CN112138161A - 一种抑制剂以及一种药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抑制剂和一种药物，所述抑制剂和所述药物通过干预特定微小RNA的表达，降低肿瘤细胞的有氧糖酵解能力，约束肿瘤细胞的恶性增殖潜能，具体通过miR‑211‑5p与AAED1的3’UTR区域进行互补结合，使得AAED1的表达降低，从而遏制有氧糖酵解介导的肿瘤细胞发生发展和恶性转归。

Description

一种抑制剂以及一种药物
技术领域
本发明涉及生物医学领域，特别是涉及一种抑制剂以及一种药物。
背景技术
胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。据最新数据统计，胃癌新发病例数位居世界第五，病死率居世界第三，而我国又是胃癌的“重灾区”，超过40％的新发和死亡病例来自中国。胃癌的治疗方法仍以手术为主，但对于进展期和晚期胃癌患者，手术复发率非常高，难以达到根治的目的。传统的化疗用药具有严重的副作用，长期使用所导致的选择性耐药也降低了胃癌患者的生存期望。因此，胃癌临床治疗亟待一种兼具靶向性、安全性、应用性的新型辅助用药。
发明内容
本发明为了解决现有技术中的缺陷，提供一种抑制剂以及一种药物。
根据本发明的第一个方面，提供一种抑制剂，所述抑制剂含有增加miR-211-5p表达量的物质；所述增加miR-211-5p表达量的物质，用于提高肿瘤细胞内miR-211-5p的表达量或者增强miR-211-5p的表达活性。
进一步地，所述增加miR-211-5p表达量的物质包括miR-211-5p分子、miR-211-5p修饰物、miR-211-5p模拟物、编码miR-211-5p的基因和miR-211-5p的表达载体中的一种或多种。
进一步地，所述miR-211-5p的表达载体包括真核表达载体和腺病毒载体中的至少一种。
进一步地，所述miR-211-5p通过结合AAED1 mRNA的3’UTR区域，抑制AAED1的表达。
根据本发明的第二方面，提供一种药物，所述药物含有上述第一方面提供的任意一种抑制剂；所述药物在基因水平和/或蛋白水平以miR-211-5p作为药物靶点，增加miR-211-5p表达量。
进一步地，所述药物应用于抑制胃癌细胞有氧糖酵解能力。
进一步地，所述胃癌细胞有氧糖酵解能力包括乳酸分泌水平、ATP产量，乳酸产量和葡萄糖摄取水平。
与现有技术相比，本发明包括以下优点：
本发明通过干预特定微小RNA的表达，降低肿瘤细胞的有氧糖酵解能力，约束肿瘤细胞的恶性增殖潜能。AAED1是胃癌有氧糖酵解中的一个重要调控者，参与胃癌恶行生物学行为的能量供应，因此miR-211-5p可以应用于抑制AAED1表达的抑制剂的制备，同时miR-211-5p也可以应用于降低胃癌有氧糖酵解能力的药物中，成为临床胃癌个性化治疗的辅助用药之一。通过miR-211-5p与AAED1的3’UTR区域进行互补结合，使得AAED1的表达降低，从而遏制有氧糖酵解介导的肿瘤细胞发生发展和恶性转归。
附图说明
图1a示出了本发明实施例中胃癌细胞株MGC-803在各实验组中的细胞增殖量随着时间的变化情况；
图1b示出了本发明实施例中胃癌细胞株SGC-7901在各实验组中的细胞增殖量随着时间的变化情况；
图2示出了本发明实施例中所采用的侵袭实验的实验结果示意图；
图3a示出了本发明实施例中胃癌细胞株MGC-803在各实验组中的迁移和侵袭能力的相对比值；
图3b示出了本发明实施例中胃癌细胞株SGC-7901在各实验组中的迁移和侵袭能力的相对比值；
图4示出了本发明实施例中所采用的Western Blot对于各分组中AAED1蛋白以及对应内参的表达情况；
图5示出了本发明实施例中所采用的Western Blot和qPCR实验的实验结果中各组实验的AAED1 mRNA量的对比情况；
图6示出了本发明实施例中所采用的乳酸分泌实验、ATP生成实验、葡萄糖摄取实验以及丙酮酸分泌实验的实验结果示意图；
图7示出了本发明实施例中miR-211-5p与AAED1 mRNA3’UTR的预测结合位点，以及根据预测位点构建的突变型结合序列。
图8示出了本发明实施例所采用的双荧光素酶报告实验的实验结果中各实验组的相对荧光酶活性示意图。
图9示出了本发明实施例所采用的裸鼠成瘤实验中的各实验组的老鼠体内的肿瘤体积示意图。
图10示出了本发明实施例所采用的裸鼠成瘤实验中的各实验组的瘤体内相对乳酸生成量示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
有氧糖酵解是肿瘤细胞、胚胎细胞等低度分化类型细胞的一种特有现象。在正常体细胞中，ATP(腺嘌呤核苷三磷酸)的供应主要依赖于氧化磷酸化，仅在缺乏氧气供应时才凭借糖酵解途径分解葡萄糖，产生ATP和乳酸。但是，肿瘤细胞在有氧环境中，依然主要依赖于糖酵解途径供能。有氧糖酵解作用在氧和营养供应有限的严重缺氧条件下维持癌细胞增殖的重要作用。这一特点为肿瘤的快速增殖提供了大量能量，也使得肿瘤细胞获得应激状态下对生存环境所作出的适应新改变。科学研究证明，阻滞胃癌细胞的有氧糖酵解进程，有效降低了其ATP和氧代谢物产量，同时也可以在体内体外两个水平抑制胃癌的恶性生物学行为。糖酵解产生乳酸，导致癌细胞处于酸性微环境。有氧糖酵解所提供的酸性环境更有利于侵袭性强的细胞存活，并向远处组织和器官转移，即在酸性条件下，细胞外基质变得不稳定，有利于癌细胞的转移。例如，在胃癌细胞中，上皮间充质转化调节因子Snail介导的糖酵解酶果糖二磷酸酶1被抑制为胃癌细胞的转移提供了有利条件。
因此，癌细胞代谢异常在维持癌细胞恶性特性中发挥着重要作用，靶向癌细胞代谢被认为是肿瘤治疗发展的一个新方向。
AAED1(抗氧化酶结构域1；AhpC/TSA antioxidant enzyme domain containing1)是胃癌细胞内参与调控糖代谢重编程的一个重要因子，AAED1是糖酵解的积极调节因子，AAED1调节HIF1α和HIF1α-转录活性，导致胃癌细胞有氧糖酵解增强。AAED1由AphC/TSA抗氧化酶结构域组成，这表明它可能在抗氧化反应中起一定作用。AAED1能维持胃癌的增殖和糖酵解。因此，发明人认为，下调AAED1的表达水平可以显著降低胃癌细胞糖酵解介导的增殖、迁移和侵袭能力。
基于此，发明人提出的发明构思为：通过抑制AAED1在胃癌细胞中的表达水平达到对胃癌进行辅助治疗的效果。微小RNA(microRNA)是一类长度为19-22个核苷酸的序列高度保守的非编码RNA，微小RNA参与到人体正常的生理活动或疾病发生发展的进程中。微小RNA最重要的分子学功能就是利用核苷酸序列互补，结合靶基因mRNA的3’UTR区域，降解靶mRNA或抑制其翻译。3’UTR(3’端非翻译区；3’untranslated regions)是位于mRNA 3’末端的一段不直接参与蛋白编码的特殊区域。大量研究表明，微小RNA可以结合下游的各类mRNA 3’UTR区域，这种结合通过抑制mRNA的翻译，或者削弱mRNA稳定性，降低特定mRNA在细胞质内的含量，在转录后水平下调靶基因的实际表达。近年来，微小RNA与肿瘤有氧糖酵解的关系被揭示，微小RNA与糖酵解通路关键因子形成的复杂性、系统性调节网络逐渐展现。
因此，本发明利用miR-211-5p抑制AAED1表达，进而降低胃癌细胞有氧糖酵解能力的原理制备一种抑制剂和一种药物。
下面对本发明提供的抑制剂进行详细说明。
该抑制剂含有增加miR-211-5p表达量的物质，所述增加miR-211-5p表达量的物质，用于提高肿瘤细胞内miR-211-5p的表达量或者增强miR-211-5p的表达活性。
AAED1是调节胃癌有氧糖酵解和恶性增殖的重要因子，而在本发明中，miR-211-5p是一种人内源性microRNA，参与到人体正常的生理活动或疾病发生发展的进程中。
miR-211-5p可以通过互补结合AAED1的3’UTR区域的方式，抑制AAED1的表达，从而发挥潜在的抑癌功能，且安全性高，临床转化潜力理想。
因此，本发明中，miR-211-5p通过抑制细胞糖酵解能力和糖代谢水平，剥夺其赖以存活的能量供应，阻滞胃癌的恶性生物学行为。
在本发明实施例中，可以增加miR-211-5p表达量的物质均可作为AAED1抑制剂。所述miR-211-5p通过结合AAED1 mRNA的3’UTR区域，抑制AAED1的表达，从而起到AAED1抑制剂的作用。
所述增加miR-211-5p表达量的物质包括miR-211-5p分子、miR-211-5p修饰物、miR-211-5p模拟物、编码miR-211-5p的基因和miR-211-5p的表达载体中的一种或多种。
在本发明实施例中，可以通过直接转染miR-211-5p分子、miR-211-5p修饰物、miR-211-5p模拟物等物质增加miR-211-5p在生物体内的含量；也可以提高miR-211-5p表达活性或者添加miR-211-5p的表达载体以增加miR-211-5p在生物体内的表达量。
其中，所述miR-211-5p的表达载体包括真核表达载体和腺病毒载体中的至少一种。
本发明实施例所提到的真核表达载体指的是在真核细胞细胞内可以过量表达目的基因的质粒，具体来讲，在正确地把目的基因序列嵌入真核表达空载质粒，形成可以表达特定基因的真核表达载体，将真核表达载体转染进入细胞质中，真核表达载体的目的基因区域可以在真核细胞内转录表达，从而提升某一特定分子在细胞内的表达水平；腺病毒载体是在野生腺病毒株的基础上改造而来，专门用于生物医药领域对于某些基因的表达中。腺病毒载体借助病毒本身的繁殖方式，即：将目的基因嵌入宿主细胞的基因组内，依赖宿主细胞的生物系统进行稳定增殖。
下面对本发明提供的药物进行详细说明。
所述药物含有前述任意一种抑制剂；所述药物在基因水平和/或蛋白水平以miR-211-5p作为药物靶点，增加miR-211-5p表达量。
所述药物应用于抑制胃癌细胞有氧糖酵解能力，从而抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
具体地，miR-211-5p可以作为表达干预靶点应用于抑制胃癌细胞有氧糖酵解能力的药物中。
在本发明中，利用该药物增加miR-211-5p在胃癌细胞中的表达量，作用于AAED1mRNA，miR-211-5p通过结合AAED1 mRNA的3’UTR区域，抑制AAED1的表达，从而抑制胃癌细胞有氧糖酵解能力。
所述胃癌细胞有氧糖酵解能力包括乳酸分泌水平、ATP产量，乳酸产量和葡萄糖摄取水平。
本发明通过干预特定微小RNA的表达，可以降低肿瘤细胞的有氧糖酵解能力，约束肿瘤细胞的恶性增殖潜能。AAED1是胃癌有氧糖酵解中的一个重要调控者，参与胃癌恶行生物学行为的能量供应，因此miR-211-5p可以应用于针对AAED1表达的抑制剂的制备，同时miR-211-5p也可以应用于降低胃癌有氧糖酵解能力的药物中，成为临床胃癌个性化治疗的辅助用药之一。通过miR-211-5p与AAED1的3’UTR区域进行互补结合，使得AAED1的表达降低，从而遏制有氧糖酵解介导的肿瘤细胞发生发展和恶性转归。。
以下为具体实施例。以下实施例以MGC-803和SGC-7901两个胃癌细胞株作为具体研究对象。
本发明实施例中采用药物和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者试剂盒生产厂家推荐的方法实现。
实施例1：Cell Counting Kit-8(CCK-8)实验
本实验采用现有技术中通用的CCK-8法。
附图1中，图1a示出了本发明实施例1中胃癌细胞株MGC-803的细胞增殖量随着时间的变化情况，图1b示出了本发明实施例1中胃癌细胞株SGC-7901的细胞增殖量随着时间的变化情况。
结合附图1对该实验结果进行分析，在附图1的图表中，横坐标为实验天数，纵坐标为细胞增殖量，分别在两支胃癌细胞株(MGC-803、SGC-7901)中，采用阴性对照(Negativecontrol,NC)组与miR-211-5p组进行对比。NC组为对照组，miR-211-5p组为高表达miR-211-5p的分组。结果显示，在两支胃癌细胞株(MGC-803、SGC-7901)中，与NC组相对比，miR-211-5p组的增殖能力均明显降低。Scramble与anti-miR-211-5p组相对比，Scramble组为对照组，anti-miR-211-5p组为降低miR-211-5p表达水平的组，与Scramble组相比，anti-miR-211-5p组的增殖能力均明显提高。
实验证明，高表达miR-211-5p可以降低胃癌细胞的增殖量，低表达miR-211-5p可以提高胃癌细胞的增殖量，has-miR-211-5p具有抑制胃癌细胞增殖的作用潜力。
实施例2：侵袭实验
在本实施例中采用现有技术中通用的transwell实验技术中的实验方法与步骤，分别检测细胞的迁移和侵袭能力。结合附图2和附图3对该实验结果进行分析，依然采用与实施例1相同的分组，附图2示出了在显微镜下各组细胞的迁移和侵袭情况，附图3中，图3a和图3b分别示出了各组细胞的迁移和侵袭能力的相对比值。
结果显示，在两支胃癌细胞株(MGC-803、SGC-7901)中，与NC组相比，miR-211-5p组的细胞迁移能力和侵袭能力均明显降低，与Scramble组相比，anti-miR-211-5p组的细胞迁移能力和侵袭能力均明显提高。
实验证明，高表达miR-211-5p可以降低胃癌细胞的迁移和侵袭能力，低表达miR-211-5p可以提高胃癌细胞的迁移和侵袭能力，has-miR-211-5p具有抑制胃癌细胞增迁移、侵袭的作用潜力。
实施例3：蛋白质免疫印迹(Western Blot,WB)和荧光定量聚合酶链式反应(Quantitative Polymerase Chain Reaction,qPCR)实验
在本实施例中，采用现有技术中通用的WB和qPCR技术，依然采用与实施例1相同的分组，附图4示出了WB对于各分组中AAED1蛋白以及对应内参的表达情况，附图5示出了各分组中的AAED1 mRNA量的表达情况。
结合附图4和附图5对实验结果进行分析，实验表明，在两支胃癌细胞株(MGC-803、SGC-7901)中，与NC组相比，miR-211-5p组的AAED1 mRNA和蛋白的表达均明显降低，与Scramble组相比，anti-miR-211-5p组的AAED1 mRNA和蛋白的表达均明显提高。
该实验证明，高表达miR-211-5p可以降低AAED1 mRNA和蛋白的表达，低表达miR-211-5p可以提高AAED1 mRNA和蛋白的表达，这表示miR-211-5p与AAED1的表达具有负相关性。
实施例4：乳酸分泌实验、ATP生成实验、葡萄糖摄取实验以及丙酮酸分泌实验
肿瘤细胞的高合成代谢以及快速分裂，需要大量的脂质，蛋白质和核酸，而有氧糖酵解可以为这些物质的合成、摄取和代谢提供基本驱动力。有氧糖酵解可抑制丙酮酸进入线粒体，从而有利于丙酮酸进入磷酸戊糖途径，为核苷酸和脂质的合成提供原材料。检测有氧糖酵解的指标有很多，葡萄糖摄取量、乳酸产生量、ATP生成量和丙酮酸分泌量是最普遍用于衡量糖酵解的活性的指标。
在本实施例中，分为四个实验，分别为乳酸分泌实验、ATP生成实验、葡萄糖摄取实验以及丙酮酸分泌实验，各个实验方法和步骤均采用现有技术中的通用实验方法，这四个实验都反应了细胞糖酵解能力。依然采用与实施例1相同的分组，结合附图6对实验结果进行分析，附图6中从左到右从上到下分别示出了各个细胞组的相对乳酸生成量、相对ATP生成量、相对葡萄糖摄取量、相对丙酮酸分泌量。
实验结果显示，在两支胃癌细胞株(MGC-803、SGC-7901)中，miR-211-5p组相对于NC组，细胞的乳酸分泌能力、ATP水平、丙酮酸水平、葡萄糖摄取能力均有明显的下降，anti-miR-211-5p组相对于Scramble组，细胞的乳酸分泌能力、ATP水平、丙酮酸水平、葡萄糖摄取能力均明显升高。
该实验证明，高表达miR-211-5p可以降低胃癌细胞的乳酸分泌能力、ATP水平、丙酮酸水平、葡萄糖摄取能力，低表达miR-211-5p可以提高细胞的乳酸分泌能力、ATP水平、丙酮酸水平、葡萄糖摄取能力，这表示miR-211-5p与细胞的乳酸分泌能力、ATP水平、丙酮酸水平、葡萄糖摄取能力具有负相关性。
实施例5：双荧光素酶报告实验
在本实施例中，采用现有技术中通用的实验方法与步骤进行了双荧光素酶报告实验，此实验可以检测miR-211-5p是否可以与AAED1的3’UTR结合，进而发挥其作用。如附图7和附图8所示，附图7示出了miR-211-5p与AAED1 mRNA 3’UTR的预测结合位点，以及根据结合位点设计的突变型结合序列。附图8示出了AAED1 3’UTR的野生型(WT)和突变型(MUT)分别在NC组和miR-211-5p组的相对荧光素酶活性。
此实验中构建了AAED1 3’UTR的野生型(AAED1 3’UTR WT)和突变型(AAED1 3’UTRMUT)。对于野生型来讲，AAED1 3’UTR理论上可以与miR-211-5p结合并发生抑制，因此荧光素酶活性会受到抑制，但是突变了预测的结合位点后，miR-211-5p则不能结合，所以荧光素酶活性不变。如此，可以证明miR-211-5p可以与AAED1 3’UTR的特定位点发生互补结合。
实施例6：裸鼠成瘤实验
在本实施例中，采用现有技术中的通用实验方法和步骤，通过体内试验，进一步验证研究结果的可信性。结合附图9和附图10对实验结果进行分析，图9示出了老鼠体内的肿瘤体积，图10示出了NC组、miR-211-5p组和miR-211-5p+AAED1组(即，同时提升miR-211-5p和AAED1表达水平的实验组)瘤体内的相对乳酸生成量。
结果显示，提高miR-211-5p可以降低肿瘤的体积和瘤体的乳酸分泌水平，而同时提升miR-211-5p和AAED1水平，可以逆转miR-211-5p对于肿瘤生长和乳酸分泌能力的抑制作用，本实验进一步，在体内水平验证miR-211-5p/AAED1通路的存在。
综上，上述6个实施例证明，本发明所发现的miR-211-5p可以应用于AAED1抑制剂的制备，也可以应用于降低胃癌细胞有氧糖酵解能力的药物中。
以上对本发明所提供的一种抑制剂以及一种药物，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (7)

1.一种抑制剂，其特征在于，所述抑制剂含有增加miR-211-5p表达量的物质；
所述增加miR-211-5p表达量的物质，用于提高肿瘤细胞内miR-211-5p的表达量或者增强miR-211-5p的表达活性。
2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述增加miR-211-5p表达量的物质包括miR-211-5p分子、miR-211-5p修饰物、miR-211-5p模拟物、编码miR-211-5p的基因和miR-211-5p的表达载体中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的抑制剂，其特征在于，所述miR-211-5p的表达载体包括真核表达载体和腺病毒载体中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述miR-211-5p通过结合AAED1 mRNA的3’UTR区域，抑制AAED1蛋白的表达。
5.一种药物，其特征在于，所述药物含有上述权利要求1-4任意一项所述的抑制剂；
所述药物在基因水平和/或蛋白水平以miR-211-5p作为药物靶点，增加miR-211-5p表达量。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物应用于抑制胃癌细胞有氧糖酵解能力。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述胃癌细胞有氧糖酵解能力包括乳酸分泌水平、ATP产量，乳酸产量和葡萄糖摄取水平。
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