CN112153972A - 口服大丸剂在奶牛的干乳中的用途 - Google Patents

口服大丸剂在奶牛的干乳中的用途 Download PDF

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CN112153972A CN201980034405.8A CN201980034405A CN112153972A CN 112153972 A CN112153972 A CN 112153972A CN 201980034405 A CN201980034405 A CN 201980034405A CN 112153972 A CN112153972 A CN 112153972A
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Abstract

本发明涉及口服大丸剂用于干乳期牛、优选奶牛的用途，以及改善/促进牛的干乳、减少妊娠和/或泌乳的牛的产奶量、降低在牛的乳房中的牛奶堆积、增加牛每日的躺卧时间、在牛中引起轻度和暂时性代谢性酸中毒、在牛中减少干物质采食量(DMI)和/或在牛、优选奶牛中降低尿液pH的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或在干乳之前给药。

Description

口服大丸剂在奶牛的干乳中的用途
技术领域
本发明涉及医学领域，尤其是兽医学领域。特别地，本发明涉及包含大丸剂或产酸的大丸剂的口服、优选阴离子盐在牛、优选奶牛的干乳中的用途。
背景技术
干乳期乳牛已被广泛认为是乳牛生产周期的关键时期。已提出，随着近十年来牛奶产量的增加，在动物健康和福利方面，从泌乳到干乳的转变对乳牛而言逐渐变得更具挑战性。从动物健康的角度来看，停止挤奶与新的乳房内感染的风险增加有关，这种风险可能持续到随后的泌乳期，对产奶量造成不利影响。造成这种风险增加的因素之一是在干乳之后的紧接时段中乳腺中持续的产奶：乳汁积聚在乳房中，乳房压力升高可导致乳头的乳汁渗漏(ML)。乳汁渗漏可使微生物在乳房中繁殖，这与由于退化过程导致乳腺自然保护活性受损的时刻相吻合。除ML之外，已提出，停止挤奶后乳房内压力升高可能导致乳牛不适，进而可改变躺卧行为。
现有技术水平是逐渐或残酷的停止挤奶与改变饮食组合。可以使用卡麦角林(cabergoline)等药物。然而，卡麦角林是一种合成的麦角衍生物，是一种对D2受体有效的多巴胺受体激动剂。它作用于垂体中产生催乳素的细胞的多巴胺受体，从而抑制催乳素的产生并导致催乳素分泌依赖性过程的抑制。因此，卡麦角林给药导致产奶量的减少，从而导致乳房肿胀和乳房内压力的降低。卡麦角林在某些国家已注册为急性干乳中的辅助剂用于乳牛中，其通过减少产奶量来减少干乳时的乳汁渗漏，减少干乳期间新的乳房内感染的风险，并减轻不适。然而，由于怀疑有严重的不良影响，在欧盟，卡麦角林的销售许可于2016年被暂停。
Rérat M和Schlegel P(Journal of Animal Physiology and AnimalNutrition2013，98(3):458-466)描述了饮食中钾和阴离子盐对围产期乳牛中的酸碱和矿物质状态的影响。
Stokes SR(http://oaktrust.library.tamu.edu/bitstream/handle/1969.1/86766/pdf_1016.pdf？se quence＝1)描述了用于特写干乳乳牛的阴离子盐程序。
US 2002/0150633描述了干乳奶牛补充剂。
EP 0 943 246描述了用于在干乳时期喂养乳牛的完整饲料。
US 5,360,823描述了用于预防乳牛中乳热症的阴离子盐制剂和治疗方法。
Oetzel GR和Miller BE(Journal of Dairy Science 2012，95(12):7051-7065)描述了口服钙大丸剂补充剂对商业牛群的早期泌乳健康和牛奶产量的影响。
迫切需要改善/促进牛的干乳，以克服现有技术的问题。
发明内容
本发明涉及口服大丸剂用于干乳期牛、优选奶牛的用途。
本发明还旨在涵盖包括给药口服大丸剂的用于干乳期牛、优选奶牛的相应方法，用于干乳期牛、优选奶牛的方法中的相应的口服大丸剂以及口服大丸剂用于制备药物的相应用途，所述药物用于干乳期牛、优选奶牛。
本发明还涉及改善/促进牛、优选奶牛的干乳的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还旨在涵盖至少一种口服大丸剂用于改善/促进牛、优选奶牛的干乳的相应的用途，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，用于改善/促进牛、优选奶牛的干乳的方法中的相应的至少一种口服大丸剂，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，以及至少一种口服大丸剂用于制备药物的相应用途，所述药物用于改善/促进牛、优选奶牛的干乳，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还涉及在妊娠和/或泌乳的牛、优选妊娠和/或泌乳的奶牛中减少产奶量的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还旨在涵盖至少一种口服大丸剂用于在妊娠和/或泌乳的牛、优选妊娠和/或泌乳的奶牛中减少产奶量的相应用途，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，相应的至少一种口服大丸剂用于在妊娠和/或泌乳的牛、优选妊娠和/或泌乳的奶牛中减少产奶量的方法中，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，以及至少一种口服大丸剂用于制备药物的相应用途，所述药物用于在妊娠和/或泌乳的牛、优选妊娠和/或泌乳的奶牛中减少产奶量，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还涉及减少在牛、优选奶牛的乳房中的牛奶堆积的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还旨在涵盖至少一种口服大丸剂用于减少在牛、优选奶牛的乳房中的牛奶堆积的相应用途，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，相应的至少一种口服大丸剂用于减少在牛、优选奶牛的乳房中的牛奶堆积的方法中，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，以及至少一种口服大丸剂用于制备药物的相应用途，所述药物用于减少在牛、优选奶牛的乳房中的牛奶堆积，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还涉及增加牛、优选奶牛的每日的躺卧时间的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还旨在涵盖至少一种口服大丸剂用于增加牛、优选奶牛的每日的躺卧时间的相应用途，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，相应的至少一种口服大丸剂用于增加牛、优选奶牛的每日的躺卧时间的方法中，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，以及至少一种口服大丸剂用于制备药物的相应用途，所述药物用于增加牛、优选奶牛的每日的躺卧时间，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还涉及在干乳期牛、优选奶牛中引起轻度和暂时性代谢性酸中毒的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还旨在涵盖至少一种口服大丸剂用于在牛、优选奶牛中引起轻度和暂时性代谢性酸中毒的相应用途，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，相应的至少一种口服大丸剂用于在牛、优选奶牛中引起轻度和暂时性代谢性酸中毒的方法中，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，以及至少一种口服大丸剂用于制备药物的相应用途，所述药物用于在牛、优选奶牛中引起轻度和暂时性代谢性酸中毒，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还涉及在牛、优选奶牛中降低干物质采食量(DMI)的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还旨在涵盖至少一种口服大丸剂用于在牛、优选奶牛中降低干物质采食量(DMI)的相应用途，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，相应的至少一种口服大丸剂用于在牛、优选奶牛中降低干物质采食量(DMI)的方法中，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，以及至少一种口服大丸剂用于制备药物的相应用途，所述药物用于在牛、优选奶牛中降低干物质采食量(DMI)，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明还涉及在牛、优选奶牛中降低尿液pH的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
本发明也旨在涵盖至少一种口服大丸剂用于在牛、优选奶牛中降低尿液pH的相应用途，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，相应的至少一种口服大丸剂用于在牛、优选奶牛中降低尿液pH的方法中，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，以及至少一种口服大丸剂用于制备药物的相应用途，所述药物用于在牛、优选奶牛中降低尿液pH，其中向此类牛给药此类至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
根据本发明所述的优点为以下的一种或多种
-减少妊娠和/或泌乳的牛的产奶量，优选地在大丸剂给药之后持续至少48小时；
-乳房中的牛奶堆积的减少并从而降低乳房压力，优选地在干乳之后的日子里以及当大丸剂给药发生在干乳之前的8小时至12小时时；
-每日的躺卧时间的增加，优选地在干乳之后的日子里；
-在干乳时引起轻度和暂时性代谢性酸中毒；
-干物质采食量(DMI)的降低，优选地在干乳之后的日子里；和/或
-在大丸剂给药之后，降低尿液pH。
具体实施方式
在进一步详细描述本发明的实施方案之前，应注意，如本文和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。除非另外指出或本领域技术人员已知，否则所有给定的范围和值可变化1％至5％，因此，通常从说明书和权利要求书中省略术语“约”。尽管可在本发明的实践或测试中使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法、装置和材料。为了描述和公开可能与本发明结合使用的出版物中所报道的物质、赋形剂、载体和方法，本文描述的所有出版物均通过引用并入本文。本文中的任何内容均不被解释为承认本发明由于在先发明而无权享有先于这种公开的权利。
在本发明的过程中，“大丸剂”定义如下：固体剂型，其优选提供至少5g用于预防或治疗目的的物质/材料或物质/材料的组合。
在本发明的过程中，“干乳”定义如下：停止泌乳乳牛的挤奶。
在本发明的过程中，“改善/促进干乳”定义如下：产奶量更快的减少。
在一个方面，本发明涉及如本文所述和要求保护的用途或如本文所述和要求保护的方法，其中所述口服大丸剂的给药，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药，导致以下一种或多种效果：
(a)妊娠和/或泌乳的牛的产奶量的减少，优选地在大丸剂给药之后持续至少48小时；和/或
(b)乳房中的牛奶堆积的减少并从而降低乳房压力，优选地在干乳之后的日子里以及当大丸剂给药发生在干乳之前的8小时至12小时时；和/或
(c)所述每日的躺卧时间的增加，优选地在干乳之后的日子里；和/或
(d)在干乳时引起轻度和暂时性代谢性酸中毒；和/或
(e)干物质采食量(DMI)的降低，优选地在干乳之后的日子里；和/或
(f)在大丸剂给药之后，尿液pH的降低。
在另一个方面中，本发明涉及如本文所述和要求保护的用途或如本文所述和要求保护的方法，其中所述口服大丸剂为包含大丸剂或产酸的大丸剂的口服阴离子盐。
在本发明的过程中，“包含大丸剂或产酸的大丸剂的阴离子盐”定义如下：含有如本文所定义的酸化剂作为活性成分的大丸剂。
在另一个方面中，本发明涉及如本文所述和要求保护的用途或如本文所述和要求保护的方法，其中所述包含大丸剂或产酸的大丸剂的口服阴离子盐包含一种或多种酸化剂作为饲料添加剂/饲料补充剂。
在本发明的过程中，“酸化剂”定义如下：与血液pH为7.44左右和尿液pH为8.30的正常生理值相比，当口服给药时，以负向改变乳牛血液pH和/或尿液pH的试剂。
在另一个方面中，本发明涉及如本文所述和要求保护的用途或如本文所述和要求保护的方法，其中所述一种或多种酸化剂选自：氯化铵、氯化钙和/或硫酸钙。
在另一个方面中，本发明涉及如本文所述和要求保护的用途或如本文所述和要求保护的方法，其中所述一种或多种酸化剂为氯化铵和氯化钙和硫酸钙，更优选10.4％(w/w)氯化铵和51.9％(w/w)氯化钙和20.1％(w/w)硫酸钙。
在另一个方面中，本发明涉及如本文所述和要求保护的用途或如本文所述和要求保护的方法，其中此类牛为妊娠和/或泌乳的乳牛、优选妊娠和/或泌乳的Holstein乳牛。
在另一个方面中，本发明涉及如本文所述和要求保护的用途或如本文所述和要求保护的方法，其中给药所述口服大丸剂一次、两次、三次、四次或更多次，优选地在最后的挤奶日和/或在干乳之前给药。
在另一个方面中，本发明涉及如本文所述和要求保护的用途或如本文所述和要求保护的方法，其中给药所述口服大丸剂两次，更优选地在最后的挤奶日和/或在干乳之前给药，更优选地在干乳前的最后一次挤奶之前约12小时至8小时给药。
在又另一个方面中，本发明涉及一种呈固体大丸剂形式的含钙制剂，其包含一种或多种酸化剂，优选地选自：氯化铵、氯化钙和/或硫酸钙，更优选氯化铵和氯化钙和硫酸钙，甚至更优选5％(w/w)至15％(w/w)氯化铵和40％(w/w)至60％(w/w)氯化钙和15％(w/w)至25％(w/w)硫酸钙，最优选10.4％(w/w)氯化铵和51.9％(w/w)氯化钙和20.1％(w/w)硫酸钙。
附图说明
图1:显示未接受任何治疗的妊娠和泌乳的乳牛(B0)；第0天的最后一次挤奶后，接受了一个产酸的大丸剂(B1)的乳牛；和第0天的最后一次挤奶后，接受了两个产酸的大丸剂(B2)的乳牛中的产奶量。误差棒描绘每个时间点的SEM。星号描绘对照和大丸剂之间的差异(P<0.05)。
图2:显示受大丸剂施用影响的尿液pH[实心菱形对应于未接受治疗的乳牛(对照)；空心正方形对应于接受口服大丸剂(大丸剂)的乳牛]。误差棒描绘每个时间点的SEM。星号描绘对照和大丸剂之间的差异(P<0.05)。
图3:显示受大丸剂施用影响的干物质采食量[实心菱形对应于未接受治疗的乳牛(对照)；空心正方形对应于接受口服大丸剂(大丸剂)的乳牛]。误差棒描绘每个时间点的SEM。星号描绘对照和大丸剂之间的差异(P<0.05)。
图4:显示受大丸剂施用影响的牛奶产量[实心菱形对应于未接受治疗的乳牛(对照)；空心正方形对应于接受口服大丸剂(大丸剂)的乳牛]。误差棒描绘每个时间点的SEM。星号描绘对照和大丸剂之间的差异(P<0.05)。
图5:显示受大丸剂施用影响的相对于干乳的乳房压力(kg·m/s2)[黑色条对应于未接受治疗的乳牛(对照)；白色条对应于接受口服大丸剂(大丸剂)的乳牛]。误差棒描绘每个时间点的SEM。*描绘对照和大丸剂之间的差异(P<0.05)，而
Figure BDA0002791078610000081
描绘对照和大丸剂之间的差异趋势(P<0.10)。图6:显示受大丸剂施用影响的躺卧时间(mind/天)[实心菱形对应于未接受治疗的乳牛(对照组)；空心正方形对应于接受口服大丸剂的乳牛)。误差棒描绘每个时间点的SEM。星号描绘差异(P<0.05)。
实施例
下列实施例用于进一步说明本发明；但不应将其解释为对本文公开的本发明范围的限制。
实施例1
本实验的目的是确定向泌乳的乳牛给药不同数量的产酸的大丸剂对牛奶产量的影响。为了评估对牛奶产量的影响，在预定的干乳日期前一周，在妊娠和泌乳的乳牛中进行了该实验。
动物、实验设计和测量
首先，对84头泌乳和妊娠(牛奶产量为28.1±6.17kg/天，222±3.2天妊娠)Holstein乳牛通过胎次分组(block)(初产29头，多产55头)并随机分配(使用Excel，Microsoft Corp.，Redmond，WA的随机发生器功能)至以下3种治疗方法之一：在干乳之前5天施用一个大丸剂(B1)；在干乳之前5天间隔5分钟施用两个大丸剂(B2)；和在干乳之前5天施用假大丸剂(B0)。各自重196g的口服大丸剂(Bovikalc Dry，Boehringer IngelheimVetmedica GmbH，德国)的矿物组成为：NH4Cl(10.4％)、氯化钙(CaCl2，51.9％)和硫酸钙(CaSO4，20.1％)。每个大丸剂提供约20g氯化铵。
在泌乳期结束时(341±32.2DIM)纳入乳牛，并在干乳之前使用电子量乳计(Westfalia Surge Metatron量乳计；GEA Farm Technologies，巴塞罗那，西班牙)记录每天的产奶量持续15天。动物纳入的入选标准为根据体格检查的良好的总体健康状况，每日牛奶产量>15kg，无临床乳腺炎迹象，以及四个功能性乳区(quarter)。
所有纳入的乳牛都被饲养在装配有散栏的牛舍中，可自由摄取水，按照NRC(2001)的建议每天喂2次泌乳TMR，并每天挤奶3次。
统计分析
使用SAS的PROC MIXED程序(版本9.2，SAS Institute Inc.，Cary，NC)用具有重复测量的混合效应模型分析了大丸剂给药对每日产奶量的潜在影响。模型的固定部分说明了治疗、相对于治疗施用的天数(在干乳之前5天)以及它们的双向交互作用的影响，而随机部分则说明了在治疗中分组(胎次)和奶牛的影响。使用一阶自回归方差-协方差矩阵，时间作为重复测量进入模型，因为它产生了最低的贝叶斯(Bayesian)信息标准值。在相对于干乳的-15至-6天之间的平均产奶量被用作协变量。由于治疗是在动物层面进行的，因此实验单位是动物。
由于疾病，将来自B0治疗的一头牛从研究中移除。
产奶量
治疗与自大丸剂施用后经过的天数之间的相互作用(P<0.01)影响了产奶量，其中B2中产奶量的最大降幅在大丸剂给药之后2天达到(图1)。总体而言，这些结果表明，向妊娠和泌乳的乳牛口服给药两个产酸的大丸剂在施用后第二天使产奶量减少>2kg/天。
实施例2
该实验的目的是证实两个产酸的大丸剂的给药对牛奶产量的影响，并确定对干物质采食量(DMI)和尿液pH的潜在影响。
动物与实验设计
将16头(初产8头，多产8头)泌乳和妊娠的(154±19.4天妊娠)Holstein乳牛(273±56.4DIM，以及31.7±5.59kg/天的牛奶产量)纳入交叉实验，该实验由2个各为9天的周期组成，和由无补充剂(对照)和补充剂组成的2种治疗，所述补充剂通过两个口服大丸剂(Bovikalc Dry，Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH，德国)将NH4Cl与CaCl2和CaSO4组合，在每个实验周期的第0天零间隔5分钟给药。
在开始治疗阶段之前，每天监测所有乳牛的牛奶产量和采食量，持续9天作为基线参考周期。然后，将乳牛随机分配给大丸剂或对照。9天后，按照交叉设计反转治疗组。
乳牛被饲养在配备有散栏的牛舍中，每天进行两次挤奶，并可自由摄取水和按照NMR(2001)建议平衡的TMR形式的饲料。
测量
如Bach等人(2017)所述，在整个研究过程中，使用电子饲料箱(MooFeeder，MooSystems，西班牙)监控每日的个体采食量，该饲料箱记录每日的时刻和每次拜访时消耗的饲料量。使用电子量乳计(AfiMilk，Afikim Ltd.，以色列)测量每次挤奶时的个体产奶量。
相对于大丸剂施用，在0、8、24和48小时内通过人工刺激从所有乳牛中采集尿液样本，并立即使用在采样前用pH 4.0和7.0缓冲溶液校准的便携式pH计(CRISON pH25，CRISONInstruments SA，西班牙)测量尿液的pH。
统计分析
使用混合效应模型分析每日产奶量、采食量和尿液pH，该模型说明了治疗、研究天数及它们的双向相互作用的固定效应，以及奶牛、周期和顺序在交叉中作为随机效应的随机效应。使用一阶自回归方差-协方差矩阵，时间作为重复测量进入模型，因为它产生了最低的贝叶斯信息标准值。将研究的前9天(基线)的每日产奶量和采食量平均，并作为协变量进入统计模型。所有分析均用SAS进行。由于治疗是在动物层面进行的，因此实验单位是动物。
尿液pH
大丸剂乳牛的尿液pH在大丸剂施用后从零时刻的8.04±0.05分别降低至治疗后8和24小时的7.37±0.05和7.55±0.05(P<0.05)，然后恢复为与零时的那些相似的值。在采样时间之间在对照乳牛中未观察到尿液pH的差异，在整个采样期间约为8.07(图2)。
动物表现
与对照乳牛(25.9±0.50kg/天)相比，大丸剂乳牛(24.8±0.50kg/天)的干物质采食量(DMI)降低(P<0.01)。在治疗和天数之间存在交互作用(P<0.05)，且在治疗施用后的前3天期间DMI降低(图3)。
如实施例1中观察到的，在大丸剂施用后第二天产奶量减少了>2kg/天，并且在该实施例中，在大丸剂施用后第三天产奶量也减少了(图4)。牛奶产量的下降可至少部分由大丸剂乳牛中观察到DMI的下降来解释。
实施例3
动物和实验设计
这项研究共纳入了来自西班牙赫罗纳两个商业奶牛场的152头Holstein乳牛：来自SAT Sant Mer(西班牙赫罗纳)的104头乳牛和来自Mas Duran(西班牙赫罗纳)的48头乳牛。所有乳牛均根据EEC指令86/609处理，其涵盖了用于实验目的的动物的保护。该研究还得到了IRTA动物保护委员会的批准和监督。将所有纳入的乳牛首先通过胎次分组，然后随机(使用来自Excel，Microsoft Corp.，Redmond，WA的随机函数)分配至2种治疗。实验治疗由不接受任何补充剂的对照组(对照)(n＝76)和接受两个口服大丸剂的治疗组(n＝76)组成，所述口服大丸剂供应NH4Cl与CaCl2和CaSO4组合(Bovikalc Dry，Boehringer IngelheimVetmedica GmbH，德国)，其在干乳前最后一次挤奶前约12-8小时间隔5分钟给药。
在干乳之前5天将乳牛纳入研究，并在干乳后监测10天。纳入的入选标准为：根据体格检查的良好的总体健康状况，妊娠≥220天，干乳时每日牛奶产量>20kg，无临床乳腺炎迹象，且有四个功能性乳区。来自SAT Sant Mer农场的所有乳牛都被安置在散栏式牛舍中，可以随意获得泌乳TMR口粮和水，直到干乳的那一刻，它们被转移到带有锯末垫料的围栏中并换成随意提供的干乳乳牛TMR口粮。Mas Duran的乳牛的饲喂方式与SAT Sant Mer相同，但是在泌乳期和干乳期它们被饲养在堆肥垫料牛舍(compost-bedded pack barn)中，用稻草作为垫料。在这两个农场中，泌乳的乳牛每天在2x10的挤奶厅中以约8小时的间隔进行3次挤奶，且每次挤奶过程中使用电子仪表自动记录每天的个体牛奶产量。在干乳时，使来自两个农场的乳牛接受突然停止挤奶，并在乳房内输注头孢噻呋(
Figure BDA0002791078610000111
Virbac，葡萄牙)进行处理。在干乳时，没有乳头密封剂应用于任何奶牛。在研究过程中，每天早上和下午都要对所有动物和饲养设施进行两次检查，以确保恒定的饲料和水供应。
测量
所有乳牛都配备了电子数据记录仪(Hobo Pendant G Acceleration DataLogger，Onset Computer Corporation，Pocasset，MA)，用于以1分钟的间隔测量从干乳前5天到干乳后10天的奶牛活动。将每个数据记录仪使用兽医用包裹物(vet wrap)(
Figure BDA0002791078610000121
flex，Divasa-Farmavic，SA，巴塞罗那，西班牙)连接到一条后腿上，并在一定位置定位，使得HOBO记录仪的X轴指向右，且Y轴垂直于地面，Z轴指向远离矢状面。HOBO记录仪收集的数据使用Onset HOBOware软件(Onset Computer Corp.，Bourne，MA，USA)下载，并使用Python编写的脚本进行处理，以计算出每天和每头牛的总躺卧时间，如Yunta等人(2012)所述。
在干乳后0、8、24和48小时，使用10-ml真空采血管(BD Vacutainer Systems，Plymouth，英国)通过尾骨血管从每个治疗组的二十五头随机选择的乳牛中采集血样，以确定pH、Ca、P、催乳素(PRL)、非酯化脂肪酸(NEFA)和β-OH-丁酸酯(BHBA)。然后收获血清并保存在-20℃直至进一步分析。
通过ELISA(PRL/LTH)ELISA试剂盒(Cusabio Biotech Co.，Whuan，中国)进行血清中PRL浓度的测量。用原子吸收分光光度法测定血液Ca和P浓度。用比色法和试剂盒Autokit3-HB(Wako Chemicals USA Inc.，Richmond，VA)测量血清中的血液BHBA浓度。使用试剂盒NEFA-HR(2)(Wako Chemicals USA Inc.，Richmond，VA)，用比色法测量血清中NEFA浓度。
干乳后，在连续3天期间每天对每头乳牛以约6-8小时间隔记录两次ML的存在与否。乳汁渗漏定义为观察到从一个或多个乳头的滴乳或乳汁流动现象。干乳后3天内，每天测定乳房压力。对于乳房压力，如先前由Bach等人(2015)所述，使用通过在距痛觉测验计尖端2cm处焊接2cm垫圈而改进的数字式痛觉测验计(Commander，JTech MedicalIndustries，Midvale，UT)。简而言之，该测量包括：向左后和右后半乳房的尾腹侧施加力，使痛觉测验计的尖端与皮肤成90°角，且当乳房的皮肤与垫圈接触时停止施加力。对左右稀有乳区都执行此过程，每个乳区重复三次，直到获得具有低于10％的变差系数的均值。此外，使用电子仪表测量每头乳牛的每日牛奶产量，直至60DIM。
统计分析
由于治疗是在动物层面进行的，因此实验单位是动物。在进行统计分析之前，在牛和采样时间内平均乳房压力测量(在两个后乳区中进行)。
使用SAS的PROC MIXED程序，用具有重复测量的混合效应模型，分析了来自该实验的所有数据(与ML有关的数据除外)。该模型的固定部分说明了治疗、天数及它们的双向交互作用的影响，而随机部分则说明了牛、分组(胎次)和牛群的影响。所有模型均服从一阶自回归方差协方差结构，因为它产生了最低的贝叶斯信息标准值。
此外，将与干乳前5天收集的躺卧行为有关的数据进行平均，并用作协变量，以评估干乳后10天内治疗对躺卧时间的潜在影响。所使用的混合效应模型说明了治疗、相对于干乳的天数及它们的双向交互作用的固定效应，使用在干乳之前的躺卧时间作为协变量，以天数作为重复测量，加上牛、分组(胎次)和牛群的随机效应。
ML的观察结果被归类为二元响应变量(1＝存在乳汁渗漏；0＝不存在乳汁渗漏)，并使用Stata(版本14.2，StataCorp LLC，College Station，TX)使用混合效应逻辑回归模型进行处理，所述模型包括治疗、时间和双向相互作用的固定效应，以及乳牛和牛群的随机效应。
对照乳牛在干乳之前5天的平均产奶量和妊娠天数分别为26.3±4.50kg和228.8±4.31天，大丸剂乳牛在干乳之前5天的平均牛奶产量和妊娠天数分别为27.4±5.66kg和227.7±5.32天。在各治疗组之间，在干乳之前的牛奶产量和妊娠天数没有差异。
产奶量和乳房健康
在记录产奶量的天数(第一60DIM)中，各治疗组之间的产奶量没有差异，大丸剂的平均牛奶产量为41.5±1.09kg/天，对照乳牛的平均牛奶产量为41.5±1.03kg/天。据我们所知，尚无关于在干乳时补充阴离子盐对之后泌乳期的产奶量的潜在影响的信息。本文的结果表明，在干乳之前补充阴离子盐对之后泌乳期的产奶量并无有害作用。
在产犊后200天期间监测了104头乳牛(每个治疗组52头)的乳房健康状况。在这些乳牛中，有29头(27％)显示至少1例乳腺炎。乳腺炎的发生率不受治疗的影响(P＝0.79)，对照组的乳牛的乳腺炎发生率为27.5％，大丸剂的乳牛的乳腺炎发生率为26.4％。对作为乳腺炎的危险因素的ML发病率缺乏影响可能是产犊后乳房健康缺乏差异的原因之一。
乳房压力
在两组中干乳后，乳房压力随时间下降(P<0.05)。总体而言，大丸剂(55.0±1.73kg·m/s2)乳牛的干乳后的平均乳房压力低于对照(61.9±1.72kg·m/s2)乳牛(P<0.05)。干乳后24和48h的乳房压力差异显著(P<0.05)，而在72h时，大丸剂乳牛的乳房压力倾向于低于对照乳牛的乳房压力(P<0.10)(图5)。与实施例1和2一致，这些结果支持以下假设：在干乳之前施用产酸的大丸剂减少产奶量，且如实施例3所示，这导致乳房中牛奶堆积减少，如较低的乳房压力所示。
躺卧行为
每日总的躺卧时间不受治疗的影响(P＝0.98)；然而，在干乳后的头24小时内，与对照乳牛相比，大丸剂组的乳牛躺卧额外的85分钟，治疗与相对于干乳的时间之间发生相互作用(P<0.05)(图6)。干乳后早期，对照与大丸剂乳牛之间每日的躺卧时间的差异可能归因于对照中的乳房压力大于大丸剂中的乳房压力。
躺卧发作的频率不受治疗的影响(P＝0.38)；然而，干乳后第2天，与对照乳牛(10.8±0.54次发作/天)相比，大丸剂乳牛的躺卧发作次数较少(9.5±0.55次发作/天)，在治疗和时间之间观察到相互作用(P<0.05)。与大丸剂乳牛相比，对照乳牛的躺卧发作更频繁，也可能是由于乳房压力引起的一些不适感的指示，其可能迫使对照乳牛站起来。对照乳牛和大丸剂乳牛之间的平均躺卧发作持续时间没有差异(P＝0.88)，但在干乳后的第二天，与对照乳牛(72.7±4.81分钟/天)相比，大丸剂组的乳牛有更长(P<0.05)的躺卧发作(82.3±4.81分钟/天)。
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Claims (17)

1.一种口服大丸剂用于干乳期牛、优选奶牛的用途。
2.一种改善/促进牛、优选奶牛的干乳的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
3.一种在妊娠和/或泌乳的牛、优选妊娠和/或泌乳的奶牛中减少产奶量的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
4.一种减少在牛、优选奶牛的乳房中的牛奶堆积的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
5.一种增加牛、优选奶牛的每日的躺卧时间的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
6.一种在干乳期牛、优选奶牛中引起轻度和暂时性代谢性酸中毒的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
7.一种在牛、优选奶牛中降低干物质采食量(DMI)的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
8.一种在牛、优选奶牛中降低尿液pH的方法，其包括向此类牛给药至少一种口服大丸剂，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前给药。
9.根据权利要求1所述的用途，或根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中所述口服大丸剂的给药，优选地在最后的挤奶日和/或优选地在干乳之前，导致以下一种或多种效果：
(a)妊娠和/或泌乳的牛的产奶量的减少，优选地在大丸剂给药之后持续至少48小时；和/或
(b)乳房中的牛奶堆积的减少并从而降低乳房压力，优选地在干乳之后的日子里以及当大丸剂给药发生在干乳之前的8小时至12小时时；和/或
(c)所述每日的躺卧时间的增加，优选地在干乳之后的日子里；和/或
(d)在干乳时引起轻度和暂时性代谢性酸中毒；和/或
(e)干物质采食量(DMI)的降低，优选地在干乳之后的日子里；和/或
(f)在大丸剂给药之后，尿液pH的降低。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途或方法，其中所述口服大丸剂为包含大丸剂或产酸的大丸剂的口服阴离子盐。
11.根据权利要求10所述的用途或方法，其中所述包含大丸剂或产酸的大丸剂的口服阴离子盐包含一种或多种酸化剂作为饲料添加剂/饲料补充剂。
12.根据权利要求11所述的用途或方法，其中所述一种或多种酸化剂选自：氯化铵、氯化钙和/或硫酸钙。
13.根据权利要求12所述的用途或方法，其中所述一种或多种酸化剂为氯化铵和氯化钙和硫酸钙，更优选10.4％(w/w)氯化铵和51.9％(w/w)氯化钙和20.1％(w/w)硫酸钙。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途或方法，其中此类牛、优选奶牛为妊娠和/或泌乳的乳牛、优选妊娠和/或泌乳的Holstein乳牛。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用途或方法，其中给药所述口服大丸剂一次、两次、三次、四次或更多次，优选地在最后的挤奶日和/或在干乳之前。
16.根据权利要求15所述的用途或方法，其中给药所述口服大丸剂两次，更优选地在最后的挤奶日和/或在干乳之前，更优选地在所述干乳前的最后一次挤奶之前约12小时至8小时。
17.一种呈固体大丸剂形式的含钙制剂，其包含一种或多种酸化剂，优选地选自：氯化铵、氯化钙和/或硫酸钙，更优选氯化铵和氯化钙和硫酸钙，甚至更优选5％(w/w)至15％(w/w)氯化铵和40％(w/w)至60％(w/w)氯化钙和15％(w/w)至25％(w/w)硫酸钙，最优选10.4％(w/w)氯化铵和51.9％(w/w)氯化钙和20.1％(w/w)硫酸钙。
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