1)获得的包含具有结构通式(I)化合物的混合物进行分离和提纯，获得具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000102
类化合物；
式(I)和(II)中，R为氢或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
作为优选，R为氢、甲基、甲氧基或二甲基。
作为优选，R为H、4-CH3、3-CH3、3,4-(CH3)2或4-OCH3。
作为优选，步骤1)在溶剂中进行，在溶剂中还加入催化剂。
作为优选，步骤1)的反应在氮气或惰性气体(例如氦气)的氛围下进行的；
作为优选，所述催化剂为La(CF3SO3)3和/或TMSCl，优选La(CF3SO3)3。
作为优选，所述溶剂为有机溶剂，优选为甲苯、DMF、THF中的一种或多种。
在本发明中，具有结构通式(II)的N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯的摩尔比为1:1.0-2.0，优选为1:1.1-1.8，更优选为1:1.2-1.6；
在本发明中，步骤1)具体为：将N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、乙醛酸乙酯、催化剂加入反应容器中，然后加入溶剂，再通入N2或氦气保护气，加热反应(优选为在80-120℃下反应2-24h，更优选为在90-110℃下反应4-18h)，获得包含具有结构通式(I)化合物的混合物。
在本发明中，步骤2)具体为：
a)对步骤1)获得的包含具有结构通式(I)化合物的混合物进行减压脱溶得到液体，萃取获得的液体(优选采用乙酸乙酯萃取获得的液体)，洗涤萃取获得的有机层(优选为依次采用蒸馏水与饱和NaCl溶液洗涤萃取获得的有机层)，然后干燥有机相(优选采用无水Na2SO4干燥)；
b)将干燥处理后的有机相经过减压脱溶后，再经柱层析得到具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000103
类化合物。
制备实施例1
N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪的制备：
称取3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(4.05g，0.03mol)，无水碳酸钾(6.21g，0.045mol)和1,2-二溴乙烷(14.09g，0.075mol)及40mL的溶剂DMF加入三口瓶，100℃下反应9h(TLC检测)反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水(50mL×3次)、饱和氯化钠溶液(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
制备实施例2
N-(2-(4-甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪的制备：
在50mL的三口瓶中加入制备实施例1制备获得的N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(0.567g，2.5mmol)，无水碳酸钾(0.517g，3.75mmol)，对甲苯胺(0.535g，5mmol)及10mL的溶剂DMF，100℃下反应9h(TLC检测)，反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水(50mL×3次)、饱和氯化钠溶液(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到N-(2-(4-甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
制备实施例3
N-(2-(苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪的制备：
在50mL的三口瓶中加入制备实施例1制备获得的N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(0.567g，2.5mmol)，无水碳酸钾(0.517g，3.75mmol)，苯胺(0.466g，5mmol)及10mL的溶剂DMF，100℃下反应9h(TLC检测)，反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水(50mL×3次)、饱和氯化钠溶液(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到N-(2-(苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
制备实施例4
N-(2-(3,4-二甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪的制备：
在50mL的三口瓶中加入制备实施例1制备获得的N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(0.567g，2.5mmol)，无水碳酸钾(0.517g，3.75mmol)，3，4-二甲基苯胺(0.606g，5mmol)及10mL的溶剂DMF，100℃下反应9h(TLC检测)，反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水(50mL×3次)、饱和氯化钠溶液(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到N-(2-(3,4-二甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
制备实施例5
N-(2-(3-甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪的制备：
在50mL的三口瓶中加入制备实施例1制备获得的N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(0.567g，2.5mmol)，无水碳酸钾(0.517g，3.75mmol)，3-甲基苯胺(0.536g，5mmol)及10mL的溶剂DMF，100℃下反应9h(TLC检测)，反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水(50mL×3次)、饱和氯化钠溶液(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到。
制备实施例6
N-(2-(4-甲氧苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪的制备：
在50mL的三口瓶中加入制备实施例1制备获得的N-(2-溴乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(0.567g，2.5mmol)，无水碳酸钾(0.517g，3.75mmol)，4-甲氧基苯胺(0.616g，5mmol)及10mL的溶剂DMF，100℃下反应9h(TLC检测)，反应完全后，冷却加入饱和氯化钠溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用蒸馏水(50mL×3次)、饱和氯化钠溶液(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干躁，减压浓缩后经柱层析得到N-(2-(4-甲氧苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。
实施例1
9-(4-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000121
的合成：
称取制备实施例2制备获得的N-(2-(4-甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪0.537g(2.0mmol)，乙醛酸乙酯0.490g(2.4mmol)，La(CF3SO3)30.117g(0.2mmol)加入50mL的三口瓶中，再加入20ml甲苯作溶剂，通入N2保护气，95℃加热反应10h(TLC板跟踪检测)，反应完全后减压脱溶。加入50mL乙酸乙酯萃取，有机层依次用蒸馏水(50mL×3)与饱和NaCl溶液(50mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，减压脱溶后经柱层析得到白色固体，产率52％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.2Hz,2H),6.85-6.82(m,2H),6.78-6.73(m,3H),5.19(s,1H),4.25-4.13(m,3H),4.04(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.41(m,2H),3.20-3.12(m,1H),3.06(m,2H),2.25(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.80,148.15,146.87,131.84,129.71(2C),128.94,127.97,122.61,121.69,117.08,115.31(2C),68.07,61.19,61.12,54.74,49.29,46.18,20.38,14.32.
实施例2
9-苯基-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000122
的合成：
称取制备实施例3制备获得的N-(2-(苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪0.537g(2.0mmol)，乙醛酸乙酯0.490g(2.4mmol)，La(CF3SO3)30.117g(0.2mmol)加入50mL的三口瓶中，再加入20ml甲苯作溶剂，通入N2保护气，95℃加热反应10h(TLC板跟踪检测)，反应完全后减压脱溶。加入50mL乙酸乙酯萃取，有机层依次用蒸馏水(50mL×3)与饱和NaCl溶液(50mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，减压脱溶后经柱层析得到红棕色液体，产率为46％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(m,2H),6.87-6.74(m,6H),5.23(s,1H),4.28-4.15(m,3H),4.05(m,1H),3.71(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.15(m,1H),3.13-3.00(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.69,150.15,146.86,131.78,129.20(2C),128.68,122.71,121.68,118.51,117.14,114.84(2C),67.70,61.23,61.19,54.70,49.21,45.84,14.30.
实施例3
9-(3-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000131
的合成：
称取制备实施例5制备获得的N-(2-(3-甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪0.537g(2.0mmol)，乙醛酸乙酯0.490g(2.4mmol)，La(CF3SO3)30.117g(0.2mmol)加入50mL的三口瓶中，再加入20ml甲苯作溶剂，通入N2保护气，95℃加热反应10h(TLC板跟踪检测)，反应完全后减压脱溶。加入50mL乙酸乙酯萃取，有机层依次用蒸馏水(50mL×3)与饱和NaCl溶液(50mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，减压脱溶后经柱层析得到红棕色液体，产率为50％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.83(d,J＝6.5Hz,2H),6.75(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),6.68-6.58(m,3H),5.22(s,1H),4.25-4.13(m,3H),4.09-3.99(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.49-3.37(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.04(m,2H),2.29(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.80,150.30,146.87,138.88,131.82,129.04,128.74,122.71,121.64,119.49,117.10,115.72,112.05,67.78,61.25,61.15,54.75,49.23,45.91,21.90,14.32.
实施例4
9-(3,4-二甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000132
的合成：
称取制备实施例4制备获得的N-(2-(3,4-二甲基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪0.537g(2.0mmol)，乙醛酸乙酯0.490g(2.4mmol)，La(CF3SO3)30.117g(0.2mmol)加入50mL的三口瓶中，再加入20ml甲苯作溶剂，通入N2保护气，95℃加热反应10h(TLC板跟踪检测)，反应完全后减压脱溶。加入50mL乙酸乙酯萃取，有机层依次用蒸馏水(50mL×3)与饱和NaCl溶液(50mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，减压脱溶后经柱层析得到红棕色液体，产率为56％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(m,2H),6.74(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),6.67(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),5.19(s,1H),4.20-4.14(m,3H),4.03(m,1H),3.65(m,1H),3.40(m,2H),3.14(m,1H),3.10-3.00(m,2H),2.21(s,3H),2.16(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.90,148.58,146.88,137.18,131.85,130.22,129.02,126.79,122.58,121.68,117.05,116.96,112.74,68.07,61.19,61.08,54.79,49.28,46.17,20.36,18.75,14.35.
实施例5
9-(4-甲氧基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000141
的合成：
称取制备实施例6制备获得的N-(2-(4-甲氧基苯胺基)乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪0.537g(2.0mmol)，乙醛酸乙酯0.490g(2.4mmol)，La(CF3SO3)30.117g(0.2mmol)加入50mL的三口瓶中，再加入20ml甲苯作溶剂，通入N2保护气，95℃加热反应10h(TLC板跟踪检测)，反应完全后减压脱溶。加入50mL乙酸乙酯萃取，有机层依次用蒸馏水(50mL×3)与饱和NaCl溶液(50mL×3)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥有机相，减压脱溶后经柱层析得到白色固体，产率为58％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.88–6.78(m,6H),6.72(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),5.11(s,1H),4.24–4.11(m,3H),4.02(ddd,J＝10.8,8.7,2.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.64–3.57(m,1H),3.41–3.31(m,2H),3.18–3.10(m,1H),3.09–2.99(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.86,153.09,146.90,145.06,131.94,129.12,122.54,121.73,117.52,117.04,114.54,68.90,61.20,61.07,55.64,54.88,49.43,46.98,14.32.
活性实验
采用离体法，对9-(4-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000142
9-苯基-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000144
9-(3-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000143
9-(3,4-二甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000145
和9-(4-甲氧基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000146
进行了杀菌活性测试。
以小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌，水稻纹枯病菌和稻瘟病菌作为杀菌活性测试的供试材料，将供试药剂溶解在丙酮内，然后用200g/mLsorporl-144乳化剂稀释成500g/mL药液。
在无菌的操作条件下，用移液枪吸取1mL的化合物溶液加入已灭菌的平皿中，再用移液管加入9mL的灭菌PDA培养基于平皿中，混匀，制成相应浓度的含药平板。将培养好的病原菌，在无菌条件下用直径为4mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，待培养基凝固后，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，置于适宜温度的培养箱中培养。以不加药剂做空白对照。将各处理于24±1℃培养箱内培养，72小时后观察并量取菌落直径，每个菌落用十字交叉法垂直量取直径各一次，取其平均值。
生长抑制率(％)＝(对照菌落直径-处理菌落直径)×100/(对照菌落直径-4mm)。
药品浓度为50μg/mL。杀菌活性测试结果见表一。
表一取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000152
类化合物的杀菌活性(抑制率/％)
Figure BDA0002764783400000151
从表一可知，目标化合物对供试病菌具有良好的抑制活性。其中，对油菜菌核病菌的抑制活性最好，9-(4-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000153
和9-(4-甲氧基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000154
的抑制率均为88.7％，9-苯基-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000155
的抑制率为81.3％，9-(3,4-二甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000156
的抑制率82.1％；9-(3-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000157
的抑制率达到91.4％。
本发明的发明人之前制备获得的9-芳基-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草类化合物对油菜菌核病菌的抑制率最高仅为78.8％，其抑制率最低的低至12.5％。9-芳基-3,1-苯并噁嗪并二氮杂草类化合物对油菜菌核病菌的抑制活性普遍偏低，而且具有相同母核结构的物质对油菜菌核病菌的抑制率差别较大。
本发明制备获得的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000161
类化合物对油菜菌核病菌的抑制活性较好，而且具有相同母核结构的物质对油菜菌核病菌的抑制率均较高，都在80％以上，其效果突出。尤其是制备获得的9-(3-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure BDA0002764783400000162
其对油菜菌核病菌的杀菌活性(抑制率)可达91.4％。

Claims (10)

1.一种取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000015
类化合物，其特征在于：该取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000016
类化合物为具有结构通式(I)的化合物，
Figure FDA0002764783390000011
式(I)中，R为氢或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R为氢、甲基、甲氧基或二甲基；作为优选，R为H、4-CH3、3-CH3、3,4-(CH3)2或4-OCH3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：具有结构通式(I)的化合物为以下物质中的任一种：
9-(4-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA00027647833900000111
Figure FDA0002764783390000012
9-苯基-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA00027647833900000110
Figure FDA0002764783390000013
9-(3,4-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000019
Figure FDA0002764783390000014
9-(4-甲氧基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA00027647833900000210
Figure FDA0002764783390000021
9-(3-甲基苯基)-10-(乙氧甲酰基)-1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000029
Figure FDA0002764783390000022
4.制备具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000027
类化合物的方法，
Figure FDA0002764783390000023
该方法包括以下步骤：
1)由具有结构通式(II)的N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯进行反应，获得包含具有结构通式(I)化合物的混合物：
Figure FDA0002764783390000024
2)对步骤1)获得的包含具有结构通式(I)化合物的混合物进行分离和提纯，获得具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000028
类化合物；
式(I)和(II)中，R为氢或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：R为氢、甲基、甲氧基或二甲基；作为优选，R为H、4-CH3、3-CH3、3,4-(CH3)2或4-OCH3。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：步骤1)在溶剂中进行，在溶剂中还加入催化剂；和/或
步骤1)的反应在氮气或惰性气体(例如氦气)的氛围下进行的；
作为优选，所述催化剂为La(CF3SO3)3和/或TMSCl，优选La(CF3SO3)3；所述溶剂为有机溶剂，优选为甲苯、DMF、THF中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤1)中：具有结构通式(II)的N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪与乙醛酸乙酯的摩尔比为1：1.0-2.0，优选为1：1.1-1.8，更优选为1：1.2-1.6。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：步骤1)具体为：将N-(2-取代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪、乙醛酸乙酯、催化剂加入反应容器中，然后加入溶剂，再通入N2或氦气保护气，加热反应(优选为在80-120℃下反应2-24h，更优选为在90-110℃下反应4-18h)，获得包含具有结构通式(I)化合物的混合物。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)具体为：
a)对步骤1)获得的包含具有结构通式(I)化合物的混合物进行减压脱溶得到液体，萃取获得的液体(优选采用乙酸乙酯萃取获得的液体)，洗涤萃取获得的有机层(优选为依次采用蒸馏水与饱和NaCl溶液洗涤萃取获得的有机层)，然后干燥有机相(优选采用无水Na2SO4干燥)；
b)将干燥处理后的有机相经过减压脱溶后，再经柱层析得到具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000031
类化合物。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000032
类化合物或根据权利要求4-9中任一项所述方法制备获得的具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000033
类化合物的用途，其特征在于：将所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000034
类化合物用于抑制小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌或稻瘟病菌，优选将所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000035
类化合物用于抑制油菜菌核病菌；
或者将所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000036
类化合物用于制备抑制小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯病菌或稻瘟病菌的药物；优选将所述具有结构通式(I)的取代1,4-苯并噁嗪并二氮
Figure FDA0002764783390000037
类化合物用于制备抑制油菜菌核病菌的药物。
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